Auranofin

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 从特殊的痛风到金盐治疗 关节炎是由如炎症、感染、创伤、退化等各种因素引起的关节腔及其组成部分的炎性病变。关节炎还是人类化石里最常见的疾病，因此，它很可能从人类诞生起就一直伴随着我们。但人类真正了解关节炎以及研发出有效药物的历史却很短。 由于病因众多，医学上有超过100种关节炎，以骨关节炎和类风湿性关节炎最为常见，据估计，2020年全球分别有5.95亿与1800万人受这两种疾病困扰。而与过度劳损导致的骨关节炎相比，类风湿性关节炎作为一种自身免疫性疾病，患者的发病年龄更小，受疾病影响的时间更长。此外由于它“病程长、根治难、痛苦高”的特点，患者需长期甚至终身管理，这种疾病也被称为“不死的癌症”。 图片来源：123RF 在治疗方面，科学家们把类风湿性关节炎与其他疾病区分开，事实上也不过是近一两百年的事。1800年，法国医生奥古斯丁·朗德雷-博韦（Augustin Jacob Landré-Beauvais）注意到有些“痛风”似乎多发于贫困的女性，不同于多影响富裕男性的常见痛风。朗德雷-博韦成了第一个明确记录类风湿性关节炎的医学家，但他仍觉得这是痛风中的一种，于是将其命名为原发性衰弱痛风。 19世纪中后期，英国医生阿尔弗雷德·加罗德（Alfred Garrod）通过血清中是否存在过量尿酸区分出了痛风和“类风湿性痛风”。他的儿子阿奇博德·加罗德（Archibald Garrod）沿袭了父亲对关节疾病的研究，在1890年首次提出了类风湿性关节炎的命名，并且确定了类风湿性关节炎以及骨关节炎是两种独立的，不同于痛风的疾病。可知道这两种最常见的关节炎是什么后，距离人类找到有效的治疗方法依然相去甚远。历史上，人们尝试用冷水、热水、放血、柳树皮等各种方式治疗关节炎。 阿奇博德·加罗德命名类风湿性关节炎的时代也是微生物学大发展的时期。1890年，因“科赫法则”闻名的德国微生物学家海因里希·赫尔曼·罗伯特·科赫（Heinrich Hermann Robert Koch）首次报道金能够抑制结核杆菌在体外的生长。那时结核病被认为是包括类风湿性关节炎在内的多种慢性疾病的病因，这促使医生尝试用治疗结核的金疗法来治疗类风湿性关节炎。 进入20世纪后，金疗法还被进一步推广。1932年，法国风湿病学家雅克·福雷斯蒂耶（Jacques Forestier）首次系统研究了金盐治疗，通过一项在48名类风湿性关节炎患者中的研究，他称金盐是“治疗风湿性关节炎的最佳化学药物”。此后数十年，金盐疗法成为类风湿性关节炎的主流治疗手段。最初的金盐治疗是通过肌肉注射，1985年，FDA批准了口服金盐Ridaura（auranofin，金诺芬）用于治疗类风湿性关节炎，这是极少数目前仍被用于疾病治疗的金盐。 发表不到两年即获诺奖的突破 尽管结核病导致类风湿性关节炎的理论是错误的，但金盐治疗对部分类风湿性关节炎患者的症状确实有缓解作用，可往往需要治疗4-6个月后才能看到改善，还具有显著副作用。类风湿性关节炎治疗的真正突破要等到20世纪50年代。 1929年愚人节，一位患者告诉美国梅奥诊所的菲利普·亨奇（Philip Hench）医生，罹患黄疸期间，他的关节炎症状完全缓解了，直到黄疸消退后才复发。此后15年里，亨奇又在十余名患者身上观察到类似情况。他推测妊娠期间类风湿性关节炎症状减轻与黄疸缓解症状的机制应该是类似的，背后可能是一种共同的神秘物质。 在与同事查尔斯·斯洛克姆（Charles Slocumb）及生化学家爱德华·卡尔文·肯德尔（Edward Calvin Kendall）的合作中，亨奇逐渐推断该神秘物质可能来源于肾上腺皮质。于是，他们尝试了多种肾上腺提取物，但疗效有限。直到1941年，他们决定尝试一种肾上腺皮质激素，“化合物E”（17-羟-11-脱氢皮质酮，即可的松，一种天然糖皮质醇）。 ▲17-羟-11-脱氢皮质酮分子结构（图片来源：PubChem） 由于原料稀缺，真正的临床试验拖延了七年。1948年，第一位难治性类风湿性关节炎患者接受了每天100毫克化合物E的治疗，3天后症状便显著改善。该突破性成果震动了整个医学界：1949年，他们公布研究结果，隔年，亨奇、肯德尔与几乎同时解析出可的松结构的瑞士化学家塔德乌什·赖希施泰因（Tadeus Reichstein）共同分享诺贝尔生理学或医学奖。 此时，距首位患者接受可的松治疗才27个月，距亨奇首次公开研究结果更是只过去了19个月。 如今，甲泼尼龙和曲安奈德这类抑制免疫系统的糖皮质激素类药物仍是治疗包括类风湿性关节炎在内多种自身免疫性疾病的重要手段。 改变病情的抗风湿药诞生 激素的出现大幅改善了类风湿性关节炎的治疗，可即便如此，直到20世纪70年代末，类风湿性关节炎治疗仍停留在患者关节受损后再去干预的状态。当时的治疗方案是患者平时用吲哚美辛、普拉洛芬、吡罗昔康等非甾体抗炎药（NSAID）药物，短暂止痛消炎。若是效果不佳，或疾病处于暴发期，再用激素短期抑制病情。 这种治疗方案就像是球队大比分落后时才上场救急的替补，不能从根本上挽救患者被关节炎不断损伤的关节组织。有没有可以改善关节炎，延缓疾病进展的药物呢？ 打破僵局是甲氨蝶呤。它的前身氨蝶呤因能抑制结缔组织增生，被认为在治疗类风湿性关节炎时可起到类似于糖皮质激素的效果。早在1951年，氨蝶呤就被报道可用于类风湿性关节炎和银屑病关节炎治疗。然而，这并未得到重视。直到1984–1985年间发表的4项随机临床试验明确证明改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤对那些对金盐等传统疗法无效的类风湿性关节炎患者有显著疗效。 ▲甲氨蝶呤分子结构（图片来源：PubChem） 甲氨蝶呤的出现在类风湿性关节炎治疗史上具有划时代意义，因为它的疗效并非暂时缓解病痛，而是能减缓疾病进展，保护关节和其他组织免受长期损伤。大约有30%的类风湿性关节炎患者仅需甲氨蝶呤单药治疗，就能达到缓解状态。它至今仍是类风湿性关节炎治疗的基石。 1988年甲氨蝶呤被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，这代表了一大类药物的诞生：DMARD，即改善病情抗风湿病药。这类药物包括50年代就被医生用于治疗关节炎症的十余款药物，例如羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司等。它们的作用机制各不相同，但都能抑制类风湿性关节炎患者体内过度活跃的免疫系统，改善疾病。 一个“失败”的脓毒症新药的逆袭 甲氨蝶呤等DMARD的出现对类风湿性关节炎的治疗具有颠覆意义，可大部分患者仅用这类药物还不能获得缓解。而且甲氨蝶呤、环磷酰胺等多种DMARD最初都是作为化疗药物开发，尽管用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病会做剂量调整，仍有不可忽视的副作用，不是所有患者都能耐受。 值得注意的是，经典DMARD对免疫系统的调节极为粗放，例如甲氨蝶呤直接抑制碱基合成，能否通过针对免疫系统做更精准的调控，开发出疗效更好、副作用更小的新一代DMARD呢？ DMARD面世的年代正好也是免疫学研究在新技术推动下快速发展的时期。1975年，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心劳埃德·奥尔德（Lloyd Old）博士的团队发现了一种由内毒素诱导的血清因子，可以导致肿瘤细胞坏死，他们将其命名为“肿瘤坏死因子（TNF）”。随后，2011年诺贝尔奖获得者布鲁斯·比尤特勒（Bruce Beutler）博士发现针对小鼠TNF的抗体对细菌内毒素具有保护作用。 这被视为治疗脓毒症的重大机遇。那时，纽约大学的团队利用面世不久的单克隆抗体技术成功开发出了一个能高效结合并中和小鼠TNF的抗体A2。这引起了一家名为Centocor的生物技术公司的注意，当时该公司正致力于研发治疗脓毒症的单克隆抗体，主要管线产品centoxin是当时生物医药界的明星分子。为了进一步扩展治疗脓毒症的管线，Centocor与纽约大学团队合作，进一步制备了人-鼠嵌合抗体cA2，以便用于临床。然而，当Centocor将cA2推入临床试验时却遭到迎头一棒：cA2对脓毒症无效。 屋漏偏逢连夜雨，FDA在1992年拒绝批准centoxin，让Centocor陷入危机。但转折也被悄悄埋下：伦敦肯尼迪风湿病研究所的科学家们此前发现类风湿性关节炎患者的关节中有包括TNF在内的大量炎症因子。他们说服Centocor提供cA2，用于类风湿性关节炎的小规模临床试验。结果非常惊人：患者症状明显缓解，炎症指标大幅下降。 cA2成了首个在人类身上成功应用的TNF抑制剂。经过后续六年临床验证，FDA于1998年批准其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔单抗），最初适应症包括类风湿性关节炎和克罗恩病。 英夫利昔单抗的出现开启了通过精准靶向免疫系统的生物制品来治疗类风湿性关节炎的时代。TNF也成了新千年初最热门的新药靶点之一，Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）、Simponi（golimumab，戈利木单抗）、Nanozora（ozoralizumab），这些靶向TNF的生物制品在英夫利昔单抗之后陆续获批用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。 这些生物制品也能改善风湿病病情，因此也属于DMARD，但不同于传统DMARD，生物制品类DMARD往往起效更快。例如，甲氨蝶呤作为见效较快的DMARD，一般仍需4-6周的治疗才能看到疗效，而类风湿性关节炎患者使用靶向TNF的生物制品只需2-4周就能看到症状改善。 更重要的是，在很多传统DMARD治疗效果不佳的患者中，加入生物制品治疗能改善症状，延缓疾病进展。以阿达木单抗为例，临床试验中，对于确诊超过11年的重度类风湿性关节炎患者，仅用甲氨蝶呤，只有30%获得症状改善，加入阿达木单抗，该比例提高到了63%。对于确诊不到3年的中到重度类风湿性关节炎患者，使用甲氨蝶呤单药治疗1年后，37%的患者没有出现进一步的关节损伤，而加入阿达木单抗，该比例能提升到64%。 针对其它炎症因子的生物制品 类风湿性关节炎患者的发炎关节里，过度表达的炎症因子不只是TNF，IL-1、IL-6等其它细胞因子也在类风湿性关节炎的疾病进展中扮演关键角色。这意味着还有更多精准打击类风湿性关节炎的靶点可供业界开发。 2001年，靶向IL-1受体的Kineret（anakinra，安纳白介素）获得FDA批准。2010年，首个IL-6受体拮抗剂Actemra（tocilizumab，托珠单抗）获得FDA批准，2017年，亲和力更强的新一代IL-6受体拮抗剂Kevzara（sarilumab，沙利鲁单抗）获批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）在俄罗斯上市。这些生物制品给类风湿性关节炎患者带来了更多治疗选择。 除了阻断炎症因子，对类风湿性关节炎疾病机制的深入研究也让科学家们意识到清除一些过度活跃的免疫细胞或许能有治疗作用。而肿瘤领域的研究已经带来了一些现成的可以清除部分免疫细胞的药物，例如清除B淋巴细胞的Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）。 2006年，在最初获批用于淋巴癌治疗近10年后，利妥昔单抗被FDA批准用于类风湿性关节炎治疗。临床试验中，使用TNF靶向生物制品效果不佳的患者使用利妥昔单抗后，约一半患者的症状改善超过20%，近三成患者症状改善超过50%。这意味着即使是那些使用TNF靶向生物制品效果一般或无法耐受的患者，也可以通过使用其它生物制品显著改善病情。 类似利妥昔单抗，如今还有抑制T细胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B细胞发育过程中起关键作用的APRIL/BAFF的泰爱（telitacicept，泰它西普），获批用于治疗类风湿性关节炎。 百尺竿头更进一步的JAK抑制剂 90年代末，以TNF抑制剂为代表的生物制品出现后，类风湿性关节炎的治疗进入了长达十多年的稳定期。医生会先让患者使用甲氨蝶呤这类传统DMARD，而针对超过半数无法从这种一线治疗里获得足够的病情改善的患者，医生会建议使用生物制品。如前文所述，到2010年时，患者也有多种机制各异的生物制品可以尝试。 相比于40多年前的患者平时只能靠NSAID来短期消炎止痛，疾病暴发时再用糖皮质激素救急，这无疑是巨大的进步。但无论是哪种生物制品，都有不小比例的患者无法获得显著的病情改善。对于类风湿性关节炎这类会不断进展的疾病来说，不能改善疾病就意味着患者的关节会不断受损，最终可能致残。因此，即便有了颠覆性的生物制品，很多类风湿性关节炎患者仍然需要新的、疗效更好的药物。 此外，生物制品都是注射型药物，一些害怕打针的患者也不容易接受。 这时，科学家们开始想到，生物制品相较传统DMARD的优势是对免疫系统的精准调节，比如只清除一种免疫细胞，抑制一个细胞因子。这让它们的副作用更小，可作为复杂的自身免疫性疾病，仅仅调控一个细胞因子也可能意味着无法改变全局。 可不可以找到仍然属于精准调节免疫系统，但一次影响多个细胞因子的药物呢？ JAK激酶家族进入了业界视野。1990年，JAK激酶家族在大规模蛋白激酶筛选中被发现，当时仅是众多新鉴定的激酶之一。后续研究发现JAK激酶可不简单，很多细胞因子的信号传导都会经过它们，这也意味着只要抑制一个JAK激酶就能起到同时抑制多个细胞因子的效果。而且JAK激酶抑制剂作为小分子药物，将是一类口服药。从各方面看，JAK抑制剂都像是理想的新一代类风湿性关节炎药物。 2012年，辉瑞的泛JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib，托法替布）获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，成了第一个上市的JAK抑制剂。此后，为了降低潜在的副作用风险，业界侧重于开发选择性更好的JAK抑制剂。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本获批，而从2019年起，JAK1的选择性抑制剂，Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速达（ivarmacitinib，艾玛昔替尼）陆续获批。继多个生物制品后，类风湿性关节炎患者又有了多个新一代口服药可选。 不仅如此，在临床研究中，JAK抑制剂不仅展现出优于甲氨蝶呤等传统DMARD的疗效，还有证据表明，部分JAK抑制剂在改善患者症状方面的有效性相比于TNF靶向生物制品又上了一个台阶。例如在一项头对头临床试验中，治疗48周后，36%使用乌帕替尼的患者的症状改善超过70%，而TNF靶向生物制品对照组的这一比例为23%。25%的乌帕替尼组患者达到了临床缓解，对照组为17%。 更多关节炎疾病迎来进展 在所有关节炎中，类风湿性关节炎的发病率仅次于骨关节炎。而且不同于骨关节炎主要影响老年人且不影响关节以外的器官，类风湿性关节炎初次确诊年龄集中于25-45岁，其自身免疫性疾病的本质意味着其它组织器官也可能受累。这让类风湿性关节炎长期被认为是更严重，更危险的关节炎。 所幸的是，经过医学界、产业界一个多世纪的研究积累，过去25年，类风湿性关节炎的治疗迎来了两次颠覆性的创新：生物制品让传统DMARD应答有限的患者也有了控制疾病的希望，而JAK抑制剂的出现，则以更方便的给药方式（如口服）和差异化的作用机制，进一步拓宽了治疗格局。 但是，突破并不局限于类风湿性关节炎。 例如，其它一些自身免疫性疾病如银屑病也会导致关节炎症状。过去20年的研究发现IL-17/IL-23通路过度活跃在银屑病中具有关键作用。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）、Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）、Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗），Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗），Efleira（netakimab），这些靶向IL-17/IL-23通路的生物制品陆续出现。 它们为银屑病治疗带来的巨变，同时也有效治疗了银屑病关节炎。像古塞奇尤单抗的一项3期临床试验显示，仅仅治疗24周，就有40%以上的银屑病关节炎患者的关节炎症状改善超过50%，约三分之二的患者关节没有出现进一步的结构损伤。 CRDMO模式赋能更多新药研发 生物制品与JAK抑制剂革新了类风湿性关节炎的治疗格局，然而，针对这一疾病的探索远未结束。开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，仍是全球科研界持续探索的核心目标。当前，相关药物的研发焦点已从初期的症状控制，逐步转向对免疫系统的根本性调节乃至关节组织的功能性修复。在这一趋势下，除了前面提到的已成熟的疗法类型外，旨在重建免疫耐受的细胞疗法、可同时靶向多重致病机制的双特异性抗体等方向也正加速进入临床。期待这些创新疗法能早日获批，为患者带来更彻底、更长远的治疗新希望。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了该领域一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病疗法的研发进程、造福病患。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料（可上下滑动查看） [1] Rheumatoid arthritis. Retrieved September 30, 2025, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/rheumatoid-arthritis [2] Osteoarthritis. Retrieved September 30, 2025, from https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/osteoarthritis [3] A Short History of Rheumatoid Arthritis Therapeutics. Retrieved September 30, 2025, from https://www.the-rheumatologist.org/article/a-short-history-of-ra-therapeutics/2/ [4] Zenuk C. Clearing up potential misconceptions about the treatment of rheumatoid arthritis and the use of methotrexate in combination therapy. Canadian Pharmacists Journal / Revue des Pharmaciens du Canada. 2018;151(2):94-97. doi:10.1177/1715163518756679 [5] Rheumatoid Arthritis Treatment. Retrieved September 30, 2025, from https://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-info/rheumatoid-arthritis/ra-treatment/ [6] Rituximab Receives FDA Approval for Treatment of RA. Retrieved September 30, 2025, from https://www.hopkinsarthritis.org/arthritis-news/rituximab-receives-fda-approval-for-treatment-of-ra/ [7] New data show TREMFYA® (guselkumab) is the only IL-23 inhibitor proven to significantly inhibit progression of joint structural damage in active psoriatic arthritis. Retrieved September 30, 2025, from https://www.jnj.com/media-center/press-releases/new-data-show-tremfya-guselkumab-is-the-only-il-23-inhibitor-proven-to-significantly-inhibit-progression-of-joint-structural-damage-in-active-psoriatic-arthritis 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。 四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。 从特殊的痛风到金盐治疗 关节炎是由如炎症、感染、创伤、退化等各种因素引起的关节腔及其组成部分的炎性病变。关节炎还是人类化石里最常见的疾病，因此，它很可能从人类诞生起就一直伴随着我们。但人类真正了解关节炎以及研发出有效药物的历史却很短。 由于病因众多，医学上有超过100种关节炎，以骨关节炎和类风湿性关节炎最为常见，据估计，2020年全球分别有5.95亿与1800万人受这两种疾病困扰。而与过度劳损导致的骨关节炎相比，类风湿性关节炎作为一种自身免疫性疾病，患者的发病年龄更小，受疾病影响的时间更长。此外由于它“病程长、根治难、痛苦高”的特点，患者需长期甚至终身管理，这种疾病也被称为“不死的癌症”。 图片来源：123RF 在治疗方面，科学家们把类风湿性关节炎与其他疾病区分开，事实上也不过是近一两百年的事。1800年，法国医生奥古斯丁·朗德雷-博韦（Augustin Jacob Landré-Beauvais）注意到有些“痛风”似乎多发于贫困的女性，不同于多影响富裕男性的常见痛风。朗德雷-博韦成了第一个明确记录类风湿性关节炎的医学家，但他仍觉得这是痛风中的一种，于是将其命名为原发性衰弱痛风。 19世纪中后期，英国医生阿尔弗雷德·加罗德（Alfred Garrod）通过血清中是否存在过量尿酸区分出了痛风和“类风湿性痛风”。他的儿子阿奇博德·加罗德（Archibald Garrod）沿袭了父亲对关节疾病的研究，在1890年首次提出了类风湿性关节炎的命名，并且确定了类风湿性关节炎以及骨关节炎是两种独立的，不同于痛风的疾病。可知道这两种最常见的关节炎是什么后，距离人类找到有效的治疗方法依然相去甚远。历史上，人们尝试用冷水、热水、放血、柳树皮等各种方式治疗关节炎。 阿奇博德·加罗德命名类风湿性关节炎的时代也是微生物学大发展的时期。1890年，因“科赫法则”闻名的德国微生物学家海因里希·赫尔曼·罗伯特·科赫（Heinrich Hermann Robert Koch）首次报道金能够抑制结核杆菌在体外的生长。那时结核病被认为是包括类风湿性关节炎在内的多种慢性疾病的病因，这促使医生尝试用治疗结核的金疗法来治疗类风湿性关节炎。 进入20世纪后，金疗法还被进一步推广。1932年，法国风湿病学家雅克·福雷斯蒂耶（Jacques Forestier）首次系统研究了金盐治疗，通过一项在48名类风湿性关节炎患者中的研究，他称金盐是“治疗风湿性关节炎的最佳化学药物”。此后数十年，金盐疗法成为类风湿性关节炎的主流治疗手段。最初的金盐治疗是通过肌肉注射，1985年，FDA批准了口服金盐Ridaura（auranofin，金诺芬）用于治疗类风湿性关节炎，这是极少数目前仍被用于疾病治疗的金盐。 发表不到两年即获诺奖的突破 尽管结核病导致类风湿性关节炎的理论是错误的，但金盐治疗对部分类风湿性关节炎患者的症状确实有缓解作用，可往往需要治疗4-6个月后才能看到改善，还具有显著副作用。类风湿性关节炎治疗的真正突破要等到20世纪50年代。 1929年愚人节，一位患者告诉美国梅奥诊所的菲利普·亨奇（Philip Hench）医生，罹患黄疸期间，他的关节炎症状完全缓解了，直到黄疸消退后才复发。此后15年里，亨奇又在十余名患者身上观察到类似情况。他推测妊娠期间类风湿性关节炎症状减轻与黄疸缓解症状的机制应该是类似的，背后可能是一种共同的神秘物质。 在与同事查尔斯·斯洛克姆（Charles Slocumb）及生化学家爱德华·卡尔文·肯德尔（Edward Calvin Kendall）的合作中，亨奇逐渐推断该神秘物质可能来源于肾上腺皮质。于是，他们尝试了多种肾上腺提取物，但疗效有限。直到1941年，他们决定尝试一种肾上腺皮质激素，“化合物E”（17-羟-11-脱氢皮质酮，即可的松，一种天然糖皮质醇）。 ▲17-羟-11-脱氢皮质酮分子结构（图片来源：PubChem） 由于原料稀缺，真正的临床试验拖延了七年。1948年，第一位难治性类风湿性关节炎患者接受了每天100毫克化合物E的治疗，3天后症状便显著改善。该突破性成果震动了整个医学界：1949年，他们公布研究结果，隔年，亨奇、肯德尔与几乎同时解析出可的松结构的瑞士化学家塔德乌什·赖希施泰因（Tadeus Reichstein）共同分享诺贝尔生理学或医学奖。 此时，距首位患者接受可的松治疗才27个月，距亨奇首次公开研究结果更是只过去了19个月。 如今，甲泼尼龙和曲安奈德这类抑制免疫系统的糖皮质激素类药物仍是治疗包括类风湿性关节炎在内多种自身免疫性疾病的重要手段。 改变病情的抗风湿药诞生 激素的出现大幅改善了类风湿性关节炎的治疗，可即便如此，直到20世纪70年代末，类风湿性关节炎治疗仍停留在患者关节受损后再去干预的状态。当时的治疗方案是患者平时用吲哚美辛、普拉洛芬、吡罗昔康等非甾体抗炎药（NSAID）药物，短暂止痛消炎。若是效果不佳，或疾病处于暴发期，再用激素短期抑制病情。 这种治疗方案就像是球队大比分落后时才上场救急的替补，不能从根本上挽救患者被关节炎不断损伤的关节组织。有没有可以改善关节炎，延缓疾病进展的药物呢？ 打破僵局是甲氨蝶呤。它的前身氨蝶呤因能抑制结缔组织增生，被认为在治疗类风湿性关节炎时可起到类似于糖皮质激素的效果。早在1951年，氨蝶呤就被报道可用于类风湿性关节炎和银屑病关节炎治疗。然而，这并未得到重视。直到1984–1985年间发表的4项随机临床试验明确证明改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤对那些对金盐等传统疗法无效的类风湿性关节炎患者有显著疗效。 ▲甲氨蝶呤分子结构（图片来源：PubChem） 甲氨蝶呤的出现在类风湿性关节炎治疗史上具有划时代意义，因为它的疗效并非暂时缓解病痛，而是能减缓疾病进展，保护关节和其他组织免受长期损伤。大约有30%的类风湿性关节炎患者仅需甲氨蝶呤单药治疗，就能达到缓解状态。它至今仍是类风湿性关节炎治疗的基石。 1988年甲氨蝶呤被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，这代表了一大类药物的诞生：DMARD，即改善病情抗风湿病药。这类药物包括50年代就被医生用于治疗关节炎症的十余款药物，例如羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司等。它们的作用机制各不相同，但都能抑制类风湿性关节炎患者体内过度活跃的免疫系统，改善疾病。 一个“失败”的脓毒症新药的逆袭 甲氨蝶呤等DMARD的出现对类风湿性关节炎的治疗具有颠覆意义，可大部分患者仅用这类药物还不能获得缓解。而且甲氨蝶呤、环磷酰胺等多种DMARD最初都是作为化疗药物开发，尽管用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病会做剂量调整，仍有不可忽视的副作用，不是所有患者都能耐受。 值得注意的是，经典DMARD对免疫系统的调节极为粗放，例如甲氨蝶呤直接抑制碱基合成，能否通过针对免疫系统做更精准的调控，开发出疗效更好、副作用更小的新一代DMARD呢？ DMARD面世的年代正好也是免疫学研究在新技术推动下快速发展的时期。1975年，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心劳埃德·奥尔德（Lloyd Old）博士的团队发现了一种由内毒素诱导的血清因子，可以导致肿瘤细胞坏死，他们将其命名为“肿瘤坏死因子（TNF）”。随后，2011年诺贝尔奖获得者布鲁斯·比尤特勒（Bruce Beutler）博士发现针对小鼠TNF的抗体对细菌内毒素具有保护作用。 这被视为治疗脓毒症的重大机遇。那时，纽约大学的团队利用面世不久的单克隆抗体技术成功开发出了一个能高效结合并中和小鼠TNF的抗体A2。这引起了一家名为Centocor的生物技术公司的注意，当时该公司正致力于研发治疗脓毒症的单克隆抗体，主要管线产品centoxin是当时生物医药界的明星分子。为了进一步扩展治疗脓毒症的管线，Centocor与纽约大学团队合作，进一步制备了人-鼠嵌合抗体cA2，以便用于临床。然而，当Centocor将cA2推入临床试验时却遭到迎头一棒：cA2对脓毒症无效。 屋漏偏逢连夜雨，FDA在1992年拒绝批准centoxin，让Centocor陷入危机。但转折也被悄悄埋下：伦敦肯尼迪风湿病研究所的科学家们此前发现类风湿性关节炎患者的关节中有包括TNF在内的大量炎症因子。他们说服Centocor提供cA2，用于类风湿性关节炎的小规模临床试验。结果非常惊人：患者症状明显缓解，炎症指标大幅下降。 cA2成了首个在人类身上成功应用的TNF抑制剂。经过后续六年临床验证，FDA于1998年批准其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔单抗），最初适应症包括类风湿性关节炎和克罗恩病。 英夫利昔单抗的出现开启了通过精准靶向免疫系统的生物制品来治疗类风湿性关节炎的时代。TNF也成了新千年初最热门的新药靶点之一，Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿达木单抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠单抗）、Simponi（golimumab，戈利木单抗）、Nanozora（ozoralizumab），这些靶向TNF的生物制品在英夫利昔单抗之后陆续获批用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的治疗。 这些生物制品也能改善风湿病病情，因此也属于DMARD，但不同于传统DMARD，生物制品类DMARD往往起效更快。例如，甲氨蝶呤作为见效较快的DMARD，一般仍需4-6周的治疗才能看到疗效，而类风湿性关节炎患者使用靶向TNF的生物制品只需2-4周就能看到症状改善。 更重要的是，在很多传统DMARD治疗效果不佳的患者中，加入生物制品治疗能改善症状，延缓疾病进展。以阿达木单抗为例，临床试验中，对于确诊超过11年的重度类风湿性关节炎患者，仅用甲氨蝶呤，只有30%获得症状改善，加入阿达木单抗，该比例提高到了63%。对于确诊不到3年的中到重度类风湿性关节炎患者，使用甲氨蝶呤单药治疗1年后，37%的患者没有出现进一步的关节损伤，而加入阿达木单抗，该比例能提升到64%。 针对其它炎症因子的生物制品 类风湿性关节炎患者的发炎关节里，过度表达的炎症因子不只是TNF，IL-1、IL-6等其它细胞因子也在类风湿性关节炎的疾病进展中扮演关键角色。这意味着还有更多精准打击类风湿性关节炎的靶点可供业界开发。 2001年，靶向IL-1受体的Kineret（anakinra，安纳白介素）获得FDA批准。2010年，首个IL-6受体拮抗剂Actemra（tocilizumab，托珠单抗）获得FDA批准，2017年，亲和力更强的新一代IL-6受体拮抗剂Kevzara（sarilumab，沙利鲁单抗）获批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）在俄罗斯上市。这些生物制品给类风湿性关节炎患者带来了更多治疗选择。 除了阻断炎症因子，对类风湿性关节炎疾病机制的深入研究也让科学家们意识到清除一些过度活跃的免疫细胞或许能有治疗作用。而肿瘤领域的研究已经带来了一些现成的可以清除部分免疫细胞的药物，例如清除B淋巴细胞的Rituxan（rituximab，利妥昔单抗）。 2006年，在最初获批用于淋巴癌治疗近10年后，利妥昔单抗被FDA批准用于类风湿性关节炎治疗。临床试验中，使用TNF靶向生物制品效果不佳的患者使用利妥昔单抗后，约一半患者的症状改善超过20%，近三成患者症状改善超过50%。这意味着即使是那些使用TNF靶向生物制品效果一般或无法耐受的患者，也可以通过使用其它生物制品显著改善病情。 类似利妥昔单抗，如今还有抑制T细胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B细胞发育过程中起关键作用的APRIL/BAFF的泰爱（telitacicept，泰它西普），获批用于治疗类风湿性关节炎。 百尺竿头更进一步的JAK抑制剂 90年代末，以TNF抑制剂为代表的生物制品出现后，类风湿性关节炎的治疗进入了长达十多年的稳定期。医生会先让患者使用甲氨蝶呤这类传统DMARD，而针对超过半数无法从这种一线治疗里获得足够的病情改善的患者，医生会建议使用生物制品。如前文所述，到2010年时，患者也有多种机制各异的生物制品可以尝试。 相比于40多年前的患者平时只能靠NSAID来短期消炎止痛，疾病暴发时再用糖皮质激素救急，这无疑是巨大的进步。但无论是哪种生物制品，都有不小比例的患者无法获得显著的病情改善。对于类风湿性关节炎这类会不断进展的疾病来说，不能改善疾病就意味着患者的关节会不断受损，最终可能致残。因此，即便有了颠覆性的生物制品，很多类风湿性关节炎患者仍然需要新的、疗效更好的药物。 此外，生物制品都是注射型药物，一些害怕打针的患者也不容易接受。 这时，科学家们开始想到，生物制品相较传统DMARD的优势是对免疫系统的精准调节，比如只清除一种免疫细胞，抑制一个细胞因子。这让它们的副作用更小，可作为复杂的自身免疫性疾病，仅仅调控一个细胞因子也可能意味着无法改变全局。 可不可以找到仍然属于精准调节免疫系统，但一次影响多个细胞因子的药物呢？ JAK激酶家族进入了业界视野。1990年，JAK激酶家族在大规模蛋白激酶筛选中被发现，当时仅是众多新鉴定的激酶之一。后续研究发现JAK激酶可不简单，很多细胞因子的信号传导都会经过它们，这也意味着只要抑制一个JAK激酶就能起到同时抑制多个细胞因子的效果。而且JAK激酶抑制剂作为小分子药物，将是一类口服药。从各方面看，JAK抑制剂都像是理想的新一代类风湿性关节炎药物。 2012年，辉瑞的泛JAK抑制剂Xeljanz（tofacitinib，托法替布）获得FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，成了第一个上市的JAK抑制剂。此后，为了降低潜在的副作用风险，业界侧重于开发选择性更好的JAK抑制剂。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本获批，而从2019年起，JAK1的选择性抑制剂，Rinvoq（upadacitinib，乌帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速达（ivarmacitinib，艾玛昔替尼）陆续获批。继多个生物制品后，类风湿性关节炎患者又有了多个新一代口服药可选。 不仅如此，在临床研究中，JAK抑制剂不仅展现出优于甲氨蝶呤等传统DMARD的疗效，还有证据表明，部分JAK抑制剂在改善患者症状方面的有效性相比于TNF靶向生物制品又上了一个台阶。例如在一项头对头临床试验中，治疗48周后，36%使用乌帕替尼的患者的症状改善超过70%，而TNF靶向生物制品对照组的这一比例为23%。25%的乌帕替尼组患者达到了临床缓解，对照组为17%。 更多关节炎疾病迎来进展 在所有关节炎中，类风湿性关节炎的发病率仅次于骨关节炎。而且不同于骨关节炎主要影响老年人且不影响关节以外的器官，类风湿性关节炎初次确诊年龄集中于25-45岁，其自身免疫性疾病的本质意味着其它组织器官也可能受累。这让类风湿性关节炎长期被认为是更严重，更危险的关节炎。 所幸的是，经过医学界、产业界一个多世纪的研究积累，过去25年，类风湿性关节炎的治疗迎来了两次颠覆性的创新：生物制品让传统DMARD应答有限的患者也有了控制疾病的希望，而JAK抑制剂的出现，则以更方便的给药方式（如口服）和差异化的作用机制，进一步拓宽了治疗格局。 但是，突破并不局限于类风湿性关节炎。 例如，其它一些自身免疫性疾病如银屑病也会导致关节炎症状。过去20年的研究发现IL-17/IL-23通路过度活跃在银屑病中具有关键作用。Stelara（ustekinumab，乌司奴单抗）、Cosentyx（secukinumab，司库奇尤单抗）、Taltz（ixekizumab，依奇珠单抗）、Siliq（brodalumab，布罗利尤单抗）、Tremfya（guselkumab，古塞奇尤单抗）、Skyrizi（risankizumab，利生奇珠单抗），Bimzelx（bimekizumab，比奇珠单抗），Efleira（netakimab），这些靶向IL-17/IL-23通路的生物制品陆续出现。 它们为银屑病治疗带来的巨变，同时也有效治疗了银屑病关节炎。像古塞奇尤单抗的一项3期临床试验显示，仅仅治疗24周，就有40%以上的银屑病关节炎患者的关节炎症状改善超过50%，约三分之二的患者关节没有出现进一步的结构损伤。 CRDMO模式赋能更多新药研发 生物制品与JAK抑制剂革新了类风湿性关节炎的治疗格局，然而，针对这一疾病的探索远未结束。开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，仍是全球科研界持续探索的核心目标。当前，相关药物的研发焦点已从初期的症状控制，逐步转向对免疫系统的根本性调节乃至关节组织的功能性修复。在这一趋势下，除了前面提到的已成熟的疗法类型外，旨在重建免疫耐受的细胞疗法、可同时靶向多重致病机制的双特异性抗体等方向也正加速进入临床。期待这些创新疗法能早日获批，为患者带来更彻底、更长远的治疗新希望。 作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了该领域一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病疗法的研发进程、造福病患。例如，药明康德生物学平台的自身免疫性疾病和炎症性疾病平台提供了一系列与关节炎、神经系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病和局部炎症相关的炎症临床前模型，助力各类自身免疫性疾病新药的研发。 展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。 参考资料： 1. 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