Maraviroc

-01- 引言 单核细胞和巨噬细胞是存在于几乎所有组织的多功能免疫哨兵细胞，它们持续适应局部信号。在癌症中，它们的功能具有情境依赖性——通常与肿瘤生长和不良预后相关，但也能够驱动强大的抗肿瘤免疫。为了解释这种二分性，我们将癌细胞视为“感染性自我”，兼具病原体样和自我样的特征。相应地，单核细胞和巨噬细胞在原发性和转移性肿瘤部位，以及沿血行、淋巴和经体腔的播散途径中，表现出模块化的功能程序，这些程序由致癌病变、癌细胞分化状态、组织扰动和机体水平变量所塑造。 这些细胞是有前景但具有挑战性的治疗靶点。机会包括阻断促肿瘤单核细胞和巨噬细胞的招募、分化和清除活性；激活模式识别受体信号通路和淋巴细胞辅助；诱导癌细胞吞噬作用；以及重编程关键的细胞内信号节点。新兴的细胞和基因方法进一步扩展了这一工具包，并强调了重编程单核细胞和巨噬细胞反应以实现实体瘤持久控制的潜力。 -02- 一、癌细胞对单核细胞和巨噬细胞的影响 癌症进展的免疫学影响受到细胞转化所涉及的各种机制的影响。这些机制范围从与非转化细胞共享的免疫适应程序的利用（这加强了癌细胞的“自我”身份），到癌细胞内在和宿主介导的炎症及免疫监视通路的激活（这突出了癌细胞的致病性、“感染性”特征）。这种免疫异质性塑造了癌症中的单核细胞和巨噬细胞反应。 1. 癌细胞分化程序 巨噬细胞根据组织承载能力在组织中分布，这种能力由提供生长和分化信号的生态位细胞定义。与未转化的对应细胞类似，癌细胞可以维持这种生态位活性，从而支持肿瘤内巨噬细胞的诱导和维持。 然而，由于转化机制的异质性，癌细胞可以获得与其起源组织显著不同的表型状态，从而深刻改变单核细胞和巨噬细胞反应。例如，在由PI3KCA功能获得性突变和MYC扩增共同过表达定义的侵袭性乳腺癌中，涉及细胞间和细胞-基质粘附的基因表达减少，这与肿瘤微环境中癌细胞群之间从合作性向竞争性相互作用的转变一致。这些肿瘤缺乏肿瘤内巨噬细胞，表明在采用类似上胚层的分化状态后，癌细胞可能失去支持巨噬细胞生态位细胞功能的能力。 2. 癌细胞诱导的炎症反应 除了受组织承载能力影响外，单核细胞招募和巨噬细胞分化还受炎症信号调节。最典型的炎症反应涉及微生物病原相关分子模式（如脂多糖）激活先天免疫，这些模式被模式识别受体（如Toll样受体4）识别。值得注意的是，这些通路也可被致癌病变激活或调节。例如，在小鼠胰腺癌模型中，致癌变体KRAS-G12D的表达可能通过MAPK信号传导诱导粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和细胞间粘附分子1（ICAM1）的产生，从而促进肿瘤内巨噬细胞的扩增和招募。 PRR识别的分子模式还包括在应激或转化过程中异常暴露的宿主衍生分子，例如胞质DNA。胞质DNA被PRR cGAS检测，cGAS合成第二信使cGAMP，导致STING及其下游转录因子IRF3和NF-κB的激活。 除了PRR感知外，癌细胞可以表达警报素（如IL-15），驱动淋巴谱系细胞（包括循环和肿瘤驻留的先天淋巴样细胞和先天样T细胞）对其进行清除。此外，肿瘤进展产生新抗原，引发抗原特异性T细胞介导的清除。单核细胞和巨噬细胞通过协同和抑制作用来调节这些免疫监视通路。 -03- 二、环境对单核细胞和巨噬细胞的影响 单核细胞和巨噬细胞不仅响应癌细胞内在信号，还响应由受损或损伤的肿瘤微环境产生的广泛组织水平信号。此外，机体水平的变化和适应创造了一个系统性的癌症宏观环境，进一步塑造了癌症中的单核细胞和巨噬细胞反应。 1. 肿瘤微环境 单核细胞和巨噬细胞作为组织稳态的核心介质，检测并响应组织调节变量的偏差。癌症中组织水平破坏的一个例子是癌细胞的溶解性死亡，这可能自发发生或响应化疗等疗法而发生。溶解性死亡形式（包括调节性坏死、细胞焦亡、铁死亡和继发性坏死）导致炎症介质释放，统称为损伤相关分子模式。其中，细胞因子IL-1α具有突出作用。 癌症中另一个常见的微环境偏差是缺氧，由氧气供需不匹配引起。通过HIF信号通路的缺氧适应促进癌细胞中的糖酵解，支持其存活并改变周围基质和免疫细胞的功能。值得注意的是，与其他肿瘤驻留细胞类型（包括癌细胞本身）相比，单核细胞和巨噬细胞的葡萄糖摄取增加，这使它们成为组织水平缺氧的主要传感器。一旦激活，缺氧条件化的单核细胞和巨噬细胞分泌重塑细胞外基质和促进血管生成的因子。 2. 癌症宏观环境 机体水平对系统性变量（如营养状况）的适应也可以驱动肿瘤中的局部偏差。例如，在乳腺癌的MYC-PyMT模型中，膳食蛋白质摄入调节肿瘤内巨噬细胞的丰度。在标准饮食下巨噬细胞耗竭，而低蛋白饮食通过激活涉及Rag GTPases和转录因子TFEB和TFE3的营养感应通路，恢复它们在肿瘤中的存在。这种重编程增强了巨噬细胞的吞噬活性，使巨噬细胞在与癌细胞竞争营养时胜出并抑制肿瘤生长。 系统性信号也影响骨髓造血，从而塑造播种肿瘤的髓系区室。例如，心肌梗死通过表观遗传重编程骨髓单核细胞向促肿瘤状态，加速小鼠乳腺癌模型中的肿瘤生长，这种表型可以通过骨髓移植转移。此外，造血干细胞中的体细胞突变（如影响DNMT3A和TET2的突变）可以驱动克隆性造血。这些克隆与实体癌中的慢性炎症和不良预后相关，使单核细胞和巨噬细胞偏向肿瘤促进表型。癌症进展本身也可以促进骨髓生成。 -04- 三、肿瘤实质内的单核细胞与巨噬细胞 单细胞RNA测序已描绘了跨癌症类型的单核细胞和巨噬细胞状态谱，其中几种在原发性实体瘤和转移性实体瘤中相对于邻近正常组织有所扩增。空间分析进一步将这些亚群映射到肿瘤实质内。这些群体汇聚于四种反复出现的功能程序：NLRP3信号/IL-1β和缺氧信号/SPP1程序（通常支持肿瘤进展）；以及I型干扰素信号/干扰素刺激基因15和II型干扰素信号/CXCL9程序（主要促进抗肿瘤免疫）。 1. NLRP3信号/IL-1β程序 肿瘤富集的单核细胞和巨噬细胞群体中包括以高表达pro-IL-1β和NLRP3为标志的亚群，它们是NF-κB的经典靶标。这种炎症通路在宿主抵御细菌感染中具有关键作用。在肿瘤中，炎症小体通路的这种转录“启动”可由溶解性癌细胞死亡期间作为DAMP释放的IL-1α引发，并在癌细胞来源的类二十烷酸前列腺素E2（由致癌RAS下游的PTGS2产生）与癌细胞来源的肿瘤坏死因子协同诱导单核细胞和巨噬细胞中pro-IL-1β表达时得到加强。 富含NLRP3斑点的肿瘤区域中性粒细胞含量增加，这与这些具有NLRP3信号/IL-1β程序的单核细胞和巨噬细胞中中性粒细胞趋化因子CXCL2、CXCL3和CXCL8的表达增加一致。这些细胞还表达HIF1α并产生VEGFA，它们与IL-1β一起支持炎症性血管生成和血管系统重塑。这些单核细胞和巨噬细胞产生的其他介质——包括OSM和表皮生长因子家族成员——促进癌细胞趋化和/或间质转化，并且OSM可以拮抗I型干扰素介导的肿瘤生长限制。在胰腺癌模型中，单核细胞和巨噬细胞中的NLRP3信号传导也抑制CTL分化。总之，这些研究表明，NLRP3信号/IL-1β极化的单核细胞和巨噬细胞通过对癌细胞、血管系统以及先天和适应性免疫的协调效应驱动肿瘤进展。 2. 缺氧信号/SPP1程序 高表达细胞外基质蛋白骨桥蛋白（也称为SPP1）的单核细胞和巨噬细胞群体也在肿瘤中富集。多重免疫荧光和空间转录组学显示，这些SPP1⁺细胞集中在缺氧、坏死区域。SPP1以自分泌方式通过CD44和整合素受体发出信号：CD44结合促进巨噬细胞趋化，而β3-整合素结合增强巨噬细胞激活。除了这些自分泌效应外，单核细胞和巨噬细胞来源的SPP1与癌细胞上的CD44结合，驱动其迁移、侵袭和转移。SPP1还通过CD44介导的T细胞激活、增殖和分化抑制，促进乳腺癌中的免疫抑制。 在代谢上，这些SPP1⁺单核细胞和巨噬细胞增加了单糖利用和有氧糖酵解，与葡萄糖转运蛋白SLC2A1的高表达相关。具有缺氧信号/SPP1程序的单核细胞和巨噬细胞也表达基质金属蛋白酶9，它从ECM中释放VEGF以促进血管生成。癌细胞中HIF1α驱动的缺氧反应招募这些MMP9⁺髓系细胞，加强血管重塑。与NLRP3信号/IL-1β程序相比，SPP1⁺单核细胞和巨噬细胞富集了与吞噬作用和脂质代谢相关的基因，包括编码脂质清除受体TREM2和脂质转运蛋白脂肪酸结合蛋白5的基因。总之，这些发现表明，缺氧信号/SPP1单核细胞和巨噬细胞参与再生、血管生成和免疫抑制程序，从而促进肿瘤进展。 3. I型干扰素信号/ISG15程序 肿瘤富集的单核细胞和巨噬细胞群体亚群以强表达I型干扰素刺激基因为标志，特别是ISG15。癌细胞是通过响应基因组或代谢应激产生的胞质DNA激活cGAS-STING通路而产生I型干扰素的主要来源，类似于感染期间对病毒DNA的先天免疫感知。值得注意的是，癌细胞经常通过表观遗传手段（通常是由于STK11等致癌病变的丢失）减弱cGAS-STING信号传导。 I型干扰素信号/ISG15相关的单核细胞和巨噬细胞高表达CXCL10和CXCL11（它们是1型淋巴细胞表达的CXCR3的配体）、MHC I类、共刺激分子CD86和共抑制配体PDL1，表明其具有激活和调节CTL反应的能力。从功能上讲，I型干扰素信号/ISG15相关的单核细胞和巨噬细胞可以通过交叉呈递从癌细胞获得的肽-MHC I类复合物，直接再刺激肿瘤内CTL。相反，癌细胞中MAPK信号传导的增加抑制了I型干扰素的产生，同时增加了PGE2的产生，这使髓系分化偏离I型干扰素信号/ISG15程序，转向以NLRP3信号/IL-1β为主的状态，从而削弱T细胞介导的免疫。总之，这些数据支持一个模型，即I型干扰素信号/ISG15极化的单核细胞和巨噬细胞感知产生I型干扰素的癌细胞以促进CTL介导的清除；肿瘤通过禁用cGAS-STING-I型干扰素信号传导或采用PGE2驱动的、偏向NLRP3信号/IL-1β的髓系环境来逃避这种监视机制。 4. IFNγ信号/CXCL9程序 相对于I型干扰素信号/ISG15程序，高表达CXCR3配体CXCL9（以及程度较低的CXCL10）的肿瘤富集单核细胞和巨噬细胞群体上调了内吞和吞噬程序，支持抗原摄取和1型适应性免疫反应的诱导，类似于感染性病原体引发的反应。在胰腺癌模型中，肿瘤抗原特异性CD4⁺ T细胞（而非CD8⁺ T细胞）通过抗原呈递、IFNγ产生和CD40信号传导，驱动单核细胞分化为产生CXCL9的肿瘤相关巨噬细胞。一旦建立，TH细胞印记的、IFNγ信号极化的单核细胞和巨噬细胞促进CTL招募和效应分化；破坏此轴会导致CTL耗竭，并将单核细胞命运重定向至促肿瘤表型。 -05- 四、肿瘤间质中的巨噬细胞 组织驻留巨噬细胞主要定位于肿瘤间质，位于恶性细胞与周围健康组织的界面。尽管它们没有被大量从头诱导，但这些巨噬细胞继续适应不断演变的肿瘤微环境，并在组织环境中影响癌症进展，反映了癌细胞的“自我”特征。 1. 脂质代谢/FABP4程序 以高表达脂质转运蛋白FABP4为标志的巨噬细胞群体在正常组织中相对于肿瘤富集。饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸均诱导FABP4表达。值得注意的是，亚油酸驱动FABP4在细胞质和细胞核中积累，其中FABP4促进亚油酸诱导的CEBPα表达、甘油三酯合成和脂滴形成。重要的是，这些FABP4⁺巨噬细胞不同于在缺氧或坏死肿瘤区域或受损组织中发现的脂质相关巨噬细胞，后者表达FABP5但不表达FABP4。 在与乳腺癌细胞的共培养中，亚油酸诱导的FABP4⁺巨噬细胞经历脂解和脂滴耗竭，这可能通过提供代谢支持来增强癌细胞迁移。此外，FABP4可以作为可溶性蛋白分泌，促进癌细胞侵袭、肿瘤球形成和ALDH1⁺干细胞样癌细胞，这些效应被棕榈酸增强，并被IL-6–STAT3信号传导维持。临床上，巨噬细胞FABP4表达增加与更高的肿瘤分级和更差的生存率相关。总之，这些数据表明，FABP4⁺巨噬细胞适应富含脂肪细胞的肿瘤区域，并部署协调的代谢和信号传导程序，促进癌细胞干性和肿瘤进展。 2. 基质重塑/LYVE1程序 跨组织的一个突出的间质巨噬细胞群以高表达淋巴管内皮透明质酸受体1为标志，它是细胞外基质糖胺聚糖透明质酸的内吞受体。这些LYVE1⁺细胞通常位于血管周围，可以来源于胚胎前体或骨髓来源的单核细胞，其分化受转录因子MAF调控。 在小鼠乳腺癌模型中，LYVE1⁺巨噬细胞的基因敲除延迟了肿瘤生长，增加了透明质酸积累，并增强了肿瘤边缘的癌细胞死亡，同时伴随着边缘和核心区域更大的CD8⁺ T细胞浸润。在小鼠胰腺癌模型中，瘤周LYVE1⁺巨噬细胞主要来源于胚胎，并表达ECM重塑基因，其耗竭减少纤维化并减缓肿瘤进展。在转移性卵巢癌中，网膜和腹膜间皮中的LYVE1⁺巨噬细胞促进肿瘤生长和播散。总之，数据表明，间质、血管周围的LYVE1⁺巨噬细胞通过基质重塑、基质串扰和免疫抑制支持原发性和转移性肿瘤生长，而其他表达FOLR2的间质巨噬细胞亚群可能具有不同的、情境依赖的作用。 -06- 五、转移中的单核细胞与巨噬细胞 肿瘤生长可导致癌细胞通过血行、淋巴和经体腔途径系统性播散。沿这些途径，循环单核细胞和组织驻留巨噬细胞的不同亚群感知并接触播散的癌细胞，兼具促肿瘤和抗肿瘤功能，反映了癌细胞的“感染性自我”性质。 1. 血行途径 经典单核细胞：循环经典单核细胞（小鼠中为CCR2hiCD14hiLy6Chi）经常被播散的癌细胞利用以促进转移。例如，在小鼠乳腺癌模型中，CCR2配体CCL2在肺转移灶（而非原发肿瘤）中均匀表达，并部分通过癌细胞内在表达促进转移。CCL2招募CCR2⁺炎症单核细胞，这些单核细胞分泌VEGFA，增加血管通透性并增强癌细胞外渗。 非经典单核细胞：一个突出的非经典单核细胞亚群（小鼠中为CCR2low/intCD14low/intLy6Clow/int）由短寿命的经典单核细胞产生。它们的分化和维持，尤其是Ly6Clow亚群，依赖于核受体NR4A1。在小鼠肺转移模型中，内皮来源的CX3CL1招募并捕获NR4A1⁺巡逻单核细胞靠近癌细胞；这些单核细胞吞噬癌细胞来源的物质并分泌CCL4以招募NK细胞进行转移控制。此外，巡逻单核细胞表达的IL-15促进NK细胞介导的肺转移抑制，并且这些细胞可以进一步增强CTL反应。因此，非经典单核细胞作为癌细胞的血管哨兵，促进淋巴细胞介导的癌症免疫监视。 脾脏嗜金属边缘区巨噬细胞：在脾脏中，嗜金属边缘区巨噬细胞——以高CD169表达为标志——位于白髓和充满血液的边缘窦之间的界面。在转移性黑色素瘤模型中，这些巨噬细胞通过特殊的液泡途径引导癌细胞抗原，并直接启动肿瘤反应性CD8⁺ T细胞，独立于1型树突状细胞启动适应性免疫反应。相比之下，在淋巴瘤模型中，这些巨噬细胞优先捕获来自癌细胞的循环凋亡小体，这一过程与免疫耐受相关；CD169缺陷小鼠对凋亡癌细胞产生更强的抗肿瘤反应。这些不同的结果可能反映了抗原的情境依赖性引导和呈递——取决于它们来自活癌细胞还是凋亡碎片——这突显了边缘区巨噬细胞在血行播散期间作为免疫监视调节剂的作用。 肝脏库普弗细胞：库普弗细胞是具有独特血管内定位的肝脏驻留巨噬细胞，作为哨兵通过吞噬作用限制血行播散癌细胞的转移定植。这种抗转移活性被转录因子ID3加强，ID3部分通过抑制SIRPα表达（向巨噬细胞传递“别吃我”信号）和诱导dectin-1表达来增加库普弗细胞的吞噬能力。此外，库普弗细胞可以表达dectin-2，它与半乳糖凝集素-9协同识别癌细胞上的“吃我”信号ERMAP，促进其吞噬并抑制肝脏定植。值得注意的是，库普弗细胞在控制转移中的作用是模型依赖性的：在某些情况下，巨噬细胞耗竭并不改变癌细胞的早期肝定植，可能是因为癌细胞来源的外泌体重编程库普弗细胞以建立促转移生态位。总体而言，库普弗细胞作为血行转移的关键守门人，但其监视功能在某些情境下可能被肿瘤编程的线索和微环境因素所抵抗。 2. 淋巴途径 虽然单核细胞和巨噬细胞经常在血液中遇到播散的癌细胞和肿瘤来源的小泡，但它们很少存在于淋巴管内。然而，在淋巴结中，CD169⁺被膜下窦巨噬细胞位于传入淋巴和淋巴结实质之间的界面。这使它们能够拦截淋巴来源的肿瘤物质并与癌细胞接触。在小鼠黑色素瘤模型中，SCS巨噬细胞捕获肿瘤来源的细胞外囊泡，并通过阻止囊泡介导的B细胞激活和通过尚不清楚的机制出现系统性促肿瘤体液反应来抑制原发肿瘤生长。在皮下接种辐照癌细胞疫苗后，SCS巨噬细胞支持抗肿瘤CTL反应的诱导。相反，SCS巨噬细胞可以通过锚定淋巴结内的先驱黑色素瘤细胞来促进淋巴转移；这种促转移活性部分由CD169与癌细胞上的唾液酸化配体结合介导，从而传递生长促进信号。因此，SCS巨噬细胞在癌症中表现出双重功能——要么通过抑制促肿瘤体液免疫和促进细胞免疫来限制疾病，要么易被癌细胞利用以促进其在淋巴结中的定植和种群扩张。 3. 经体腔途径 除了血流和淋巴系统，浆膜腔（腹膜、胸膜和心包）可以为肿瘤细胞的经体腔播散提供通道。腹膜播散是晚期卵巢癌、结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌的标志。在小鼠卵巢癌和结肠癌模型中，大腹膜巨噬细胞的一个亚群支持转移性生长，部分通过TIM4依赖性机制抑制CTL反应。在卵巢癌中，Vγ6⁺ γδ T细胞的浸润及其IL-17的产生促进促血管生成、促炎症的单核细胞来源的小腹膜巨噬细胞的增殖，从而驱动癌细胞增殖和肿瘤生长。相反，一个不依赖TIM4、表达补体受体VSIG4的大腹膜巨噬细胞亚群在结肠癌模型中具有抗转移活性，与癌细胞吞噬清除增加相关。总之，腹膜巨噬细胞对经体腔转移具有多样化的、情境依赖性的影响，但其主要作用似乎是维持癌细胞的存活和播散。 -07- 六、重编程单核细胞与巨噬细胞 单核细胞和巨噬细胞是普遍存在且高度可塑的细胞，使其成为有吸引力但复杂的癌症治疗靶点。 1. 招募与组织分布 循环CCR2⁺经典单核细胞是促肿瘤单核吞噬细胞的主要来源。它们从骨髓迁出依赖于CCL2-CCR2信号传导，而进入发炎肿瘤部位则进一步由癌细胞和基质细胞产生的CCL2驱动。在可移植的高级别胶质母细胞瘤模型中，给予CCR2拮抗剂CCX872减少了肿瘤的单核细胞浸润，但作为单药疗法并未遏制肿瘤生长；然而，将CCX872与抗PD1检查点阻断疗法联合增加了效应T细胞浸润并减缓了疾病。同样，小分子CCR2抑制剂RS504393与抗PD1疗法协同抑制多种小鼠模型中的原发性和转移性肿瘤。然而，CCR2阻断或CCL2中和的临床试验显示出不一致的益处，可能归因于代偿性中性粒细胞增多；此外，治疗撤药可能引发单核细胞回流反弹和更差的结果。 CCR5在肿瘤相关巨噬细胞亚群上表达，包括那些在间质区域围绕肿瘤血管聚集的表达基质重塑/LYVE1程序的巨噬细胞。CCR5的基因删除或药理学抑制（使用maraviroc）分散了这些血管周围巨噬细胞簇，增加了CD8⁺ T细胞对肿瘤的浸润，并增强了化疗疗效。在转移性结直肠癌的I期研究中，maraviroc联合化疗产生了部分缓解。双重CCR2和CCR5抑制剂BMS-813160正在临床评估中，以扩展对肿瘤中髓系细胞的趋化因子介导控制。 2. 分化、存活与增殖 巨噬细胞的分化、存活和增殖由CSF1受体信号传导维持。治疗性CSF1R阻断在小鼠癌症模型中具有模型依赖性和情境依赖性疗效；它在肿瘤生长早期递送时最有效，并且其疗效依赖于CD8⁺ T细胞。在肺癌模型中，CSF1R抑制剂BLZ945抑制了肿瘤生长，这一作用由产生IFNγ的CD8⁺ T细胞和NK细胞以及产生IL-12的树突状细胞介导。在原位PyMT乳腺癌模型中，CSF1中和增强了化疗药物紫杉醇的疗效，同时伴随着血管生成减少和更强的CD8⁺ T细胞反应，通过耗竭产生IL-10的巨噬细胞实现。 治疗抵抗和反应的器官特异性是需要考虑的重要因素。在自发性胶质瘤模型中，CSF1R抑制剂BLZ945破坏了巨噬细胞来源的有丝分裂信号并减缓了肿瘤进展，但残留的BLZ945耐受巨噬细胞通过IGF1介导的存活和侵袭信号维持疾病。虽然BLZ945通过损害癌细胞外渗和增殖抑制了脑转移，但它却矛盾地增加了肺定植，可能是通过削弱NK细胞介导的监视。这些发现强调，CSF1-CSF1R靶向重编程了多细胞回路，其后果因组织、时间和联合伙伴而异。 3. 效应极化 单核细胞和巨噬细胞是癌症中最具适应性的细胞群之一。效应极化朝向抗肿瘤表型可以通过激活PRR通路、利用淋巴细胞辅助、调节清除活性、诱导癌细胞吞噬作用和重编程细胞内信号传导来实现。同时，细胞和基因方法可用于工程化髓系细胞作为情境响应性效应器。 PRR激活：先天免疫感知的激活——尤其是通过TLR等PRR——一直是癌症免疫治疗中不断发展的策略。临床上，结核病疫苗卡介苗（激活TLR2和TLR4）的膀胱内递送用于治疗非肌层浸润性膀胱癌，TLR7激动剂咪喹莫特被批准用于浅表基底细胞癌。由于系统性给予TLR激动剂可能引发促肿瘤炎症和毒性，其靶向递送和合理组合正在研究中。例如，将TLR7和TLR8激动剂包装在β-环糊精纳米颗粒中或与CD206靶向纳米抗体偶联，可将有效载荷定向至肿瘤相关巨噬细胞，从而增强CD8⁺ T细胞介导的免疫并与抗PD1疗法协同。同样，单磷酰脂质A（一种减毒的TLR4激动剂）联合重组IFNγ系统性地重编程单核细胞和巨噬细胞为IFNγ信号/CXCL9样状态，在转移模型中促进癌细胞杀伤和T细胞依赖性免疫。此外，腹腔内IFNγ与dectin-1激动剂β-葡聚糖之间的协同作用通过产生IL-27的巨噬细胞（激活效应T细胞）抑制卵巢癌生长；而β-葡聚糖单独使用可增强库普弗细胞介导的胰腺癌肝转移免疫监视。总之，这些研究强调了TLR和C型凝集素受体通路在将巨噬细胞重编程为抗肿瘤功能方面的力量，关键的转化问题围绕先天免疫激动剂的剂量、给药途径和时间安排，以平衡疗效与安全性。 淋巴细胞辅助：除了模式识别，单核细胞和巨噬细胞还整合来自淋巴细胞的信号，最显著的是TH1细胞、CTL和NK细胞产生的IFNγ，以及TH1细胞表达的CD40配体。激动性CD40特异性抗体已进入临床测试，但作为单药疗法仅有适度的活性和剂量限制的系统毒性。在多种临床前肿瘤模型中，CD40激动与CSF1R阻断协同引发CD8⁺ T细胞介导的肿瘤控制。并且残留细胞获得了经典的“IFNγ信号/CXCL9”样抗肿瘤表型。CD40激动还与PRR激动剂（如β-葡聚糖）在胰腺癌模型中合作驱动T细胞依赖性免疫，这需要IFNγ和“IFNγ信号/CXCL9”样巨噬细胞的浸润。总之，这些数据表明CD40信号传导可以将单核细胞和巨噬细胞重编程为强大的抗肿瘤效应器，特别是与CSF1R抑制或先天免疫激动剂配对时。 清除活性：感知和清除死亡细胞及危险碎片是单核吞噬细胞的原始功能，也是肿瘤相关免疫和炎症反应的主要决定因素。在肿瘤中，阻断巨噬细胞上的胞葬作用受体MERTK（结合磷脂酰丝氨酸）可防止凋亡细胞的处置，从而允许STING配体cGAMP通过ATP门控的P2X7R通道从坏死癌细胞传递到巨噬细胞并诱导I型干扰素产生；反过来，这增强了CD8⁺ T细胞反应，并与抗PD1疗法和化疗协同以维持抗肿瘤免疫。 Stabilin-1是内皮细胞和巨噬细胞上的粘附和清除受体，介导炎症消退过程中细菌、凋亡细胞和脂蛋白的清除。髓系细胞限制性删除stabilin-1抑制原发性和转移性肿瘤生长，将肿瘤巨噬细胞重编程为经典激活状态，并增强CD8⁺ T细胞介导的免疫。一种人源化抗stabilin-1阻断抗体在早期试验中显示出鼓舞人心的结果，并在卵巢癌腹水外实验中驱动干扰素激活状态。 MARCO是另一种在肿瘤相关巨噬细胞亚群上富集的清除受体，结合死亡细胞和脂蛋白。MARCO阻断与抗CTLA4检查点阻断疗法联合，极化巨噬细胞并促进淋巴细胞介导的肿瘤控制；它还通过损害脂质负载、支持肿瘤细胞侵袭的巨噬细胞（与“脂质代谢/FABP4”程序一致）的形成来增强对化疗的反应。 TREM2是一种在肿瘤巨噬细胞上广泛表达的脂质结合激活受体，说明了此轴的情境敏感性。在可移植肿瘤模型中，TREM2缺失或阻断增强了NK细胞介导的肿瘤清除，改善了新抗原疫苗疗效，并与抗PD1疗法协同触发CD8⁺ T细胞介导的免疫，同时富集“IFNγ信号/CXCL9”样巨噬细胞——这些效应可能部分反映了肠道巨噬细胞和微生物群的变化。相比之下，在胰腺癌模型中，TREM2缺陷通过扩增促肿瘤的“NLRP3/IL-1β信号”样巨噬细胞群加速疾病，并损害胶质瘤中的吞噬作用和T_H细胞介导的免疫。总之，这些发现强调，靶向吞噬清除通路可以增强抗肿瘤免疫或加剧肿瘤促进性炎症，具体取决于情境。 癌细胞吞噬作用：巨噬细胞介导的活癌细胞吞噬受“吃我”和“别吃我”信号之间的平衡调节。癌细胞上的促吞噬信号——包括SLAMF7、抗体介导的调理作用和去唾液酸化糖缀合物——分别与巨噬细胞上的整合素、Fc受体和聚糖感应受体结合。癌细胞上的抗吞噬信号——如CD47、β2-微球蛋白和唾液酸化聚糖——分别通过巨噬细胞上的SIRPα、LILRB1和SIGLECs发出信号来抑制吞噬。 在这些通路中，CD47-SIRPα轴被研究得最广泛，但阻断此轴显示出有限的疗效和剂量限制性毒性。抗体调理作用与CD47-SIRPα阻断协同驱动巨噬细胞聚集和对实体瘤的合作性吞噬，这种效应被IFNγ放大并依赖于αL/β2整合素。一致地，吞噬相关基因的表达与人类癌症中CXCL9相对于SPP1的表达呈正相关，这将有效吞噬与IFNγ信号/CXCL9极化程序联系起来。吞噬作用可以通过双重阻断CD47和LILRB1进一步增强，或通过靶向CD24。除了受体阻断，肿瘤定向递送唾液酸酶以去唾液酸化癌细胞表面可以促进巨噬细胞清除。总之，这些数据支持一个模型，即有效的癌细胞吞噬需要协调提供促吞噬信号和移除抑制性线索，最好在将巨噬细胞极化为经典激活状态的条件下。 细胞内信号传导：单核细胞和巨噬细胞的可塑性为通过重编程关键信号节点创造治疗机会。PI3Kγ——一种髓系细胞富集的IB类脂质激酶，被三聚体G蛋白、RAS GTPase和其他通路激活——限制巨噬细胞炎症激活。用双重PI3Kγ和PI3Kδ抑制剂TG100-115或选择性PI3Kγ抑制剂进行药理学抑制，与抗PD1和/或抗CTLA4疗法在各种肿瘤模型中产生协同作用。在早期临床测试中，eganelisib联合抗PDL1和nab-紫杉醇在转移性三阴性乳腺癌中与向抗肿瘤CXCL9⁺巨噬细胞转变和临床益处相关。 雷帕霉素机制靶点复合物1是营养、能量和氧化还原传感器，整合环境和细胞内线索以控制髓系细胞代谢和命运。在PyMT乳腺癌模型中，肿瘤相关巨噬细胞通过TSC复合物维持低水平的mTORC1活性。删除TSC会过度激活mTORC1，产生一种独特的巨噬细胞状态，与向肿瘤内血管附近重新分布相关，在那里它们通过竞争内皮祖细胞来抑制血管生成并抑制肿瘤生长。在MYC-PyMT模型中，巨噬细胞在很大程度上被排除在肿瘤实质之外；然而，低蛋白饮食或氨基酸传感器（卵泡素或Rag GTPases）的缺失诱导了高度吞噬性的巨噬细胞，这些巨噬细胞通过非经典的、吞噬依赖的mTORC1信号传导与癌细胞竞争营养来抑制肿瘤生长。因此，靶向巨噬细胞信号通路提供了重编程单核细胞和巨噬细胞反应以实现持久肿瘤控制的互补途径。 细胞与基因疗法：在嵌合抗原受体T细胞成功的基础上，工程化单核细胞和巨噬细胞正在成为实体瘤治疗的新平台。其中，CAR巨噬细胞携带具有CD3ζ或FcRγ信号域的肿瘤抗原靶向CAR，吞噬表达抗原的癌细胞。 在I期试验中，一种腺病毒、HER2靶向的CD3ζ CAR-M耐受性良好，被运输到过表达HER2的实体瘤，并在部分患者中实现了疾病稳定。这些早期研究导致了CAR设计和靶向的改进，以及组合方法。在同基因肿瘤模型中，CAR-M获取并呈递癌细胞抗原给CD8⁺ T细胞——这对它们的疗效至关重要——并与抗PD1疗法协同驱动持久的肿瘤控制。 CAR-M的效力可以通过内置的CD47阻断来阻断SIRPα信号传导进一步增强，通过SIGLEC5或SIGLEC10破坏唾液酸介导的抑制信号，整合基于TLR的信号传导域，共表达IL-12和IFNα2以促进1型免疫反应，或重编程细胞内程序。 递送创新包括脂质纳米颗粒介导的原位重编程组织巨噬细胞，使用编码CAR加合成IL-2Rβ-TLR4受体的环状RNA，结合局部应用IL-2水凝胶以消退肾细胞癌；以及慢病毒递送CD206启动子驱动的IFNα表达盒，在体内重编程肝脏髓系细胞，并与抗CTLA4协同在小鼠肝转移模型中诱导治愈。总之，这些研究将单核细胞和巨噬细胞定向的细胞和基因疗法定位为实体瘤合理联合疗法的潜在锚点。 -08- 结语 癌细胞的异质性及其在肿瘤内的进化使单核细胞和巨噬细胞对肿瘤反应的解读复杂化。将癌症视为“感染性自我”可以帮助解释为什么免疫结果可以从保护性到病理性。单核细胞和巨噬细胞——是嵌入跨组织的高度可塑性哨兵细胞——将不同的细胞水平、组织水平和机体水平线索整合到一系列反复出现的功能程序中。这些程序在肿瘤实质中的空间和时间模式与炎症信号、代谢应激、血管重塑和淋巴细胞状态相关。此外，沿间质边界和转移途径（血液、淋巴和浆膜），专门的单核细胞和巨噬细胞亚群执行位点选择性功能，这些功能可以限制或促进癌细胞的播散。 在转化方面，持久的益处将取决于将单核细胞和巨噬细胞既作为靶点又作为效应器来治疗。为这些细胞量身定制的生物制剂和小分子，与下一代细胞和基因递送平台一起，不仅可以设计来增强对癌细胞的识别，还可以感知生态线索并执行模块化的效应程序，无论是内源性的还是从头设计的。与淋巴细胞导向和常规疗法一起，这些策略为实体瘤的持久控制提供了一条可行的途径。 参考资料： Pathophysiological roles of monocytes and macrophages in cancer. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 20. 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。