Maraviroc

《攻克渐冻症科研信息月报》面向科学家、科研工作者、药企研发团队、临床医生及ALS患者等，旨在搭建一个开放、务实、可持续的 ALS 科研信息交流窗口。我们将分享团队近期研究进展、全球 ALS 领域最新科研动态、潜在治疗靶点与药物开发线索、临床转化趋势，以及患者平台沉淀的真实世界数据与观察等信息。ALS 研究的突破离不开基础机制、药物研发、临床实践和患者数据之间的深度连接。希望通过信息的共享推动不同领域之间的信息互通、资源共享与思想碰撞，让有价值的发现更快被看见、被验证、被转化，共同加速渐冻症治疗方案的探索与落地。 渐愈互助之家工作动态 01 · CGTN渐冻症专题纪录片《破冰者》获纽约电影电视节金奖 在5月22日公布的2026 纽约电影电视节获奖名单中，渐冻症专题纪录片《破冰者》(The Icebreakers)斩获“人文专题(Human Interest Feature)”组别金奖。这是首部以渐冻症为主题获该组别金奖殊荣的专题片。该片由中央广播电视总台CGTN出品制作播出，以中国知名渐冻症抗争者蔡磊为核心人物，向国际社会讲述他在疾病终末期，仍无惧生命倒计时，凝聚社会力量、推动科研攻坚的动人故事。 《破冰者》聚焦蔡磊患病六年间，如何将“破冰”从个人苦难叙事，转变为一场罕见的社会动员。从初闻噩耗、决心向渐冻症宣战，到搭建医患大数据平台、支持全球药物研发合作，再到提升公众认知、取得渐冻症历史上前所未有的药物研发突破，摄制组通过采访蔡磊及其妻子段睿和团队，探访前沿药企，走进普通患者的生活现场，诠释“相信的力量”如何使绝境生花，为全球数十万渐冻症患者带来生的希望。 · 《相信（增订版）》正式出版发行 2026年5月7日，蔡磊著作《相信（增订版）》由中信出版社正式出版。作为2023年初版的重磅升级，是蔡磊在渐冻症终末期、全身仅眼球可转动的状态下，凭借眼控仪逐字敲击完成，字字皆为生命力量的凝结。 全书完整记录 2023—2026 年初，蔡磊从自救到推动渐冻症科研突破、从直面绝境到传递希望的完整历程，既书写了科研攻坚的艰辛与关键进展，也铭记了社会各界的守望相助与人间温情，更传递出 “纵使不敌，也绝不屈服” 的信念。从初版 “直面绝望的倔强坚守”，到增订版 “拥抱希望的温暖豁达”，本书不仅是蔡磊个人的抗争里程碑，更激励每一位读者心怀信念、追光而行，印证 “这是一个可以相信希望的伟大时代”。 · “关爱渐冻，携手破冰”第5期渐冻症病友交流会圆满举办 2026年5月8日，由渐愈互助之家主办，华大基因联合支持的“关爱渐冻，携手破冰”第五期病友交流会于华大北京创新中心圆满结束。本次交流会紧扣患者核心需求，特邀三位多学科权威专家带来主题分享，南方医科大学南方医院神经内科主任医师蒋海山、广州市白云区人民医院心身医学科负责人赵松、广州市白云区人民医院临床营养科副主任王钦先专程从广州前往北京活动现场，对参会的病友家庭进行了亲切细致的指导分享。 本次分享聚焦ALS（渐冻症）患者核心需求，覆盖药研进展、心理干预、营养管理三大关键领域，内容兼具前沿性与实用性，不仅为患者综合治疗及日常照护提供了全面、专业的指导建议，更以专业赋能、温情相伴的方式，为病友家庭呈现了一场兼具深度与温度的知识盛宴，传递破冰希望。 · 月度科研会议汇总 向上滑动查看更多 · AI研究平台开放及简介 该AI平台以“ALS Research”为核心，构建了一个面向渐冻症研究的智能化工作台，集文献检索、情报追踪与研究管理于一体。平台通过统一入口整合论文库、新闻情报板及ALS知识库，帮助研究人员高效获取最新科研进展与高优先级信息。同时，系统提供线索AI筛选、优先级分类和时间追踪等功能，使用户能够快速定位关键研究方向并进行持续跟踪。整体界面清晰，功能模块化，既支持科研信息的系统化整理，也提升了研究决策与协作效率，是一个面向专业科研场景的智能辅助工具平台。 · 科研讲座 渐愈互助之家每月面向患者群体举办科研讲座，客观地介绍ALS的治疗现状（如药物、呼吸支持、营养管理等）以及研究前沿（如基因治疗等），积极传达治疗希望。5月共开展6场讲座： 1、ALS用药像“爬坡”：短期未见药效不可怕，最怕的是中途停药？ 2、ALT001-新型干细胞衍生物照亮破冰之路&携手同行达尔文-与患者一起推动ALS新药临床研究 3、ASO疗法对几种基因类型渐冻症的攻克希望 4、解密TDP-43蛋白病治疗新策略：短RNA构象伴侣调控TDP-43蛋白病理 5、重新激活免疫系统：NK细胞治疗ALS的机制与展望 6、ALS与神经炎症：为什么炎症小体可能成为治疗靶点？ · 科研团队启动800万相关专利研究工作 2026年5月，蔡磊科研团队正式启动800万专利全面研究项目。团队利用自有的AI智能体，抓取与神经退行性疾病、ALS靶点、机制相关的800多万篇专利，逐一筛选，从浩瀚的专利文献中快速锁定有潜力的药物、靶点和疗法，从而加速科研进程。 · 临床前项目进展 本月开展了2项动物试验，包括FPR1拮抗剂、p75NTR调节剂相关的动物试验。 本月启动了4项其他临床前试验，包括干细胞相关试验、物理疗法探索、SPT抑制剂试验、小分子组合药物试验。 · 公司招聘信息 所属部门： 科研部 工作地点： [北京] 薪资范围：10K - 40K/月（根据学历及经验定级，优秀者可谈） 学历要求： 本科及以上（生物学、医学、药学或相关专业；特别优秀的理工科/计算机背景均可） 岗位JD.docx 渐冻症相关科研资讯 02  · 体内修饰神经元以治疗和/或预防肌萎缩侧索硬化症的方法（KCNN1） 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2024215723A2/en?oq=WO2024215723A2 过表达Kcnn1基因均能延长SOD1 G93A ALS 模型鼠和SOD1 G86R ALS 模型鼠的中位生存期。过表达Kcnn1基因还能延长 A53T α-syn PD模型鼠的生存期，效果较为显著。含有过表达Kcnn1/+的 SOD1 G85R的小鼠相对于模型对照组生存期延长60天，含有过表达Kcnn1/Kcnn1的 SOD1 G93A/+的小鼠相对于模型对照组生存期延长66天。使用sc AAV9-CMV-mKcnn1 的AAV，P0 脑室（i.c.v.）注射给小鼠。以5E13vg/ml的剂量注射，只能延长生存期约15%。在约135日龄(当G93A/+小鼠瘫痪时)的许多已注射的B6SJL或 G93A/+小鼠的脊髓节段中存在表达重组Kcnn1 RNA的基因组。测定已注射组对比对照组中产物的相对量，该量在约10倍至50倍之间变化。在部分G93A小鼠中降低的信号强度可能与运动神经元的丢失有关。最重要的是，表达水平远低于通过相同程序在全身性Kcnn1‑3/Kcnn1‑3转基因小鼠上获得的100倍‑200倍数值。 科研点评：KCNN1 属于保护性因素，这类物质需在疾病早期使用才能全程发挥防护作用，而针对病因的干预手段，即便用于患病晚期也能起效；保护性因素联用的前提是有效管控病变因素。转基因与 AAV 两种方式效果差异显著，原因在于转基因可使相关表达提升百余倍，从小鼠受精卵阶段就开始起效，且表达量长期稳定；AAV 介导的表达会先达到峰值再逐步回落，细胞分裂速度越快，表达下降越明显。  · 新型 CAR-Treg 疗法直击渐冻症、阿尔茨海默 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2024263701A1/en 该专利构建靶向 TDP-43 的嵌合抗原受体调节性T细胞（TDP-43 CAR-Treg），用于治疗与异常 TDP-43 表达、错位或聚集相关的神经退行性疾病，尤其是 ALS、FTD 和 AD。其核心思路是将识别 TDP-43 或其异常聚集形式的抗体片段/scFv 设计进 CAR，并导入 Treg，使这些工程 Treg 在接触 TDP-43 病理抗原后被局部激活，释放 IL-10、CCL3 等免疫调节因子，从而抑制神经炎症、调控小胶质细胞/巨噬细胞反应，减少神经元损伤；专利还扩展保护了可共同表达 BDNF、IGF-1、Catalase、Nrf2/Keap1 抑制肽 等神经营养或抗氧化 payload 的工程 Treg。总体看，它是一种以 TDP-43 蛋白病理为定位信号、以 Treg 免疫调节为效应机制 的早期细胞治疗专利，目前公开数据主要是体外 CAR 表达和 TDP-43 刺激后 IL-10/CCL3 释放的概念验证。 科研点评：Treg 免疫调节在ALS中已有一定临床基础：自体 Treg 联合 IL-2 的小型 ALS 研究显示总体安全、耐受，并能提高 Treg 抑制功能，CAR-Treg通过引入CAR来识别相应的抗原从而具有一个靶向性。在专利中，JC222 或 JC223 转导的 CAR-Treg与TDP-43 coated wells或 media-coated wells 共培养 24 小时，上清中IL-10和CCL3的水平明显升高。  · 从代谢调控切入神经再生修复的新型治疗策略 参考资料： https://patents.google.com/patent/EP4724426A1/en?oq=EP4724426A1 该研究通过抑制甲羟戊酸通路激活ATF3–STMN2再生轴，从而重建ALS中受损的轴突再生能力，是一种从代谢调控切入神经再生修复的新型治疗策略。动物实验主要在Atf3条件性敲除小鼠及运动神经元相关模型中验证：ATF3缺失会显著降低损伤后Stmn2的上调反应，并削弱脊髓运动神经元的轴突再生相关转录反应，提示ATF3是连接mevalonate抑制与STMN2再生程序激活的关键节点，从而支持该通路在ALS等TDP-43蛋白病中的潜在治疗价值。 科研点评：该研究通过抑制甲羟戊酸（mevalonate）代谢通路（例如使用他汀类药物或遗传性抑制关键酶），激活神经损伤应答转录因子ATF3，从而上调轴突关键蛋白STMN2并重建运动神经元的轴突生长与再生能力，用于干预以TDP-43病理和STMN2功能缺失为核心机制的神经退行性疾病（如ALS）。其本质是将“代谢通路调控”与“神经再生转录程序重编程”相结合，提供了一种区别于传统蛋白清除或抗炎策略的再生型治疗思路。  · 溶酶体功能障碍是导致神经和精神疾病的共同根源 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2023141606A2/en?oq=WO2023141606A2 研究发现，患者细胞内溶酶体出现体积异常增大、功能受损的问题，无法正常代谢细胞废物，并产生异常自发荧光，这类缺陷与认知及机体功能衰退密切相关；精神分裂症患者细胞的异常自发荧光明显增强，也印证了溶酶体废物堆积和认知下降存在关联。曲格列酮与瑞舒伐他汀能够改善巴顿病患者细胞的溶酶体功能、降低异常自发荧光，用药后患病模型动物的认知能力大幅恢复，基本达到健康个体水平。 科研点评：溶酶体是人体细胞内负责分解代谢废物、维持细胞健康的关键结构，其功能失常会造成物质堆积并损伤神经细胞，诱发脑部疾病。该研究取得重要突破，证实巴顿病、阿尔茨海默病、精神分裂症、渐冻症等多种原本被视作独立病症的脑部疾病，共同根源均为溶酶体功能缺陷。  · 丘脑刺激系统治疗运动障碍 参考资料： https://patents.google.com/patent/US20260102615A1/en?oq=+US+2026%2f0102615+A1 DBS（Deep Brain Stimulation，脑深部刺激）是一种通过在患者脑部特定区域植入电极来提供电刺激的神经调控手术，通过调整电刺激的参数（如电流幅度、频率、脉冲宽度以及电极的接触点）来控制刺激对脑组织的影响范围（即激活组织体积，VTA）从而起到调节皮层兴奋性、抑制病理性震荡、诱发复合动作电位等功能。该专利由匹兹堡大学（University of Pittsburgh）申请，核心发明通过靶向深脑刺激（DBS）运动丘脑特定区域（主要是腹侧中间核 VIM / 腹侧口后核 VOP，对应猴子实验中的 VLL 核），来改善猴子以及患者的运动功能障碍。 重要实验结果显示：猴子模型：损伤后刺激显著改善握力、肢体运动变异性减少、面部运动（微笑、吻）幅度和速度提升；人类：在原发性震颤（ET）患者和 TBI 患者中，刺激立即增强手臂/手部力量、减少运动漂移（drift）、改善言语清晰度相关指标。部分数据显示统计学显著改善（p<0.05 等）。 科研点评：该专利核心为丘脑深部脑刺激系统，借助微创手段，将微型刺激电极植入大脑丘脑特定核团，依靠精准弱电信号激活脑部运动通路，助力受损运动信号正常传导至肌肉组织，以此改善早期仍存有部分未完全受损神经纤维患者的运动与语言能力。目前该技术已在帕金森、肌张力障碍、癫痫适应症上开展人体临床研究，由于上述适应症移植靶点较明确因此临床结果显示部分患者运动症状获益，但目前针对于ALS未有DBS的相关研究。  · 渐冻人新药 CNM-Au8 计划在今年第三季度向 FDA 提交上市申请 参考资料： https://invest.clene.com/news-releases/news-release-details/clene-reports-first-quarter-2026-financial-results-and-recent Clene 纳米医学公司公布2026年第一季度财报及业务进展，核心ALS候选药物CNM-Au8在完成FDA Type C会议后，预计于2026年第三季度提交NDA加速审批申请，并计划于2027年启动确认性III期RESTORE-ALS试验。 科研点评：CNM-Au8虽然在功能终点未达到预期，但NFL/GFAP显著改善且显示49%的生存获益信号，以验证FDA加速审批路径，建议持续追踪其审评动态，以获取神经退行性疾病基于生物标志物获批的关键审批经验。  · Usnoflast用于肌萎缩侧索硬化(ALS)的治疗 参考资料： https://patents.google.com/patent/HK40130704A/zh?oq=HK40130704A Usnoflast是印度药企 Zydus Lifesciences 开发的一种口服小分子 NLRP3 炎症小体抑制剂。NLRP3 炎症小体是先天免疫和神经炎症反应中的关键调控节点，可促进 IL-1β、IL-18 等炎症因子成熟释放，并参与小胶质细胞活化、神经炎症放大、线粒体损伤及神经元退行性改变。疗效方面，NfL 结果未达统计学显著性；其中血清 NfL 没有一致下降趋势， p > 0.05。主要终点 ALSFRS-R 未达到统计学显著性，但 75 mg bid 组出现较一致的探索性正向趋势：mITT 人群中 ALSFRS-R 从基线到第12周为 +0.52 分，安慰剂为 −2.26 分，两者差异约 +2.78 分；SVC% 方面 75 mg 组为 +3.10%，安慰剂为 −6.60%，差异约 +9.70%，但同样未显著。 科研点评：Usnoflast 在 ALS IIa 研究中显示了安全性、CSF 暴露和 75 mg 剂量的初步功能/呼吸/CSF NfL 趋势，但未达统计学显著，尚不能证明疗效。当前进展是：Zydus 已推进更大规模 Phase IIb 研究，计划比较 50 mg 和 75 mg 与安慰剂，重点评估 ALSFRS-R、SVC、生存/通气和 NfL 等终点；截至目前公开信息显示 IIb 属于招募阶段，尚未公布新的结果。  · 短RNA伴侣促进聚集抗性TDP-43构象以减轻神经退行性疾病 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42096556/ 研究团队发现：Clip34（一段源自TARDBP mRNA的3'UTR的34核苷酸的RNA Clip34）通过结合TDP-43的RNA识别基序（RRM1和RRM2）发挥伴侣活性稳定了RRM结构域，同时变构性地破坏了PrLD中保守区域（CR）的瞬时α-螺旋结构，使TDP-43倾向于形成抗聚集的可溶性构象体。以Clip34为起点优化发现了多个序列，Clip34_UG6和Malat1_start分别表现出对乙酰化模拟病理变体活性更强及优异的广谱抑制活性。小鼠模型：在急性脊髓表达TDP-43ΔNLS的小鼠中，单次脊髓局部给予Malat1_start能显著减少运动神经元退化（ChAT⁺神经元存活率提高80%到130%，NeuN⁺神经元存活率提高10%到50%）；逆转已形成的TDP-43聚集（减少胞质 puncta 大小，约50%）。 科研点评：该研究完整阐明了短RNA分子伴侣调控TDP-43构象的作用机制：短RNA可特异性结合TDP-43的RRM结构域，稳定其结构，并借助变构网络破坏PrLD的CR螺旋，促使TDP-43转变为不易聚集的可溶性形态，恢复核输入能力并回归细胞核发挥正常功能；核输入受体结合TDP-43后会释放短RNA，后者回到细胞质继续溶解蛋白聚集体。从实验链条看，论文已经完成了从体外生物物理机制、结构动力学验证、RNA 序列优化，到细胞模型、患者来源神经元和急性体内模型的多层验证。当前证据尚不足以证明该策略可以治疗 ALS，但已经足以支持其作为潜在 RNA therapeutic modality 进行认真转化评估。  · 单细胞与空间转录组联合分析发现ALS中存在从外周向中枢神经系统的免疫浸润及免疫状态重塑 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41593-026-02300-5 研究人员选取22例渐冻症患者，包含18例散发性病例与4例C9基因突变型病例，以及18名健康受试者，开展外周血单个核细胞单细胞转录组测序。结果显示，散发性患者体内CD16单核细胞转录紊乱程度更高，C9突变型患者则以CD14单核细胞异常改变为主，差异表达基因也主要集中在这两类单核细胞中。两类患者呈现不同炎症特征：散发性进展较快者CD16单核细胞内补体相关基因表达上调，C9突变型患者CD14单核细胞多项炎症相关基因表达显著升高。通路层面，整体渐冻症样本氧化磷酸化水平上升，干扰素γ信号通路活性降低。散发性患者CD14单核细胞富集大量活性氧生成、缺氧相关通路。此外两种分型患者的肿瘤坏死因子-NF-κB通路均出现明显活化。 科研点评：此次研究首次针对不同分型渐冻症开展免疫系统分子层面深度分析。研究揭示该病并非单一病变，而是呈多米诺式连锁反应：病变始于运动神经元内的TDP-43异常，后续经由血液与脊髓中的异常免疫反应持续加剧损伤。研究团队认为，针对性靶向相关免疫特征，有望延缓病情发展。  · 富含外泌体的间充质干细胞分泌素可提高肌萎缩侧索硬化症、肯尼迪病、先天性肌无力综合征和路易体痴呆患者的体力 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41278139/ 该研究共纳入18名患者（14名ALS、1名Kennedy病、1名CMS、2名LBD），接受32次治疗。研究采用脐带来源同种异体MSC富含外泌体的全分泌物，含外泌体、microRNA及多种细胞因子），通过鼻腔滴注方式给药（剂量从单剂量递增至2.5×，部分连续两天）在安提瓜治疗中心进行。结果显示，该治疗安全性极高（100%无任何不良事件），17/18名患者出现临床改善，包括肌肉力量、运动功能、吞咽、呼吸及认知等方面；ALS患者平均ALSFRS-R评分从基线30.93提升至二次治疗后33.00、三次后34.00，13/14名有客观肌力改善，最长随访6个月。这是首篇报道能真正改善ALS患者肌肉力量的临床研究（以往治疗最多仅能轻微减缓进展）。 科研点评：间充质干细胞外泌体用于渐冻症治疗具备良好安全性，同时展现出改善肌力、延缓病情发展的潜在作用。这是首篇报道能真正改善ALS患者肌肉力量的临床研究（以往治疗最多仅能轻微减缓进展）。然而，该研究样本量小、无随机对照、随访时间短且为患者资助研究，证据等级较低。总体而言，鼻腔滴注外泌体显示出对ALS等运动神经疾病的良好安全性和潜在疗效，值得进一步大型随机对照研究验证。  · 用于细胞移植治疗的组合物及其用途 参考资料： https://patents.google.com/patent/US20260108561A1/en?oq=US20260108561A1 该研究开发了一种由 Fibrinogen（纤维蛋白原）+ Maraviroc（马拉韦罗，CCR5拮抗剂） 组成的“化学鸡尾酒”（Cocktail），与神经前体细胞（NPCs）共同移植到小鼠缺血性脑卒中模型的缺血核心区。单独使用任何一种成分时，移植的NPCs几乎全部死亡；而使用“鸡尾酒”组合药物后，存活的神经细胞显着增加，凋亡比例下降90%以上，移植细胞能够增殖、分化为成熟神经元，并促进功能恢复。持续追踪六个月可见，神经元轴突延伸至脑干与脊髓部位，修复中风受损的皮质脊髓束，小鼠运动功能得到明显改善。该研究为解决干细胞移植在卒中后炎症/纤维化微环境中的高死亡率问题提供了新策略，并提及对ALS等其他神经退行性疾病的潜在应用价值，但目前仍处于前临床小鼠模型阶段。 科研点评：该“鸡尾酒”干细胞移植策略在卒中模型中显示出显着改善移植细胞存活和分化的潜力，重点解决了干细胞移植后在损伤微环境中大量死亡这一关键瓶颈问题。常规移植的神经细胞易受炎症刺激凋亡，还会异常分化为胶质细胞，无法弥补神经元缺损。该技术核心创新在于联用纤维蛋白原与马拉维若两款上市药物。纤维蛋白原可在人体温度下迅速凝结成凝胶，如同支架一般固定移植细胞，避免细胞分散移位，同时平稳缓释药效。马拉维若属于CCR5受体拮抗剂，能够阻断炎症因子对神经细胞的损伤信号，显著减少细胞凋亡，还可诱导细胞定向分化为具备生理功能的成熟神经元。目前该技术尚未进入人体临床试验，证据强度为前临床（小鼠模型），仍处于早期研究阶段。  · （2s）-2-氨基戊二酸用作药物和治疗肌萎缩侧索硬化症 参考资料： https://patents.google.com/patent/EP4255406B1/en?oq=EP4255406B1 这篇专利提出 (2S)-2-aminopentanethioic S-acid 可用于 ALS 治疗，并在 FUS 转基因 ALS 小鼠中显示出降低症状发生率、改善运动功能和减少脊髓氧化应激的效果。实验持续给药6周，在第95天的观察结果中，溶剂组、利鲁唑组、R构型组小鼠瘫痪发生率分别为49%、38%、43%，而(2S)构型组仅为16%，说明该化合物能大幅降低瘫痪发病风险，疗效明显优于现有临床药物。 科研点评：专利中使用FUS[1-359]-tg ALS小鼠模型，9周龄开始经饮水给药，持续6周，2S化合物I将第95天出现ALS 症状的小鼠比例从vehicle 组的49%降至 16%；同时改善rotarod运动表现，并降低脊髓中氧化应激标志物MDA水平。但专利只展示了一个 ALS小鼠模型，样本量、完整生存曲线、神经病理学、剂量反应、药代动力学、毒理、安全窗、BBB 穿透性和明确靶点均未充分说明。  · 用于治疗、预防或逆转与年龄相关的炎症和疾病的组合物和方法 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2020154656A1/en?oq=WO+2020%2f154656 随着年纪增长，LINE-1会大量复制，在细胞质中生成大量游离DNA。这类异物会被细胞内cGAS-STING免疫通路识别，机体误判遭遇病毒入侵，持续触发干扰素免疫反应，进而诱发贯穿中老年阶段的慢性炎症。LINE-1的复制过程依赖逆转录酶，科研人员据此测试多款抗艾滋病药物。结果显示，赛沙韦定与依夫西他滨对LINE-1的抑制效力，达到常用药拉米夫定的8至10倍，且有效用药剂量下不会产生明显细胞毒性。这类药物不会清除衰老细胞，而是抑制衰老相关炎症反应，属于衰老稳态类药物。 科研点评：研究人员在老年小鼠模型中验证了该作用机理：给相当于人类80岁的高龄小鼠服用拉米夫定，两周后体内干扰素与炎症因子水平显著回落。长期给药能够明显改善肾脏硬化、肌肉萎缩、脂肪炎症等衰老相关症状，小鼠脂肪组织的巨噬细胞浸润程度，可恢复至幼年健康状态水平。  · TDP-43在肌萎缩侧索硬化症中通过隔离己糖激酶1来损害糖酵解 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41838122/ 本文主要探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）中TDP-43蛋白病变如何通过影响糖酵解关键酶HK1来导致神经元能量代谢障碍。这项研究的核心结论是：TDP-43病变通过直接结合并“劫持”HK1，使其从线粒体上解离并形成不溶性聚集物，从而破坏神经元的能量供应。 而通过基因手段补充HK1，不仅能在细胞层面修复代谢缺陷，还能在ALS小鼠模型中显著延长寿命（约20-30%的提升，具体视发病时间而定）并改善运动功能。在表达TDP-43突变体（TDP-43ΔNLS）的细胞模型中，基础糖酵解和糖酵解能力均出现了显著降低。 科研点评：TDP-43病理通过隔离HK1并阻断线粒体糖酵解，导致神经元能量代谢衰竭；基因补充HK1在ALS小鼠中可延寿20-30%并改善运动功能，确证其为疾病修饰潜在新靶点。建议持续追踪HK1替代及激活策略的转化进展，并主动建联原研团队，评估联合开发或靶点授权的可行性。  · QurAlis QRL-201的ANQUR临床试验中展示了对疾病进展和靶点参与的影响 参考资料： https://www.quralis.com/news/quralis-demonstrates-effects-on-disease-progression-and-target-engagement-in-anqur-clinical-trial-of-qrl-201-a-first-in-class-precision-medicine-in-development-for-sporadic-als/ 本次公布的是一项针对散发性渐冻症的I期临床研究，共纳入69名患者，设置3mg、10mg、20mg三个剂量组与安慰剂组对照，开展剂量递增及探索试验。数据显示，用药约8.5个月时，10mg组患者ALSFRS-R评分下降速度较安慰剂组减缓50%，差异具备统计学意义，3mg组也持续体现出功能衰退放缓的效果；安全性方面，10mg组药物相关不良事件发生率为32%，高于安慰剂组的11%。 科研点评：QRL-201是一款靶向STMN2异常剪接的反义寡核苷酸药物，可恢复功能性STMN2蛋白表达。初步研究证实，该药物用于散发性渐冻症患者时安全性良好，能有效结合靶点，并可带来具有统计学意义的功能改善。  · Gfral受体抑制剂用于治疗肌萎缩侧索硬化症 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2024201293A1/en?oq=WO2024201293A1 渐冻症模型小鼠体内，GDF15与GFRAL指标均出现异常增高。研究人员将靶向GFRAL基因的短发夹RNA送入小鼠脑干作用位点，以此特异性抑制GFRAL受体表达，从源头阻断厌食相关信号传导。实验自第14周起，治疗组小鼠进食量与体重明显回升，未干预的对照组小鼠则持续消瘦，体重降幅超两成。数据对比可见，治疗组体重远超对照组，摄食能力也恢复至正常标准。阻断GFRAL通路除改善代谢异常外，还能发挥神经保护功效。转棒实验结果表明，治疗小鼠运动协调性与耐受能力表现更佳；解剖检测发现，其脊髓内存活的运动神经元数量显著增多，有效减缓了神经退行性病变的发展速度。 科研点评：GDF15 早就被认为是细胞应激、炎症、线粒体压力、肿瘤和慢性病相关的循环因子。在2017年，多个团队确认GFRAL是GDF15的高亲和力受体，并且GDF15的抑食、减重作用依赖 GFRAL–RET 信号。所以，GDF15–GFRAL不是一个全新通路；它在代谢病、肥胖、肿瘤恶病质、厌食/恶心方面已经有较强基础。 · 蔡磊科研团队5月部分文献调研信息 蔡磊科研团队5月部分文献调研信息.pdf 其他重要研究 03  · Neurogene在ASGCT会议上强调了支持中枢神经系统靶向基因治疗中ICV递送方法治疗原理的数据 参考资料： https://ir.neurogene.com/news-releases/news-release-details/neurogene-highlights-data-asgct-meeting-supporting-therapeutic NGN-401以AAV9为递送载体，是首款依托Neurogene公司EXACT™转基因调控技术，实现全长人源MECP2基因递送的候选基因药物。EXACT™技术具备独特基因调控作用，可将MECP2基因表达量把控在接近生理的有效区间，在起效的同时，大幅降低基因过度表达带来的安全隐患。I/II期中期临床数据显示，患儿治疗后CGI-I评分均达到显著改善标准，累计习得手部运用、语言交流、肢体活动等35项全新发育能力。为期24个月的随访观察中，疗效持续稳步向好，未见停滞或衰退情况。4至10岁高剂量组共8名患儿，均使用1E15 vg目标剂量，全程未出现噬血细胞性淋巴组织细胞增生症及重度炎症相关病症。该项临床成果有着重要突破意义，印证脑室内给药方式可让治疗基因在脑部长期稳定表达，持续修复受损神经回路。  · 可通过抑制INPP5D抑制RIPK1激酶进而抑制多种促炎介质和迟发性阿尔茨海默病危险因素的表达 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41633359/ 该研究首次阐明，INPP5D 是调控小胶质细胞内部稳态的关键因子，可通过调节 RIPK1 介导的神经炎症反应，作用于衰老相关神经退行性病变的进程。该成果不仅为探究阿尔茨海默病机理开辟新思路，也为研发此类难治性神经退行性疾病的干预手段提供全新依据。  · 阿尔茨海默病治疗迎来新突破：恩凯赛药携手深圳三院启动NK细胞注射液临床研究 参考资料： https://www.szsdsrmyy.com/xxgk/xwzx/xwdt/content/post_1676021.html 此次获批备案的项目，由深圳市三医院赵宇主任医师/张政研究员牵头，联合上海恩凯细胞技术有限公司共同参与，项目名称为《NK010注射液在阿尔茨海默病（AD）中的安全性及初步疗效的开放、对照临床研究》。该项目历经1年6个月的申报评估，正式通过国家卫健委评审，成功入选深圳市首批“体细胞治疗临床研究备案项目和备案单位”。  · 富含阿尔茨海默病小胶质细胞样细胞的癌症体细胞变体驱动炎症和增殖状态 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42019491/ 该研究分析阿尔茨海默病（AD）患者来源的微胶质样细胞（iPSC-microglia-like cells），发现其中富集多种体细胞癌相关突变（somatic cancer variants），并与炎症及异常增殖状态相关联。研究显示，这些变异细胞更易进入“炎症-增殖混合状态”，表现为NF-κB通路与细胞周期基因同时上调。其中，携带癌相关体细胞变异的微胶质细胞中，IL1B、TNF等炎症因子表达上升约2–4倍，同时Ki67⁺增殖细胞比例增加约2倍；单细胞RNA测序显示其炎症评分显著高于无变异细胞群。功能实验进一步证明，这类细胞对Aβ刺激反应更强，炎症因子释放增强约1.5–3倍。  · 基于NeuroD1 AAV的基因治疗用于阿尔茨海默病样非人灵长类动物模型的功能性脑修复 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41806359/ 本次研究首次在阿尔茨海默病成年猕猴模型中，全面探究了NeuroD1基因疗法的综合修复效果。研究证实，该疗法能在体内将星形胶质细胞高效转化为神经元，同时有效减轻神经炎症、修复血脑屏障、减缓海马体萎缩，并改善认知能力。该治疗方案从脑组织形态、脑部影像及行为表现等多个层面，实现了阿尔茨海默病相关病变的逆转，也为全球数千万患者带来了新的治疗方向。  · 葡萄糖低代谢和高磷酸化Tau可协同驱动神经元坏死性凋亡 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42025167/ 该研究揭示脑葡萄糖低代谢与Tau过度磷酸化协同驱动神经元坏死性凋亡（necroptosis）。在机制上，低葡萄糖环境增强p-Tau与RIPK1的相互作用，促进坏死复合体形成并激活RIPK1/RIPK3/MLKL通路，同时抑制抗坏死因子A20表达，从而放大神经元死亡信号。  · DeepDrugDiscovery发现了阿尔茨海默病的血脑屏障渗透性自噬增强剂 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41551-026-01667-x 澳门大学卢家宏团队携手MindRank AI等机构，在《自然·生物医学工程》刊发重要研究。研究借助人工智能技术，筛选出两款能够穿透血脑屏障的自噬增强剂，为阿尔茨海默病新药研发提供全新方向。团队搭建专属AI药物筛选平台，参照50种已知非mTOR依赖性自噬增强剂，运用分子表征学习、注意力机制等算法，对上百万种化合物开展快速筛选。再经过成药性、血脑屏障穿透能力等多重条件筛选核验，精简得到15种候选物质，最终结合实验验证确定两种关键先导化合物。  · Atera 原位分析平台，可依托单细胞级检测灵敏度，完成全转录组的空间图谱解析 参考资料： https://www.10xgenomics.com/cn/instruments/atera-instrument 10x Genomics全球推出全新空间原位分析平台Atera，该产品凝聚企业多年技术积累，大幅拓展了全转录组研究范畴。相关线上研讨会将详解其技术亮点与应用价值。该平台可分析超18000种蛋白编码基因，年处理样本能力可达800个1cm²全转录组样本；拥有媲美Chromium单细胞测序的检测灵敏度，还支持多种形式的基因面板定制，搭配简易操作软件，使用便捷，能够助力科研人员取得突破性研究成果。  · 针对自闭症谱系障碍儿童左初级运动皮层的加速连续θ脉冲刺激：多中心随机假对照试验 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42055586/ 此项研究由上海交通大学医学院附属新华医院李斐教授团队，携手多家医疗机构科研团队，历经四年联合钻研顺利完成，也是目前全球孤独症领域样本规模最大的神经调控随机对照临床试验。研究团队自主研发出加速连续θ波脉冲刺激疗法，打造出适配儿童的无创治疗手段。该疗法全程无创伤、无疼痛感，规避侵入式治疗隐患且对低龄、合并智力缺陷的患儿也具备治疗效果。  · APOE3的肝脏表达减轻了小鼠与APOE4相关的阿尔茨海默病病理 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42097136/ APOE4会通过损害小胶质细胞对Aβ的清除能力、破坏脑血管功能等多种途径，加速Aβ在大脑中的积累。研究发现，借助腺相关病毒将APOE3ch导入表达APOE4基因的小鼠肝脏后，可明显改善小鼠认知水平，同时减少脑部Aβ斑块堆积。机制层面，APOE3ch能够提升肝细胞与单核细胞对外周血中Aβ的清除效率，推动这类有害蛋白从脑部向外周组织转运代谢。  · 追踪人iPSC小胶质细胞中的tau和细胞反应：从摄取到可种子分泌，包括在细胞外囊泡中 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41943483/ 该研究利用人iPSC来源小胶质细胞系统，系统追踪Tau从摄取、处理到“可播种性分泌（seedable secretion）”的全过程，并解析外泌体（EVs）在其中的作用。结果显示，小胶质细胞可高效摄取Tau寡聚体与纤维，并在溶酶体途径部分降解失败后，将病理性Tau重新包装并释放，其中一部分被装入CD63⁺外泌体。关键数据包括：Tau处理后约30–60%进入溶酶体系统，但仍有约10–20%转入EV分泌路径；分泌的EV-Tau可在受体神经元中诱导Tau“seeding”，效率显著高于游离Tau（约提升2–4倍）。抑制外泌体生成（如GW4869）可降低Tau播散约50%。研究提出小胶质细胞通过EV途径参与Tau病理扩散。  · Siponimod治疗复发缓解型多发性硬化症：中国一项单中心、现实世界队列研究 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41709182/ 该单中心真实世界研究评估了西尼莫德（Siponimod）在中国复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中的疗效与安全性。结果显示，用药后复发率（ARR）较基线明显下降，整体疾病活动度受控，EDSS评分总体稳定或轻度改善，提示对疾病进展具有一定抑制作用。MRI随访显示新发或增强病灶减少，影像学活动性下降。安全性方面，主要不良反应包括轻度淋巴细胞减少及上呼吸道感染，整体可控，未见新的严重安全信号。  · 降低条件的现成抗CD19 CAR T细胞治疗SLE的安全性和有效性：一项1期研究 参考资料： https://www.fatetherapeutics.com/wp-content/uploads/2026/05/CCR-E-2026_Poster_Print-PDF.pdf 该试验评估FT819在多种自身免疫性疾病中的应用。这些患者接受单次FT819给药联合强度较低、不含氟达拉滨的清淋化疗，在至少1个月随访后，疾病活动度和患者报告结局指标均出现具有临床意义的改善。这些缓解出现较早并随时间维持，具体表现为：SLEDAI-2K：第6个月时评分较基线降低13分（均值±标准误）；PGA：第6个月时评分较基线降低1.75分（均值±标准误）；UPCr：第3个月和第6个月时水平分别较基线降低0.90和1.14 mg/mg（均值±标准误）；FACIT-Fatigue：第3个月和第6个月时评分分别较基线改善23.4 ± 5.98和24.3 ± 3.07分（均值±标准误）。  · 人类衰老的多模态时钟 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42105758/ 该研究构建了“多模态衰老时钟（multimodal aging clocks）”，整合血液蛋白组、代谢组、转录组及临床指标，用于量化个体生物学年龄并预测健康衰老轨迹。结果显示，不同组学构建的衰老时钟在预测死亡风险、疾病发生及功能衰退方面均优于单一指标模型，其中多模态融合模型表现最佳。多模态模型预测生物学年龄与实际年龄相关性显著提高（r≈0.9），相较单组学模型误差下降约20–40%；生物学年龄每增加1岁，与全因死亡风险上升约5–10%相关。  · 中国科学院长春应用化学研究所科研人员探索脑机接口神经探针技术 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42117762/ 该团队通过将支链淀粉融入水凝胶，诱导导电聚合物PEDOT链重新定向，形成与脑组织柔韧贴合的界面，从而在高灵敏度和生物相容性之间取得平衡，降低组织损伤，可长期植入。动物实验：中风模型大鼠，通过对中风模型大鼠的初级运动皮层进行光遗传学神经调控。实验结果：显著增强了神经保护蛋白的分泌，刺激神经元分化，重新连接脑神经回路，减少梗死区面积（从36%降至8%）。调控后大鼠在平衡木实验和圆筒实验中的表现明显优于自恢复组，运动功能和体重恢复显著加快。  · IL-15和IL-21协同作用提高iPSC衍生的细胞毒性T细胞在实体瘤中的抗肿瘤疗效 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42127898/ 研究团队将IL-15与IL-21细胞因子基因导入诱导多能干细胞，诱导分化得到嵌合抗原受体杀伤性T细胞iCAR-T。实验验证两种因子可发挥远超叠加的协同作用：二者激活STAT1信号通路，上调趋化受体CXCR3表达，助力免疫细胞精准归巢并深入实体瘤组织；细胞形成记忆样表型，耐力与存活能力大幅提升，可在瘤内持续增殖；细胞毒性长效稳定，能不间断杀伤肿瘤细胞超70小时，同时抵御肿瘤微环境的免疫抑制作用。肝癌小鼠模型实验显示，双因子共表达的iCAR-T抑瘤效果，明显优于多种单因子及其他因子组合，有效延长小鼠存活时长。  · 驱动经颅磁刺激快速抗抑郁作用的细胞类型特异性机制 参考资料： https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.01.29.635537v1.full.pdf 这项研究得出多项核心结论：aiTBS能够改善应激引发的行为异常；治疗期间及后续行为活动中，仅背内侧前额叶皮层的IT神经元活跃度显著提升，PT神经元无明显变化。该干预手段可修复应激造成的IT神经元树突棘损伤，无法作用于PT神经元；若治疗过程中抑制IT神经元活性，便会阻碍神经可塑性改变与行为改善效果。结果证实，aiTBS依靠特异性激活并重塑背内侧前额叶皮层IT投射神经元的功能与突触连接，实现快速抗抑郁作用，也阐明了前额叶相关作用机制，明确该疗法的快速疗效与细胞特异性神经环路可塑性密切相关。  · 维持小胶质细胞修复功能可促进中风恢复 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42129556/ 研究团队分析15名脑卒中患者脑组织切片后发现，梗死周边区域小胶质细胞内，人源同源蛋白ZNF384表达量和IGF1蛋白水平呈现明显负相关。该蛋白在卒中发病两周后表达上调，时间规律与小鼠模型基本一致，充分印证该机制具备临床参考价值。这预示靶向ZNF384的反义寡核苷酸药物，应用范畴不止脑卒中，对于创伤性脑损伤，以及小胶质细胞功能异常相关的神经退行性病症，也具备可观的治疗应用前景。  · 谷氨酰胺驱动的TCA循环代谢通过去新生代支持衰老肌肉干细胞功能 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42135577/ 杜克大学科研团队于《自然·衰老》刊发研究成果，取得逆转肌肉衰老的重要突破。该成果为研发靶向代谢疗法、治疗重症肌肉萎缩、老年肌少症等衰老相关病症筑牢研究根基。研究证实，提升老年个体体内GLS酶含量，或是直接补充油酸、棕榈酸两种脂肪酸，均可激活衰老肌肉干细胞活性，显著增强肌肉再生能力，帮助机体恢复运动行走机能。  · 血友病-A的1期试点研究：携带预防性他克莫司糖皮质激素的AAV8载体实现治疗性FVIII活性 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41813646/ 这项Ⅰ期试点研究评估AAV8载体基因治疗在血友病A（Hemophilia A）中的安全性与疗效，并采用他克莫司+糖皮质激素进行预防性免疫抑制，以降低抗AAV免疫反应。结果显示，受试者在基因治疗后可稳定表达凝血因子VIII（FVIII），多数患者达到或接近正常止血水平。治疗后FVIII活性提升至约20–50 IU/dL范围（部分患者超过正常止血阈值5 IU/dL的4–10倍）；年出血率（ABR）下降约80–95%，多数患者基本无自发性出血；肝酶升高发生率较低且可通过免疫抑制控制。总体显示AAV8-FVIII基因治疗在免疫抑制策略支持下具有良好疗效与可控安全性。  · 具有抗蛋白聚集活性的化合物的鉴定及其在医学中的应用 参考资料： https://patents.google.com/patent/WO2026078292A1/en?oq=WO2026%2f078292 西班牙与美国高校联合科研团队，研发出分子拓扑学筛选技术，可高效筛查抑制蛋白异常聚集的化合物，而蛋白异常堆积是各类神经退行性疾病的共性致病根源。该技术仅依托分子骨架连接结构，以原子为节点、化学键为边线构建分子模型，测算核心骨架参数，即可判定分子抑制蛋白聚集的能力。团队搭建DF1、DF2评分公式与LIC50药效预测公式，录入分子结构便能快速运算打分，分值为正则具备药物研发潜力。借助这套方法，研究人员从数十万种化合物里筛选出22种活性分子，筛选效率相较传统手段提升百倍之多。  · 人类寿命的白质微观和宏观结构脑图 参考资料： https://www.nature.com/articles/s41586-026-10454-2 该研究汇总全球50项研究共计35120份脑部扫描数据，研究对象跨度从新生儿至百岁长者，所有参与者均无神经系统相关病变。研究运用前沿统计模型，除整体脑白质参数分析外，还细致解析72条白质神经通路的演变规律，搭建起多维度脑白质参照体系。研究勾勒出脑白质终身变化规律：白质总体积在34岁前后达到顶峰，后续逐步缩减；表征白质完整程度的FA数值24岁升至最高点，此后持续走低；弥散率指标变化趋势截然相反，中年阶段降至谷底后便随年纪增长不断上升。研究团队还研制出个体化百分位评估体系，可将个人脑白质检测数据，对照同龄、同性别的正常标准比对，精准甄别异常状况。临床实测发现，轻度认知障碍与阿尔茨海默病患者的白质指标，和健康人群偏差明显，为病症早期筛查提供量化参照。这套脑白质参考图谱具备极高应用价值，如同血常规参考范围一般，成为脑白质评估的重要判定标准。  · ULK1减少将自噬和自噬受损与阿尔茨海默病病理联系起来 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42135576/ 研究分析两个队列数据，四年随访发现健康老人血清、脑脊液ULK1水平逐年降低，阿尔茨海默病患者降幅更大，其含量还和疾病核心标志物密切相关。单细胞测序显示，随病情进展，兴奋性神经元与星形胶质细胞内ULK1表达明显降低。体外实验证实，上调神经元ULK1表达，可提升细胞抗压能力，减少tau蛋白聚集，修复轴突损伤。动物实验表明，ULK1过表达能改善模型小鼠认知功能，减少β淀粉样蛋白与病理性tau沉积，调节胶质细胞状态，防护效果可长期维持。机制层面，ULK1可协同相关蛋白介导损伤线粒体清除，还能提升NAD+、激活SIRT1通路，削减tau蛋白异常聚集与毒性。研究筛选出小分子激活剂Rac-BL-918，可有效清除tau聚集体、改善记忆，作用依托ULK1自噬通路，具备成为阿尔茨海默病候选药物的潜力。  · 显示肌肉损失预防和肌肉质量促进活性的肽及其用途 参考资料： https://patents.google.com/patent/AU2023282713B2/en?oq=AU2023282713B2 本次研究所用多肽仅含7个氨基酸，属于超短肽，细胞穿透能力优异，既可口服摄取起效，局部外敷也能发挥药理作用。其作用机制靶向肌肉生长关键环节：促进肌肉祖细胞发育成熟，上调肌生成素、肌分化因子5等分化标志分子，推动肌干细胞分化为成熟肌纤维；提升肌球蛋白重链与α-辅肌动蛋白表达，夯实肌肉组织结构基础；同时下调炎症因子IL-6与α-平滑肌肌动蛋白，抑制炎症反应，减少肌肉损伤后纤维化瘢痕生成。动物实验数据显示，损伤未干预组小鼠胫骨前肌重量缩减17%，多肽治疗组肌肉重量基本恢复正常水准，药效与阳性药物IGF-1不相上下。经该多肽处理后，肌肉组织内免疫细胞浸润范围缩减近半数，胶原瘢痕沉积明显减少，能够真正实现肌肉损伤修复，并非单纯增加肌肉体积。  · 改进遗传质量控制，提高小鼠研究的严谨性和可重复性 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42133765/ 研究检测全球最大小鼠资源库MMRRC的611份样本，发现近半数小鼠品系遗传特征与标注名称不符，或将影响生物医学实验可靠性。研究团队推出高通量MiniMUGA基因分型检测技术，配套七步质控流程与细化品系分类标准，可高效筛查核验小鼠遗传背景。目前资源库已启动现有品系基因核验并公示报告，业内也倡议供应商、实验室、期刊及资助机构，统一将遗传质控纳入常规要求。该问题和大众健康息息相关，依托不合格小鼠开展的药效、病理研究，易得出偏差结论，进而造成临床药物研发受挫，耽误疾病诊疗方案落地。  · HIV-1衍生的寡核苷酸诱导I型IFN/STING依赖性免疫抑制，可通过靶向IFNARI逆转 参考资料： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41529066/ 该研究发现HIV-1来源的寡核苷酸（viral-derived oligonucleotides）可通过激活先天免疫通路STING并诱导I型干扰素（IFN-I）持续上调，进而形成一种“免疫抑制性反馈状态”。关键数据包括：暴露于HIV-1寡核苷酸后，细胞IFN-β表达上升约5–10倍，同时IFN刺激基因（ISGs）如ISG15、MX1上调约3–8倍；T细胞增殖能力下降约40–60%，抗原呈递相关分子（MHC-I/II）表达显著降低。机制上，STING依赖性IFN-I信号被证明是该免疫抑制的核心驱动因素。通过阻断IFNAR1（IFNARI）可使ISG表达下降约50%，并部分恢复T细胞功能。研究提出“HIV-1核酸-STING-IFN-I轴”在免疫抑制形成中起关键作用。  · 仿制药的黄金时代已经过去？浅谈国产仿制ASO折戟的真相？ 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/wtpgyRj60zRTPrEX_vkUvg 近日，国产仿制ASO药物遭遇重创。用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的“天价药”诺西那生钠，其国内仿制申报全军覆没，重庆药友、齐鲁制药等三家企业的上市申请均被驳回。这暴露了小核酸药物极高的仿制壁垒，其结构复杂、质控难度远超传统化药，标志着国产仿制ASO的突围之路受阻，“仿制药思维”在该领域难以为继。  · 2026年AD研究里程碑 患者数据与真实世界研究 04 截至2026年5月，渐愈互助之家平台患者注册人数为20821，月度新增335人。 · 病友近期风险案例总结与分享 声明：以下信息提炼总结了近期真实发生的3位ALS病友的高危风险案例。我们整理并分享这些惨痛的血泪教训，旨在为广大病友和家属提供一份“避险指南”参考。在渐冻症的日常照护中，很多致命危机并非完全因为疾病本身的自然进展，而是源于照护细节的疏忽、对并发症预判的不足，以及设备的意外失效。希望大家认真阅读、对照自查，最大程度守护病友的生命安全！ 1.胃造瘘手术及并发症风险警示 【案例回顾】 案例A（76岁女患者）： 延髓发病（2023年3月）。患者在本地医院进行胃造瘘手术，术后住院一个月期间，因反复调整造瘘管位置经历了4-5次局麻。期间发生1次感染，且因大量输液导致肺部产生积液、肺功能急剧下降，最终不幸离世。家属反馈，悲剧的主因可能与主治医生技术不娴熟及并发症处置不当有关。 案例B（61岁女患者）： 延髓发病（2023年5月）。患者日常已退化至以流食为主，主动接受胃造瘘手术后，遭遇了致命的“并发症连锁反应”：先是术后出血，紧接着因排痰不畅导致痰液堵塞、呼吸困难，进而引发肺部感染。感染加重后出现二氧化碳潴留，最终诱发呼吸衰竭，紧急转入ICU进行气管插管，数天后被迫实施了气管切开术。 案例C（49岁男患者）：延髓发病（2022年3月）。因吞咽困难严重、进食耗时且易留残渣产痰，决定在本地医院介入科进行球囊胃造瘘。术中，疑因医生操作失误导致胰腺被膜破损出血，引发腹腔大量积血。患者被迫紧急接受全麻剖腹探查手术，期间两度出现失血性休克。术后十多天无法进食，仅靠静脉营养液维持。 【深度反思】 胃造瘘（PEG）虽是ALS病友维持营养、保护肺部的重要干预手段，但ALS患者的手术风险远高于常人。尤其是延髓起病、伴有呼吸功能下降的患者，医生操作经验不足、术后排痰管理缺失、输液量控制不当，极易引发大出血、重症感染、心肺衰竭等致命的连锁反应。 应对方案： 择院需谨慎，看重“ALS综合经验”： 强烈建议前往有丰富ALS患者收治经验的大型三甲医院进行造瘘手术。ALS的造瘘不仅考验消化科/介入科的操作手法，更极其考验麻醉科、神经内科对“渐冻症围手术期”的综合评估与呼吸管理能力。 把握手术时机，切勿“拖到最后”： 胃造瘘应在患者呼吸功能尚可（用力呼气量FVC > 50%）且体质未极度消耗时进行。越早做，平躺耐受度越高，术中麻醉与术后恢复的风险越低。 术后严防“痰堵”与“水潴留”： 呼吸管理： 术后因伤口疼痛或平躺，患者往往无力咳痰，极易因痰液堵塞引发感染和呼衰。术后床旁务必备好吸痰器、咳痰机及无创呼吸机。 输液管理： 密切关注术后静脉输液量。ALS患者心肺代偿能力差，过度输液极易导致肺水肿（肺积液），加重呼吸负担。 警惕异常体征： 术后如出现剧烈腹痛、血压骤降、血氧持续走低等异常情况，家属必须高度警觉内出血或二氧化碳潴留可能，第一时间呼叫医生介入。 2. 呼吸机管路受压机械性窒息警示 【案例回顾】 案例D（39岁女患者）： 病程5年，患者高度依赖无创呼吸机辅助通气。某日，护工在为其调节电动护理床时，不慎将呼吸机的送气管路死死压住。当患者感到无法呼吸时，护工由于缺乏系统的设备排障经验，将大量时间耗费在调整呼吸机参数上，甚至徒劳地更换了备用呼吸机。直到医生赶到现场，才发现并非机器故障，而是管路被物理卡压阻断。此时患者已因严重缺氧窒息昏迷长达4分钟，所幸经奋力抢救，最终与死神擦肩而过。 【深度反思】 对于完全依赖呼吸机的ALS病友而言，呼吸机管路就是“生命线”。日常极为普通的照护动作（如摇床、翻身、推轮椅），如果在操作前忽视了对管路走向的预判，极易导致管路折叠或被重物压住，造成机械性通气瞬间中断。同时，照护者在面对突发危机时“只懂看机器，不懂查管路”的盲目排障逻辑，会白白浪费极其宝贵的黄金抢救时间。 应对方案： 养成“先理管，再动床”的习惯： 在调节护理床、给患者翻身或移动位置之前，第一步永远是理顺所有生命体征管路（如呼吸机管、胃管）。必须确保管路留有足够的余量，并远离护理床的折叠铰链、床帮栏杆等易发生卡压死角的区域。 牢记“顺藤摸瓜”式排障法： 务必对家属及雇佣的护工进行严格培训。当患者出现憋气或呼吸机异常报警时，不要只盯着机器面板盲目按键。必须按照“面罩/气切口 ➔ 管道走向 ➔ 积水杯 ➔ 主机接口”的顺序，用手捋一遍管路，快速排除扭曲、折叠、受压或脱落。 常备悬臂支架与手动复苏球囊： 强烈建议使用呼吸机管路悬臂支架（吊架），将管路从空中悬吊引入，可大幅降低管路被身体或床铺压住的概率。 床头必须常备简易手动复苏球囊（捏皮球）。在遇到呼吸机故障且短时间内无法排查原因时，应果断摘下管路，直接使用球囊进行人工辅助通气，确保大脑供氧不中断。 · 真实世界数据研究之鼠神经生长因子 渐愈互助之家针对23位使用过鼠神经生长因子（mNGF）的ALS病友进行了深入随访。结果显示该药对 ALS 总体疗效有限，无显著改善功能或延长生存期的证据，约52.2%患者仅出现短期症状缓解，包括力量轻微提升、肉跳与僵硬减少、病情进展放缓等，但疗效维持时间短、停药易反复，且存在个体差异大、易受联合用药及安慰剂效应影响等问题；用药常见注射部位疼痛，个别患者出现脱皮、停药后呕吐虚弱等不良反应。另有约47.8%的患者无明显效果。研究提示mNGF仅可暂时缓解部分症状，不建议作为ALS核心治疗，患者应理性预期、遵医嘱用药，并以呼吸支持、营养干预等多学科综合管理为核心干预手段。  详见公众号文章： 《真实世界数据研究｜鼠神经生长因子在ALS群体中的应用》 声明：本报告基于病友口述及出院记录整理，仅作科研交流，不作为临床处方，治疗方案须遵医嘱。 科研资源开放 05 为加速ALS科研，渐愈互助之家非常愿意在法律允许的范围内向各位同仁分享科研资源，包括患者组学数据（蛋白质、基因、代谢等）、药物库等，如有需求可登录渐愈互助之家官网联络工作人员，也可发送邮件至alsresearch.china@gmail.com。 渐愈互助之家数据共享声明_AskhelpU-ALSPatientAssociation-Data-Sharing-Statement.pdf 问题与建议 06 每一份《攻克渐冻症 科研信息月报》的诞生，都承载着我们对ALS前沿探索的热忱与对知识共享的坚持。而您的思考，正是我们不断精进的最佳动力。我们诚挚地邀请您将阅读中的任何感悟、疑问或建议通过邮件告诉我们。 Email：alsresearch.china@gmail.com

摘要病毒作为一类独特的亚微观感染因子，既是人类疾病的重要病原体，也是推动生命科学发展的关键研究对象。本文从病毒发现的历史进程出发，系统梳理了从19世纪末烟草花叶病毒的发现到当代宏基因组学驱动的病毒组学革命；阐述了基于基因组特征的巴尔的摩分类法和国际病毒分类委员会的系统分类框架；深入分析了抗病毒药物从核苷类似物到精准靶向药物的发展逻辑，以及疫苗技术从传统灭活疫苗到mRNA平台的范式跃迁。文章还专门讨论了致癌病毒的特殊地位及其机制，并展望了广谱抗病毒策略、人工智能辅助药物设计和治疗性疫苗等前沿方向。全文试图展现一条清晰的主线：人类对病毒的认知经历了从“不可见的病原体”到“可解析的分子机器”的转变，而治疗策略则从经验摸索走向基于机制的理性设计。关键词：病毒发现史；病毒分类；抗病毒药物；疫苗技术；致癌病毒；广谱抗病毒一、引言：病毒研究的双重意义病毒是地球上数量最庞大的生物实体之一，也是人类疾病的重要病因。天花、狂犬病、流感、艾滋病、病毒性肝炎、宫颈癌——这些疾病名称背后，都潜藏着病毒的身影。2020年以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的全球大流行更是以极为直接的方式提醒世人：病毒不仅是生命科学的研究对象，更是关乎公共卫生乃至文明运行的根本变量。然而，病毒研究的意义远不止于疾病防控。自20世纪中叶以来，病毒始终是生命科学前沿突破的重要推手。噬菌体感染实验帮助确立了DNA作为遗传物质的地位；逆转录酶的发现颠覆了分子生物学的“中心法则”；对病毒癌基因的研究打开了人类认识癌症分子机制的大门；基于病毒载体和mRNA的疫苗平台则正在重塑传染病防控和肿瘤免疫治疗的格局。病毒既是人类健康的威胁，也是科学发现的富矿。本文试图以历史演进和科学逻辑交织的方式，系统介绍病毒的发现与分类、治疗方案与药物研制的发展历程与前沿进展。全文贯穿一条主线：人类对病毒的认知经历了从“不可见的病原体”到“可解析的分子机器”再到“可干预的生物靶标”的转变，治疗策略也从经验摸索走向机制导向的理性设计。这一历程，既是病毒学的科学史，也是药物研发的方法论演进。二、病毒的发现：从过滤实验到宏基因组学2.1 病毒概念的诞生：微生物学时期的奠基人类与病毒的遭遇远早于对其本质的认知。考古学家在三千年前的古埃及法老拉美西斯五世木乃伊上发现了天花发作的痕迹，这是已知最早的天花病例记录。中国明朝时期已使用人痘接种法预防天花，1798年英国医生詹纳发明了更为安全的牛痘接种法，1885年法国科学家巴斯德研制出狂犬病疫苗。然而，当时人们并不知道这些疾病的病原体究竟是什么。病毒概念的诞生，根植于19世纪末微生物学的繁荣。德国科学家科赫于1877年拍摄了第一张细菌显微镜照片并发明了细菌培养技术，使得大量病原菌相继被发现。但研究者很快遇到了一类“滤过性”病原体：它们能通过截留细菌的过滤器，却仍然具有感染性。1892年，俄国科学家伊万诺夫斯基在研究烟草花叶病时发现，将患病植物叶片的汁液通过细菌过滤器后，滤液仍能使健康植物致病。1898年，荷兰微生物学家贝耶林克独立地重复了这一实验，并首次提出了“传染性活液”的概念，将这种病原体命名为“virus”（拉丁语意为“毒物”），标志着病毒学作为一门独立学科的建立。同年，口蹄疫病毒成为第一个被发现的动物病毒；1901年，黄热病病毒成为第一个被确认的人类病毒。2.2 生物化学时期：揭示病毒的物理化学本质进入20世纪30年代，病毒学研究从“滤过性”的模糊概念转向对其物质构成的精确解析。1935年，美国微生物化学家斯坦利成功分离并结晶了烟草花叶病毒，证明病毒具有蛋白质的化学属性，这一工作使他获得了1946年的诺贝尔化学奖。随后，科学家们进一步将烟草花叶病毒分离为蛋白质外壳和核酸核心，明确了病毒的基本化学组成——蛋白质与核酸的复合体。这一时期，组织培养技术的创新为病毒研究提供了关键工具。研究者可以在实验室中大量培养病毒，从而进行系统的生物学分析。噬菌体（感染细菌的病毒）成为这一时期最重要的研究模型：噬菌体感染复制实验不仅揭示了病毒的生命周期，更在1952年通过赫尔希和蔡斯的著名实验，以放射性同位素标记的方法确证了DNA是遗传物质——这一发现直接推动了分子生物学的诞生。2.3 遗传学时期：病毒基因组与癌基因的发现20世纪60至70年代，病毒学研究进入遗传学阶段。科学家们开始深入探究病毒的生命周期、感染机制及其与宿主细胞的相互作用。这一时期的标志性成就是1970年逆转录酶的发现：巴尔的摩和特明各自独立地发现了RNA依赖的DNA聚合酶，揭示了逆转录病毒将RNA基因组逆转录为DNA并整合入宿主染色体的独特复制策略。这一发现不仅修正了经典分子生物学的“中心法则”（DNA→RNA→蛋白质），也为后来理解HIV的致病机制和开发抗逆转录病毒药物奠定了理论基础。同一时期，病毒致癌机制的研究取得突破性进展。1964年，Epstein-Barr病毒（EBV）成为首个被确认的人类肿瘤病毒，从Burkitt淋巴瘤细胞中被分离出来。这标志着“病毒致癌”假说从动物模型拓展到了人类疾病，开启了肿瘤病毒学研究的新纪元。1976年，Harald zur Hausen提出人乳头瘤病毒（HPV）可能导致宫颈癌的假说，这一洞见后来被大量流行病学和分子生物学证据所证实，并直接推动了HPV疫苗的研发。2.4 分子生物学时期：从基因组到精准干预20世纪80年代以后，重组DNA技术、PCR扩增和DNA测序等分子生物学工具的成熟，使病毒学研究进入了一个全新阶段。1977年，科学家首次完成了噬菌体φX174的完整基因组测序；此后，越来越多病毒的基因组被解析，包括HIV、HBV、HCV等重要人类病原体。基因组信息的获取使得研究者能够精确地鉴定病毒蛋白的结构与功能，为基于结构的药物设计提供了分子蓝图。这一时期，抗病毒药物和疫苗技术取得了前所未有的突破。基于对HIV蛋白酶三维结构的解析，科学家通过计算机辅助药物设计开发了蛋白酶抑制剂，与逆转录酶抑制剂联合使用形成了“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART），将HIV感染从致命疾病转变为可长期管理的慢性病。在疫苗领域，重组DNA技术催生了乙肝疫苗等新型疫苗，而21世纪第二个十年间mRNA疫苗技术的成熟，更是让疫苗研发的范式发生了根本性变革。这一发展脉络充分说明，病毒学已从描述性科学转变为以分子机制为核心、以精准干预为目标的现代生物医学学科。2.5 宏基因组学与新病毒的发现传统病毒发现依赖分离培养和电子显微镜观察，这一方法存在根本性局限：绝大多数病毒无法在实验室培养。宏基因组学（metagenomics）的兴起彻底改变了这一局面。该技术通过直接从环境样本或临床样本中提取总核酸进行高通量测序，无需预先培养即可鉴定其中存在的病毒基因组序列。近年来，宏基因组学在新病毒发现方面取得了一系列重要成果。2025年，中国医学科学院团队发布了ZOVER 2.0数据库，整合了全球72项独立研究的5883个高质量宏基因组测序数据集，覆盖362种野生动物及媒介生物，共鉴定出110个病毒科、409个属及约4400个病毒种，其中包含30个新的哺乳动物相关病毒属。同年，研究者利用宏病毒组测序，在儿童脑炎患者的脑脊液中发现了一种全新的未分类RNA病毒（hucaurvirus），其基因组结构前所未见，首次证实该类病毒可侵入人类中枢神经系统。此外，新开发的BEREN工具从环境宏基因组中识别出230种海洋巨型病毒，极大地拓展了人们对病毒多样性的认知边界。宏基因组学不仅加速了新病毒的发现，还改变了病毒学的研究范式：从“先分离后鉴定”转变为“先测序后验证”，从“以疾病为中心”转变为“以生态系统为中心”。病毒组学（virome）概念的形成，促使人们将病毒视为生物圈的固有组成部分，而非仅仅是需要剿灭的“入侵者”。三、病毒分类体系：从形态描述到基因组逻辑3.1 巴尔的摩分类法：以分子逻辑理解病毒多样性1971年，诺贝尔奖得主David Baltimore提出了一种全新的病毒分类框架，后来被称为巴尔的摩分类法（Baltimore Classification）。该体系的核心思想简洁而深刻：不同病毒的基因组类型决定了它们产生信使RNA（mRNA）的不同途径，而mRNA是一切蛋白质表达的共同起点。通过梳理病毒从基因组到mRNA的信息传递路径，就可以将纷繁复杂的病毒世界纳入一个逻辑清晰的分类体系。巴尔的摩分类法将病毒分为七个组：第I类：双链DNA病毒（dsDNA） 。其基因组与宿主细胞的DNA形式相同，可以直接利用宿主或自身编码的DNA依赖的RNA聚合酶转录出mRNA。代表病毒包括腺病毒、疱疹病毒和痘病毒。疱疹病毒感染可导致单纯疱疹和水痘，而人乳头瘤病毒（HPV）的某些高危型别则是宫颈癌的主要病因。第II类：单链DNA病毒（ssDNA） 。其单链DNA基因组进入细胞后，首先需合成互补链形成双链DNA中间体，再以此为模板转录mRNA。代表病毒为细小病毒B19，可引起幼儿传染性红斑。第III类：双链RNA病毒（dsRNA） 。其双链RNA基因组直接作为模板，由病毒自身携带的RNA依赖的RNA聚合酶转录产生mRNA。代表病毒为轮状病毒，是全世界婴幼儿严重腹泻的主要病原体。第IV类：正链单链RNA病毒（(+)ssRNA） 。其基因组RNA本身即可直接作为mRNA被核糖体翻译，因此感染后无需携带聚合酶即可启动蛋白质合成。代表病毒包括引起普通感冒的鼻病毒、导致手足口病的肠道病毒，以及登革病毒和寨卡病毒等。第V类：负链单链RNA病毒（(−)ssRNA） 。其基因组RNA与mRNA互补，不能直接翻译，必须先由病毒携带的RNA依赖的RNA聚合酶转录出互补的正链mRNA。代表病毒包括流感病毒（正黏病毒科）、狂犬病毒（弹状病毒科）和埃博拉病毒等。流感病毒的RNA聚合酶缺乏校对能力，其高突变率是抗原漂移的结构基础。第VI类：逆转录单链RNA病毒（ssRNA-RT） 。其正链RNA基因组通过逆转录酶合成双链DNA中间体，后者整合入宿主染色体，再由宿主RNA聚合酶转录产生mRNA和子代基因组RNA。代表病毒为人类免疫缺陷病毒（HIV），这一独特的复制策略是抗HIV药物设计的核心靶点。第VII类：逆转录双链DNA病毒（dsDNA-RT） 。其双链DNA基因组在复制过程中经历RNA中间体阶段，由病毒自身的逆转录酶以RNA为模板合成子代DNA基因组。代表病毒为乙型肝炎病毒（HBV），其复制机制与HIV有相似之处，因此部分核苷酸类似物（如替诺福韦）对二者均有效。巴尔的摩分类法的核心价值在于，它将病毒的复制策略与基因组类型直接关联，使研究者能够根据病毒的分类归属推断其基本生物学行为，从而为抗病毒药物设计提供逻辑起点。需要注意的是，巴尔的摩分类法与ICTV分类法并非竞争关系，而是互补关系：巴尔的摩分类法以基因组逻辑解释病毒复制策略的共性，ICTV分类法则以系统发育关系刻画病毒演化的个性。两者共同构成了现代病毒学研究的基石。3.2 ICTV分类系统：构建病毒世界的系统发育图谱与巴尔的摩分类法的功能导向不同，国际病毒分类委员会（ICTV）构建的是一套基于进化关系的系统分类体系。ICTV成立于1966年，是全球唯一负责制定和维护病毒分类标准的权威机构，其分类框架囊括了从域（realm）到种（species）的完整层级结构。ICTV分类体系的设计理念与经典生物分类学一致：通过形态特征、基因组结构、蛋白质序列相似性和系统发育关系等综合信息，将病毒归入域（-viria）、界（-virae）、门（-viricota）、纲（-viricetes）、目（-virales）、科（-viridae）、属（-virus）和种的层级中。截至2023版，ICTV分类表已包含6个域、10个界、18个门、314个科、3522个属、14690个种。ICTV分类体系处于持续更新之中。2025年发布的最新版分类（MSL40）新增了1563个病毒新种、243个属、55个科、11个目和8个纲。其中一个引人瞩目的变化是创建了新的域Singelaviria，其依据是衣壳蛋白采用单层果冻卷折叠结构，与已有域Varidnaviria中双层果冻卷折叠的衣壳蛋白在结构和进化上截然不同。此外，感染脊椎动物的单链DNA指环病毒被归入新的门Commensaviricota，而感染超嗜热古菌的病毒也被赋予了独立的分类学地位。ICTV分类体系的重要性在于，它为全球病毒学研究提供了统一的命名标准和交流语言，使不同实验室的研究成果可以在此框架下进行比较和整合。NCBI等公共数据库已开始实施ICTV最新分类标准的更新，进一步促进了病毒基因组数据的标准化管理。四、抗病毒药物的研制：从偶然发现到理性设计4.1 抗病毒药物研发的历史里程碑与抗生素的蓬勃发展相比，抗病毒药物的研发起步晚、进展慢。根本原因在于病毒作为专性细胞内寄生虫，其复制过程与宿主细胞代谢紧密交织，很难找到只杀伤病毒而不伤害宿主的选择性靶点。直到20世纪60年代，第一个抗病毒药物碘苷（idoxuridine）才获得批准，用于局部治疗单纯疱疹病毒引起的眼部感染。真正开启现代抗病毒药物时代的里程碑事件发生在20世纪70年代末。研究者发现，无环核苷类似物阿昔洛韦（acyclovir）能够在远低于影响细胞DNA合成的浓度下抑制单纯疱疹病毒的DNA复制。这一选择性的结构基础令人意外却富有启发性：阿昔洛韦需要被病毒编码的胸苷激酶特异性地磷酸化激活，才能转化为活性代谢物——这意味着未感染细胞几乎不受影响。阿昔洛韦的成功确立了一个基本原则：利用病毒特有的酶或生物学过程作为药物靶点，可以实现高选择性的抗病毒效果。20世纪80年代，艾滋病疫情的出现对抗病毒药物研发提出了前所未有的紧迫需求。1983年HIV被确认为艾滋病的病原体后，药物筛选迅速展开。1987年，第一个抗HIV药物齐多夫定（AZT）获批上市，它是一种核苷类逆转录酶抑制剂，通过在病毒逆转录过程中掺入DNA链并导致链终止来阻断病毒复制。AZT的快速开发成功得益于此前多年的核苷类似物研究积累：早在1964年，该化合物便已被合成，而HIV的发现为其提供了明确的临床靶点。进入90年代，两个关键进展推动了抗病毒药物研发的第二次飞跃。第一个是结构生物学和计算机辅助药物设计的兴起：在解析HIV蛋白酶三维结构的基础上，研究者利用过渡态模拟策略设计出了沙奎那韦等蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂与核苷类逆转录酶抑制剂的联合使用构成了“高效抗逆转录病毒疗法”（HAART），将HIV感染从致命性疾病转变为可长期管理的慢性病。第二个是对病毒生命周期的深入理解带来了作用机制各异的药物：融合抑制剂阻断病毒进入细胞，整合酶抑制剂阻止病毒DNA整合入宿主基因组，CCR5拮抗剂则通过阻断病毒共受体来防止感染。到2007年，已有超过40种抗病毒药物获得批准。丙型肝炎病毒（HCV）的治疗则堪称抗病毒药物研发最具戏剧性的成功案例。2011年，第一代直接抗病毒药物（DAAs）——丝氨酸蛋白酶抑制剂波西普韦和特拉普韦获批，标志着HCV治疗进入直接靶向病毒的时代。2013年，RNA聚合酶抑制剂索磷布韦获批，在合理联合用药条件下可实现超过90%的治愈率。此后，更高效的蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的组合方案，使得HCV成为人类历史上第一种可以通过药物彻底治愈的慢性病毒感染——这一成就被认为是21世纪医学的重大胜利之一。然而，抗病毒药物的成功故事并未惠及所有病毒感染。目前临床上可用的抗病毒药物仅针对HIV、HCV、HBV、疱疹病毒（HSV/VZV/CMV）和流感病毒等少数几种病原体。许多危害严重的高致病性病毒——如埃博拉病毒、登革病毒、克里米亚-刚果出血热病毒等——至今缺乏有效的治疗药物。每年登革病毒在100多个国家感染数百万人，造成约25000人死亡。这个缺口提醒我们，抗病毒药物的“弹药库”仍然远未充实。4.2 主要药物类别与作用机制现有抗病毒药物按其作用靶点可以大致分为两类：靶向病毒蛋白的药物和靶向宿主因子的药物。前者以病毒特有的酶或结构蛋白为靶点，选择性高、安全性好；后者以病毒复制所依赖的宿主细胞蛋白为靶点，具有广谱潜力但选择性挑战更大。核苷/核苷酸类似物是目前应用最广泛的一类抗病毒药物。它们在结构上模拟天然的核苷或核苷酸，在病毒基因组复制过程中被病毒聚合酶掺入正在合成的核酸链，通过链终止或诱导致死突变来阻断病毒复制。阿昔洛韦（抗HSV）、更昔洛韦（抗CMV）、替诺福韦（抗HIV和HBV）、索磷布韦（抗HCV）和瑞德西韦（曾用于COVID-19）都是这一策略的成功案例。这类药物的选择性来自两个层面：其一，病毒聚合酶对类似物的亲和力往往高于宿主聚合酶；其二，部分药物（如阿昔洛韦）需要病毒编码的激酶进行特异性磷酸化激活，从而仅在感染细胞中转化为活性形式。非核苷类聚合酶抑制剂通过与病毒聚合酶的变构位点结合，诱导构象变化从而抑制酶活性。这类药物不掺入核酸链，也不依赖磷酸化激活。HIV非核苷类逆转录酶抑制剂（如依法韦仑、奈韦拉平）和HCV NS5B聚合酶非核苷抑制剂（如达沙布韦）是代表性药物。蛋白酶抑制剂的研发是结构导向药物设计的经典案例。HIV的天冬氨酰蛋白酶负责将病毒编码的多聚蛋白前体切割为成熟的结构蛋白和功能蛋白，是病毒组装成熟的关键环节。研究者基于该酶的三维结构，设计了一类模拟其天然底物过渡态的拟肽类化合物，以不可裂解的化学键替换肽键，从而竞争性地占据酶的活性中心。沙奎那韦、利托那韦、阿扎那韦和达芦那韦等HIV蛋白酶抑制剂，以及格佐匹韦、格拉瑞韦等HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，均诞生于这一设计理念。整合酶抑制剂阻断HIV整合酶将病毒cDNA整合到宿主细胞染色体中的过程。这一步骤是逆转录病毒建立持续感染的分子基础，也是逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂均无法干预的环节。雷特格韦、度鲁特韦等整合酶链转移抑制剂通过螯合整合酶活性位点中的镁离子来抑制链转移反应，为抗HIV治疗提供了全新的药物类别。进入抑制剂与融合抑制剂作用于病毒感染的最早期阶段。马拉维若（maraviroc）是一种CCR5拮抗剂，通过与HIV的共受体CCR5结合阻止病毒进入细胞，成为首个获批的靶向宿主蛋白的抗病毒药物。恩夫韦肽则是一种融合抑制剂，直接结合HIV的gp41蛋白并阻止其构象变化，从而阻断病毒膜与细胞膜的融合过程。神经氨酸酶抑制剂是抗流感病毒治疗的中坚力量。流感病毒表面的神经氨酸酶在子代病毒从感染细胞表面释放过程中发挥关键作用。扎那米韦和奥司他韦通过模拟神经氨酸酶天然底物（唾液酸）的过渡态结构，以“过渡态类似物”的策略竞争性抑制该酶活性，阻止病毒在呼吸道的扩散和传播。4.3 药物耐药性：进化的挑战耐药性（drug resistance）是抗病毒治疗中最令人担忧的问题之一。与抗生素耐药性类似，抗病毒药物耐药性的根源在于病毒的高突变率——尤其是RNA病毒，其RNA依赖的RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校对功能，每个复制周期都可能引入突变。在药物选择压力下，携带耐药突变的病毒变种被筛选和富集，最终导致治疗失败。耐药问题在HIV和HBV的长期治疗中尤为突出。长期使用更昔洛韦治疗CMV感染，可能出现与病毒蛋白激酶pUL97（催化药物磷酸化第一步）或DNA聚合酶催化亚基突变相关的耐药性。长期使用核苷类似物治疗HBV，同样面临病毒聚合酶耐药突变逐步累积的问题。应对耐药的策略是多维度的。联合用药（如HAART方案）是最有效的措施：同时使用不同靶点的多种药物，使病毒需要同时积累多个耐药突变才能逃逸，从而极大提高了耐药发生的遗传屏障。此外，开发对耐药突变仍保持活性的新一代药物，以及通过治疗药物监测优化给药方案以最大限度地抑制病毒复制，都是延缓耐药发生的重要手段。近年来，针对宿主靶点的抗病毒策略在一定程度上规避了病毒耐药问题。由于宿主因子不受病毒基因组控制，病毒无法通过自身突变来绕过针对宿主蛋白的药物压力。但这一策略也面临潜在的毒性风险，因为干扰宿主蛋白的正常功能可能影响未感染细胞的生理活动。五、疫苗技术：免疫预防的范式跃迁疫苗是公共卫生领域最伟大的成就之一。从詹纳的牛痘到巴斯德的狂犬病疫苗，从灭活和减毒疫苗到重组亚单位疫苗，再到近年爆发的mRNA疫苗技术革命，疫苗研发经历了数次范式跃迁。5.1 传统疫苗平台灭活疫苗和减毒活疫苗是历史最悠久的疫苗类型，至今仍是许多疾病防控的主要手段。灭活疫苗通过化学或物理手段杀灭病毒但保留其免疫原性，安全性好但免疫原性较弱，通常需要多次接种和佐剂辅助。减毒活疫苗则通过连续传代培养筛选毒力减弱的病毒株，能够在宿主体内有限增殖，模拟自然感染过程，诱导强烈而持久的免疫应答，但存在毒力回复的潜在风险。脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗和水痘疫苗均属于减毒活疫苗的代表。重组亚单位疫苗是基因工程时代的产物。通过重组DNA技术将编码病毒保护性抗原（如乙肝病毒表面抗原HBsAg）的基因导入酵母或其他表达系统，大量生产纯化的病毒蛋白作为疫苗抗原。重组乙肝疫苗是这一策略的里程碑，自1986年获批以来已在全球范围内有效降低了乙肝病毒感染率和肝细胞癌发病率。近年来，病毒样颗粒（VLP）技术进一步提升了亚单位疫苗的免疫原性：通过在体外组装不含病毒基因组但保持天然构象的病毒衣壳，VLP疫苗兼具亚单位疫苗的安全性和完整病毒颗粒的免疫刺激效果——HPV疫苗（如Gardasil和Cervarix）正是这一策略的成功典范。5.2 病毒载体疫苗病毒载体疫苗利用经过改造的非致病性或减毒病毒作为“运输工具”，将目标病原体的保护性抗原基因递送至宿主细胞内表达，从而诱导免疫应答。常用的病毒载体包括腺病毒载体、痘苗病毒载体和腺相关病毒载体等。在COVID-19大流行中，阿斯利康/牛津大学的ChAdOx1腺病毒载体疫苗和强生公司的Ad26腺病毒载体疫苗均获得了紧急使用授权。2024-2025年间，病毒载体平台继续在多种传染病和肿瘤疫苗领域拓展应用，同时也在朝着提高载体安全性、降低预存免疫影响的方向持续优化。5.3 mRNA疫苗：从边缘到中心的范式革命如果说有一项技术代表了疫苗研发的范式革命，那无疑是mRNA疫苗。其原理简洁而优雅：将编码病毒保护性抗原的mRNA分子包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中递送入人体细胞，利用宿主细胞的翻译机器在体内直接合成抗原蛋白，从而同时激活体液免疫和细胞免疫。mRNA疫苗在COVID-19大流行中以前所未有的速度完成了从实验室研发到全球大规模接种的全过程，这是人类疫苗史上的里程碑事件。然而，mRNA技术的意义绝不止于应急：它从根本上改变了疫苗研发的底层逻辑。传统疫苗需要培养病毒或表达蛋白，每种新疫苗都意味着漫长的工艺开发周期；而mRNA平台只需改变编码序列，就可以将同一套生产和递送体系应用于完全不同的病原体。这种“即插即用”的特性，使疫苗研发的速度和灵活性得到了质的飞跃。2024-2025年间，mRNA疫苗技术持续演进。国内RNA疫苗（mRNA/circRNA/saRNA）获批临床项目近20项，进入“多病种切入”和“版本更新”阶段。在新型设计方面，中国科学院团队开发了一种单链双抗原mRNA疫苗，可同时表达大别班达病毒（导致发热伴血小板减少综合征）的糖蛋白前体和核蛋白，在小鼠模型中提供了针对致死剂量病毒攻击的完全保护，且该单链设计兼具制造效率和保护效力。另一项研究则开发了一种新型LNP递送系统（WNP），使得mRNA主要在注射部位原位表达，减少了肝脏分布和促炎因子的诱导，从而提高了mRNA疫苗的安全性。自复制RNA（saRNA）疫苗是mRNA平台的重要进化方向。saRNA在编码抗原蛋白的同时，还携带编码RNA复制酶的序列，可以在宿主细胞内实现mRNA的自我扩增，从而在极低剂量下诱导持续的抗原表达和免疫应答。2023年，CSL与Arcturus therapeutics联合开发的saRNA新冠疫苗ARCT-154在日本获批上市，成为全球首个获批的saRNA疫苗。2025年9月发布的临床数据显示，saRNA狂犬病疫苗RBI-4000在接种后8个月仍可检测到中和抗体，其耐久性在多种衰减模型下与传统灭活疫苗相当或更优，证明了RNA平台从“短期应急”向“长期常规”转变的可行性。5.4 新一代疫苗技术展望环状RNA（circRNA）疫苗是值得关注的前沿方向。与线性mRNA不同，环状RNA具有共价闭合环状结构，对核酸外切酶降解具有天然抗性，因而稳定性更高、表达持续时间更长。2024-2025年间，中国已有多个circRNA项目进入临床试验阶段，适应症从传染病预防扩展到缺血性心脏病和HPV阳性实体瘤的治疗。治疗性疫苗——以已感染者或肿瘤患者为对象的疫苗——是疫苗概念的深刻拓展：它们不再用于“防病”，而是用于“治病”，标志着疫苗从公共卫生工具向个体化治疗手段的转型。六、致癌病毒：感染与肿瘤的分子桥梁6.1 肿瘤病毒概述感染性因素在癌症发生中的角色，是20世纪肿瘤生物学最重要的发现之一。早在1911年，Peyton Rous就发现过滤后的鸡纤维肉瘤提取物可以传播肿瘤，从而首次提出病毒可能致癌的假说。然而，这一假说在人类疾病中的确认经历了漫长的过程。直到1964年Epstein-Barr病毒（EBV）被确认为Burkitt淋巴瘤的病因，人类才第一次确证病毒可以直接导致人类癌症。目前，国际癌症研究机构（IARC）已将七种病毒列为第一类人类致癌物（Group 1 carcinogens）：人乳头瘤病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、Epstein-Barr病毒（EBV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV，即人类疱疹病毒8型）、人类T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）和默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）。HIV虽然不直接致癌，但通过深度免疫抑制增加了多种病毒相关癌症的风险，同样被列入Group 1致癌物。据估计，全球每年约140万例新发癌症由病毒感染引起，占全部癌症病例的8%至15–20%，其中约49%的病毒相关癌症由HPV诱导。这一数字在发展中国家可能被严重低估，因为病毒相关癌症在资源匮乏地区发病率更高，而肿瘤登记系统往往不完善。6.2 病毒致癌的分子机制病毒致癌并非病毒生命周期的“目的”，而是宿主-病毒长期共进化过程中的一种偶然后果。从原发感染到癌症的发生通常有数十年的潜伏期，这一事实本身就表明，致癌是低概率事件，需要多重因素的协同作用——免疫抑制、合并感染、环境致癌物暴露以及宿主遗传易感性等都是重要的辅助因素。病毒致癌的分子机制复杂多样，概括起来包括以下几种主要模式：病毒癌基因的直接作用。某些病毒编码的蛋白可以直接干扰宿主细胞的关键信号通路和细胞周期调控，推动细胞恶性转化。最典型的例子是HPV的E6和E7蛋白：E6蛋白通过结合并促进p53抑癌蛋白的泛素化降解，使细胞丧失DNA损伤修复和凋亡能力；E7蛋白则结合并失活视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），导致E2F转录因子持续激活，驱动细胞不受控制地进入S期。这种“双重打击”是HPV导致宫颈上皮细胞持续异常增殖的核心机制。类似地，EBV的潜伏膜蛋白LMP1可以通过模拟CD40受体的持续激活信号，促进B淋巴细胞增殖。基因组不稳定性与病毒DNA整合。HBV和HPV的基因组可以整合入宿主细胞染色体，这种整合事件是基因组不稳定的重要来源。整合可能导致宿主染色体缺失、重排或扩增，也可能导致病毒-宿主融合转录本的表达异常。HBV的HBx蛋白还具有反式激活功能，可以激活肝细胞原癌基因的表达，同时通过潜伏感染躲避免疫清除。慢性炎症与免疫抑制。HCV和HBV引起的慢性肝炎，以及EBV和KSHV的持续感染，都会维持一种低度的慢性炎症状态。长期的炎症微环境产生活性氧和促炎细胞因子，造成持续的DNA损伤和细胞代偿性增殖，为突变积累和克隆选择提供了“土壤”。HIV通过导致深度免疫缺陷，为KSHV、EBV和HPV的致癌效应创造了条件。6.3 预防与治疗策略致癌病毒的特殊之处在于，它们提供了一个极为罕见的癌症“可预防”窗口。HPV疫苗和HBV疫苗是目前最重要的两种抗癌疫苗。HPV疫苗（如Gardasil 9）通过免疫接种诱导针对HPV L1衣壳蛋白的中和抗体，阻断病毒初次感染，从而从源头预防HPV相关癌症（宫颈癌、口咽癌、肛门癌等）。在接种覆盖率高的国家和地区，宫颈癌前病变和宫颈癌的发病率已出现明显下降。HBV疫苗接种自20世纪90年代以来已被纳入全球多个国家和地区的新生儿免疫规划，使新发慢性HBV感染和相关肝癌的负担显著减轻。在治疗方面，抗病毒治疗（如HBV的核苷类似物长期抑制治疗、HCV的DAA根治性治疗）可以显著降低病毒载量、缓解肝脏炎症和纤维化，从而减少肝癌的发生风险。然而，对于已经形成的病毒相关肿瘤，抗病毒治疗仅起辅助作用，根治性治疗仍需依靠手术、放化疗和免疫治疗等综合手段。近年来的前沿探索包括免疫检查点抑制剂在病毒相关肿瘤中的应用、针对病毒抗原的过继性T细胞疗法，以及利用CRISPR/Cas9基因编辑技术清除整合的病毒基因组等。这些策略如果成熟，有望将病毒相关肿瘤的治疗提升到新的水平。七、前沿与展望：面向未来的抗病毒策略病毒学的每一次重大进步，都源于新技术的引入和新理念的确立。站在当下眺望，几个前沿方向正在塑造抗病毒研究的新图景。7.1 广谱抗病毒药物：从“一把钥匙一把锁”到“万能钥匙”传统抗病毒药物遵循“一种药物针对一种病毒”的模式，这在高变异RNA病毒面前显得捉襟见肘。甲型流感病毒因其高变异率能够轻易规避宿主免疫反应和现有药物的攻击，而当前临床使用的抗病毒药物通常只能针对病毒的单一靶点，使得病毒极易通过变异产生耐药性。广谱抗病毒药物的目标，就是打破这种“猫鼠游戏”的困境。广谱策略主要从两个方向切入。其一是寻找不同病毒之间高度保守的结构或序列元件。2025年发表的一项研究揭示了肠道病毒（包括脊髓灰质炎病毒和鼻病毒等）RNA基因组中一段保守的三叶草结构，该结构通过招募病毒融合蛋白3CD和宿主蛋白PCBP2来组装复制复合体。破坏这一保守的RNA-蛋白相互作用，有望实现对多种肠道病毒的“一网打尽”式抑制。其二是靶向病毒复制所依赖的宿主因子。宿主导向策略的优势在于，宿主蛋白不受病毒基因组控制，病毒难以通过突变来绕过针对宿主靶点的药物压力。2026年，研究者鉴定出宿主酪氨酸激酶LYN作为广谱抗流感病毒的潜在靶点：LYN可直接与流感病毒核蛋白结合并催化其特定位点磷酸化，从而破坏病毒核糖核蛋白复合物的组装，而LYN特异性激动剂MLR-1023已在体内外实验中展现出抗流感潜力。另一项研究则发现哺乳动物SKI复合物是一种广谱抗病毒靶标，通过上调细胞胆固醇水平来抑制多种病毒的复制。PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）技术的引入为抗病毒策略带来了全新的维度。传统抑制剂只是“占据”靶蛋白的活性位点，而PROTAC分子通过将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，诱导靶蛋白被蛋白酶体彻底降解。2025年，南开大学团队将PROTAC技术从单靶点推向多靶点抗病毒领域，针对甲型流感病毒开发了能够同时降解多个病毒蛋白或宿主因子的PROTAC分子，标志着抗流感策略从“单一追击”向“体系化歼灭”的跨越。7.2 人工智能与抗病毒药物设计人工智能（AI）正在深刻改变药物研发的范式。在抗病毒领域，AI的应用已经覆盖了从靶点识别、先导化合物筛选、药物性质预测到临床试验设计的全链条。AlphaFold2等蛋白质结构预测工具的突破性进展，使得研究者可以在缺乏实验结构的情况下精确预测病毒蛋白的三维构象，为基于结构的药物设计提供了前所未有的便利。AI辅助的药物重定位（drug repurposing）在COVID-19大流行中得到了广泛验证。通过机器学习模型对已批准药物的抗病毒活性进行虚拟筛选，可以快速识别出具有潜在抗病毒效果的候选药物，大幅缩短从基础研究到临床应用的转化时间。随着深度学习算法和计算能力的持续进步，AI有望成为抗病毒药物研发的标准工具，而非仅仅是锦上添花的辅助手段。7.3 免疫疗法与治疗性疫苗治疗性疫苗的理念——通过主动免疫来治疗已有感染或肿瘤——正在从概念验证走向临床现实。针对HPV相关癌前病变和恶性肿瘤的治疗性疫苗是这一领域的热点：不同于预防性HPV疫苗的L1靶点，治疗性疫苗通常以E6/E7癌蛋白为抗原，旨在诱导细胞毒性T淋巴细胞反应以清除已转化的细胞。基于mRNA平台的治疗性癌症疫苗也已进入临床试验，利用患者自身肿瘤的基因信息设计个体化疫苗，在胶质母细胞瘤等难治性肿瘤中观察到了令人鼓舞的早期结果。免疫检查点抑制剂在病毒相关肿瘤中的成功应用，进一步拓展了免疫治疗的版图。PD-1/PD-L1抑制剂在EBV相关鼻咽癌和HPV相关头颈部鳞癌中均显示出优于传统化疗的疗效，这提示病毒抗原驱动的免疫微环境可能对免疫检查点阻断特别敏感。7.4 病毒组学与前瞻性监测宏基因组学不仅是一种发现工具，更可能成为传染病防控的“哨兵”。ZOVER 2.0等平台的建立，将被动的新病毒发现转化为主动的病毒组监测，为预测和预警新发传染病提供了数据基础。随着测序成本持续下降和生物信息学工具的不断完善，全球范围内的病毒组监测网络有望建立，从而实现传染病防控从“被动应对”向“前瞻预警”的转变。八、结语：未竟的事业从1892年伊万诺夫斯基发现烟草花叶病毒至今，仅仅走过了一百三十余年。在这段不算漫长的历史中，人类完成了对病毒从无知到认知、从被动承受到主动干预的巨大转变。我们今天已经知道，病毒不仅是疾病的病因，也是演化的推手、生态的调节者和生物技术的源泉。我们拥有了针对HIV、HCV、HBV、疱疹病毒和流感病毒的有效药物，拥有了从灭活疫苗到mRNA疫苗的多层次免疫预防体系，拥有了宏基因组学和人工智能驱动的病毒发现与药物设计能力。然而，当我们正视现实，就会看到一幅更加复杂的图景。大多数高致病性病毒——埃博拉病毒、尼帕病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒——仍然缺乏有效的疫苗和药物。新发和再发病毒性传染病以越来越高的频率出现，而全球化的人口流动和气候变迁进一步放大了病毒跨种传播的风险。抗病毒药物的耐药性问题尚未根本解决，广谱抗病毒策略仍处于早期探索阶段。在全球范围内，病毒相关癌症的负担依然沉重——尤其是在HPV疫苗和HBV疫苗覆盖率不足的中低收入国家。科学进步与健康公平之间的鸿沟，或许是病毒学留给我们的最大思考题。mRNA疫苗的高效和灵活令人振奋，但如果这种技术只能服务于富裕国家的市场，其公共卫生价值将大打折扣。抗HCV的DAA药物已经可以使丙肝成为一种“可治愈”的疾病，但全球仍有数以千万计的感染者因价格和可及性障碍而无法获得治疗。病毒学的历史一再证明，对病毒的深度理解终将转化为对抗疾病的有力武器。从阿昔洛韦利用病毒胸苷激酶的选择性激活机制，到mRNA疫苗以宿主细胞为“抗原工厂”的巧妙设计，每一次治疗突破都源于一次基础科学的深刻洞见。从这个意义上说，病毒学不仅是一门关于病原体的科学，更是一门关于生命本身——以及人类如何与生命世界中最小、最古老的成员相处的学问。基础研究、技术创新与全球合作之间的良性互动，将决定人类在这场与病毒漫长的较量中走多远。