Mantle-Cell Lymphoma

捷帕力®（匹妥布替尼）是全球首个获批用于既往接受过共价 BTK 抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者的BTK抑制剂。 礼来中国今日宣布，其非共价（可逆）BTK抑制剂捷帕力®（匹妥布替尼100 毫克和 50 毫克片剂）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药适用于既往接受过至少两种系统性治疗（含布鲁顿氏酪氨酸激酶[BTK]抑制剂）的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 匹妥布替尼是一种高选择性激酶抑制剂，采用新型结合机制，可以在既往接受过共价 BTK 抑制剂（包括伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、或奥布替尼）治疗的 MCL 患者中重新建立 BTK 抑制作用，并延续靶向 BTK 通路的获益。匹妥布替尼于2023年1月获得美国FDA批准，成为全球首个获批的非共价（可逆）BTK抑制剂。2023年10月，匹妥布替尼被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）优先审评审批。此次在中国获批是基于全球I/II期BRUIN研究数据和中国2期J2N-MC-JZNJ（以下简称JZNJ）研究中国人群数据。 BRUIN I/II期试验是首次人体、全球、多中心的临床试验，旨在评估匹妥布替尼用于血液系统恶性肿瘤，包括套细胞淋巴瘤（MCL）患者的安全性和有效性。研究终点主要包括了由独立评审委员会 (IRC) 确定的总体缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR）及安全性等。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了BRUIN研究的最新结果和亚组分析结果，数据显示1，在既往接受过BTK抑制剂治疗的复发或难治性MCL患者中，IRC评估的ORR为56.7%（95% CI：45.8-67.1），中位DoR为 17.6个月（95% CI：7.3-27.2），中位无进展生存期（PFS）为7.4个月（95% CI：5.3-13.3），中位总体生存期（OS）为23.5个月 （95% CI:15.9-NE）。匹妥布替尼耐受性良好，大部分不良反应（AE）为低级别，可控制并且可逆，仅2-3%的患者因治疗相关的AE停药1,2 。 JZNJ研究是一项开放标签、II期、单臂、多中心研究，旨在评估匹妥布替尼单药治疗在中国B细胞恶性肿瘤患者中的疗效和安全性。该研究共纳入了87名中国B细胞恶性肿瘤患者，其中35名是曾接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者，来自这35名患者的研究结果在美国血液学会（ASH）2023年会上公布3。数据显示，经IRC评估ORR为62.9%（95% CI：44.9-78.5）。在中国人群中，匹妥布替尼的耐受性良好，未出现新的安全性信号，仅3%的患者因治疗相关不良反应而停药。中国研究结果与全球BRUIN研究结果一致，表明匹妥布替尼在中国人群中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。 JZNJ研究主要研究者 北京大学肿瘤医院 朱军教授 “匹妥布替尼的获批对复发或难治性 MCL 患者来说意义重大，这些既往已经接受过共价BTK抑制剂治疗的患者，目前的治疗选择有限，并且有数据提示共价 BTK 抑制剂治疗终止后患者的中位生存仅4-10个月4,5，预后较差。匹妥布替尼作为新一代非共价可逆结合的BTK抑制剂，为患者提供了一种新的靶向 BTK 通路的治疗方法。研究数据表明，匹妥布替尼可以为这部分患者带来有效的缓解，能够延长患者从 BTK 抑制治疗中获益的时间。它的获批为我国既往接受过共价BTK治疗的MCL患者带来全新选择，将极大惠及中国患者。” 礼来全球高级副总裁 礼来中国药物开发及 医学事务中心负责人 王莉博士 “非常高兴看到捷帕力®（匹妥布替尼）在中国获批。匹妥布替尼是一种高选择性激酶抑制剂，采用新型结合机制，是礼来全球首个获批的非共价（可逆）BTK抑制剂，为既往接受过共价BTK抑制剂的患者提供了一种全新的靶向 BTK 通路治疗选择。在此之前，这些患者预后较差，有效的治疗选择非常有限，捷帕力®（匹妥布替尼）在中国获批是这一领域的重大突破。礼来一直致力于通过科学创新推动治疗领域发展，以改善更多患者的预后和生存质量。未来，礼来也将在肿瘤领域继续创新探索，不断突破科学边界，为中国肿瘤患者带来更多改变生命的治疗方案。” 关于捷帕力®（匹妥布替尼）  捷帕力®（匹妥布替尼，又名 LOXO-305）是一种高选择性（在临床前研究中，对 BTK 的选择性比98% 的其他激酶高 300 倍）、非共价（可逆）的BTK抑制剂6。BTK 是经过验证的分子靶标，在许多 B 细胞白血病和淋巴瘤（包括套细胞淋巴瘤）中被发现7,8。 关于套细胞淋巴瘤（MCL） 套细胞淋巴瘤（MCL） 是一种罕见的血液肿瘤，也是非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的一种亚型。中国每年大约每50万人中有一人患上 MCL。MCL 源自于 B 淋巴细胞，是一种白细胞，也是免疫系统的一部分。MCL 通常发生于淋巴结外缘套区的 B 细胞，随着肿瘤的进展，它会扩散到骨髓、脾脏、肝脏或消化道9。 参考文献 Please scroll down for more. 1.Nirav N. S, Wojciech J, Pier Z, et al. Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor (cBTKi) Pre-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL): Updated Results and Subgroup Analysis from the Phase 1/2 BRUIN Study with 2 Years of Survival Follow-up. Journal of Clinical Oncology, Volume 41, Number 16_suppl. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.7514 2.Michael L. W, Nirav N. S, Wojciech J, et al. Efficacy of Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor Pre-Treated Relapsed / Refractory Mantle Cell Lymphoma: Additional Patients and Extended Follow-up from the Phase 1/2 BRUIN Study. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 9368–9372. doi: 10.1182/blood-2022-159425 3.Yuqin S, Shuhua Y, Haiyan Y et al. Pirtobrutinib, a Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor in Mantle Cell Lymphoma Patients Previously Treated with a Covalent BTK Inhibitor: Results from a China Phase 2 Study. Blood, Volume 142, Supplement 1, 2 November 2023, Page 3636. Doi: 10.1182/blood-2023-173287 4.Georg H, Martin D Lucie O, Eva G, et al. Real-world experience among patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma after Bruton tyrosine kinase inhibitor failure in Europe: The SCHOLAR-2 retrospective chart review study. Br J Haematol. 2022 Oct 18;202(4):749–759. doi: 10.1111/bjh.18519. doi: 10.1111/bjh.18519 5. Lisa M. H, Yongmei C, Paolo B. A, et al. Outcomes among Patients with Mantle Cell Lymphoma Post-Covalent BTK Inhibitor Therapy in the United States: A Real World Electronic Medical Records Study. Adv Hematol. 2022 Dec 28:2022:8262787. doi: 10.1155/2022/8262787. 6.Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinib in relapsed or refractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901. doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5 7.Hanel W, Epperla N. Emerging therapies in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):79. Published 2020 Jun 17. doi:10.1186/s13045-020-00914-1 8.Gu D, Tang H, Wu J, Li J, Miao Y. Targeting Bruton tyrosine kinase using non-covalent inhibitors in B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2021;14(1):40. Published 2021 Mar 6. doi:10.1186/s13045-021-01049-7 9.National Organization for Rare Disorders. Mantle cell lymphoma. Accessed 26 October 2022. https://rarediseases.org/rare-diseases/mantle-cell-lymphoma Lilly 关于礼来制药 礼来制药是一家致力于通过科学创新改善人类健康水平，惠及全球患者的医药公司。作为医疗健康行业的领军者，礼来制药拥有近150年的历史。今天，我们的药物已帮助全球数千万人。运用生物技术、化学和基因医学的力量，我们的科学家正在积极推动新的医学进展，以应对严峻的全球健康挑战。重新定义糖尿病与肥胖疗法，减少肥胖对人体的长期影响；助力阿尔茨海默病的防治行动；为一系列威胁人类健康的免疫性疾病提供解决方案；以及将难以治愈的癌症转变为可控的疾病。礼来制药迈向健康世界的每一步，都源自于我们“致力于让数百万患者生活得更美好”的信念。这包括致力于解决全球多重挑战的创新临床试验，同时确保药物的可及性和可负担性。如果需要了解更多关于礼来制药的信息，请登录：www.lilly.com。 PP-MG-CN-3724

关注并星标CPHI制药在线 2024年10月29日，根据国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，礼来公司研发的匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）正式获批上市，适应症为既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 参一：NMPA官网 匹妥布替尼片的特点 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，与传统共价抑制剂有着显著的区别。传统的共价抑制剂如伊布替尼等，通过不可逆地与 BTK 激酶结构域中的 C481 残基结合发挥作用。然而，一旦患者产生 BTK 耐药突变，会使此类药物不能与 C481 残基结合，药物的效果将大打折扣。而 Pirtobrutinib 采用非共价结合方式，不依赖于与 C481 残基结合，即使患者出现耐药突变，仍能发挥作用。这种非共价结合方式还具有其他优势，例如可逆性结合使得药物在体内的作用更加灵活，能够根据患者的具体情况进行调整。此外，非共价结合避免了共价结合可能带来的脱靶效应和毒副作用，提高了药物的安全性和耐受性。 Pirtobrutinib 对 BTK 具有高选择性，比其他 BTK 抑制剂高 300 倍左右。这种高选择性降低了药物脱靶问题出现的概率，从而提高了安全性。在临床试验中，与其他 BTK 抑制剂相比，Pirtobrutinib 相关的不良事件发生率较低。例如，最常报告的不良事件为疲劳、腹泻、中性粒细胞减少等，且 1% 的患者因为药物相关不良事件而永 久性停药。高选择性使得 Pirtobrutinib 能够更精准地作用于 BTK 靶点，减少对其他正常细胞和组织的影响，为患者提供更加安全有效的治疗选择。 匹妥布替尼片的疗效 Pirtobrutinib 在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤等血癌中展现出了显著的应用价值和良好的疗效。在套细胞淋巴瘤中，2023 年 1 月 27 日，FDA 已加速批准 pirtobrutinib 用于治疗接受过 BTK 抑制剂在内的至少 2 线系统治疗的、复发或难治性细胞淋巴瘤（MCL）患者。该适应症在美国的获批主要基于 BRUIN（NCT03740529）研究的疗效数据，试验中纳入了 120 名既往接受过一种 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者，有效性方面，该试验 ORR 为 50%，完全缓解率（CR）为 13%，预估中位 DOR 为 8.3 个月，预估的 6 个月 DOR 率为 65.3%。 在慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤中，2023 年 12 月 1 日，FDA 加速批准 pirtobrutinib 用于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者。BRUIN 试验（NCT03740529）评估了其疗效，纳入了 108 例既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的 CLL/SLL 患者，ORR 为 72%（95% CI：63，80），中位 DOR 为 12.2 个月（95% CI：9.3，14.7）。 Pirtobrutinib 对 BTK 耐药突变患者具有显著的有效性，充分展示了其克服肿瘤细胞耐药性的潜力。传统的 BTK 抑制剂由于 C481S 突变导致的获得性耐药问题，使得疗效大打折扣。而 Pirtobrutinib 作为非共价（可逆）BTK 抑制剂，不依赖于与 C481 位点直接结合发挥作用，显示出克服对共价 BTKI 耐药性的能力。 在 BRUIN 研究中，对于既往接受过 BTK 抑制剂治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤患者，客观缓解率达到了 50%，对于既往接受过至少两线治疗（包括 BTK 抑制剂和 BCL - 2 抑制剂）的慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者，客观缓解率为 72%。这些数据充分证明了 Pirtobrutinib 即使对于已经接受过 BTK 治疗并且产生耐药性的患者，仍然能够发挥有效的治疗作用。 新药市场竞争与价值 Pirtobrutinib 的获批上市将会给 BTK 抑制剂市场带来了巨大的冲击，极大地改变了市场竞争格局。在与一代抑制剂伊布替尼的竞争中，伊布替尼虽然先发优势明显，早期占据了大部分市场份额，但其选择性较差，存在皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用。而 Pirtobrutinib 作为非共价、可逆的 BTK 抑制剂，具有高选择性和低不良事件发生率的优势，对 BTK 具有高选择性，比伊布替尼高 300 倍左右，降低了药物脱靶问题出现的概率，使得 Pirtobrutinib 具有更好的安全性。 与二代抑制剂相比，如阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼等，虽然它们在一代的基础上优化了化学结构，对 BTK 靶点具有更精准的选择性和更好的抑制作用，这将在很大程度上减少脱靶，具有更高的靶点选择性和更低的毒性，但仍然存在耐药性问题。而 Pirtobrutinib 以非共价结合 BTK，不与 C481 位点结合，有望解决耐药性问题。 目前，BTK 抑制剂市场竞争激烈，全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，另有 6 款处于 III 期研究阶段。Pirtobrutinib 的上市为患者提供了新的治疗选择，也促使其他 BTK 抑制剂研发企业加快研发步伐，提高产品质量和疗效，以应对市场竞争。同时，Pirtobrutinib 的成功也为后来者提供了新的研发思路和方向，推动了 BTK 抑制剂市场的不断发展和创新。 礼来 BTK 抑制剂 pirtobrutinib 虽然已经在多个适应症上取得了显著的成果，但未来仍有广阔的临床研究空间。一方面，礼来可以进一步扩大 pirtobrutinib 的适应症范围，探索其在其他血液肿瘤以及可能的实体瘤中的应用潜力。例如，一些研究表明 BTK 抑制剂在特定类型的实体瘤中也可能发挥作用，礼来可以通过开展相关的临床试验，评估 pirtobrutinib 在这些领域的疗效和安全性。 另一方面，礼来可以深入研究 pirtobrutinib 与其他药物的联合治疗方案。目前，肿瘤治疗越来越倾向于多药联合的综合治疗模式，通过不同机制的药物协同作用，可以提高治疗效果，降低耐药性的发生。例如，pirtobrutinib 可以与化疗药物、免疫治疗药物等联合使用，探索在不同肿瘤类型中的最 佳联合治疗方案。 结语 随着全球肿瘤发病率的不断上升，对高效、安全的肿瘤治疗药物的需求也在持续增长。BTK抑制剂匹妥布替尼片（Pirtobrutinib）作为一种重要的肿瘤治疗药物，具有独特的技术优势和临床价值。其非共价结合方式和高选择性，使其在克服耐药性和提高安全性方面表现出色，将大大提高患者的治疗质量。 参考文献 1.国家药品监督局官网（NMPA） 2.礼来公司官网 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

▎药明康德内容团队报道 10月29日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，正大天晴申报的1类新药TQB3909片获批两项新的临床试验默示许可，拟联合化疗用于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的治疗。根据中国生物制药官方新闻稿介绍，这是其自主研发的一款BCL-2抑制剂。 截图来源：CDE官网 BCL-2家族蛋白可以通过阻止线粒体外膜通透化（MOMP），从而抑制肿瘤细胞凋亡，其过表达与癌症的耐药性的形成密切相关。通过抑制BCL-2与促凋亡蛋白（如BAK）的结合，抑制BCL-2依赖性肿瘤的生长，可以发挥抗肿瘤的作用。 TQB3909是一款BCL-2抑制剂。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员以口头报告的形式首次公布了TQB3909的1期临床研究结果。该1期临床研究共纳入69例患者接受TQB3909治疗，其中34例复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）、18例慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL），以及17例急性白血病（AML）。 研究数据表明，TQB3909治疗R/R CLL/SLL患者总体缓解率（ORR）为88.9%，完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi）为44.4%；对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，有近十项TQB3909相关的临床研究正在开展，其中联合JAK抑制剂TQ05105片用于治疗中高危骨髓纤维化、联合阿扎胞苷治疗髓系恶性肿瘤、单药治疗复发或难治性CLL/SLL、单药治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）等均已经进入1/2期临床研究阶段。 本次TQB3909获批新的临床研究，意味着该产品的临床研发迎来新的进展。 参考资料： [1]中国生物制药1类新药BCL-2抑制剂获批临床. Retrieved Oct 29, 2024. From https://mp.weixin.qq.com/s/W5930qwA-zPJlafIft_V8g 本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。