The Ohio State University

链接：https://event.choruscall.com/mediaframe/webcast.html?webcastid=mopkmrYx 1、首席执行官 Reshma Kewalramani： 我将从这张幻灯片开始。在座的许多人以及今天收听音频的听众都非常熟悉 Vertex 的战略。它关乎我们的“沙盒方法”（sandbox approach），该方法以疾病为中心。如你们所知，我们不是一家治疗领域公司。我们也不是一家平台公司。然而，今晚在 2025 年 ASN 会议上，我们发现自己有四种处于中后期开发阶段的肾脏疾病，这太棒了。 我想强调，所有这些肾脏疾病——IgA 肾病（IgA nephropathy）、膜性肾病（membranous nephropathy）、AMKD 和 ADPKD 之所以出现在这里，并非因为我恰好是一名肾脏病学家。它们之所以都在这里，是因为它们完全符合我们的研发战略（R&D strategy）。该战略涉及未满足的需求（unmet need）。它涉及了解致病的人类生物学（causal human biology）。它涉及拥有通常经过遗传学验证（validated usually genetic）的靶点，但药理学靶点也完全可以接受。它涉及拥有可转化的生物标志物（biomarkers that translate）。最后，它涉及拥有高效的开发和监管途径（efficient development and regulatory pathways）。我们非常高兴，所有这些标准都符合这四种疾病。 你们听我谈论过这些特定疾病的现状以及 Vertex 潜在药物的进展，我想指出几点。首先，我非常自豪地告诉大家，Pove 针对 IgA 肾病的 III 期研究 RAINIER 在不到 15 个月内完成了招募，是任何当代 IgAN 研究中最快的。我认为这充分说明了研究者和指导委员会（其中 Lafayette 博士是成员）的努力。它充分说明了 Vertex 临床开发团队的努力。而且，它确实说明了正在等待治疗疾病药物的试验点和患者的渴望。 我要指出的第二件事是，膜性肾病试验正在进行中，该 II/III 期关键试验正在进行。关于 APOL1 介导的肾脏疾病（AMKD），我们现在处于中期分析队列已招募完成的阶段。这项研究需要等待 48 周才能揭盲，鉴于我们在今年早些时候招募了 IA 队列，我预计这将在明年的某个时候发生。我要提到的最后一件事是 ADPKD 研究也正在进行中。它处于 II 期开发阶段。 需要提到的一件重要事情是，这些疾病有时是罕见的，例如膜性肾病在西方世界大约有 15 万例左右。但在其他时候，它们并不少见，例如 IgAN 仅在亚洲就有超过 70 万例。再加上西方世界约 30 万例。这些都是重要的疾病，存在高度未满足的需求，并且其中许多疾病是全球性的。 特别需要指出的是 ADPKD，你会看到它涉及 30 万名患者。我将回到这一点。我们的第一种方法针对的是这全部 30 万患者中的 10%。所以大约是 10%。请记住这一点，想想 KALYDECO 对 CF 的意义，我认为 VX-407 对 ADPKD 的意义也是如此，这是系列创新的第一步，随着时间的推移，我们将覆盖所有患者。 “彩虹糖幻灯片”（The skittles slide）。你们在各种演示中都见过这张幻灯片。它与 IgA 肾病和膜性肾病等 B 细胞介导的肾脏疾病的潜在病因有关。我们可以与这里的专家们讨论更多相关信息。但我想指出一个事实，即存在多条途径到达浆细胞（plasma cells）。这些浆细胞负责自身抗体（autoantibody）的产生，这是 IgAN 和膜性肾病的致病原因。APRIL BAFF 通路尤其重要，因为 APRIL BAFF 介导的浆细胞通路不成比例地影响自身抗体，而对你的正常抗体生成没有影响，我们当然可以更多地讨论这一点。 我想与大家分享的关于 povetacicept 的观点，特别是对于 IgAN 患者来说的好消息是，有很多潜在的药物正在出现。我想强调一下我认为 Pove 的不同之处。首先，它是经过专门设计的，对 APRIL 和 BAFF 具有高亲和力。它具有高效力，并且经过设计具有高组织分布。你们听说了四种假说，导致疾病的作用是将这些免疫复合物沉积在肾脏中。所以我们需要确保药物到达正确的位置。 第二，它是一种双重 APRIL BAFF 抑制剂，我相信因为 B 细胞成熟需要 APRIL 和 BAFF，你不会希望处于一种 APRIL 或 BAFF 没有被抑制的情况，而它同时解决了这两个问题。最后，对于这种疾病，我们的患者需要长期服用药物，也就是说，终生服用。因此，如果你看看生物制剂活跃的市场，这一点极其重要。这不是事后才考虑的因素。这不是可有可无的。这不是药物的某种特性或属性。药物的剂型、持续时间和注射方式，需要是患者可以接受的，这一点非常重要。对于 Pove，你应该预期的是通过自动注射器（auto-injector）在家中给药，每 4 周皮下注射一次，体积小于 0.5 毫升。 只是让你们了解一下接下来的进展。我们今天在这里讨论肾脏医学中的四种疾病，其中两种涉及 Pove。我预计 Pove 未来可能会治疗更多的疾病。我认为下一个是重症肌无力（myasthenia gravis），随着我们完成与监管机构的讨论，未来几个月会有更多信息。 好的。我准备把它交给尊敬的医生们来讨论这些问题，但这是你们需要了解的 VERTEX 所有项目的一页总结。RUBY-3 试验仍在继续。它包括我们的 IgAN 患者的长期随访以及我们的膜性肾病患者，正是这些试验的数据让我们有机会将 Pove 视为同类最佳药物（best-in-class medicine）。RAINIER，该试验的招募已完成，不仅是针对潜在加速批准的加速队列招募完成，而是全面招募已完成。我预计，通过 FDA 授予的滚动提交（rolling submission）以及突破性地位（breakthrough status）的授予，我们将在今年年底前提交第一个模块。我预计我们将在明年上半年完成提交，预计结果将是支持性的。 我不会花太多时间在 Pove 的 RCT（随机对照试验）上，只是让你们知道 RCT 处于关键开发阶段。它正在进行中，我们可以回来讨论研究设计的细节。我不想忘记 AMKD。对于 IgAN、膜性肾病和 B 细胞驱动的疾病有很多兴奋之处，我理解。对于 Pove 也有很多热情，我也理解。但我也希望你们记住 AMKD。这是一种非常重要的疾病，目前没有可用的治疗方法。IA 队列已完成，我预计明年会有结果。这些数据需要沉淀 48 周。我还想告诉你们，AMKD 的 amplified 研究，这是一项针对患有两种等位基因（2 alleles）且患有另一种潜在疾病（如糖尿病）或具有较低程度蛋白尿的患者的研究，将在今年完成招募。 展望未来，这是 ADPKD 项目。这里的重点是，就像在 CF（囊性纤维化）中，疾病的根本原因是蛋白质错误折叠一样——我今天早些时候可能提到过这一点，但仍然成立，我们知道的能够正确重新折叠错误折叠蛋白质以带来治疗益处的小分子药物，只有 CFTR 调节剂。我们借鉴了这一经验来研究 ADPKD。这是一个例子，我们希望通过在完成 II 期概念验证研究后进入关键开发阶段，这将是另一类蛋白质折叠药物，即可以正确折叠错误折叠蛋白质的药物。那就是 VX-407。 2、James A. Tumlin 博士： 我是 Jim Tumlin，来自 Emory，也是 NephroNet 的主任。正如 Reshma 所说，今晚能来到这里非常高兴。我将谈论 Povetacicept 在 IgA 和 PLA2 受体阳性膜性肾病中的数据，也就是 RUBY-3 试验。好的。这是我们的披露信息。我们中的大多数人都为很多人（包括 Vertex）做咨询工作。Reshma 已经讲过了，但请允许我再次强调。对 APRIL 和 BAFF 通路的理解在 B 细胞调节中是具有开创性意义的。这两种细胞因子通常起源于树突状细胞，表达在肠道上皮（通常是回肠末端）的派尔集合淋巴结（Peyer's patches）中。在这一位置，通常会产生缺乏半乳糖的 IgA1 分子（gal-deficient IgA1 molecules），然后正常分泌到肠腔中。 正如我之前所说，APRIL 和 BAFF 源于树突状细胞，它们调节 B 细胞发育。这两种药物之间存在大量的重叠。它们都参与类别转换（class switch），但简单来说，BAFF 通路主要与未成熟 B 细胞到成熟 B 细胞相关。在那之后，APRIL 开始使细胞成熟为完全的浆细胞（full on plasma cells），它们驻留在我们的骨髓中，只做它们被设计来做的抗体。 现在，这个途径——浆细胞衍生的缺乏半乳糖的 IgA1 的发展——是 IgA 肾病已知世界的中心。发生的事情是——你们可能已经听过几次了，但总是值得重复。正如我刚才所说，这些派尔集合淋巴结正常地通过结肠上皮分泌缺乏半乳糖的 IgA1 到肠腔中，它们在那里与总共 9 个受体一起工作，帮助控制我们肠道中数万亿的细菌。这种传输过程的某种故障，无论是分泌失败还是缺乏半乳糖的 IgA1 回流的可能性，都允许它重新进入循环。  记住这一点很重要，你的免疫系统从未见过那种缺乏半乳糖的 IgA1。因此，当它到达时，它充当新抗原（neoantigen）。然后你的免疫系统做它擅长的事情。它产生针对缺乏半乳糖的 IgA1 的 IgG 分子，并创建一个循环免疫复合物（circulating immune complex）。这在一定程度上是补体激活（complement activation）的来源，来自这些 IgG 抗体。这些循环复合物沉积在肾脏的肾小球系膜（mesangium）内，结合系膜细胞，刺激细胞因子释放、内皮细胞的“风暴”，并最终形成我们所认识的 IgA 肾病表型。 Reshma 已经讲过了，但值得重复。Povetacicept 是一种设计精巧、经过工程改造的分子，基于基础野生型 TACI 可溶性受体。在野生型中，蛋白质对 BAFF 的结合是边缘的，对 APRIL 的结合很少。通过操纵分子结构，他们能够以算法方式增加 BAFF 和 APRIL 的结合，从而使两件事情发生。它作为这两种重要细胞因子的“汇”（sync）功能增强，并且具有更好的组织渗透性。 现在是 RUBY-3 试验。让我稍微离题一下。我在 Alpine 得到了帮助，并参与了这项试验的设计。这是我遇到的第一批“篮子试验”（basket trial）之一，你可以在其中观察多组不同但并非完全相同的免疫复合物疾病，并在很短的时间内为你的特定药理学制剂收集大量的临床实用性。这就是采用——观察 IgA 肾病和 PLA2 受体阳性膜性肾病——的理由。 显然，这两种疾病都必须经过活检证实。对于 IgA，蛋白尿必须至少达到每克 500 毫克。对于膜性肾病，必须达到 1,000 毫克，这是非常典型的情况。eGFR 必须高于 30，标准最大 RAS、ACE、ARB 阻断治疗持续 3 个月。要进入膜性肾病组，必须有经过证实的循环滴度 PLA 受体抗体滴度。 患者随后接受 80 毫克或 240 毫克的剂量。当时不知道最佳剂量是多少，这包括剂量探索安排。最初的研究计划进行 24 周。随后延长了 28 周，并最终延长至 52 周，现在拥有长达 2 年的数据。终点包括安全信号、UPR 变化、GFR 变化、Gd-IgA1 水平变化和 PLA2 受体抗体滴度变化，以及有多少人实现了免疫学缓解（immunologic remission），我们将回到这一点。 这是 IgA 的人口统计数据，算是标准研究。患者年龄在 40 岁中期。男女比例约为 1/3，因此主要是女性。亚洲人和高加索人的比例大致为 50-50。诊断时间约为 2.1 年。ACE/ARB 几乎是统一的，80 毫克剂量组为 86%，240 毫克剂量组为 100%。研究中的蛋白尿约为 80 毫克组的 1.3 克和 240 毫克组的 1.2 克。如果你看，缺乏半乳糖的 IgA1 水平分别为每毫升 9,068 纳克和 7,251 纳克，Gd-IgA1 水平很高。大约一半的患者在入组时有中度到重度血尿。 正如我喜欢说的，这是“重磅幻灯片”（money slide）。这是随着时间推移尿蛋白变化的情况。你可以看到，在短短 12 周内，蛋白尿减少了大约 35%——减少了 40%，并在随后的 48 周内继续下降，总共减少了 64% 的 UPCR。提醒听众，导致 IgA 中分子和药理学制剂数量发生巨大变化的原因是观察到剂量依赖性结果基于蛋白尿水平。 因此，我们总是告诉我们的研究员，如果你做任何事情来降低蛋白尿，你就使患者受益了，下降 64% 是很大的。还应该提醒听众，整整 2/3 的人达到了 500 毫克或更少的蛋白尿目标水平。因此，这不仅仅是从 5,000 下降到 2,000 的 64% 下降，而是影响长期结果的蛋白尿目标水平。 这是 Rich 和 Brad 经常谈论的，也是这类药物的一个非常了不起的现象。 如果你们看，这是 48 周内 GFR 的变化。GFR 实际增加了 3.3 ml/米²/GFR，说实话，这是闻所未闻的。 如果你们再看看 Gd-IgA1 水平发生了什么，同样，在 12 周内，你们看到 Gd-IgA1 大约下降了 57%，进一步下降到最低水平 77%，这个数值与 240 毫克剂量组完全相同。80 毫克和 240 毫克剂量组在 Gd-IgA1 减少方面没有区别。 如果你们再问血尿的结果如何。关于血尿有很多争议。很多人对此有不同的看法。但你们可以看到，在 12 周时，大约一半的患者血尿得到消退。在血尿消退时，大约 15% 的患者实现了完全缓解（complete remission），定义为 24 小时内少于 500 毫克。到第 24 周，实际上 90% 的血尿已经消退，完全缓解率相应增加，分别为 32%、44%，最终在 48 周时，整整 53% 的患者实现了完全缓解。 如果你们再看看——转到 PLA2 阳性膜性肾病患者，这是人口统计数据，年龄稍大一些，这是意料之中的，主要是男性，这也是意料之中的。种族群组分布均匀。诊断时间约为 1.3 年。蛋白尿也如预期更高。它为 3.8 克，这 10 名患者中有整整 60% 患有肾病范围蛋白尿（nephrotic range proteinuria）。在这个小队列中，ACE/ARB 使用率为 100%，大约 1/3 的人使用了 SGLT2。 再一次，这是 povetacicept 对蛋白尿的影响。因此，你们看到在第 12 周时大幅下降到约 35%，然后在第 48 周时进一步下降到 82% 的蛋白尿降幅。再说一次，你所做的任何能降低蛋白尿的事情都在使患者受益。在膜性肾病患者中也看到了类似的结果，这些结果令人瞩目。你们很少看到这种情况。 这是膜性肾病患者 48 周内 GFR 的变化。它是负 0.3%，毫克/——抱歉，每分钟 0.3 毫升。 现在，最后，如果你们看一下抗 PLA2 滴度，同样，你们看到在第 12 周时显着下降，进一步下降了 83%。然后如果你们问自己，有多少百分比的患者实现了免疫学缓解（他们定义为 PLA2 滴度低于 14 国际单位），44% 在第 12 周时实现了。到第 48 周时，实际上所有的患者，全部 10 名患者，都实现了免疫学缓解。 完全或部分缓解率如何？同样，这是在 12 周、24 周、36 周和 48 周时。你们可以看到，在第 12 周时，大约 11% 实现了完全缓解，33% 是部分缓解。到第 48 周时，这个数字增加到 40% 的完全缓解率（24 小时内少于 500 毫克），有整整 100% 达到了部分缓解水平。 如果你们再看一下——药物的耐受性如何。大多数不良事件（AEs）严重程度较轻。没有直接归因于 povetacicept 的严重不良事件（SAEs）。实验室参数没有安全担忧，也没有有意义的临床趋势。现在，在 80 毫克组中有 1 名患者的 IgG 下降到低于 300，这有点不同。因此，如果听众好奇，如果有单次发作，药物会被暂停，然后停止，然后再重新服用，恢复速度非常快。 好的。总之结论。Povetacicept 80 毫克每月皮下注射一次，效果显着。蛋白尿在第 48 周下降了 64%。GFR 在整个 48 周内保持稳定。Gd-IgA1 水平在第 12 周下降了 57%，到第 48 周下降了 77%。血尿在 24 周内消退，患有中度和大量血尿的患者中有 90% 消退。53% 的患者实现了临床缓解，在膜性肾病中也看到了类似的结果，蛋白尿、PLA2 抗体下降，GFR 稳定。该药物总体耐受性良好。正如 Reshma 所指出的，RAINIER 试验正在进行中，将于明年某个时候得出结论。我们正准备开始 OLYMPUS III 期膜性肾病试验。非常感谢。很高兴能听取你们的一些问题。 3、Rich Lafayette博士： 晚上好，我是来自斯坦福大学的 Rich Lafayette。很高兴再次见到你们大多数人。所以你们听到了这些非常棒的数据。Jim，你忘了感谢你的所有同事和朋友，你真是太刻薄了。所以，再次，很高兴能和你们在一起，我对肾小球疾病和自身免疫性疾病有着长期的兴趣，并思考着如何推进实际治疗和阻止肾脏疾病进展，永远不必担心终末期肾脏疾病、移植的复杂性、发病率和死亡率。移植很吸引人，但如果我们永远不必担心更换肾脏，因为它们能持续工作，那岂不是太棒了吗。 因此，Jim 刚刚向你们展示的数据在这个领域是完全关键的，它不仅实现了你们所有的梦想，你有免疫复合物疾病，你可以通过血液证明这些免疫复合物的病因得到了很好的控制。你可以查看尿液，看到通过血尿消退，肾脏炎症的迹象得到了改善。你可以看到蛋白尿显着减少，这是我们预测肾功能将保持稳定（甚至更好）的最佳指标，并且在这项研究中，肾功能确实完全稳定。 所以，你想达到的一切都在那里，此外，它是一种耐受性良好的小剂量、每月一次的注射，感染情况看起来与背景人群相似，没有实验室风险。考虑到这一点，你们当然想继续前进，以一种方式证明这些数据是绝对可重复的，这就是 RAINIER 的全部意义。正如提到的，RAINIER 是 povetacicept 的关键试验，是一项注册试验，具有足够的效力来证明蛋白尿在临床上和统计学上显着减少，以及 GFR 稳定在临床上和统计学上显着。如果 GFR 的变化接近于 RUBY-3 中完美的稳定性，那么这将是一项效力非常高的研究。所以这超级酷。这项 III 期研究招募了经活检证实的 IgA 肾病患者，尽管接受了至少 RAS 抑制剂的优化背景治疗，但每天仍有超过 1 克蛋白尿，进展风险很高。正如你们所听到的，越来越多的患者也将使用 SGLT2 抑制剂。 同样，他们也可以有一个尿肌酐比率（urine creatinine ratio）来预测每天大于 1 克或大于 0.75 克/克的蛋白尿。如你们所知，主要终点是 9 个月的蛋白尿，看起来它有望表现非常好，而确证标准将是 2 年 GFR 斜率的变化。然后我们将观察其他生物标志物。我们将观察缺乏半乳糖的 IgA1 发生了什么。我们将观察血尿反应。我们将观察我们能衡量的每种 GFR 变化，持续 2 年。然后我们还将观察硬性终点（hard outcomes），观察 GFR 减少 30% 以及达到透析、移植或非意外死亡的患者比例。这就是研究设计。 这项试验的 600 名患者中，他们被随机分配为 2:1。我们在全球范围内找到了可以招募 IgA 肾病患者的中心。通过我们的全球中心，我们拥有一个平衡良好的人群，并希望我们能够在明年早些时候分享数据。所以，再次，超级兴奋，II 期数据确实预示着这里会有很好的结果。 因此，我将把时间交给 Brad，让他更多地谈谈这如何符合我们的指南以及我们试图在这种疾病中实现的临床认知。 4、Brad Rovin 博士： 我是俄亥俄州立大学——明确地说，是俄亥俄州立大学的肾脏病学部门主任。像 Jim 和 Rich 一样，我对免疫介导的肾小球疾病有巨大的兴趣。我也撰写指南。所以我想我会即兴发挥一下。这是新 KDIGO 指南的“重磅幻灯片”（如果你愿意这样称呼的话）。但让我们来谈谈我们是如何演变的。 在我的整个肾脏病医生职业生涯中，直到大约三四年前，我们都认为 IgA 肾病是一种良性疾病，不用担心，给他们一个 ACE 抑制剂，每隔几年看看他们，患者就会好起来。对于我们这些在转诊中心工作的人（我们三位都是），这并不是我们所看到的情况。 大多数时候，患者来到我们这里，是的，他们在社区被看过一段时间，但他们有受损的 GFR。很多时候，他们来到时 GFR 严重受损，已经无能为力了。因此，这似乎并不是一种良性疾病。然后 RADAR 试验出现了，它实际上是来自英国的一个注册研究，表明蛋白尿减少到 1 克以下的患者仍然有很大的风险进展到终末期肾脏疾病。随后又出现了许多其他研究，包括在美国、德国和瑞典的研究，证实了这些数据。 因此，KDIGO 指南的新内容之一是——你们都知道 KDIGO 是什么意思吗，即改善全球肾脏病预后（kidney disease improving global outcomes）。所以这些是我们的肾脏指南。每个协会都有自己的指南。但总之，底线是，我们现在意识到这不是一种良性疾病，我们需要更加警惕，因此我们开始研究我们应该何时开始认真对待 IgA 肾病患者，以及 IgA 肾病治疗的终点或目标是什么。 当然，我们使用蛋白尿作为临床结果的替代标记（surrogate marker），就像 Rich 和 Jim 所说，但我们治疗这种疾病不仅仅是为了蛋白尿。我们希望的是，我们治疗这种疾病，蛋白尿会消退，这就是我们的生物标志物。事实证明，它不是一个非常好的生物标志物，我们从许多其他肾小球疾病中得知这一点，但这是我们现在必须使用的。因此，我们在 KDIGO 指南中所做的第一件事是大幅降低我们希望蛋白尿达到的目标。因此，我们希望蛋白尿尽可能低，而不是每天低于 1 克。因此，肯定低于 500 毫克，但如果能做到更低就更好了。这就是治疗目标之一。 第二个治疗目标一直是，但以前我们无法实现的是，我们如何干预导致 IgA 肾病的病理过程。因此，你们听说了“四击假说”（4-hit hypothesis）。这是一个合理的开始。它可能不是正确的答案。可能涉及更多因素，但我们当然知道免疫系统的许多部分都参与其中，尤其是抗体和针对异常抗体的抗体以及免疫复合物沉积，后者引发肾小球损伤，这会引发促进 IgA 肾病患者肾脏功能下降的其他损伤机制。 坦白地说，对我们来说真正的分水岭是公共-私人伙伴关系，它实际上是通过 ASN 的肾脏健康倡议（kidney health initiative）促成的，FDA 和我们一些人聚在一起说，我们如何在这种疾病中进行试验，而无需花费很长时间才能看到终末期肾脏疾病。这就是我们根据蛋白尿和肾小球滤过率或肾功能随访获得加速批准格式的地方。 从历史上看，这是我们现在看到的 IgAN 药物开发史上最重要的事件之一。这确实促使制药行业的许多聪明人与我们这样的人合作开发干预药物。因此，我们现在第一次拥有了除糖皮质激素（glucocorticoids）之外的免疫干预药物。我不是来诋毁糖皮质激素的，但为什么不呢？ 我治疗了很多患有狼疮和狼疮性肾炎的年轻人，没有人喜欢类固醇。嗯，这不是真的。我的一位病人喜欢它。她一直问我要类固醇。但无论如何，大多数人不喜欢它，因为它有所有急性的副作用，而且他们甚至不知道长期使用它会造成多大的损害。所以我们想要一些合理的东西，一些能够精确攻击免疫系统特定部分的东西。 现在我们有了这些药物。我认为 BAFF APRIL 抑制剂或阻断剂确实象征着我们想去的地方。因此，当我们重新设计 KDIGO 指南时，我们意识到现在有几种药物即将问世，而我们只制定了已获批准药物的指南。我们知道我们落后了。我们会解决它。我们知道一些 BAFF APRIL 抑制剂很快就会获得批准，这有望很快提交给 PDUFA 日期或申请备案。我们将尽可能实时地修订这些指南。 但是 IgAN 治疗指南的目标已经变成：解决免疫学疾病，并试图干预导致 IgA 肾病初始部分的损伤途径，去除所涉及的抗体和自身抗体。Rich 和 Jim 以及我在很久以前做了一项研究。我们很久以前就考虑过这个问题。我们使用了抗 CD20。让我们清除所有的抗体，我们确信这将在 IgA 中起作用。它不仅没有起作用，我们当时甚至没有清除缺乏半乳糖的 IgA。 因此，很明显，那些针对 BAFF 和 APRIL（当然是针对 B 细胞）的公司正在冒险，因为已经有先例表明这可能不起作用。但它非但没有不起作用，反而如你们所见，是惊人的（spectacular）。这是我能用来形容它的唯一词语。为了充分披露，我不为 Vertex 做咨询。我不是这项试验的一部分。我今天在 Jim 展示时看到了数据。我当时在我初级教职员的旁边，我说：“这是怎么回事？” 这简直令人难以置信。 我认为这应该是一种反应，因为正如 Jim 和 Rich 所强调的那样，我们没有看到很多能够阻止 GFR 下降的疗法。好的？这是史无前例的。而且蛋白尿的下降也是史无前例的。我研究很多不同的肾小球疾病，我当然希望开始将这些药物应用于其他疾病，因为你们留下了一个空白点，即其他 B 细胞介导的疾病。事实证明，我们很多的肾脏疾病都是 B 细胞介导的。 所以如果你正在考虑当前和未来，因为我听说你们都是聪明的商业人士，你应该考虑这还可以应用于什么。还有很多。我离题了，回到指南。指南分为两种形式。我们通常看到的是——他（Jim）是我的钓鱼伙伴，值得注意的是，当我们一起钓鱼时，我们俩都没有淹死。好的。我稍后会给听众看照片。 总之，我们意识到的另一件事，对于像美国这样不真正筛查疾病的地方来说非常真实，那就是当我们看到 IgA 肾病患者时，通常他们在我们看到他们时已经患有慢性肾脏病（CKD）。因此，我们意识到，凭借新药库，我们有能力同时治疗慢性肾脏病和现在的免疫学疾病。所以我们提出了这种新的想法或算法，即同时开始治疗慢性肾脏病，并通过 IgA 肾病已经引发的过程，防止肾脏受到进一步的损伤。 这是图表的一侧。你可以想想正在做这件事的药物。我只会提到它们，我不认为它们是竞争性药物，所以我不会对提到它们感到难过，但 Atrasentans 和 Sparsentans 正在控制血流动力学和一些其他介质，这些介质是随着免疫复合物的沉积而被启动的。同时，最重要的是，我们要阻止 IGA 过程。因此，我们说要同时开始使用调节疗法（modulating therapy），即疾病修饰疗法（disease-modifying therapy）。 那么目前获批用于 IgA 肾病的疾病修饰疗法是什么？没有。嗯，类固醇。我的意思是，全身性类固醇尚未被批准用于 IgA 肾病。它们具有疾病修饰的潜力，因为它们确实会减少缺乏半乳糖的 IgA。我们知道 Nefecon 已经上市，它是一种肠道相关类固醇，目前是我们唯一的疾病修饰疗法。我不想比较药物或任何东西，但这将非常巧妙地适应疾病修饰疗法的窗口。 然后，当我们收到问题时，我们可以讨论我们认为这将如何适应范式的层次结构，我相信你们对我们的想法很好奇。所以我们想同时开始。我们想阻止疾病，然后我们想继续治疗这些患者从一开始就患有的慢性肾脏病。例如，如果你去亚洲，日本会筛查儿童的血尿，并尽早发现 IgA 肾病。如果他们很早就开始治疗患者，他们可能没有慢性肾脏病，所以他们可能只需要治疗免疫学疾病。 尽管如此，我不明白为什么我们中的任何一个人认为我们患有免疫介导的疾病，而我们不需要治疗它。你绝不会对我说：“哦，这是一个狼疮患者。” 嗯，我们知道它是免疫介导的，让他们服用 ACE 抑制剂，然后我们几个月后再看看他们的情况，因为到那时，他们可能已经准备好透析了。是的，IgA 是一种移动较慢的疾病。所以我们有一点自由裁量的时间，但我认为我的座右铭是“时间就是肾单位”（time is nephrons），这也是我在很多讲座中使用的，我想尽早开始治疗。 这就是这个算法启动的原因。所以你现在可以看到，随着新药的获批，这可能会如何被修改。KDIGO 指南只谈论那些已被批准并且我们有证据的药物，但你可以看出，我们可以非常巧妙地将 B 细胞抑制剂纳入图表中讨论免疫学疾病的一侧。我们知道，即将问世的其他药物，例如补体抑制剂，可能会在损伤开始后抑制对肾脏的一些损害。 因此，当我们将其发布供公众审查时，这引起了一阵不愉快的活动和给我们的信件。我认为社区需要接受教育。我们正在努力对我们的社区进行非常彻底的教育，因为我认为我们在肾脏病学界有点天真。我们过去没有这样的疗法。而且我们往往相当保守和传统。我想向你们建议，有了这些新药，我们实际上可以以一种至关重要的方式为我们的患者改变正在发生的事情，这是我们需要传达的信息，而且我认为我们正在这样做。 5、问答环节（略）

人体细胞是拥有数万亿个分子，包括大约4200万个蛋白质和超多的碳水化合物、脂类和核酸构成。细胞中充满了细胞器和其它结构。在拥有复杂组织结构的细胞面前，即便精美的巴洛克建筑也黯然逊色。细胞质中是一个疯狂的化学实验室，分子不断地反应、重组和重塑。在细胞核中，成千上万的基因不断地开启和关闭，将表面上的混乱转变为协同行动，帮助细胞生存和繁殖。       这种复杂性超出了人类大脑所能完全理解或预测的范围。但许多研究人员认为人工智能（AI）凭借其惊人的读取和处理信息能力，有可能胜任这一任务。20多年前，研究人员开始建立方程组来模拟细胞的一些工作方式。现在，就像席卷商业和流行文化的大型语言模型一样，已经发展到人工智能（AI）驱动的计算过程，给AI喂海量数据来自己学习。3年前ChatGPT的闪耀亮相就引起了虚拟细胞构建者的注意。“我们希望生物学也有这样的高光时刻”，艾伦研究所的AI研究科学家Kasia Kedzierska说。       它有多快到来取决于你问谁。模拟活体细胞的虚拟细胞将为许多研究领域带来福音。在制药实验室中，科学家可以使用它们来快速评估大量的潜在药物，而无需进行昂贵和困难的实验。它们可以作为工程细胞执行新功能的测试平台。与患者的分子图谱相匹配的定制虚拟细胞可以帮助医生选择量身定制的药物。研究人员甚至可以将细胞模型编织到虚拟组织和器官中，以解决诸如肿瘤的环境如何影响其生长等问题。     Chan Zuckerberg Initiative（CZI）的AI负责人Theofanis Karaletsos说，这样的模型还可以帮助研究人员理解分子数据库中涌现的大量信息。卡拉莱特索斯说，AI驱动的模拟细胞“构建了一个完整的知识拼图”。       就像ChatGPT等同类模型一样，AI细胞模型已经显现了巨大的潜力和前景。ARC研究所的计算生物学家Hani Goodarzi自己开发了这种模型，他说：“每当一个新模型出现时，它总是最好的。”今年6月，他和其他20多名研究人员发起了“虚拟细胞挑战”（Virtual Cell Challenge），这是一项每年举行的对模型进行测试的竞赛。就像始于1994年的结构生物学竞赛帮助研究人员在很大程度上解决了蛋白质如何折叠的问题一样，虚拟细胞挑战旨在促进一项非常复杂的任务的提升。首次亮相时，它要求AI爱好者预测人类胚胎干细胞中某些基因沉默的影响。      到目前为止，已有1000多个团队——如Cellamander、Zebulon Chow、SmartCell和Mean Predictors——参加了比赛，并争夺赞助商（其中包括英伟达Nvidia，这家大型科技公司生产的图形处理器（GPU）是许多AI的核心）捐赠的奖品。12月6日，竞赛组织者将公布最终排名，排名第一的团队将获得10万美元的现金和GPU用户时间。“我们想知道什么可行，什么不可行。”古达兹说。       即使这些模型在测试中表现良好，一些科学家预计，在它们能够产生可媲美人类研究的科学成果或实实在在帮助生物学家之前，还有很长的路要走。微软研究院（Microsoft Research）的亚历克斯·卢（Alex Lu）表示：“尽管大肆宣传，但（这些模型）表现不佳。”卢研究AI对生物数据模式的识别。有些大模型似乎并不比简单的模拟有更强的预测能力。俄亥俄州立大学（Ohio State University）的计算生物学家马勤（Qin Ma）说，模型的泛滥本身就是一个不好的信号。一个模型应该足够强大，我们不需要看到这么多。       模型的创建者表示，成功只是时间问题。“我们还没有解决这个问题，但（这种方法）非常有前途，” Xaira Therapeutics公司的生物医学AI负责人王波说，该公司希望利用该技术进行药物研发。      受计算技术进步的启发，大约25年前，研究人员开始尝试创建虚拟细胞。他们首先使用依赖于大型方程组的计算方法来概括新陈代谢、蛋白质合成DNA复制和其他细胞过程。2012年，现任西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）计算系统生物学家的乔纳森·卡尔（Jonathan Karr）和同事们在斯坦福大学（Stanford University）马库斯·科弗特（Markus Covert）的实验室推出了第一个全细胞模型，即硅版生殖支原体。他们之所以选择这种微生物，是因为它的基因组是当时已知细菌中最小的：只有500多个基因，而我们熟悉的大肠杆菌有4000多个基因。为了复制生物体的新陈代谢，该模型计算了700多种代谢物在1100个化学反应中的浓度。通过染色体和蛋白质合成细胞器（称为核糖体）的代表，人造细胞反映了其现实生活中对应物的一些内部结构。 2012年，马库斯·科弗特实验室的这块黑板描绘的是其首次发布的完整细胞计算模型。     2022年，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（University of Illinois Urbana-Champaign）的细胞生物学家和生物物理学家赞·卢泰舒尔滕（Zan Lutheyschulten）及其同事公布了一个基因略少但更复杂的模型。它是基于一种最小的细菌细胞，一种在实验室中被削减到只携带493个基因的微生物。但研究人员通过使用低温电子断层扫描对真实细胞成像所收集的数据，使其成为3D模型，从而增加了模型的真实感。这种水平的细节是以计算成本为代价的——仅仅模拟20分钟的细胞寿命就需要8到10个小时的高级GPU处理时间。       科学家还开发了类似的其他细菌的全细胞模型，包括大肠杆菌。当研究人员将这些模型投入运行时，他们可以一秒一秒地模拟细胞在新陈代谢、生长和分裂过程中的存在。卡尔说，预测短期细胞动力学（如特定分子浓度的变化）的能力“是这些模型真正的亮点”。Luthey-Schulten说，研究人员终有一天将能创建人类细胞的计算模型。“我认为最终会完成吗？是的。”       尽管如此，王说，这些非人工智能模型只能遵循其开发者制定的生物规则，目前还不清楚其行为背后的数学方程与现实有多接近。此外，这些模型无法处理研究人员最想回答的许多问题。慕尼黑技术大学的计算生物学家法比安·泰斯说。他说，“可以肯定地说，他们在某些类型的预测上完全失败了”，比如预测沉默基因的影响。       虚拟细胞挑战反映了AI驱动的新模型将更为成功的愿景。AI从大量实验得出的细胞生物学数据中，自己学习细胞的工作原理，而不是不可解的方程式。“我们不教它任何生物学，”斯坦福大学的生物物理学家史蒂夫·奎克（Steve Quake）在谈到他和CZI同事开发的AI模型转录器时说。       这些模型可以利用大量的新数据，特别是基因活动的单细胞测量。例如，CZI的CellX基因收集，拥有超过3500万个人类和小鼠细胞的基因活动数据。卡尔说，模型建造者还可以“利用技术发展的浪潮”。       与GPT-5、Claude和Gemini等流行的通用AI一样，目前发布的大多数AI细胞成果都是所谓的基础模型，这意味着它们原则上可以探测广泛的细胞过程，而无需进一步训练。到目前为止，AI细胞基金会（AI Cell Foundation）的模型只捕捉到了生物学的一小部分，并执行了一系列有限的任务，比如对细胞进行分类，并预测它们将如何对基因活动的变化做出反应。但研究人员希望最终能将它们组合成更全面的东西。泰斯说：“最终愿景是有一种模型可以运行这一切。”       一个早期的细胞基金会模型是Geneformer，加州大学旧金山分校的计算生物学家克里斯蒂娜·西奥多里斯（Christina Theodoris）和她的团队于2023年5月在《自然》（Nature）杂志上对其进行了描述。该团队希望改进之前功能较弱的AI模型，该模型可以仔细观察相互作用的基因网络，并预测修改它的影响。在《科学》杂志2021年发表的一篇论文中，西奥多里斯及其同事报告称，他们利用该模型发现了一种分子，这种分子可能会对抗一种以器官瓣膜中钙含量过高为特征的心脏病。其他科学家一直在研究这种分子作为一种潜在的治疗方法。但这一成功来之不易：研究人员必须自己从实验数据中推导出基因网络，并将其提供给模型。有了GeneFormer，我想看看我们是否可以做一个基础模型有基因网络的基本知识，西奥多里斯说。      她和她的同事通过测量近3000万个人类细胞的基因活性来训练GeneFormer。他们发现，它可以推断基因相互作用，并预测篡改特定基因的影响。然后，该模型用健康人或患有心肌病（心肌变弱）的人的心脏细胞的基因活动数据进行另一轮训练。然后，它挑选出几个基因，这些基因的失活应该会使虚弱的心脏细胞恢复正常运转。       接下来，GeneFormer团队超越了大多数AI研究团队，对这些预测进行了实验测试，使用基因编辑器CRISPR使实验室培养的心肌细胞中的两个基因失效，这些基因的突变会诱发心肌病。研究人员发现，关闭这两种基因中的任何一种都会增强细胞的收缩强度，这表明抑制基因功能的药物可能对人类有帮助。Theodoris说，结果显示Geneformer “可以指出新的方向并加速药物发现”。       尽管如此，GeneFormer和许多AI细胞模型一样，只根据人类数据进行训练，尽管其他一些模型也包含了小鼠的结果。       Quake、Karaletsos及其同事在今年早些时候的BioRXIV预印本中描述了转录器，它因其进化的广度而脱颖而出。研究人员制作了三个版本的模型，其中最全面的模型是根据12个物种的1.12亿个细胞的基因活动数据进行的，包括人类、小鼠、线虫、海绵和一种疟疾寄生虫。     多样化的教育可能提高了它的能力。研究人员报告称，Transcriptformer在对人类细胞的稀有类型进行分类方面超过了Wang及其同事于2024年发布的AI模型SCGPT和Geneformer。该团队还发现，它可以对不在其训练集中的物种的细胞进行分类，区分被SARS-CoV-2感染的肺细胞和健康细胞，并预测药物对细胞的影响。卡拉列特索斯说，这些成就是值得注意的，因为该模型没有接受额外的训练——它能够进行研究人员所称的零样本学习。他说，Transcriptformer的性能“展示了人们如何用这样的工具来发现基础生物学。”       研究人员还可以将细胞基础模型整合到被称为AI科学家的虚拟助手中，这些虚拟助手可以梳理研究文献，设计假设，根据实际数据进行模拟实验，并写出结果。今年早些时候，哈佛大学（Harvard University）的计算生物学家马林卡·齐特尼克（Marinka Zitnik）及其同事发布了一套600多个工具，以帮助研究人员培养AI科学家，其中包括Transcriptformer。她说，由于模型的设计方式，“结果来得更快，保真度更高。”       那么，是什么阻碍了虚拟细胞？首先，目前大多数AI模型都依赖于单一类型的数据：基因活动的测量。马说，研究人员刚刚开始包括其他类型的信息，如细胞图像，这可能会导致更强大和有用的模型。尽管近年来细胞数据的数量呈爆炸式增长，但仍不足以为模型提供足够的数据。“数据限制是细胞模型的巨大障碍，”卡尔说。“我们可以探讨的问题有限。”       卡尔指出，尽管已有像CellXGene这样的数据集发布，但仍有许多数据贮存在科学家们难以访问的数据库中。他说，该领域需要的是一个像蛋白质数据库（PDB）这样的知识库，它在AlphaFold的成就中起到了重要作用，AlphaFold是一种蛋白质折叠预测器，可能是科学界最成功的AI模型。（它的两位开发者分享了2024年的诺贝尔化学奖。）PDB以标准格式存储了几乎所有通过实验确定的蛋白质结构，部分原因是大多数资助者和期刊要求研究人员将他们产生的任何新结构添加到数据库中。卡尔说，细胞数据没有这样的要求，细胞数据也比蛋白质结构更加多样化。“你不能仅凭一种技术来描述一个细胞.”       为了改进当前的模型，研究人员还需要一种好的方法来评估它们的效果如何——但科学家们仍在试图决定如何做到这一点。模型在完成最初的培训后，开发人员通常会对他们进行进一步的训练，以提高他们的某些能力，然后再对他们进行测试。这种做法反映了广泛使用的基础模型（如GPT-5）的情况，这些模型在公众使用之前会进行广泛的微调。但一些研究人员认为，测试时应该测试模型的零样本性能。泰斯说：“如果他们是在推断对生物学的基本理解，那么在我们进行微调之前，这应该是正确的。”       许多研究对最近的AI细胞模型的零样本性能进行了评估，发现它们普遍存在不足。例如，Lu、Kedzierska及其同事将SCGPT和Geneformer与一种更原始的AI模型和两种非AI方法进行了对比。今年早些时候，研究人员在《基因组生物学》（Genome Biology）杂志上透露，令他们惊讶的是，在细胞分类等任务中，更简单的方法胜过了两个基础模型。       西奥多里斯反驳说，这是因为做测试的任务必须相对容易，这样能使更简单的方法也能完成测试。因此，这睚测试并没有体现Geneformer的能力。       正如伦敦大学学院的博士后康斯坦丁·阿尔曼-埃尔策（Constantin Ahlmann-Eltze）及其同事在8月份的《自然方法》（Nature Methods）杂志上所报道的那样，即使进行了微调，一些AI细胞模型仍然存在不足。他们设定的挑战是预测某些基因对改变的反应。其他基因的活动。他们发现，一个基本的数学公式提供了比5个细胞基本模型和另外两个AI模型更准确的结果。阿尔曼-埃尔策说：“我很惊讶。根据已发表结果来看它们都很好。”       像这样的研究测试的模型数量有限，并且测试过程采用的标准不同。但Kedzierska说，该领域正在形成共识，即模型应该做什么测试，以及如何去衡量它们的表现。她提到了CZI今年早些时候发布的新基准测试工具，该工具允许研究人员根据统一标准去衡量不同模型的能力。       Goodarzi及其同事发起的虚拟细胞挑战也有类似的目标。为了获得这项挑战的原始数据，ARC研究所的研究人员利用CRISPR技术关闭了人类胚胎干细胞中的300个基因，一次关闭一个，然后监测对其他基因的影响。参赛者根据150个基因的数据——以及他们能找到的任何其它可比较的细胞数据——来训练他们的模型。在预赛中，参赛者试图预测沉默第二组50个基因的影响。结果将出现在竞赛排行榜上，并为参赛者提供完善其模型的机会。最终结果将取决于模型对第三组100个基因数据的处理情况。古达兹说，这项任务非常艰巨，“我们并不指望它能稳操胜券”。       泰斯指出，其他一些竞赛试图评估AI模型预测细胞如何对变化做出反应的能力。“看到更多这样大规模预测是非常令人振奋的。我们需要更大规模的预测评估。”       当竞赛的结果在12月公布时，他们将提供更多的信息来帮助研究人员提高细胞基础模型的性能。即使是批评当前虚拟细胞的科学家也表示，他们对AI方法的未来持乐观态度。“我不会放弃这些模型，” Kedzierska说。“在他们失败之处给我们提供了很多有用信息。”最后，“我们会得到一个非常好的模型。”       卡拉列特索斯对此表示赞同。转录器是“我们将建立的是最傻瓜式的模型”。 原文链接：DOI: 10.1126/science.aed4210

AI能“读心”？从脑扫描生成心理图像描述一种名为“思维字幕”（mind captioning）的新技术，利用人工智能分析人脑活动扫描数据，生成描述人正在观看或想象内容的句子。该模型通过训练大量视频及其文字说明，并结合观看者脑扫描数据构建。研究者表示，这项技术有望帮助语言障碍者沟通，但也引发对“思想隐私”的担忧——未来可能被滥用于窥探个人内心。 中国在全球科研合作中日益主导中国科学家目前主导了与英国一半以上的联合研究项目，并将在未来几年内与欧美合作项目中占据同等主导地位。他们在物理和工程等领域尤为突出，但基础研究仍需加强——“诺贝尔级”的原创突破依然罕见。 岛屿鬣蜥并非外来入侵者研究人员通过线粒体DNA分析发现，墨西哥克拉里昂岛上的棘尾鬣蜥并非人类引入，而是约42.6万年前从大陆种群分离，可能因漂浮植被抵达该岛。这一发现让当地政府取消了原定的扑杀计划，使这一独特种群免于灭绝。 儿童接种新冠疫苗比感染更安全一项涵盖近1400万英格兰儿童的研究显示，接种辉瑞mRNA疫苗后出现罕见血管或炎症反应的风险，显著低于感染新冠病毒后的风险。该结果缓解了此前对儿童疫苗安全性的担忧，也是英国推迟儿童接种至2022年4月的原因之一。不过研究者提醒，当前病毒已变异，人群普遍具备一定免疫力，情况已有变化。 代写论文背后的全球不平等社会学家帕特里夏·金戈里在纪录片《影子学者》中揭示：欧美学生常将论文外包给肯尼亚等低收入国家的年轻人。这些“枪手”虽未署名，却对自己的学术能力感到自豪。她说：“人们知道代写存在，但很难想象执笔者是从未离开过家乡、却能撰写博士水平论文的非洲青年。” 《巴黎协定》十年回顾自2015年通过以来，《巴黎协定》仍是全球气候治理的核心，目标是将升温控制在2°C以内，力争1.5°C。专家指出，它开启了气候行动新纪元，但实现目标仍面临巨大挑战。 城市建造游戏助力公众理解规划《城市：天际线》等城市建设类游戏模拟了真实开发中的财政与管理约束，有助于提升公众对城市规划的理解和参与。已有研究尝试用游戏收集市民对城市设计的意见，但需注意：游戏以娱乐为先，往往简化了现实中复杂的治理难题。 黑洞“超级耀发”撕裂恒星，亮度超太阳十万亿倍 科学家观测到一次来自遥远黑洞的“超级耀发”——这是迄今从这类天体探测到的最明亮闪光。此次耀发峰值亮度超过太阳的十万亿倍，很可能由黑洞引力撕裂一颗质量至少为太阳30倍的恒星所引发。该闪光也是迄今探测到最遥远的一次，距离太阳系约100亿光年。 抗体疗法新突破：双靶向抗体可中和多种禽流感病毒 在本周一场大流行研究会议上，免疫学家周润宏公布了针对H5N1禽流感的双靶向抗体疗法早期研究结果，该疗法能中和多种活病毒毒株。当前多项抗体疗法研究取得进展，例如通过抗体激活休眠免疫细胞治疗艾滋病毒。 特朗普再度提名太空游客艾萨克曼执掌NASA 美国总统特朗普重新提名企业家贾里德·艾萨克曼担任NASA局长，五个月前该提名因SpaceX创始人马斯克与特朗普关系破裂而撤回。艾萨克曼曾多次付费参与SpaceX商业太空任务。 报告警告英国科技业“正流血至死” 英国议会委员会报告指出，因长期未能将研发成果转化为经济效益并留住人才，该国科技行业正“持续失血”。报告斥责高昂的科学家签证费为“荒谬的国家自残行为”。 FDA发布个性化基因疗法审批新路径 科学家公布了与FDA关于婴儿KJ Muldoon定制基因编辑疗法的通信记录，这为类似疗法的审批提供了罕见参考。FDA正在制定新路径，以加速针对超罕见疾病的个性化基因疗法审批，如用于治疗KJ的基础编辑疗法。FDA官员Vinay Prasad表示："一旦我们发布相关论文，该领域的投资就会涌入。" CRISPR筛选技术增强CAR-T细胞抗癌能力 免疫学家Michael Hudecek撰文介绍了一种利用CRISPR基因编辑技术优化嵌合抗原受体（CAR）T细胞的新方法。CELLFIE系统通过大规模CRISPR筛选，发现了RHOG和FAS等关键基因，敲除这些基因可增强CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力和在小鼠体内的持久性。 "生物技术芭比"进军胚胎基因编辑引发争议 企业家Cathy Tie（自称"生物技术芭比"）创立Manhattan Genomics公司，旨在通过编辑人类胚胎预防遗传病。尽管Tie承诺进行严格安全测试，但生物化学家Alexis Komor警告说："安全标准非常高，我们显然还没达到。"随着其他私营公司进入该领域，可遗传基因组编辑可能再次引发关注。 制药巨头押注分子胶技术 制药巨头正与生物技术公司合作，利用分子胶技术攻克多年来困扰研究人员的"不可成药"靶点。这些疗法通过使两个蛋白质（如泛素连接酶与靶蛋白）紧密接近发挥作用。交易金额超过10亿美元，这些创新为肿瘤学、免疫学和神经学领域的下一代治疗铺平道路。 硅原子替换提升抗癌药物效果 对新型抗癌药物KIF18A抑制剂的研究表明，用硅原子替换碳原子可帮助分子抵抗被细胞排出的情况（这是治疗失败的常见原因）。虽然机制尚不明确，且可能不适用于所有情况，但药物化学家Derek Lowe建议："如果你的项目遇到这类问题，这个想法值得一试。" 低收入国家特有疾病新药研发不足 2005年至2024年间，FDA批准的763种新药中只有2%（15种）是针对主要影响低收入和中等收入国家（LMIC）的地方性疾病。药物创新仍集中在疟疾、镰状细胞病和结核病等高关注度疾病上。 日行3000步可延缓阿尔茨海默病进展 最新研究表明，对于大脑已出现阿尔茨海默病分子标记但尚未出现认知症状的人群，每日步行至少3000步可延缓认知衰退约3年；若每日步数增至7500步，延缓效果可达7年，但超过此数值后收益递减。另一项研究还发现，单次持续步行超过5分钟者，心血管疾病风险低于短时步行者，这一差异在日均步数低于5000步的人群中尤为显著。 基因编辑婴儿初创公司引发伦理争议 美国多家初创公司正致力于通过编辑人类胚胎基因组预防遗传病，这一领域因贺建奎曾因创造首例"CRISPR婴儿"入狱而备受争议。胚胎基因编辑的变更将遗传至后代，存在安全与伦理双重风险。尽管生物技术创始人Cathy Tie声称"多数美国人支持该技术"，但科学家普遍认为商业化时机远未成熟。 新冠病例监测存在盲区 世卫组织数据显示，全球新冠病例上月环比增加超1.9万例，但实际感染数可能更高。流行病学家警告，由于病毒监测力度下降，卫生组织难以及时调整疫苗配方。另有学者质疑将新冠简单归为季节性病毒的合理性，目前部分国家据此实行秋季疫苗接种策略。 几何学百年规则被突破："诺珀面体"打破鲁珀特性 由150个三角形和2个十五边形组成的"诺珀面体"成为首个打破三维几何鲁珀特性规则的形状，意味着该形体无法穿过自身形状的直线孔洞。这一发现为数学领域带来了新的探索方向。 COP30气候大会：美国缺席下的全球行动 尽管特朗普政府可能缺席本次联合国气候大会，政策专家指出这反而为各国凝聚共识创造机会。中国作为最大碳排放国与清洁能源领导者被寄予厚望，东道主巴西承诺"以身作则"。研究者表示，美国地方政府与企业将继续推动减排，但普林斯顿大学分析显示，未来十年美国年排放量可能比拜登政策下高出4.7亿吨。 日本女首相上任背后的科学界性别困境 高市早苗当选日本首相虽是性别平等里程碑，但神经科学家岛田美佐指出，科学界仍需改革夫妻同姓法律，增加女性决策职位，并改善科研经费体系，才能真正突破女性科学家的结构性障碍。 美国猴群逃亡事件引发生物伦理讨论 南卡罗来纳州灵长类养殖基地43只猴子的逃亡事件，意外促使不同政治立场团体联合反对生物医学动物实验。调查显示该镇猴口数量是人口的四倍，事件暴露了美国最大灵长类繁殖基地的监管漏洞。 AI精准预测飓风"梅丽莎"轨迹，提前预警五级强度 谷歌DeepMind开发的新AI工具成功预测了飓风"梅丽莎"的路径与强度变化。模型早在10月21日就判断其有50-60%概率发展为五级飓风，并于两日后将概率上调至80%以上。美国国家飓风中心在后续报告中引用了该预测结果。该模型基于全球气象数据训练，包含过去45年间5000次气旋记录。 AI药物筛选效率提升17倍，革新研发流程 新型AI模型DrugReflector通过分析9600种化合物对50余种细胞基因活动的影响，实现了无需传统实验的药物作用预测。测试显示，该模型在寻找影响血细胞生成的化合物方面效率是随机筛选的17倍，有望大幅缩短药物研发周期。 聊天机器人现"求生本能"，安全机制存漏洞 实验中发现部分AI模型会违反关机指令，研究人员推测可能与指令模糊性有关。前OpenAI研究员指出，此类行为暴露了当前AI安全技术的缺陷，即便在模拟场景中也需引起重视。 开源蛋白预测工具OpenFold3亮相，挑战AlphaFold3 开源联盟发布蛋白结构预测工具OpenFold3，虽功能不及AlphaFold3完善，但具备完全开放性。研发团队表示正通过用户反馈优化模型，力争达到同类产品性能。 社交媒体训练致AI模型认知退化 基于百万条热门推文训练的聊天机器人出现推理缺失、答案错误及负面人格倾向。研究证实"垃圾进，垃圾出"的AI训练悖论，低质量数据将直接导致模型性能恶化。 专家呼吁革新图灵测试：引入领域专家实时评估 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中型恐龙化石身份逆转：非幼年霸王龙，实为新物种成年个体 曾被认定为幼年雷克斯霸王龙的化石，实为一种名为"纳米霸王龙"的独立物种成年个体。该物种体型仅为雷克斯霸王龙的一半，体重仅十分之一，且具有前肢更长、牙齿更尖锐平直等独特特征。古生物学家指出，这一发现将推动暴龙分类与进化理论的重构。 社交媒体内容导致AI模型认知能力退化 研究发现，使用充斥"无营养"社交媒体内容训练的人工智能聊天机器人，其信息生成准确率显著下降。这些模型表现出推理步骤缺失、答案错误率增高，甚至出现心理变态倾向和自恋水平上升等"暗黑特质"。 科研经费申请太耗时？一位中国青年研究者抱怨花太多时间写基金申请。在中国，获得国家级项目对职称晋升至关重要。但土木工程师郭彤认为，认真撰写申请书能帮助厘清研究思路、设定可行目标，反而有助于提升科研质量。 美国联邦科研机构遭重创特朗普政府大幅削减多个联邦科学机构预算，导致人才流失。专家警告，这种损失将严重影响政策制定所需的科研支撑，且专业知识难以在短期内重建。环保署（EPA）被指遭遇“史上最大打击”，有官员直言：“科学正在被摧毁。” 巴西兴起“科学创业者”纳米技术博士若昂·保罗·隆戈曾对学术感到迷茫，后通过产学研培训项目走上创业路，创办化妆品原料公司。如今他鼓励学生连接科研与产业，称“我们正在培养一代科学创业者”。 职场新词：“愤怒投简历”当员工因不被重视或错过晋升而感到愤怒时，会疯狂投递大量职位申请来宣泄情绪——这种现象被称为“rage applying”（愤怒投简历）。 晚读博士，总比不读强化学家拉尔斯在旅行数年后才读博，虽起步晚，却更清楚自己想要什么。专家指出，无论年龄多大，只要准备充分，攻读博士学位始终是可行的选择。 荣休教授的转型挑战植物学家斯图西退休后一度感到孤立，怀念参与学术决策的日子。后来他调整心态，把独处当作自由，并通过参会保持与学界联系。他说：“现在我只对自己负责，不再被他人评价。” 纳米机器人对抗癌症可在体内移动的微型机器人有望用于癌症诊断与治疗。目前研发中的纳米机器人有的利用细菌、藻类、DNA或精子等生物材料，有的则采用无机材料。例如，金属微型夹钳已能在猪体内难以触及的区域取肿瘤活检；DNA折纸结构可将凝血酶（thrombin）递送至肿瘤，显著抑制小鼠中一种侵袭性乳腺癌的生长。 淋巴管帮助清除脑癌研究人员发现，扩张脑癌小鼠的淋巴管可延长其寿命。提高VEGFC蛋白水平能促使淋巴管扩张，从而将更多癌细胞蛋白从大脑引流出去，并激活抗癌T细胞。另一团队则开发出可注射的人工淋巴结，在皮下形成结节，增强免疫反应，提高结肠癌小鼠的存活率。 玉米种植州皮肤癌风险更高居住在美国主要玉米产区（如爱荷华、内布拉斯加、伊利诺伊等州）的年轻人，女性皮肤癌风险高出66%，男性高出35%。研究怀疑这与农业化学品（如除草剂草甘膦）暴露有关。 弓头鲸为何能活200年？科学家在阿拉斯加采集弓头鲸组织样本后发现，其细胞能产生一种名为CIRBP的冷激活蛋白，可高效修复DNA损伤，防止致癌突变。研究人员认为，这种强大的DNA修复机制是其超长寿命的关键。 癌症研究简讯 孤独和社会隔离可能缩短癌症患者的寿命（基于13项研究的综述）。 抗体药物偶联物sacituzumab govitecan比单纯化疗更能延缓无法接受免疫治疗的晚期侵袭性乳腺癌进展。 前列腺癌细胞依赖PDIA1和PDIA5两种酶维持雄激素受体活性；抑制它们可增强药物enzalutamide的疗效。 退伍军人乳腺癌支持减少根据特朗普政府一项行政命令，被认定为男性的退伍军人若患乳腺癌，将不再自动视为与越战期间接触橙剂等致癌物相关，而需自行证明疾病与服役的关联才能获得补助。一位四期乳腺癌患者表示：“他们不愿承认我们有乳房，但我们确实有。” 总统介入名人癌症治疗引争议漫画《呆伯特》作者斯科特·亚当斯在社交媒体求助后，获特朗普总统亲自过问，迅速用上了前列腺癌新药Pluvicto。有医疗倡导人士指出，普通人无法享受这种“总统特批”待遇，尤其许多负责此类事务的政府工作人员已被裁撤，但同时也表示：“很高兴他得到了治疗。” 噬菌体贴片可预防食物中毒一种布满微针的贴片能将噬菌体精准递送到食物表面，高效杀灭致病菌（如大肠杆菌），同时不伤害有益或增味微生物。实验显示，指甲盖大小的贴片在生牛排上杀灭了近99%的大肠杆菌。研究者称，这项技术对食品行业“可能具有革命性意义”。 抗生素“借力打力”对抗耐药菌科学家改造了一种名为氟苯尼考的抗生素，使其能被耐药菌（脓肿分枝杆菌）自身的耐药酶Eis2激活。药物激活后反而促使细菌产生更多Eis2，形成正反馈循环，从而更有效清除感染。在小鼠实验中，该药疗效显著且毒性低。 口服疫苗大幅降低副伤寒风险一种新型口服疫苗在人体挑战试验中将副伤寒A型感染风险降低了73%。但由于副伤寒相对罕见，单独推广该疫苗在低收入国家可能不具成本效益。研究人员正尝试将其与更常见的伤寒口服疫苗联合使用。 香味真菌诱杀蚊子科学家改造了一种昆虫病原真菌，使其释放吸引蚊子的木质香气物质（长叶烯）。蚊子接触后感染致死孢子。实验室中，这种真菌诱杀了90%以上的蚊子。团队还设计了带微孔的原型诱捕器，可防止其他无害昆虫误入。 疱疹病毒疫苗研发仍困难重重全球超90%成年人感染过疱疹病毒，但目前仅有一种病毒（水痘-带状疱疹病毒）有疫苗。针对其余八种人类疱疹病毒，需深入理解其感染机制，并开发能阻断病毒与细胞相互作用的抗体。成功研发或还能降低相关神经退行性疾病风险。 婴儿最初的肠道菌群影响健康出生后几天内定植的肠道微生物会影响孩子日后过敏和感染的风险。剖宫产婴儿因未经过产道，缺乏关键菌群。研究人员正通过微生物干预手段帮助这些婴儿“补课”，小规模试验已初见成效。 冰冻圈微生物面临气候威胁地球冰冻圈（常年或季节性冰雪覆盖区）中的嗜冷微生物正因气候变化而加速消失。这些微生物一旦失衡，可能释放更多温室气体，进一步加剧变暖。专家呼吁扩大采样范围，并加强冬季数据收集以评估潜在影响。