Auranofin

大家好，本期分享一篇发表于《Nature Reviews Chemistry》的重要综述，题为“Metals to combat antimicrobial resistance”。本文的通讯作者是来自澳大利亚昆士兰大学超级细菌解决方案中心的Mark A. T. Blaskovich教授，其课题组长期致力于新型抗菌药物的发现与开发，尤其关注金属配合物与无机药物化学在抗感染领域的应用。1、引言 抗菌耐药性正成为全球健康的头号威胁。2019年，耐药感染直接导致130万人死亡，相关死亡达495万。若无有效干预，2050年这一数字将突破1000万/年。然而，传统抗生素研发已近枯竭——截至2021年6月，处于临床阶段的传统抗生素仅45种。 危机之中，金属基药物正从边缘走向核心。从开创抗癌先河的顺铂，到如今被重新审视的金属离子、配合物与纳米颗粒，一个曾被忽视的“无机武器库”逐渐打开。本文将系统解读金属如何通过破坏细菌膜结构、劫持金属代谢、乃至联合光动力疗法，成为对抗超级细菌的新一代战略储备。2、金属与细菌：一场生存与死亡的博弈 所有生命都依赖金属离子，细菌尤为如此。锰、铁、钴、镍、铜、锌等第一排过渡金属是细菌完成近半数生化反应的必需辅因子。然而，宿主免疫系统进化出了一套精密的防御策略——“营养免疫”，即通过主动调控金属的可获得性来抑制病原菌生长： 1）铁竞争：宿主蛋白（如脂蛋白）可螯合细菌分泌的铁载体，阻断其铁摄取途径。2）锰剥夺：在感染局部，钙卫蛋白等蛋白可强烈结合锰，造成细菌所处微环境的“锰饥饿”。3）锌的双向调控：巨噬细胞能动态调节锌转运蛋白（如外排型SLC30A与内流型SLC39A），对吞噬体内的细菌施加锌限制或锌毒性。研究证实，锌浓度升高可抑制肺炎链球菌的锰转运蛋白PsaA，削弱其定殖能力。 为应对宿主的金属胁迫，细菌也进化出相应的调控网络与转运系统（如锌外排泵ZntA、高亲和力摄取系统ZnuABC），以维持细胞内金属稳态。这场在分子层面围绕金属获取、排出与稳态的持续博弈，为发展新型抗菌策略（如金属载体抗生素、金属酶抑制剂、离子载体疗法等）提供了关键的科学依据。 3、基于金属摄取的抗菌策略 抗生素耐药性的增加需要开发新型抗菌药物的新策略。鉴于细菌生存和增殖需要摄取金属，针对这些摄取途径的药物是一种有前景的方法。本节探讨如何利用细菌中的特定金属摄取途径，并提供使用该策略的抗生素示例。3.1金属载体：“特洛伊木马”策略 金属载体是低分子量有机配体，可为微生物提供必需金属离子，其中铁载体作为典型代表，对三价铁具有极高亲和力，其结构多样，包括儿茶酚、异羟肟酸和α-羟基羧酸盐等六齿配体，能形成稳定的八面体配位结构（图1a）。细菌为获取铁，会分泌铁载体并通过特洛伊木马策略，将抗生素与金属载体偶联，利用如TonB依赖的转运蛋白使细菌主动摄入复合物，实现精准投毒（图2）。该策略已成功应用于临床，例如2019年获FDA批准的头孢地尔（图1b），它通过儿茶酚载体将头孢他啶递送至耐药菌内，对多种耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌表现出强效活性。然而，该策略仍面临细菌特异性高、连接子设计复杂等挑战。学术研究进一步拓展了载体与抗生素的多样性，例如利用病原体特异性酯酶释放抗生素的Ent-Cipro（图1b），以及开发人工金属载体以增强活性。此外，金属载体还能递送其他抗菌金属（如镓），如图1b所示的加博氟沙星（galbofloxacin），但其普适性仍有待进一步验证。 图1. 金属载体及金属载体-抗生素偶联物的化学结构。a，具有不同金属结合基序的天然金属载体示例：肠杆菌素（基于儿茶酚的金属载体代表）、去铁胺B（基于异羟肟酸的金属载体代表）以及葡萄球菌铁载体A（基于α-羟基羧酸的金属载体代表）。b，金属载体-抗生素偶联物的化学结构：白霉素δ₁（天然存在的金属载体-抗生素偶联物）；头孢地尔（首批获准临床使用的合成金属载体-抗生素之一）；GSK3342830、BAL30072、MC-1与MB-1（多家制药公司处于临床开发阶段的合成金属载体-抗生素）；以及加博氟沙星（galbofloxacin）与Ent-Cipro（学术团队制备的合成金属载体-抗生素）。各示例中的金属载体部分以蓝色标示。 图2. 特洛伊木马策略。金属载体-抗生素偶联物从其周围环境中夺取铁，并被主动转运至细菌细胞内，随后该化合物中的抗生素部分即可作用于其靶点。3.2锌离子载体 锌离子载体PBT2最初作为阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症的潜在治疗药物研发，却在“老药新用”研究中展现出显著的抗菌潜力。它能够结合并转运锌等金属，通过将环境中的锌送入细菌内部，显著提升细胞内锌浓度，同时扰乱铁、锰等其他金属的平衡。这种对细菌金属稳态的破坏，会诱导细菌启动锌、铜外排和锰转运系统，消耗其能量并干扰正常代谢，从而削弱其耐药防线。PBT2不仅可直接与锌协同杀菌，更能作为“增效剂”，使多种耐药菌（如MRSA、耐碳青霉烯革兰氏阴性菌）对原本失效的抗生素（如多粘菌素）重新敏感，为应对抗生素耐药危机提供了一种新颖的辅助策略。4.抗菌金属 利用游离金属离子杀灭细菌和真菌具有悠久的历史先例。下文将阐述的部分金属化合物，特别是那些未与金属形成强络合作用的化合物，实际上可能仅作为金属离子的递送剂。然而，在重金属污染严重的工业土壤或因污水灌溉而污染的农业土壤中，已有研究发现暴露于高浓度金属环境下的细菌携带金属抗性基因。4.1 银 银作为历史上至今最常被用于抗菌用途的金属，其活性主要来源于释放的 Ag+离子，可通过破坏细胞膜、结合蛋白质与DNA、诱导氧化应激等多机制协同起效，且常与多种抗生素在体外表现出协同作用。然而，细菌已出现通过外排泵、代谢还原及调控系统突变等途径获得的银抗性，同时临床证据显示其疗效存在争议（如纳米银或有短期益处，而磺胺嘧啶银可能延迟愈合），加之监管缺位下胶体银等产品的滥用以及银纳米颗粒年产达数百吨所带来的环境风险，均提示其应用需建立在更严谨的科学评估与监管基础之上。4.2 铜 铜作为具有数百年抗菌应用历史的金属，至今仍在多个领域发挥作用，其作为唯一获美国环保局认证的抗菌硬表面材料，被用于船舶防污涂料及抗菌绷带（如铜锌胶体敷料，对金黄色葡萄球菌的抑制优于部分银基产品）。铜的抗菌机制与银类似，可与加替沙星、卷曲霉素及双硫仑等药物产生协同作用，并可能通过影响蛋白质（尤其是核糖体及氧化还原相关蛋白）的折叠稳定性来发挥毒性。遗传学研究提示，铜的敏感性与外排泵（如TolC）及氧化酶CueO等相关，但与银、镓的作用基因存在差异。同时，铜耐药性已在金黄色葡萄球菌和李斯特菌中发现，且相关抗性基因可通过水平转移传播。4.3 其他金属 锌亦展现抗菌潜力，其氧化锌纳米颗粒通过释放Zn²⁺发挥作用；金与铂纳米颗粒虽活性较低且机制复杂（如金颗粒依赖表面修饰），亦被报道具有抗菌特性。铋剂如碱式水杨酸铋、枸橼酸铋钾等长期用于幽门螺杆菌感染治疗，并能抑制金属β-内酰胺酶、恢复碳青霉烯类药物活性。镓则因化学性质与铁相似，可借铁载体系统进入菌体，但因其无法在铁依赖酶中被还原，从而阻断相关代谢途径；遗传筛选进一步提示，镓的敏感性涉及氧化应激、DNA修复及铁硫簇维持等多条通路。5.金属抗生素 与自由溶剂化的金属离子或金属纳米颗粒不同，金属复合物是由一个或多个金属中心与配体（有机和/或无机）形成的规整结构。这类化合物因其性质可通过类似于传统药物开发的方式进行调控而独具优势。本节将讨论金属复合物区别于纯有机药物候选物的若干特征，并重点介绍几种具有抗菌活性的潜力金属复合物——即金属抗生素。5.1有用的理化性质 金属配合物凭借其独特的结构多样性——金属配位数可达1至28，这种配位数范围导致金属配合物的结构丰富多样且呈三维变化(图3)，形成远超过有机分子的三维空间构型，使得仅71种金属片段库即能覆盖比上万种有机片段更广泛的化学空间，并在筛选中展现出对多种生物靶点的活性。此外，它们还能通过氧化还原反应、催化产生活性氧、配体交换或释放以及对酶实现竞争性或共价抑制等多样化机制发挥作用，这些特性为开发针对耐药菌的新型抗菌药物提供了极具潜力的化学基础。 图3. 具有抗菌活性的金属复合物所能涵盖的金属元素与结构多样性。 所示化合物所含金属包括铬、锰、铁、钴、铜、锌、镓、钌、铑、钯、银、钨、铼、锇、铱、铂或金。5.2金属配合物的抗菌活性 金属配合物——由金属中心与有机配体构成的化合物——因其结构多样性和独特的作用机制受到关注。与多数有机药物不同，金属配合物可通过氧化还原、配体交换、活性氧生成等多种方式杀灭细菌。近年来，一些金属抗生素展现出令人瞩目的潜力（图4）： 1）铼配合物：能破坏细菌细胞膜，抑制肽聚糖合成；2）钌配合物：可与细菌核糖体结合，干扰蛋白质合成；3）金诺芬（Auranofin）：原用于治疗类风湿关节炎，现被发现可抑制细菌的硫氧还蛋白还原酶，对金黄色葡萄球菌等有效。 图4. 已知抗生素与金属抗生素的作用机制概览。 抗生素可通过多种不同机制发挥作用。遗憾的是，目前仅有少数金属抗生素的作用机制得到了详细研究。图中展示了化合物 Re1、Re2、Ru1、Ru2 以及金诺芬（auranofin）的作用靶点。DHPS：二氢蝶酸合成酶；DHFR：二氢叶酸还原酶；TrxR：硫氧还蛋白还原酶；mRNA：信使RNA。抗菌药物有效性测定方法1.最低抑菌浓度（MIC） MIC 传统上以μg/mL或mg/L为单位报告，指能够完全抑制微生物生长的最低药物浓度。测定结果受培养基类型、接种量、孵育时间及测试体积等因素影响，需严格标准化。2.标准化指南 临床和实验室标准协会（CLSI）与 欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）提供统一的体外药敏试验操作规范，以确保结果可比性。3.活性评价基准 已批准抗生素的MIC多在1-2 μg/mL或更低，此范围常作为“良好活性”的参考标准；但高MIC化合物若具备低毒性及良好药代动力学特性，仍可能具备开发潜力。4.常用测定方法 1）肉汤稀释法（包括微量稀释）：在含菌液的液体培养基中进行系列浓度稀释，孵育16-24 h后通过浊度（肉眼或OD600）判断生长抑制情况。2）琼脂稀释法：将药物梯度掺入固体琼脂，点种菌液，孵育后以肉眼观察菌落生长情况，适合同时测试多种微生物。3）纸片扩散法：将药敏纸片置于接种均匀的琼脂表面，通过测量抑菌圈直径评估敏感性；但抑菌圈大小受药物扩散能力影响，不能直接等同于抗菌效力。5.3光活化金属配合物 除了可由细菌内部刺激激活外，部分抗菌金属化合物还能通过光等外部触发因素被激活，例如光动力疗法（PDT）。该疗法需光源与光敏剂配合：光敏剂吸收光子进入激发态，可直接损伤周围细胞成分或将水、氧气等转化为活性氧（ROS）（图5）。光动力疗法已广泛应用于癌症治疗，数种有机药物已获临床批准；近年来金属光敏剂因光物理与生物学性质可精细调控而备受关注，甚至有一种钌配合物已进入治疗膀胱癌的II期临床试验。尽管全身性感染难以适用该疗法（因光照需空间与时间的精准控制），但其在局部感染（如烧伤创面、糖尿病足溃疡及皮肤与尿路感染）的治疗中展现出潜力。抗菌光动力疗法通过多靶点、多机制发挥作用，显著增加了细菌产生耐药性的难度。 图5. 抗菌光动力疗法的作用机制。 金属光敏剂在光照下从基态激发至单重激发态，经系间窜越达到三重激发态。该激发态可通过两种机制发挥作用：一是向周围生物底物转移电子（Ⅰ型机制），二是向周围氧气传递能量（Ⅱ型机制），从而产生活性氧等多种反应性物种以杀灭邻近细菌。能量也可通过内转换、荧光或磷光等形式耗散。M：金属；ROS：活性氧；S或¹：单重态；T或³：三重态；hν：光子能量（其中h为普朗克常数，ν为光频率）。 金属配合物在光激活抗菌策略中主要通过两种机制发挥作用：一是作为光敏剂用于光动力疗法（PDT），二是在光照下释放具有抗菌活性的配体。卟啉等大环化合物配位金属后，其光物理与抗菌性能常得到增强，钌配合物在此领域研究最为广泛，铱、铂、铜及铼等金属配合物也有相关报道（结构示例见图6、7）。另一方面，光可触发金属配合物释放配体（如一氧化碳释放分子CORMs），释放的配体可直接杀菌或与生物分子相互作用。例如CORM-3在极低浓度下即可抑制铜绿假单胞菌生长，并在感染模型中显著提高小鼠存活率；CORM-2与CORM-3还能破坏生物膜、抑制幽门螺杆菌呼吸及脲酶活性，并可与抗生素协同增效。这些光激活机制为开发新型抗菌剂提供了多靶点、不易诱发耐药性的可行路径。 图6. 杂环大环金属光敏剂的示例结构。这类大环化合物通常带有高正电荷，可包含多种不同金属，如铁、镥、钯、锌或铝。Ac，醋酸盐。 图7. 已报道具有抗菌活性的金属光敏剂结构。 多种金属与配体组装形式均具备用作抗菌光动力治疗剂的潜力。通常使用芳香共轭配体来微调所得金属配合物的光物理性质。目前已报道的示例包括含钌（PS-Ru1、PS-Ru2）、铱（PS-Ir1）、铂（PS-Pt1）、铜（PS-Cu1）和铼（PS-Re1）的金属配合物。PS，光敏剂；Ph，苯基。5.4 成像诊断：用金属“点亮”感染部位 除了治疗，金属配合物还可用于细菌感染的成像诊断。通过标记放射性金属同位素（如⁶⁸Ga、⁹⁹ᵐTc），可实现感染部位的正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像，帮助精准定位感染，指导治疗。 图8. 用于细菌感染成像的金属配合物。 A，成像剂的结构。B，[⁶⁸Ga]-PVD-PAO1的结构（Ba）以及在小鼠肌肉感染模型中注射45分钟后，[⁶⁸Ga]-PVD-PAO1（Bb和Bc）与[⁶⁸Ga]-citrate（Bd）和[18F]-FDG（Be）的静态PET-CT成像对比（一侧大腿注射铜绿假单胞菌，另一侧注射大肠杆菌或为无菌性炎症）。C，[⁶⁸Ga]-DFO-B的结构（Ca）以及在小鼠大腿感染模型中注射45分钟后，对铜绿假单胞菌（Cb）或金黄色葡萄球菌（Cc）感染的[⁶⁸Ga]-DFO-B静态PET-CT成像（黄色箭头指示感染部位）。PET，正电子发射断层扫描；CT，计算机断层扫描；PAI，铜绿假单胞菌感染；ECI，大肠杆菌感染；SI，无菌性炎症；TAFC，三乙酰镰孢氨酸；FOXE，铁氧胺E；PVD，绿脓菌素；FDG，氟代脱氧葡萄糖；DFO-B，去铁胺B；ID g-1，每克组织注射剂量；kBq mL-1，千贝克勒尔每毫升。6. 结论与未来方向 在过去十年中，金属基抗菌剂作为应对耐药性危机的潜在策略备受关注，其形式包括游离离子、纳米颗粒及金属配合物。游离离子与纳米颗粒可通过局部递送系统（如功能性敷料或工程化凝胶）或利用金属载体劫持细菌转运机制实现靶向递送；而金属配合物凭借其结构多样性及多模式作用机制，在开发为新型抗生素方面展现出独特潜力。然而，该领域仍面临诸多挑战：多数研究仅停留在体外MIC测定，亟需深入探究作用机制；金属配合物在体内的稳定性、ADMET特性及靶向递送系统研究不足；现有化学数据库缺乏对金属化合物的标准化表示，阻碍了系统性探索与合作。未来需推动数据开源与标准化，并加强体内模型验证，同时发展具有催化或触发释放功能的智能金属药物。值得注意的是，新抗生素的开发需与合理使用、监管政策及经济效益等综合策略相结合，才能有效应对全球耐药性挑战。总体而言，金属基抗菌剂前景广阔，但需学术界集中应对上述瓶颈，方能实现其临床转化与应用。 声明：本文编译自Nature Reviews Chemistry 2023年综述《Metals to combat antimicrobial resistance》，所有图片均来自原文，仅用于学术交流，如有侵权，请联系删除。

编者按：类风湿性关节炎（RA）是一种慢性疾病，会引起全身炎症，通常表现为关节疼痛。未经治疗的类风湿性关节炎会对关节及其周围组织造成严重损害。它会导致心脏、肺或神经系统出现问题。作为创新的赋能者，药明康德在25年发展历程中，见证了包括关节炎在内的各类自身免疫性疾病和炎症性疾病创新疗法从实验室到临床应用的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速创新疗法的研发进程，造福病患。 关节炎是由如炎症、感染、创伤、退化等各种因素引起的关节腔及其组成部分的炎性病变。由于病因众多，医学上有超过100种关节炎，以骨关节炎和类风湿性关节炎最为常见。 与过度劳损导致的骨关节炎相比，类风湿性关节炎（RA）作为一种自身免疫性疾病，患者的发病年龄更小，受疾病影响的时间更长。此外由于它“病程长、根治难、痛苦高”的特点，患者需长期甚至终身管理，这种疾病也被称为“不死的癌症”。 改善病情的抗风湿药诞生 进入20世纪后，金盐疗法成为类风湿性关节炎的主流治疗手段。最初通过肌肉注射，1985年，FDA批准了口服金盐Ridaura（auranofin，金诺芬）用于治疗类风湿性关节炎，这是迄今仍在使用的少数金盐药物之一。 类风湿性关节炎治疗的真正突破要等到20世纪中期。有临床观察发现，某些患者在罹患黄疸或妊娠期间时，关节炎症状会暂时缓解，推测可能与某种共同物质有关。进一步研究将目标指向肾上腺皮质分泌的激素。由于原料稀缺，相关临床试验推迟了数年，直至1948年，首次有患者使用一种肾上腺皮质激素（即可的松）后症状显著改善。该成果迅速引起医学界重视，相关研究者于1950年获得诺贝尔生理学或医学奖。至今，糖皮质激素类药物仍是控制类风湿性关节炎等自身免疫疾病的重要手段。 激素的出现大幅改善了类风湿性关节炎的治疗，可直到20世纪70年代末，类风湿性关节炎治疗仍停留在患者关节受损后再去干预的状态。当时的治疗方案是患者平时用吲哚美辛、普拉洛芬、吡罗昔康等非甾体抗炎药（NSAID）药物，短暂止痛消炎。若效果不佳，或疾病处于暴发期，再用激素短期抑制病情。这种策略还不能从根本上阻止关节组织的持续损害。 打破僵局是甲氨蝶呤。其前身早在20世纪50年代初就被报道可用于类风湿及银屑病关节炎，但未受重视。直至80年代中期，多项随机临床试验证明，改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤对那些对金盐等传统疗法无效的类风湿性关节炎患者有显著疗效。 甲氨蝶呤的划时代意义在于它能减缓疾病进展，保护关节和其他组织免受长期损伤，约30%的患者单药就能达到缓解状态。它至今仍是类风湿性关节炎治疗的基石药物。1988年，甲氨蝶呤被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，这代表了一大类药物的诞生：DMARD，即改善病情抗风湿病药。这类药物包括50年代就被医生用于治疗关节炎症的十余款药物，例如羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司等。它们的作用机制各不相同，但都能抑制类风湿性关节炎患者体内过度活跃的免疫系统，改善疾病。 图片来源：123RF 针对炎症因子的生物制品面世 甲氨蝶呤等DMARD的问世为类风湿性关节炎治疗带来了重大进展，然而多数患者仅凭这类药物还难以获得病情缓解。此外，不少DMARD最初作为化疗药物开发，其副作用仍不容忽视，限制了部分患者的长期使用。 由于传统DMARD对免疫系统的调节极为粗放，这促使科研人员思考：能否通过更精准的调控免疫系统，开发出疗效更好、安全性更高的新一代DMARD呢？ 此时恰逢免疫学研究的快速发展期。20世纪70年代，研究人员发现了一种由内毒素诱导的血清因子，能够导致肿瘤细胞坏死，被命名为“肿瘤坏死因子（TNF）”。这最初被视为治疗脓毒症的重大机遇。基于此，科研团队利用新兴的单克隆抗体技术，开发出能高效中和TNF的抗体。然而，临床试验结果令人失望：该抗体对脓毒症治疗无效。这一“失败”使相关研究陷入困境。 转机出现在对类风湿性关节炎发病机制的深入理解。研究人员发现患者关节中存在大量TNF等炎症因子。基于此，他们尝试将原本为脓毒症开发的TNF抗体用于类风湿性关节炎的小规模试验，结果令人振奋：患者症状明显缓解，炎症指标大幅下降。这款TNF抑制剂由此成为首个在人类疾病中成功应用的该类别药物。经过后续六年临床验证，FDA于1998年批准其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔单抗），最初适应症包括类风湿性关节炎和克罗恩病。 图片来源：123RF 这一突破开启了通过精准靶向免疫系统的生物制品治疗类风湿性关节炎的新时代。TNF也成了热门新药靶点之一，多个靶向TNF的生物制剂相继获批用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病治疗，包括Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）、Simponi（golimumab，戈利木单抗）、Nanozora（ozoralizumab）等。 这些生物制品同样具有改善风湿病病情的作用，因此也被归类于DMARD，但不同于传统DMARD，它们往往起效更快。更重要的是，对很多传统DMARD治疗效果不佳的患者，加入生物制品治疗能改善症状，延缓疾病进展。以阿达木单抗的临床试验为例，对于确诊超过11年的重度类风湿性关节炎患者，仅用甲氨蝶呤，仅30%获得症状改善，加入阿达木单抗，该比例提高到了63%。对于确诊不到3年的中到重度类风湿性关节炎患者，使用甲氨蝶呤单药治疗1年后，37%的患者未出现进一步关节损伤，加入阿达木单抗后该比例提升到64%。 在类风湿性关节炎患者的发炎关节中，除TNF外，IL-1、IL-6等其它细胞因子也过度表达，并在疾病进展发挥关键作用。这意味着，针对类风湿性关节炎的治疗靶点有更多挖掘空间。 2001年，靶向IL-1受体的Kineret（anakinra，安纳白介素）获得FDA批准。2010年，首个IL-6受体拮抗剂Actemra（tocilizumab，托珠单抗）获得FDA批准，2017年，亲和力更强的新一代IL-6受体拮抗剂Kevzara（sarilumab，沙利鲁单抗）获批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）获批。这些生物制品带来了更多治疗选择。 除抑制炎症因子外，对类风湿性关节炎疾病机制的深入研究也提示，清除一些过度活跃的免疫细胞可能具有治疗潜力。例如肿瘤领域的研究已经带来了可清除部分免疫细胞的药物，如清除B淋巴细胞的Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）。 2006年，在获批用于淋巴癌近10年后，利妥昔单抗被FDA批准用于类风湿性关节炎治疗。临床试验中，对TNF靶向药反应不佳的患者中，使用利妥昔单抗后约一半患者的症状改善超20%，近三成改善超过50%。 类似机制的药物还包括抑制T细胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B细胞发育过程中起关键作用的APRIL/BAFF的泰爱（telitacicept，泰它西普），它们均已获批用于类风湿性关节炎治疗。 小分子靶向抑制剂到来 90年代末，以TNF抑制剂为代表的生物制品出现后，类风湿性关节炎的治疗进入了长达十多年的稳定期。但无论是哪种生物制品，都有一定比例的患者无法获得显著的病情改善。临床上仍然需要新的、疗效更好的药物。 JAK激酶家族逐渐进入了业界视野。1990年，JAK激酶家族在大规模蛋白激酶筛选中被发现，最初仅是众多新鉴定的激酶之一。后续研究揭示，JAK激酶在多种细胞因子信号传导中处于重要位置，这意味着抑制单个JAK激酶即可同时阻断多个炎症通路。此外，JAK激酶抑制剂作为小分子药物，具备口服给药的便利性，因而被视为极具潜力的新一代类风湿性关节炎治疗药物。 2012年，辉瑞的泛JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib，托法替布）获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，成了第一个上市的JAK抑制剂。此后，为了降低潜在的副作用风险，业界侧重于开发选择性更好的JAK抑制剂。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本获批，而从2019年起，JAK1的选择性抑制剂，Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速达（ivarmacitinib，艾玛昔替尼）陆续获批。这些药物为RA患者提供了继生物制剂之后的新一代口服治疗选择。 在临床研究中，JAK抑制剂不仅展现出优于甲氨蝶呤等传统DMARD的疗效，部分产品在改善症状方面甚至超越了TNF靶向生物制品。 经过一个多世纪的研究积累，生物制品为对传统DMARD应答有限的患者提供了新的控制疾病的希望；而JAK小分子抑制剂的问世，则以更方便的给药方式（如口服）和差异化的作用机制，进一步拓宽了疾病治疗格局。 然而，相关治疗突破并不局限于类风湿性关节炎。在银屑病等其他自身免疫性疾病中，关节炎亦是常见表现。近20年的研究明确了IL-17/IL-23信号通路过度活跃在银屑病发病中的关键作用。随之涌现出一批靶向该通路的生物制剂，包括Stelara（ustekinumab）、Cosentyx（secukinumab）、Taltz（ixekizumab）、Siliq（brodalumab）、Tremfya（guselkumab）、Skyrizi（risankizumab），Bimzelx（bimekizumab），Efleira（netakimab）等。 这些药物不仅革新了银屑病治疗，也有效改善了银屑病关节炎的疗效。例如，在一项古塞奇尤单抗的一项3期临床试验中，仅仅治疗24周，就有40%以上的银屑病关节炎患者的关节炎症状改善超过50%，约三分之二的患者关节未出现进一步的结构损伤。 一体化CRDMO平台，赋能新药研发 过去几十年，生物制品与小分子抑制剂已革新了类风湿性关节炎的治疗格局，然而，针对该疾病的探索仍在继续。开发疗效更佳、安全性更高的治疗方案，始终是科研界努力的方向。 当前，类风湿性关节炎相关药物的研发已从初期的症状控制，逐步转向对免疫系统的根本性干预乃至关节组织的功能性修复。在此趋势下，除已成熟的疗法外，旨在重建免疫耐受的细胞疗法、可同时靶向多重通路的双/多特异性抗体等新型策略，也正加速进入临床研究，有望为患者带来更深入、更长久的病情缓解。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在二十五年的发展历程中，有幸见证了该领域一系列突破。通过一体化、端到端的新药研发和生产服务，公司持续支持全球合作伙伴推进包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病的创新疗法研发进程，助力科研成果加速转化为造福病患的临床选择。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。 展望未来，期待更多创新疗法为患者带来更彻底、更长远的治疗新希望。同时期待与产业同道继续携手，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，推动更多创新疗法更快地来到患者身边。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。