huXBR1-402-G5-PNU(NBE-Therapeutics/Ohio State University/The Scripps Research Institute)

2020-2022年ROR1重磅交易回顾2020年以来，ROR1靶点备受默沙东、基石药业、勃林格殷格翰等大厂青睐，其中前两家ROR1产品分别于2022年1月和5月在中国获批临床。交易：2020年10月29日基石药业以1000万美元的首付款，及最高可达3.535亿美元的里程碑付款和额外的分级特许权使用费，引进LegoChem Biosciences靶向ROR1的ADC药物LCB71。进展：2022年5月，CDE官网公示，基石药业引进的注射用CS5001获批临床，拟开发用于治疗晚期恶性血液肿瘤和实体瘤。2021年10月8日潜在全球同类最佳药物LCB71/CS5001(ROR1 ADC)的临床前研究数据入选2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会重磅研究摘要并通过海报形式展示研究结果。交易：2020年11月5日默沙东斥资27.5亿美元收购VelosBio，获得后者主打的靶向ROR1的ADC药物zilovertamab vedotin（原研发代号VLS-101）进展：2022年1月，CDE官网公示，默沙东在中国申报的zilovertamab vedotin注射液，已获得临床试验默示许可，拟开发用于：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。公开资料显示，这是一款靶向ROR1的抗体偶联药物（ADC），曾获美国FDA授予孤儿药资格和快速通道资格。2021年12月13日，在亚特兰大举行的美国血液学会 (ASH) 2021 年年会上Oncternal Therapeutics 更新了zilovertamab 联合ibrutinib治疗MCL 和 CLL的1/2 期研究临床数据。在接受zilovertamab联合ibrutinib治疗的重度预处理 MCL 患者中观察到客观缓解率 (ORR) 为 81%（21 /26），这优于ORR为 66%的 ibrutinib单药治疗。交易：2020年12月10日勃林格殷格翰以约15亿美元的价格收购NBE-Therapeutics，以获得NBE-Therapeutics靶向ROR1的ADC药物NBE-002进展：NBE-002正在进行1/2期临床试验（NCT04441099），以评估晚期实体瘤（癌和肉瘤），尤其是三阴性乳腺癌患者的安全性和免疫原性 以上重磅收购及研发进展，展现了 ROR1 在肿瘤靶向治疗领域特别是在ADC研发领域的热度。此外，2021年9月21日，Celularity和Oncternal Therapeutics达成一项研究合作，共同研发以ROR1为靶点的胎盘衍生细胞疗法，Celularity将探索Oncternal的ROR1靶向单克隆抗体cirmtuzumab与Celularity的自然杀伤（NK）细胞联合使用的效果，并且进行靶向ROR1的CAR-NK细胞和CAR-T细胞的临床前研究；2021年5月，百利药业申报的靶向PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1的四特异性抗体注射液 GNC-035临床试验申请获得受理……吉满生物供应现货ROR1表达细胞系，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力ROR1靶向药研究，详细数据见文末。ROR1到底有什么魔力？受体酪氨酸激酶 ROR1在胚胎发育过程中以高水平表达而在成体组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是WNT 信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。ROR1是一种I 型单次跨膜蛋白，包含一个胞外段、一个跨膜段和一个胞质区。胞外区域包含免疫球蛋白样结构域 (IG)、富含半胱氨酸的结构域 (CRD) 和 Kringle 结构域 (KD)。胞质区包括一个酪氨酸激酶域（TKD）、两个富含丝氨酸/苏氨酸的域和一个富含脯氨酸的域。ROR1是具有肿瘤特异性的抗体靶点。免疫组化染色结果显示，在胰腺癌标本中ROR1高表达，阳性染色定位于细胞质以及癌细胞的细胞核（图C和D）；在正常胰腺组织样本中，ROR1只表达于胰岛细胞；还观察到 ROR1 表达在胃区域（图J）；在来自心脏（图E）、肝脏（图F）、大脑（图G）、肾脏（图H）或肺部（图I）的正常组织样本中未检测出ROR1。(From:A ROR1 Bi-specific T-cell Engager provides effective targeting and cytotoxicity against a range of solidtumors)正常成人组织中低水平或无效的 ROR1 表达及其在实体肿瘤中的高表达促使研究人员探究 ROR1在癌症发展过程中潜在的功能优势，并探索靶向ROR1的疗法，包括抗体偶联药物（ADC）、单克隆抗体、双特异性抗体以及CAR-T疗法等。靶向ROR1相关药物开发思路（图片来源：文献The WNT/ROR Pathway in Cancer: From Signaling to Therapeutic Intervention）在研管线梳理靶向 ROR1 的单抗Zilovertamab（Cirmtuzumab / UC-961）Zilovertamab 是first-in-class的人源化单克隆抗体，具有独特表位并能以高亲和力与 ROR1结合（Kd = 2 nM）。Zilovertamab目前正在联合ibrutinib治疗套细胞淋巴瘤 (MCL) 和慢性淋巴细胞白血病 (CLL)，该研究处于第 2 阶段。此外，zilovertamab 联合紫杉醇治疗 HER2 阴性转移性或局部晚期、不可切除乳腺癌的 1b 期临床试验正在进行， zilovertamab 联合 Bcl-2 抑制剂venetoclax治疗复发/难治性 CLL 也在开展 2 期临床试验。当 zilovertamab 与 ROR1 结合时，它会阻断WNT5A信号传导，诱导肿瘤细胞的分化，并抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。早期临床数据表明，zilovertamab 与 ibrutinib联合治疗 CLL 和 MCL具有协同作用。新型 ROR1xCD3 双抗NVG-111NVG-111是一种人源化的串联ScFv ROR1×CD3双特异性抗体T细胞接合剂，旨在有效杀死癌细胞而不影响健康的免疫细胞。该双特异性抗体 T 细胞接合器可以将内源性 T 细胞定向到肿瘤部位，在与肿瘤抗原接合后，它们促进免疫突触的形成，随后释放穿孔素、颗粒酶 B 和细胞因子，并独立于 MHC、共刺激分子和抗原呈递选择性杀死肿瘤细胞。在治疗血癌和实体瘤的临床前研究中NVG-111显示出一定疗效。NVG111已进入1/2期人类首例研究，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)，该药作为bcl-2抑制剂(Venotclax)二线治疗的附加药物。临床前数据显示NVG-111可有效杀死包括原代 CLL 细胞在内的淋巴瘤细胞。NVG-111的体外效力是通过评估共培养的人套细胞淋巴瘤细胞（Jeko-1）和未刺激的人T细胞对细胞毒作用、T细胞活化和细胞因子释放的浓度反应来确定的。与上市的CD19×CD3双抗blinatumomab比较，NVG111表现出与blinatumomab相似的T细胞依赖性细胞毒性、T细胞活化和细胞因子释放水平。NVG-111和blinatumomab的细胞毒反应均强于T细胞活化和细胞因子释放。NVG111的剂量反应曲线显示，活性下降超过最大反应浓度(即“挂钩效应”)。结果表明，NVG-111在体外显示出强大的T细胞介导的淋巴瘤细胞毒性，其浓度远低于与广泛释放细胞因子相关的浓度。NVG-111正在进行1/2期研究，可能为非霍奇金淋巴瘤和潜在的其他癌症患者提供过继免疫治疗的新选择。靶向ROR1的ADC Zilovertamab vedotin（VLS-101）VelosBio101 (VLS-101) 是利用可裂解接头MC-Val-Cit-PAB将微管蛋白聚合抑制剂MMAE偶联到 Cirmtuzumab半胱氨酸的 ADC，DAR均值为4。美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Michail L. Wang等人就Zilovertamab vedotin展开一系列研究并于2021年10月公开研究成果。该项试验共招募了32名接受过既往治疗的患者入组，包括套细胞淋巴瘤(n=15)，慢性淋巴细胞白血病(n=7)，弥漫大B细胞淋巴瘤(n=5)，滤泡淋巴瘤(n=3)， Richter转化淋巴瘤(n=1)，边缘区淋巴瘤患者(n=1)，患者每3周接受zilovertamab vedotin治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该I期临床的适应症为淋巴恶性肿瘤，除ADC中含有的Monomethyl auristatin E导致的急性中性粒细胞减少症和累积性神经病变，Zilovertamab vedotin未带来超出预计的毒性，并显示出抗肿瘤活性。Zilovertamab vedotin在15名MCL患者中的7名（47%；4 名部分和 3 名完全）和5名DLBCL患者中的3 名（60%；1 名部分和 2 名完全）中产生了客观肿瘤反应。在其他肿瘤类型的患者中未观察到客观的肿瘤反应。以上实验数据进一步验证了 ROR1 作为治疗靶点的潜力。huXBR1-402-G5-PNU有效靶向ROR1阳性的白血病2021年8月20日Eileen Y. Hu等人在IMMUNOBIOLOGY AND IMMUNOTHERAPY发表的题为The ROR1 antibody-drug conjugate huXBR1-402-G5-PNU effectively targets ROR1+ leukemia的研究表明，新型ROR1靶向抗体-药物偶联物huXBR1-402-G5-PNU在体外和体内有效抑制 ROR1 阳性的肿瘤细胞的生长，在 ROR1 阳性白血病细胞中与 Bcl-2 抑制剂 venetoclax 表现出依赖性协同作用。该研究结果为治疗 ROR1阳性血液系统恶性肿瘤提供了令人鼓舞的临床前证据。huXBR1-402-G5-PNU 对体外增殖的 ROR1 阳性细胞系具有细胞毒性，具有显着的抗增殖作用：huXBR1-402-G5-PNU 在人类和鼠类 ROR1 +白血病模型中靶向增殖的白血病细胞并能提高总体存活率。总之，研究数据表明 huXBR1-402-G5-PNU 是一种很有前途的免疫治疗方式，在多种实体和血液恶性肿瘤中具有更广泛的应用潜力。强效+安全+可扩展的UltraCAR-T疗法PRGN-3007ROR1靶点是CAR-T细胞治疗中新的尝试，FDA已于2021 年 10 月 26 日批准Precigen公司的UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3007的IND申请，用于治疗ROR1+的血液肿瘤和实体肿瘤。Precigen已启动1/1b阶段的临床试验以测试该药物的耐受性。PRGN-3007是一种基于Precigen非病毒UltraCAR-T™治疗平台产生的多基因、自体CAR-T细胞疗法，并结合了内在免疫检查点PD-1来解决抑制性肿瘤微环境。PRGN-3007使用单个多基因转座子质粒进行工程设计，同时表达靶向ROR1的嵌合抗原受体(CAR)、膜结合型白细胞介素-15(mbIL15)、杀伤开关，专有技术内在下调PD-1表达并避免系统性的PD-1阻断。 Precigen公司的UltraCAR-T平台有望使用先进的方法缩短生产时间，降低生产相关成本，精准靶向肿瘤，改善对免疫系统的控制，进而创造CAR-T细胞治疗的新格局。 我们期待多种靶向ROR1的药物在不久的将来能有所突破，推动更强效、可耐受、易获得的肿瘤免疫疗法的诞生，解决患者迫切的需求！用心做好细胞，为更好的靶向药吉满生物科技（上海）有限公司，是一家专业从事生物科技前沿技术研发的高新技术企业。十年专注病毒包装，稳定株构建，拥有上千株细胞系构建经验，可提供过表达、报告基因、基因敲除等多种稳定株构建服务。GM-C24550   H_ROR1 HEK-293 Cell Line  GM-C19169   H_ROR1 CHO-K1 Cell Line  GM-C24588   Mouse_ROR1 CHO-K1 Cell Line  GM-C24586   Cynomolgus_ROR1CHO-K1 Cell Line 同时，吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL，同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。细胞系现货查询请扫码👇