The goal of this clinical trial is to learn if the drug Maraviroc works to treat refractory idiopathic inflammatory myopathy (myositis) in patients who have not responded well to traditional therapies. It will also learn about how the drug affects muscle inflammation and function.
The main questions it aims to answer are:
Does Maraviroc reduce inflammation in the muscles?
Does Maraviroc improve patients' muscle function and overall clinical symptoms?
This is an open-label study, meaning researchers will give Maraviroc to all participants (there is no placebo) to see if the drug works to treat refractory myositis.
Participants will:
Take a 300mg Maraviroc tablet every day for 12 weeks
Undergo exams and tests with their doctors to check their muscle function, symptom improvement, and specific health markers (like enzyme levels)

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

香港中文大学

NCT06974084

/ Not yet recruiting临床2/3期

A Multi-Center, Individually-Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Superiority Trial to Evaluate the Efficacy of the Combination of Maraviroc and Atorvastatin for the Treatment of Subjects With Long COVID

The IMPACT Long Covid Treatment clinical study (IMPACT-LC) is testing two repurposed and previously approved drugs, Maraviroc and Atorvastatin, for the treatment of non-hospitalized subjects with Long COVID. The main goals of the clinical study are to determine if this combination drug therapy can improve neurocognitive and physical functions in Long Covid patients, such as fatigue severity, heart rate, blood pressure, digestion, breathing, dizziness, and cognitive function. A secondary goal is to determine if biomarker levels, measured by a diagnostic test, can improve during treatment. To qualify for the trial, a subject must be an adult ≥ 18 and ≤ 65 years of age and meets the WHO-defined post-COVID-19 condition and has one or more new-onset Long Covid symptom that persist ≥ 3 months after the diagnosis of acute COVID-19 infection. A total of 252 participants will take either two daily doses of two existing medications (Maraviroc and Atorvastatin together as separate tablets) or a placebo (pills with no active ingredient) for 16 weeks. Although these medications are not yet approved for Long Covid, they are FDA-approved for use in treating other health conditions.

开始日期2026-07-15

申办/合作机构-

NCT06805656

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Multi Interventional Approaches to Mitigate HIV Reservoirs Aiming the Sustained HIV Remission Without Use of Antiretrovirals

A modern and urgent challenge in fighting HIV infection is to achieve sustained HIV remission without the use of antiretrovirals. The investigators' preliminary data indicate that the use of combined strategies to mitigate the HIV proviral reservoir size among individuals with suppressive antiretroviral treatment achieved unprecedented results in the reduction of HIV DNA present in these cells and in the reduction of CD4 + and CD8 + T cell activation. Combined interventions include intensified antiretroviral treatment to mitigate residual HIV replication, use of a histone deacetylase inhibitor to interrupt viral latency, use of an anti-proliferative medication to reduce long-lived T cells that harbor HIV and a personalized dendritic cell therapy vaccine to eliminate cells with latent HIV infection or cells present in viral sanctuaries. Due to the good results obtained in the exploratory stage of the project, the investigators propose to expand it by recruiting a larger number of patient to confirm the previously obtained results and to generate new insights related to the mechanisms involved in viral latency, latency disruption and the effects of analytical treatment interruption of antiretrovirals among patients undergoing all above mentioned interventions.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Universidade Federal De Sao Paulo

[+1]

100 项与马拉韦罗相关的临床结果

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100 项与马拉韦罗相关的转化医学

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100 项与马拉韦罗相关的专利（医药）

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1,754

项与马拉韦罗相关的文献（医药）

2026-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY

Maraviroc ameliorates doxorubicin-induced atrioventricular block through blocking CCL5-CCR5 interaction in macrophage-cardiomyocyte axis

Article

作者: Wang, Heng ; Shen, Li ; Yu, Heng ; Xue, Song ; Wu, Gangning ; Zhang, Yu ; Zhang, Luzheng ; Sun, Yujin

Doxorubicin (Dox)-induced cardiotoxicity (DIC) remains a challenge in tumor chemotherapy. Targeting macrophage-secreted molecules is a potential strategy to mitigate DIC. Transcriptome analysis of RAW264.7 cells treated with 100 nM Dox revealed increases in 33 proteins located in the extracellular space, including CCL5. An animal model of DIC characterized by degree I atrioventricular block was established in 9-12 weeks old male C57BL/6 mice through three doses of 5 mg/kg Dox intraperitoneally (i.p.) administered every third day. The plasma CCL5 level in these mice consistently increased, which could be attenuated by macrophage depletion using clodronate liposome (15 mg/kg, i. p.). In pharmacological experiments with these animals, administration of maraviroc (MVC) (50 mg/kg, i. p., daily) prevented PR interval elongation caused by Dox. Both in vitro and in vivo experiments showed that MVC attenuated Ca²⁺ overload induced by CCL5 in H9C2 cells and by Dox in cardiomyocytes from DIC models. Further in vitro experiments confirmed that CCL5 decreases the SERCA2a level and PKA-C, PLB phosphorylation in H9C2 cells, exacerbating Ca²⁺ overload and CaMKII phosphorylation, which can be attenuated by MVC administration. In conclusion, Dox can induce an increase in macrophage-derived CCL5 in plasma, and MVC targeting the CCL5's receptor CCR5 can ameliorate atrioventricular block caused by Dox toxicity, suggesting that it may be a candidate for DIC treatment in chemotherapy.

2026-06-01·NEUROCHEMICAL RESEARCH

Maraviroc Attenuates Neuronal Apoptosis by Inhibiting CCR5-Mediated Microglial Activation After Subarachnoid Hemorrhage

Article

作者: Peng, Jianhua ; Chen, Qiang ; Li, Hangyang ; Duan, Zuoyue ; Peng, Zhenghong ; Jiang, Yong ; Ye, Jiasen ; Tu, Tianqi

Subarachnoid hemorrhage (SAH) triggers robust neuroinflammatory responses that contribute to secondary brain injury, with microglia acting as central mediators; however, the upstream regulators governing microglial activation remain incompletely understood. To address this, we investigated the role of C-C chemokine receptor 5 (CCR5) using a murine endovascular perforation SAH model. Expression profiling revealed that CCR5 is rapidly upregulated after SAH, with prominent expression in microglia in the cortex and perilesional region. We then evaluated the therapeutic efficacy of pharmacological inhibition using the intranasal CCR5 antagonist maraviroc (MVC). MVC treatment successfully shifted microglia toward an anti-inflammatory phenotype and reduced pro-inflammatory cytokines. This inflammatory modulation attenuated brain edema, suppressed neuronal apoptosis, and significantly improved both early and long-term neurological outcomes. Furthermore, in vitro experiments confirmed that MVC reverses oxyhemoglobin-induced pro-inflammatory microglial polarization, indirectly protecting neurons from microglia-dependent injury. Collectively, these findings identify CCR5 as an important regulator of microglia-associated neuroinflammation after SAH and suggest that MVC exerts neuroprotection, at least in part, through modulation of the CCR5-related inflammatory microenvironment.

2026-05-27·Science Translational Medicine

CCR5 and CD74 are potential therapeutic targets for necroinflammation in preclinical cholesterol crystal embolism

Article

作者: Klinkhammer, Barbara M. ; Liu, Dong ; Zheng, Koulong ; Boor, Peter ; Miao, Huiping ; Shi, Chongxu ; Wen, Zhaozhi ; Anders, Hans-Joachim ; Li, Bowen

Atherosclerosis is a leading cause of global morbidity and mortality. Cholesterol crystal embolism (CCE) in advanced atherosclerosis can lead to acute kidney injury (AKI) through ischemic cortical necrosis. However, a single-cell atlas of the CCE kidney remains incomplete, impeding rational therapeutic design. In a C57BL/6J mouse CCE model generated by unilateral renal artery CC injection, single-cell transcriptomics revealed widespread changes across 17 kidney cell types. The differentially expressed genes (DEGs) varied markedly, with 1659 in the ascending loop of Henle and 1505 in proximal tubules, whereas only 7 were in dendritic cells. Cell-cell interaction analyses revealed a central role for C-C motif chemokine ligand (CCL)–C-C motif chemokine receptor 5 (CCR5) and macrophage migration inhibitory factor (MIF)–cluster of differentiation 74 (CD74) pathways in CCE formation and related outcomes, including vascular injury, AKI, and immune cell infiltration. Human kidney biopsies from patients with CCE showed CD74-positive staining near obstructed arteries with cholesterol clefts. Pharmacological inhibition of CCR5 or CD74 using maraviroc or milatuzumab, respectively, as well as their combined administration before CC injection, reduced vascular thrombosis and tissue damage without raising bleeding risk in the C57BL/6J mouse CCE model. Even when treatment was delayed by 2 hours postembolism, it still decreased complications like thrombotic angiopathy and AKI upon CCE. These findings highlight CCR5 and CD74 as potential therapeutic targets for CCE-related necroinflammation.

项与马拉韦罗相关的新闻（医药）

2026-06-22

·科研设计专家

【2027年标书初稿】IL6/TGFβ介导的SASP微环境阈值调控老年组织纤维化和代谢失衡的机制研究

2027年国自然医学部面上标书初稿IL6/TGFβ介导的SASP微环境阈值调控老年组织纤维化和代谢失衡的机制研究机制主线：IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴炎症应激造血HSPC应急髓系生成HemaScape 摘要衰老细胞积累及其SASP分泌谱是老年组织免疫炎症、纤维化沉积、代谢失衡和修复能力下降的重要机制。最新Nature Aging研究通过D+Q senolytic处理老年小鼠并进行多组织单细胞和生理效应分析，提示衰老细胞清除会引发组织特异性的免疫、纤维化和代谢重塑。本项目围绕IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴提出科学假说：老年组织重塑的关键不是单个SASP分子升高，而是IL6/TGFβ等因子达到微环境阈值后触发免疫细胞、成纤维细胞和代谢细胞的互相放大；降低该阈值输入可阻断纤维化和代谢失衡。拟整合多组织单细胞/空间组学、衰老细胞标志物定位、D+Q剂量时序、SASP因子扰动、纤维化和代谢功能终点，建立从衰老细胞异质性、微环境阈值、干预窗口到跨模型分层评价的证据闭环，为老年组织功能恢复和senolytic精准干预提供机制依据。立项依据1.1 研究意义老年组织功能衰退并非单一细胞数量减少，而是衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应失败共同形成的慢性重塑状态。源Word所依据的Nature Aging研究以D+Q处理老年小鼠，系统描绘多组织分子和生理效应，提示senolytic干预后可观察到免疫、纤维化和代谢层面的组织特异性改变【1】。这一研究的关键价值在于把“衰老细胞清除”从单一药物反应推进到多组织状态重塑问题：哪些衰老细胞应被清除，哪些SASP信号应被保留或阻断，哪个时间窗最利于组织恢复，仍缺少可验证机制。衰老作为癌症和年龄相关疾病治疗靶点已成为药物研发前沿【2】，靶向衰老细胞的人类疾病策略也在持续扩展【3】。但senolytics与组织修复之间存在剂量和时序边界，过度或错误窗口清除可能影响修复性衰老细胞【4】。因此，围绕IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴构建面上项目，可把前沿多组织图谱转化为可定位、可扰动、可救援的机制问题。组织重塑需要同时考虑细胞内在状态和微环境生态位。组织干细胞及其生态位的衰老和年轻化决定再生潜能【5】；衰老成纤维细胞在特定损伤背景下可支持肺修复【6】，提示衰老细胞并非简单有害群体。代谢因素也是核心环节：衰老具有明确的代谢根源和干预机会【7】，铁积累可驱动纤维化、细胞衰老和SASP【8】，溶酶体-胆固醇分区又可控制衰老和炎症反应【9】。这些证据说明，D+Q等senolytic干预后的结果取决于衰老细胞负荷、SASP强度、免疫清除能力、纤维化程度和代谢适应能力之间的平衡。本项目不把D+Q作为简单药物，而是把其作为揭示老年组织免疫-纤维化-代谢重塑因果关系的扰动工具。1.2 国内外研究现状1.2.1 衰老细胞由静态标志物研究进入免疫监视和SASP功能分层阶段衰老细胞的病理作用越来越被理解为“细胞状态+分泌谱+免疫监视”的动态系统。TXNRD1可驱动衰老细胞先天免疫反应，并与年龄相关炎症有关【10】。促进衰老细胞免疫监视的嵌合肽可影响损伤、纤维化、肿瘤和衰老【11】；相反，神经节苷脂相关免疫检查点可帮助衰老细胞逃避免疫清除【12】。这些研究提示，D+Q之后是否出现真正组织恢复，取决于残余衰老细胞、免疫细胞和基质细胞之间的互作，而不仅是p16或p21标志物下降。CAR T等免疫senolytic策略也已显示可改善年龄相关代谢功能障碍【13】，抗uPAR CAR T可逆转或预防肠道再生和体能缺陷【14】，SGLT2抑制也被报道可清除衰老细胞并缓解病理性衰老【15】。因此，本项目把IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴置于免疫监视、SASP阈值和组织功能恢复的连续框架中。1.2.2 D+Q和多类senolytic干预已具备转化潜力，但组织特异性和窗口期仍不清楚 D+Q是目前研究最广的senolytic组合之一。Nat Med二期随机研究已评估间歇性D+Q对绝经后女性骨代谢的影响【16】；老年动物研究显示D+Q可降低脂肪组织炎症并改善代谢功能【17】，长期D+Q处理还可改善小鼠年龄相关椎间盘退变【18】。在人源和疾病模型中，多组学衰老细胞分析可提出新的senotherapeutic策略【19】，类衰老小胶质细胞可通过SASP限制再髓鞘化【20】。这些证据说明，senolytic并非只适用于单一组织，而可能通过免疫、纤维化和代谢重塑影响多个器官。然而不同组织中衰老细胞来源、SASP构成、基质纤维化程度和代谢储备不同，D+Q疗效和副作用风险也可能不同。源文提出的多组织图谱正好为“组织特异性应答差异”提供入口，本项目将在IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴下设置剂量、时序、组织类型和功能终点的交叉验证。1.2.3 单细胞、空间图谱和人源标志物推动senolytic研究进入分层验证阶段空间和单细胞技术使衰老细胞研究从平均表达进入组织位置和细胞互作层面。动脉重塑研究已经用单细胞和空间转录组定位衰老血管细胞【21】，老年小鼠卵巢单细胞图谱也为跨组织衰老状态比较提供参考【22】。在人类转化方面，衰老单核细胞分泌组可预测年龄相关临床结局【23】，人类衰老细胞临床试验标志物正在被系统表征【24】，NIH SenNet计划则推动全生命周期衰老细胞图谱建设【25】。功能机制方面，靶向p21高表达脂肪细胞可缓解肥胖胰岛素抵抗【26】，非经典cGAS-STING-PERK通路可促进衰老和器官纤维化【27】，衰老细胞还可通过Ptk7非经典Wnt/YAP扰乱肠干细胞分化【28】。最新研究进一步提示，p21+TREM2+衰老巨噬细胞可驱动炎症性衰老和代谢功能障碍性脂肪性肝病【29】，GDF3可通过染色质可及性改变促进脂肪组织巨噬细胞介导的衰老炎症【30】。这些证据共同指向：衰老干预需要从单靶点清除升级为跨细胞、跨空间、跨组织的分层机制验证。1.3 科学假说基于上述证据，本项目提出如下科学假说：老年组织重塑的关键不是单个SASP分子升高，而是IL6/TGFβ等因子达到微环境阈值后触发免疫细胞、成纤维细胞和代谢细胞的互相放大；降低该阈值输入可阻断纤维化和代谢失衡。具体而言，老年组织中D+Q敏感与D+Q耐受衰老细胞共存，其SASP强度、免疫逃逸状态、纤维化基质压力和代谢适应能力共同决定干预结局。通过单细胞/空间图谱、p16/p21/SASP定位、D+Q剂量时序、IL6/TGFβ/TGFBR1及PPARGC1A扰动和功能救援实验，可判断IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴是否为老年组织从慢性重塑转向功能恢复的关键因果轴。科学假说机制图研究内容2.1 总体研究思路本项目围绕IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴，采用“多组织图谱定位—D+Q时序扰动—微环境阈值解析—功能救援和人源分层”的递进路线。首先从源文D+Q多组织图谱和近5年高水平文献中提炼衰老细胞、SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应模块；随后通过体内外扰动验证该模块对组织重塑的因果作用；最后通过联合干预和跨模型复核，判断该轴是否具有可逆干预窗口和转化分层价值。2.2 拟解决的关键科学问题第一，衰老细胞分泌的IL6/TGFβ等SASP因子是否形成可量化阈值，推动免疫炎症、成纤维细胞激活和代谢失衡从可逆适应转向病理重塑。第二，D+Q敏感和D+Q耐受衰老细胞是否具有不同SASP谱、免疫逃逸状态和空间生态位。第三，IL6/TGFβ、TGFBR1、PPARGC1A等节点如何决定免疫炎症、纤维化基质和代谢适应之间的互相放大。第四，该机制能否在人源样本、类器官、动物模型和公开图谱之间保持方向一致，并形成可复核的senolytic应答分层指标。2.3 研究目标总目标是阐明IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴在老年组织免疫-纤维化-代谢重塑中的因果作用和可干预窗口。具体目标包括：建立多组织衰老细胞和微环境状态图谱；解析D+Q处理后SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应的动态变化；验证关键节点扰动是否能够增强组织功能恢复；构建人源样本和跨模型的模块评分与功能读出对应关系。2.4 研究内容研究内容一：构建IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴的多组织衰老细胞和微环境定位图谱。首先围绕源文D+Q处理老年小鼠的多组织单细胞线索，整合公开单细胞、空间转录组、衰老细胞标志物数据和申请人可获得样本，建立“衰老细胞负荷-SASP强度-免疫浸润-纤维化基质-代谢适应”五类指标。重点识别p16/p21阳性细胞、TREM2样巨噬细胞、成纤维细胞、血管周细胞、脂肪/代谢细胞、组织干/祖细胞和免疫细胞之间的空间邻近关系。对每个组织区分D+Q敏感细胞群、D+Q耐受细胞群和可能具有修复作用的短暂衰老细胞群，避免把衰老细胞简单等同于全部有害靶点。实验上拟采用多重免疫荧光、RNAscope、流式分选、qPCR、Western blot和组织纤维化染色验证关键节点，形成从公共图谱到真实样本的定位证据。研究内容二：解析IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴调控免疫-纤维化-代谢重塑的因果机制。围绕IL6/TGFβ阻断、SASP阈值建模、成纤维细胞和免疫细胞共培养、代谢通量验证，建立体外细胞、组织切片、类器官/共培养和必要动物模型。根据项目侧重点设置D+Q处理、衰老诱导、SASP因子阻断、TGFBR1干预、PPARGC1A代谢扰动和恢复期救援实验。免疫端重点检测巨噬细胞、T细胞、单核细胞和组织驻留免疫细胞的活化状态；纤维化端重点检测成纤维细胞激活、胶原沉积、MMP/TIMP平衡和TGFβ通路；代谢端重点检测线粒体功能、氧化应激、脂质代谢、糖酵解和PPARGC1A相关适应。通过“上游衰老细胞清除—中游SASP/基质阈值—下游组织功能终点”的三段式扰动，判断该轴是驱动因素、伴随反应还是保护性负反馈。研究内容三：评价该机制在人源样本和跨模型体系中的保守性与分层价值。拟优先使用公开人源衰老组织、外周血免疫细胞、骨/肌肉/脂肪/肝脏/血管等可获得数据，结合小样本人源组织验证，计算衰老细胞负荷、SASP模块、纤维化模块、免疫监视模块和代谢适应模块。跨模型验证将比较老年小鼠组织、体外诱导衰老细胞、人源细胞共培养、类器官或公开空间数据中的方向一致性。关键问题是：哪些模块预测D+Q有效清除，哪些模块提示残余纤维化或代谢失衡，哪些指标能区分可恢复性衰老重塑与不可逆组织损伤。最终形成适用于后续正式标书的“senolytic应答分层—联合干预窗口—组织功能恢复”评价框架。2.5 研究方案方案一：公共图谱筛选与样本定位验证。第一步将源文提示的D+Q多组织效应拆解为衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应四类模块；第二步在公开单细胞/空间数据中进行统一质控、细胞注释、模块评分、细胞通讯和空间邻近分析；第三步选择与IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴最相关且具有干预工具的节点进入湿实验。验证中优先采用可落地方法：p16/p21、SA-β-gal替代指标、IL6/TGFβ/SASP因子、多重IF、胶原染色、代谢酶和线粒体功能检测。样本量不足时只作方向性验证，不把探索性结果包装为既定临床结论。方案二：D+Q时序扰动和联合干预机制解析。体外部分采用复制衰老、DNA损伤、氧化应激或炎症刺激诱导衰老细胞，并与巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞或组织干/祖细胞共培养；体内部分根据条件选择自然老年小鼠、组织损伤修复模型、代谢应激模型或纤维化模型。每个模型设置青年/老年对照、D+Q短期处理、D+Q恢复期和联合干预组。联合干预包括IL6/TGFβ阻断、TGFBR1抑制、PPARGC1A代谢调节或免疫监视增强。主要读出包括衰老细胞负荷、SASP因子、免疫细胞状态、纤维化程度、线粒体功能、组织结构和功能恢复。方案三：功能终点和转化分层验证。功能验证不只看衰老标志物下降，而重点考察组织恢复质量。短期终点包括SASP下降、免疫炎症缓解、成纤维细胞活化降低和代谢应激改善；中期终点包括基质重塑、细胞互作恢复、组织干/祖细胞功能和炎症分辨；长期终点包括运动/代谢/再生/器官结构等与模型匹配的功能读出。若动物模型成本高，可用组织切片、类器官、原代细胞共培养或公开纵向数据替代。转化分层方面，拟把衰老细胞亚群、SASP谱、纤维化评分和代谢适应模块组合为应答预测框架，区分D+Q单药适合、D+Q联合抗纤维化适合和需要代谢重塑的亚型。方案四：风险控制与替代路径。若D+Q清除效率不稳定，可转向更明确的衰老细胞亚群标志物、免疫senolytic策略或SASP抑制；若p16/p21标志物与功能读出不一致，应以SASP强度、空间邻近和组织功能作为主终点；若TGFBR1或PPARGC1A扰动效应弱，可转向IL6、cGAS-STING、TXNRD1、铁代谢或溶酶体-胆固醇通路；若人源样本获取受限，可使用公开SenNet、单细胞和空间数据完成外部复核。通过这些替代路径，即使中心节点需要调整，项目仍能围绕衰老细胞清除、SASP阈值、纤维化残余和代谢适应形成连续成果。2.6 技术路线技术路线为：源Word课题线索与30篇文献逻辑映射 → D+Q多组织图谱和公开单细胞/空间数据确认IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴相关模块 → p16/p21/SASP及免疫-纤维化-代谢指标定位 → 建立老年组织、诱导衰老细胞、共培养、类器官或动物模型 → 进行D+Q时序处理、关键节点阻断/增强和联合救援实验 → 定量衰老细胞负荷、SASP谱、免疫监视、纤维化基质、代谢适应和组织功能恢复 → 在人源样本或公开数据中复核保守性 → 形成科学假说图、3:5技术路线图和转化分层框架。技术路线图技术路线图2.7 可行性分析可行性来自四方面：一是源文已经提供D+Q处理老年小鼠的多组织图谱，便于快速定义模块；二是p16/p21、SASP、TGFβ、IL6、PPARGC1A、纤维化和线粒体功能均有成熟检测工具；三是D+Q处理、细胞衰老诱导、共培养、胶原染色、代谢检测和多重IF属于可落地技术路线；四是公开单细胞/空间数据、SenNet和近年高水平文献可支持跨模型复核。若某一组织模型受限，仍可通过公开数据、体外衰老模型和组织切片验证完成主机制闭环。2.8 研究风险及替代方案风险包括D+Q组织特异性强、衰老细胞标志物不完全一致、SASP因子冗余、动物模型周期长和人源组织获取受限。应对策略包括使用模块评分替代单基因判断，采用短时可逆干预降低毒性，使用细胞共培养或类器官替代高成本动物模型，并把D+Q清除、SASP抑制、抗纤维化和代谢调节作为可切换路径。所有探索性发现均以拟验证表达，不编造临床结论。2.9 特色与创新之处本项目的特色是把senolytic研究从“清除衰老细胞”推进到“清除后组织能否真正恢复”的机制问题。创新点包括：以源文多组织图谱为基础建立可扰动模块；同时纳入衰老细胞异质性、免疫监视、残余纤维化和代谢适应；设置D+Q后联合救援实验以判断可逆性；通过人源样本和跨模型复核提高转化可信度。2.10 年度研究计划 2027年完成公共数据整理、模块评分体系、源Word课题逻辑细化和初步衰老细胞定位验证。2028年完成D+Q时序模型、关键SASP/纤维化/代谢节点正反向扰动和早期功能读出。2029年完成恢复期救援、联合干预、类器官或动物功能终点检测。2030年完成人源数据分层、跨模型复核、论文整理和后续正式标书前期基础补强。2.11 预期研究成果预期明确IL6/TGFβ-SASP阈值-组织重塑轴在老年组织重塑中的调控作用，形成一套衰老细胞负荷、SASP阈值、免疫监视、纤维化残余和代谢适应的综合评价流程；获得可用于老年组织功能恢复、senolytic精准干预和联合抗纤维化/代谢重塑策略的机制证据；沉淀可直接转化为国自然面上正式版的科学假说图、技术路线图、实验框架和参考文献体系。参考文献【1】Hou J, Chen KX, Xiao QN, Hu C, Wei J, Jiang YZ, Liu L, He C, et al. Profiling the molecular and physiological effects of senolytic treatment on aged mice identifies immune, fibrotic and metabolic remodeling. Nature aging. 2026;6(6):1281-1297. DOI: 10.1038/s43587-026-01130-1. 【2】McHugh D, Durán I, Gil J. Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases. Nature reviews. Drug discovery. 2025;24(1):57-71. DOI: 10.1038/s41573-024-01074-4. 【3】Gasek NS, Kuchel GA, Kirkland JL, Xu M. Strategies for Targeting Senescent Cells in Human Disease. Nature aging. 2021;1(10):870-879. DOI: 10.1038/s43587-021-00121-8. 【4】Khosla S. Senescent cells, senolytics and tissue repair: the devil may be in the dosing. Nature aging. 2023;3(2):139-141. DOI: 10.1038/s43587-023-00365-6. 【5】Brunet A, Goodell MA, Rando TA. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nature reviews. Molecular cell biology. 2023;24(1):45-62. DOI: 10.1038/s41580-022-00510-w. 【6】Strzyz P. Senescent fibroblasts support lung repair. Nature reviews. Molecular cell biology. 2022;23(12):775. DOI: 10.1038/s41580-022-00559-7. 【7】Wiley CD, Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nature metabolism. 2021;3(10):1290-1301. DOI: 10.1038/s42255-021-00483-8. 【8】Maus M, López-Polo V, Mateo L, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Sola A, et al. Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nature metabolism. 2023;5(12):2111-2130. DOI: 10.1038/s42255-023-00928-2. 【9】Roh K, Noh J, Kim Y, Jang Y, Kim J, Choi H, Lee Y, Ji M, et al. Lysosomal control of senescence and inflammation through cholesterol partitioning. Nature metabolism. 2023;5(3):398-413. DOI: 10.1038/s42255-023-00747-5. 【10】Hao X, Zhao B, Towers M, Liao L, Monteiro EL, Xu X, Freeman C, Peng H, et al. TXNRD1 drives the innate immune response in senescent cells with implications for age-associated inflammation. Nature aging. 2024;4(2):185-197. DOI: 10.1038/s43587-023-00564-1. 【11】Ming X, Yang Z, Huang Y, Wang Z, Zhang Q, Lu C, Sun Y, Chen Y, et al. A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nature aging. 2025;5(1):28-47. DOI: 10.1038/s43587-024-00750-9. 【12】Iltis C, Moskalevska I, Debiesse A, Seguin L, Fissoun C, Cervera L, Moudombi L, Ardin M, et al. A ganglioside-based immune checkpoint enables senescent cells to evade immunosurveillance during aging. Nature aging. 2025;5(2):219-236. DOI: 10.1038/s43587-024-00776-z. 【13】Amor C, Fernández-Maestre I, Chowdhury S, Ho YJ, Nadella S, Graham C, Carrasco SE, Nnuji-John E, et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nature aging. 2024;4(3):336-349. DOI: 10.1038/s43587-023-00560-5. 【14】Eskiocak O, Gewolb J, Shah V, Rouse JA, Chowdhury S, Akyildiz EO, Fernández-Maestre I, Boyer JA, et al. Anti-uPAR CAR T cells reverse and prevent aging-associated defects in intestinal regeneration and fitness. Nature aging. 2026;6(1):108-126. DOI: 10.1038/s43587-025-01022-w. 【15】Katsuumi G, Shimizu I, Suda M, Yoshida Y, Furihata T, Joki Y, Hsiao CL, Jiaqi L, et al. SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging. Nature aging. 2024;4(7):926-938. DOI: 10.1038/s43587-024-00642-y. 【16】Farr JN, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Volkman TL, Tweed AJ, Vos SJ, Ruan M, Sfeir J, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nature medicine. 2024;30(9):2605-2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2. 【17】Islam MT, Tuday E, Allen S, Kim J, Trott DW, Holland WL, Donato AJ, Lesniewski LA, et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging cell. 2023;22(2):e13767. DOI: 10.1111/acel.13767. 【18】Novais EJ, Tran VA, Johnston SN, Darris KR, Roupas AJ, Sessions GA, Shapiro IM, Diekman BO, et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nature communications. 2021;12(1):5213. DOI: 10.1038/s41467-021-25453-2. 【19】Li Y, Li C, Zhou Q, Liu X, Qiao Y, Xie T, Sun H, Ong MT, et al. Multiomics and cellular senescence profiling of aging human skeletal muscle uncovers Maraviroc as a senotherapeutic approach for sarcopenia. Nature communications. 2025;16(1):6207. DOI: 10.1038/s41467-025-61403-y. 【20】Gross PS, Durán-Laforet V, Ho LT, Melchor GS, Zia S, Manavi Z, Barclay WE, Lee SH, et al. Senescent-like microglia limit remyelination through the senescence associated secretory phenotype. Nature communications. 2025;16(1):2283. DOI: 10.1038/s41467-025-57632-w. 【21】Mazan-Mamczarz K, Tsitsipatis D, Childs BG, Carr AE, Dos Santos CR, Anerillas C, Romero B, Gregg JM, et al. Single-cell and spatial transcriptomics map senescent vascular cells in arterial remodeling during atherosclerosis in mice. Nature aging. 2025;5(8):1528-1547. DOI: 10.1038/s43587-025-00889-z. 【22】Isola JVV, Ocañas SR, Hubbart CR, Ko S, Mondal SA, Hense JD, Carter HNC, Schneider A, et al. A single-cell atlas of the aging mouse ovary. Nature aging. 2024;4(1):145-162. DOI: 10.1038/s43587-023-00552-5. 【23】Olinger B, Banarjee R, Dey A, Tsitsipatis D, Tanaka T, Ram A, Nyunt T, Daya GN, et al. The secretome of senescent monocytes predicts age-related clinical outcomes in humans. Nature aging. 2025;5(7):1266-1279. DOI: 10.1038/s43587-025-00877-3. 【24】Farr JN, Monroe DG, Atkinson EJ, Froemming MN, Ruan M, LeBrasseur NK, Khosla S. Characterization of Human Senescent Cell Biomarkers for Clinical Trials. Aging cell. 2025;24(5):e14489. DOI: 10.1111/acel.14489. 【25】SenNet Consortium. NIH SenNet Consortium to map senescent cells throughout the human lifespan to understand physiological health. Nature aging. 2022;2(12):1090-1100. DOI: 10.1038/s43587-022-00326-5. 【26】Wang L, Wang B, Gasek NS, Zhou Y, Cohn RL, Martin DE, Zuo W, Flynn WF, et al. Targeting p21(Cip1) highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity. Cell metabolism. 2022;34(1):75-89.e8. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.11.002. 【27】Zhang D, Liu Y, Zhu Y, Zhang Q, Guan H, Liu S, Chen S, Mei C, et al. A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis. Nature cell biology. 2022;24(5):766-782. DOI: 10.1038/s41556-022-00894-z. 【28】Yun J, Hansen S, Morris O, Madden DT, Libeu CP, Kumar AJ, Wehrfritz C, Nile AH, et al. Senescent cells perturb intestinal stem cell differentiation through Ptk7 induced noncanonical Wnt and YAP signaling. Nature communications. 2023;14(1):156. DOI: 10.1038/s41467-022-35487-9. 【29】Salladay-Perez IA, Avila I, Estrada L, Alexandru AC, Ponce C, Dhingra A, Torres G, Deng CY, et al. p21(+)TREM2(+) senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nature aging. 2026;6(4):792-815. DOI: 10.1038/s43587-026-01101-6. 【30】Jang IH, Carey A, Kruglov V, Nguyen K, Misialek JR, Cholensky SH, Smith DM, Bai S, et al. GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging. Nature aging. 2026;6(1):127-142. DOI: 10.1038/s43587-025-01034-6. 【2027年标书初稿】IL-1/CSF3炎症因子模块驱动HSPC应急髓系生成的机制研究【2027年标书初稿】HSPC髓系偏倚状态转换调控感染后造血激活与免疫记忆的机制研究【2027年标书初稿】骨髓基质-免疫微环境阈值调控炎症应激造血的机制研究【2027年标书初稿】靶向IL-1R/G-CSF通路恢复炎症应激后造血稳态的机制研究科研设计与课程服务

2026-06-22

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【2027年标书初稿】p16/p21阳性衰老细胞亚群驱动老年组织免疫炎症和纤维化重塑的机制研究

2027年国自然医学部面上标书初稿p16/p21阳性衰老细胞亚群驱动老年组织免疫炎症和纤维化重塑的机制研究机制主线：p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴炎症应激造血HSPC应急髓系生成HemaScape 摘要衰老细胞积累及其SASP分泌谱是老年组织免疫炎症、纤维化沉积、代谢失衡和修复能力下降的重要机制。最新Nature Aging研究通过D+Q senolytic处理老年小鼠并进行多组织单细胞和生理效应分析，提示衰老细胞清除会引发组织特异性的免疫、纤维化和代谢重塑。本项目围绕p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴提出科学假说：p16/p21阳性衰老细胞中存在促炎-促纤维化高SASP亚群，该亚群通过IL6、TGFβ、趋化因子和基质重塑因子塑造局部微环境，是老年组织功能衰退和D+Q应答差异的关键来源。拟整合多组织单细胞/空间组学、衰老细胞标志物定位、D+Q剂量时序、SASP因子扰动、纤维化和代谢功能终点，建立从衰老细胞异质性、微环境阈值、干预窗口到跨模型分层评价的证据闭环，为老年组织功能恢复和senolytic精准干预提供机制依据。立项依据1.1 研究意义老年组织功能衰退并非单一细胞数量减少，而是衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应失败共同形成的慢性重塑状态。源Word所依据的Nature Aging研究以D+Q处理老年小鼠，系统描绘多组织分子和生理效应，提示senolytic干预后可观察到免疫、纤维化和代谢层面的组织特异性改变【1】。这一研究的关键价值在于把“衰老细胞清除”从单一药物反应推进到多组织状态重塑问题：哪些衰老细胞应被清除，哪些SASP信号应被保留或阻断，哪个时间窗最利于组织恢复，仍缺少可验证机制。衰老作为癌症和年龄相关疾病治疗靶点已成为药物研发前沿【2】，靶向衰老细胞的人类疾病策略也在持续扩展【3】。但senolytics与组织修复之间存在剂量和时序边界，过度或错误窗口清除可能影响修复性衰老细胞【4】。因此，围绕p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴构建面上项目，可把前沿多组织图谱转化为可定位、可扰动、可救援的机制问题。组织重塑需要同时考虑细胞内在状态和微环境生态位。组织干细胞及其生态位的衰老和年轻化决定再生潜能【5】；衰老成纤维细胞在特定损伤背景下可支持肺修复【6】，提示衰老细胞并非简单有害群体。代谢因素也是核心环节：衰老具有明确的代谢根源和干预机会【7】，铁积累可驱动纤维化、细胞衰老和SASP【8】，溶酶体-胆固醇分区又可控制衰老和炎症反应【9】。这些证据说明，D+Q等senolytic干预后的结果取决于衰老细胞负荷、SASP强度、免疫清除能力、纤维化程度和代谢适应能力之间的平衡。本项目不把D+Q作为简单药物，而是把其作为揭示老年组织免疫-纤维化-代谢重塑因果关系的扰动工具。1.2 国内外研究现状1.2.1 衰老细胞由静态标志物研究进入免疫监视和SASP功能分层阶段衰老细胞的病理作用越来越被理解为“细胞状态+分泌谱+免疫监视”的动态系统。TXNRD1可驱动衰老细胞先天免疫反应，并与年龄相关炎症有关【10】。促进衰老细胞免疫监视的嵌合肽可影响损伤、纤维化、肿瘤和衰老【11】；相反，神经节苷脂相关免疫检查点可帮助衰老细胞逃避免疫清除【12】。这些研究提示，D+Q之后是否出现真正组织恢复，取决于残余衰老细胞、免疫细胞和基质细胞之间的互作，而不仅是p16或p21标志物下降。CAR T等免疫senolytic策略也已显示可改善年龄相关代谢功能障碍【13】，抗uPAR CAR T可逆转或预防肠道再生和体能缺陷【14】，SGLT2抑制也被报道可清除衰老细胞并缓解病理性衰老【15】。因此，本项目把p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴置于免疫监视、SASP阈值和组织功能恢复的连续框架中。1.2.2 D+Q和多类senolytic干预已具备转化潜力，但组织特异性和窗口期仍不清楚 D+Q是目前研究最广的senolytic组合之一。Nat Med二期随机研究已评估间歇性D+Q对绝经后女性骨代谢的影响【16】；老年动物研究显示D+Q可降低脂肪组织炎症并改善代谢功能【17】，长期D+Q处理还可改善小鼠年龄相关椎间盘退变【18】。在人源和疾病模型中，多组学衰老细胞分析可提出新的senotherapeutic策略【19】，类衰老小胶质细胞可通过SASP限制再髓鞘化【20】。这些证据说明，senolytic并非只适用于单一组织，而可能通过免疫、纤维化和代谢重塑影响多个器官。然而不同组织中衰老细胞来源、SASP构成、基质纤维化程度和代谢储备不同，D+Q疗效和副作用风险也可能不同。源文提出的多组织图谱正好为“组织特异性应答差异”提供入口，本项目将在p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴下设置剂量、时序、组织类型和功能终点的交叉验证。1.2.3 单细胞、空间图谱和人源标志物推动senolytic研究进入分层验证阶段空间和单细胞技术使衰老细胞研究从平均表达进入组织位置和细胞互作层面。动脉重塑研究已经用单细胞和空间转录组定位衰老血管细胞【21】，老年小鼠卵巢单细胞图谱也为跨组织衰老状态比较提供参考【22】。在人类转化方面，衰老单核细胞分泌组可预测年龄相关临床结局【23】，人类衰老细胞临床试验标志物正在被系统表征【24】，NIH SenNet计划则推动全生命周期衰老细胞图谱建设【25】。功能机制方面，靶向p21高表达脂肪细胞可缓解肥胖胰岛素抵抗【26】，非经典cGAS-STING-PERK通路可促进衰老和器官纤维化【27】，衰老细胞还可通过Ptk7非经典Wnt/YAP扰乱肠干细胞分化【28】。最新研究进一步提示，p21+TREM2+衰老巨噬细胞可驱动炎症性衰老和代谢功能障碍性脂肪性肝病【29】，GDF3可通过染色质可及性改变促进脂肪组织巨噬细胞介导的衰老炎症【30】。这些证据共同指向：衰老干预需要从单靶点清除升级为跨细胞、跨空间、跨组织的分层机制验证。1.3 科学假说基于上述证据，本项目提出如下科学假说：p16/p21阳性衰老细胞中存在促炎-促纤维化高SASP亚群，该亚群通过IL6、TGFβ、趋化因子和基质重塑因子塑造局部微环境，是老年组织功能衰退和D+Q应答差异的关键来源。具体而言，老年组织中D+Q敏感与D+Q耐受衰老细胞共存，其SASP强度、免疫逃逸状态、纤维化基质压力和代谢适应能力共同决定干预结局。通过单细胞/空间图谱、p16/p21/SASP定位、D+Q剂量时序、IL6/TGFβ/TGFBR1及PPARGC1A扰动和功能救援实验，可判断p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴是否为老年组织从慢性重塑转向功能恢复的关键因果轴。科学假说机制图研究内容2.1 总体研究思路本项目围绕p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴，采用“多组织图谱定位—D+Q时序扰动—微环境阈值解析—功能救援和人源分层”的递进路线。首先从源文D+Q多组织图谱和近5年高水平文献中提炼衰老细胞、SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应模块；随后通过体内外扰动验证该模块对组织重塑的因果作用；最后通过联合干预和跨模型复核，判断该轴是否具有可逆干预窗口和转化分层价值。2.2 拟解决的关键科学问题第一，老年组织中p16/p21阳性衰老细胞是否存在可分层的促炎和促纤维化亚群，并决定D+Q干预后的组织重塑方向。第二，D+Q敏感和D+Q耐受衰老细胞是否具有不同SASP谱、免疫逃逸状态和空间生态位。第三，IL6/TGFβ、TGFBR1、PPARGC1A等节点如何决定免疫炎症、纤维化基质和代谢适应之间的互相放大。第四，该机制能否在人源样本、类器官、动物模型和公开图谱之间保持方向一致，并形成可复核的senolytic应答分层指标。2.3 研究目标总目标是阐明p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴在老年组织免疫-纤维化-代谢重塑中的因果作用和可干预窗口。具体目标包括：建立多组织衰老细胞和微环境状态图谱；解析D+Q处理后SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应的动态变化；验证关键节点扰动是否能够增强组织功能恢复；构建人源样本和跨模型的模块评分与功能读出对应关系。2.4 研究内容研究内容一：构建p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴的多组织衰老细胞和微环境定位图谱。首先围绕源文D+Q处理老年小鼠的多组织单细胞线索，整合公开单细胞、空间转录组、衰老细胞标志物数据和申请人可获得样本，建立“衰老细胞负荷-SASP强度-免疫浸润-纤维化基质-代谢适应”五类指标。重点识别p16/p21阳性细胞、TREM2样巨噬细胞、成纤维细胞、血管周细胞、脂肪/代谢细胞、组织干/祖细胞和免疫细胞之间的空间邻近关系。对每个组织区分D+Q敏感细胞群、D+Q耐受细胞群和可能具有修复作用的短暂衰老细胞群，避免把衰老细胞简单等同于全部有害靶点。实验上拟采用多重免疫荧光、RNAscope、流式分选、qPCR、Western blot和组织纤维化染色验证关键节点，形成从公共图谱到真实样本的定位证据。研究内容二：解析p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴调控免疫-纤维化-代谢重塑的因果机制。围绕p16/p21标志物、单细胞/空间定位、SASP分泌谱、免疫细胞互作和纤维化读出，建立体外细胞、组织切片、类器官/共培养和必要动物模型。根据项目侧重点设置D+Q处理、衰老诱导、SASP因子阻断、TGFBR1干预、PPARGC1A代谢扰动和恢复期救援实验。免疫端重点检测巨噬细胞、T细胞、单核细胞和组织驻留免疫细胞的活化状态；纤维化端重点检测成纤维细胞激活、胶原沉积、MMP/TIMP平衡和TGFβ通路；代谢端重点检测线粒体功能、氧化应激、脂质代谢、糖酵解和PPARGC1A相关适应。通过“上游衰老细胞清除—中游SASP/基质阈值—下游组织功能终点”的三段式扰动，判断该轴是驱动因素、伴随反应还是保护性负反馈。研究内容三：评价该机制在人源样本和跨模型体系中的保守性与分层价值。拟优先使用公开人源衰老组织、外周血免疫细胞、骨/肌肉/脂肪/肝脏/血管等可获得数据，结合小样本人源组织验证，计算衰老细胞负荷、SASP模块、纤维化模块、免疫监视模块和代谢适应模块。跨模型验证将比较老年小鼠组织、体外诱导衰老细胞、人源细胞共培养、类器官或公开空间数据中的方向一致性。关键问题是：哪些模块预测D+Q有效清除，哪些模块提示残余纤维化或代谢失衡，哪些指标能区分可恢复性衰老重塑与不可逆组织损伤。最终形成适用于后续正式标书的“senolytic应答分层—联合干预窗口—组织功能恢复”评价框架。2.5 研究方案方案一：公共图谱筛选与样本定位验证。第一步将源文提示的D+Q多组织效应拆解为衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应四类模块；第二步在公开单细胞/空间数据中进行统一质控、细胞注释、模块评分、细胞通讯和空间邻近分析；第三步选择与p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴最相关且具有干预工具的节点进入湿实验。验证中优先采用可落地方法：p16/p21、SA-β-gal替代指标、IL6/TGFβ/SASP因子、多重IF、胶原染色、代谢酶和线粒体功能检测。样本量不足时只作方向性验证，不把探索性结果包装为既定临床结论。方案二：D+Q时序扰动和联合干预机制解析。体外部分采用复制衰老、DNA损伤、氧化应激或炎症刺激诱导衰老细胞，并与巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞或组织干/祖细胞共培养；体内部分根据条件选择自然老年小鼠、组织损伤修复模型、代谢应激模型或纤维化模型。每个模型设置青年/老年对照、D+Q短期处理、D+Q恢复期和联合干预组。联合干预包括IL6/TGFβ阻断、TGFBR1抑制、PPARGC1A代谢调节或免疫监视增强。主要读出包括衰老细胞负荷、SASP因子、免疫细胞状态、纤维化程度、线粒体功能、组织结构和功能恢复。方案三：功能终点和转化分层验证。功能验证不只看衰老标志物下降，而重点考察组织恢复质量。短期终点包括SASP下降、免疫炎症缓解、成纤维细胞活化降低和代谢应激改善；中期终点包括基质重塑、细胞互作恢复、组织干/祖细胞功能和炎症分辨；长期终点包括运动/代谢/再生/器官结构等与模型匹配的功能读出。若动物模型成本高，可用组织切片、类器官、原代细胞共培养或公开纵向数据替代。转化分层方面，拟把衰老细胞亚群、SASP谱、纤维化评分和代谢适应模块组合为应答预测框架，区分D+Q单药适合、D+Q联合抗纤维化适合和需要代谢重塑的亚型。方案四：风险控制与替代路径。若D+Q清除效率不稳定，可转向更明确的衰老细胞亚群标志物、免疫senolytic策略或SASP抑制；若p16/p21标志物与功能读出不一致，应以SASP强度、空间邻近和组织功能作为主终点；若TGFBR1或PPARGC1A扰动效应弱，可转向IL6、cGAS-STING、TXNRD1、铁代谢或溶酶体-胆固醇通路；若人源样本获取受限，可使用公开SenNet、单细胞和空间数据完成外部复核。通过这些替代路径，即使中心节点需要调整，项目仍能围绕衰老细胞清除、SASP阈值、纤维化残余和代谢适应形成连续成果。2.6 技术路线技术路线为：源Word课题线索与30篇文献逻辑映射 → D+Q多组织图谱和公开单细胞/空间数据确认p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴相关模块 → p16/p21/SASP及免疫-纤维化-代谢指标定位 → 建立老年组织、诱导衰老细胞、共培养、类器官或动物模型 → 进行D+Q时序处理、关键节点阻断/增强和联合救援实验 → 定量衰老细胞负荷、SASP谱、免疫监视、纤维化基质、代谢适应和组织功能恢复 → 在人源样本或公开数据中复核保守性 → 形成科学假说图、3:5技术路线图和转化分层框架。技术路线图技术路线图2.7 可行性分析可行性来自四方面：一是源文已经提供D+Q处理老年小鼠的多组织图谱，便于快速定义模块；二是p16/p21、SASP、TGFβ、IL6、PPARGC1A、纤维化和线粒体功能均有成熟检测工具；三是D+Q处理、细胞衰老诱导、共培养、胶原染色、代谢检测和多重IF属于可落地技术路线；四是公开单细胞/空间数据、SenNet和近年高水平文献可支持跨模型复核。若某一组织模型受限，仍可通过公开数据、体外衰老模型和组织切片验证完成主机制闭环。2.8 研究风险及替代方案风险包括D+Q组织特异性强、衰老细胞标志物不完全一致、SASP因子冗余、动物模型周期长和人源组织获取受限。应对策略包括使用模块评分替代单基因判断，采用短时可逆干预降低毒性，使用细胞共培养或类器官替代高成本动物模型，并把D+Q清除、SASP抑制、抗纤维化和代谢调节作为可切换路径。所有探索性发现均以拟验证表达，不编造临床结论。2.9 特色与创新之处本项目的特色是把senolytic研究从“清除衰老细胞”推进到“清除后组织能否真正恢复”的机制问题。创新点包括：以源文多组织图谱为基础建立可扰动模块；同时纳入衰老细胞异质性、免疫监视、残余纤维化和代谢适应；设置D+Q后联合救援实验以判断可逆性；通过人源样本和跨模型复核提高转化可信度。2.10 年度研究计划 2027年完成公共数据整理、模块评分体系、源Word课题逻辑细化和初步衰老细胞定位验证。2028年完成D+Q时序模型、关键SASP/纤维化/代谢节点正反向扰动和早期功能读出。2029年完成恢复期救援、联合干预、类器官或动物功能终点检测。2030年完成人源数据分层、跨模型复核、论文整理和后续正式标书前期基础补强。2.11 预期研究成果预期明确p16/p21衰老细胞亚群-SASP-纤维化轴在老年组织重塑中的调控作用，形成一套衰老细胞负荷、SASP阈值、免疫监视、纤维化残余和代谢适应的综合评价流程；获得可用于老年组织功能恢复、senolytic精准干预和联合抗纤维化/代谢重塑策略的机制证据；沉淀可直接转化为国自然面上正式版的科学假说图、技术路线图、实验框架和参考文献体系。参考文献【1】Hou J, Chen KX, Xiao QN, Hu C, Wei J, Jiang YZ, Liu L, He C, et al. Profiling the molecular and physiological effects of senolytic treatment on aged mice identifies immune, fibrotic and metabolic remodeling. Nature aging. 2026;6(6):1281-1297. DOI: 10.1038/s43587-026-01130-1. 【2】McHugh D, Durán I, Gil J. Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases. Nature reviews. Drug discovery. 2025;24(1):57-71. DOI: 10.1038/s41573-024-01074-4. 【3】Gasek NS, Kuchel GA, Kirkland JL, Xu M. Strategies for Targeting Senescent Cells in Human Disease. Nature aging. 2021;1(10):870-879. DOI: 10.1038/s43587-021-00121-8. 【4】Khosla S. Senescent cells, senolytics and tissue repair: the devil may be in the dosing. Nature aging. 2023;3(2):139-141. DOI: 10.1038/s43587-023-00365-6. 【5】Brunet A, Goodell MA, Rando TA. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nature reviews. Molecular cell biology. 2023;24(1):45-62. DOI: 10.1038/s41580-022-00510-w. 【6】Strzyz P. Senescent fibroblasts support lung repair. Nature reviews. Molecular cell biology. 2022;23(12):775. DOI: 10.1038/s41580-022-00559-7. 【7】Wiley CD, Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nature metabolism. 2021;3(10):1290-1301. DOI: 10.1038/s42255-021-00483-8. 【8】Maus M, López-Polo V, Mateo L, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Sola A, et al. Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nature metabolism. 2023;5(12):2111-2130. DOI: 10.1038/s42255-023-00928-2. 【9】Roh K, Noh J, Kim Y, Jang Y, Kim J, Choi H, Lee Y, Ji M, et al. Lysosomal control of senescence and inflammation through cholesterol partitioning. Nature metabolism. 2023;5(3):398-413. DOI: 10.1038/s42255-023-00747-5. 【10】Hao X, Zhao B, Towers M, Liao L, Monteiro EL, Xu X, Freeman C, Peng H, et al. TXNRD1 drives the innate immune response in senescent cells with implications for age-associated inflammation. Nature aging. 2024;4(2):185-197. DOI: 10.1038/s43587-023-00564-1. 【11】Ming X, Yang Z, Huang Y, Wang Z, Zhang Q, Lu C, Sun Y, Chen Y, et al. A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nature aging. 2025;5(1):28-47. DOI: 10.1038/s43587-024-00750-9. 【12】Iltis C, Moskalevska I, Debiesse A, Seguin L, Fissoun C, Cervera L, Moudombi L, Ardin M, et al. A ganglioside-based immune checkpoint enables senescent cells to evade immunosurveillance during aging. Nature aging. 2025;5(2):219-236. DOI: 10.1038/s43587-024-00776-z. 【13】Amor C, Fernández-Maestre I, Chowdhury S, Ho YJ, Nadella S, Graham C, Carrasco SE, Nnuji-John E, et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nature aging. 2024;4(3):336-349. DOI: 10.1038/s43587-023-00560-5. 【14】Eskiocak O, Gewolb J, Shah V, Rouse JA, Chowdhury S, Akyildiz EO, Fernández-Maestre I, Boyer JA, et al. Anti-uPAR CAR T cells reverse and prevent aging-associated defects in intestinal regeneration and fitness. Nature aging. 2026;6(1):108-126. DOI: 10.1038/s43587-025-01022-w. 【15】Katsuumi G, Shimizu I, Suda M, Yoshida Y, Furihata T, Joki Y, Hsiao CL, Jiaqi L, et al. SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging. Nature aging. 2024;4(7):926-938. DOI: 10.1038/s43587-024-00642-y. 【16】Farr JN, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Volkman TL, Tweed AJ, Vos SJ, Ruan M, Sfeir J, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nature medicine. 2024;30(9):2605-2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2. 【17】Islam MT, Tuday E, Allen S, Kim J, Trott DW, Holland WL, Donato AJ, Lesniewski LA, et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging cell. 2023;22(2):e13767. DOI: 10.1111/acel.13767. 【18】Novais EJ, Tran VA, Johnston SN, Darris KR, Roupas AJ, Sessions GA, Shapiro IM, Diekman BO, et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nature communications. 2021;12(1):5213. DOI: 10.1038/s41467-021-25453-2. 【19】Li Y, Li C, Zhou Q, Liu X, Qiao Y, Xie T, Sun H, Ong MT, et al. Multiomics and cellular senescence profiling of aging human skeletal muscle uncovers Maraviroc as a senotherapeutic approach for sarcopenia. Nature communications. 2025;16(1):6207. DOI: 10.1038/s41467-025-61403-y. 【20】Gross PS, Durán-Laforet V, Ho LT, Melchor GS, Zia S, Manavi Z, Barclay WE, Lee SH, et al. Senescent-like microglia limit remyelination through the senescence associated secretory phenotype. Nature communications. 2025;16(1):2283. DOI: 10.1038/s41467-025-57632-w. 【21】Mazan-Mamczarz K, Tsitsipatis D, Childs BG, Carr AE, Dos Santos CR, Anerillas C, Romero B, Gregg JM, et al. Single-cell and spatial transcriptomics map senescent vascular cells in arterial remodeling during atherosclerosis in mice. Nature aging. 2025;5(8):1528-1547. DOI: 10.1038/s43587-025-00889-z. 【22】Isola JVV, Ocañas SR, Hubbart CR, Ko S, Mondal SA, Hense JD, Carter HNC, Schneider A, et al. A single-cell atlas of the aging mouse ovary. Nature aging. 2024;4(1):145-162. DOI: 10.1038/s43587-023-00552-5. 【23】Olinger B, Banarjee R, Dey A, Tsitsipatis D, Tanaka T, Ram A, Nyunt T, Daya GN, et al. The secretome of senescent monocytes predicts age-related clinical outcomes in humans. Nature aging. 2025;5(7):1266-1279. DOI: 10.1038/s43587-025-00877-3. 【24】Farr JN, Monroe DG, Atkinson EJ, Froemming MN, Ruan M, LeBrasseur NK, Khosla S. Characterization of Human Senescent Cell Biomarkers for Clinical Trials. Aging cell. 2025;24(5):e14489. DOI: 10.1111/acel.14489. 【25】SenNet Consortium. NIH SenNet Consortium to map senescent cells throughout the human lifespan to understand physiological health. Nature aging. 2022;2(12):1090-1100. DOI: 10.1038/s43587-022-00326-5. 【26】Wang L, Wang B, Gasek NS, Zhou Y, Cohn RL, Martin DE, Zuo W, Flynn WF, et al. Targeting p21(Cip1) highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity. Cell metabolism. 2022;34(1):75-89.e8. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.11.002. 【27】Zhang D, Liu Y, Zhu Y, Zhang Q, Guan H, Liu S, Chen S, Mei C, et al. A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis. Nature cell biology. 2022;24(5):766-782. DOI: 10.1038/s41556-022-00894-z. 【28】Yun J, Hansen S, Morris O, Madden DT, Libeu CP, Kumar AJ, Wehrfritz C, Nile AH, et al. Senescent cells perturb intestinal stem cell differentiation through Ptk7 induced noncanonical Wnt and YAP signaling. Nature communications. 2023;14(1):156. DOI: 10.1038/s41467-022-35487-9. 【29】Salladay-Perez IA, Avila I, Estrada L, Alexandru AC, Ponce C, Dhingra A, Torres G, Deng CY, et al. p21(+)TREM2(+) senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nature aging. 2026;6(4):792-815. DOI: 10.1038/s43587-026-01101-6. 【30】Jang IH, Carey A, Kruglov V, Nguyen K, Misialek JR, Cholensky SH, Smith DM, Bai S, et al. GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging. Nature aging. 2026;6(1):127-142. DOI: 10.1038/s43587-025-01034-6. 【2027年标书初稿】IL-1/CSF3炎症因子模块驱动HSPC应急髓系生成的机制研究【2027年标书初稿】HSPC髓系偏倚状态转换调控感染后造血激活与免疫记忆的机制研究【2027年标书初稿】骨髓基质-免疫微环境阈值调控炎症应激造血的机制研究【2027年标书初稿】靶向IL-1R/G-CSF通路恢复炎症应激后造血稳态的机制研究科研设计与课程服务

2026-06-22

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【2027年标书初稿】D+Q清除衰老细胞重塑老年组织免疫-纤维化-代谢网络的机制研究

2027年国自然医学部面上标书初稿D+Q清除衰老细胞重塑老年组织免疫-纤维化-代谢网络的机制研究机制主线：D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴炎症应激造血HSPC应急髓系生成HemaScape 摘要衰老细胞积累及其SASP分泌谱是老年组织免疫炎症、纤维化沉积、代谢失衡和修复能力下降的重要机制。最新Nature Aging研究通过D+Q senolytic处理老年小鼠并进行多组织单细胞和生理效应分析，提示衰老细胞清除会引发组织特异性的免疫、纤维化和代谢重塑。本项目围绕D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴提出科学假说：老年组织中的衰老细胞并非均一靶点，D+Q在合适窗口内清除特定高SASP细胞群，可降低免疫炎症和纤维化驱动信号，恢复代谢稳态和组织修复能力。拟整合多组织单细胞/空间组学、衰老细胞标志物定位、D+Q剂量时序、SASP因子扰动、纤维化和代谢功能终点，建立从衰老细胞异质性、微环境阈值、干预窗口到跨模型分层评价的证据闭环，为老年组织功能恢复和senolytic精准干预提供机制依据。立项依据1.1 研究意义老年组织功能衰退并非单一细胞数量减少，而是衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应失败共同形成的慢性重塑状态。源Word所依据的Nature Aging研究以D+Q处理老年小鼠，系统描绘多组织分子和生理效应，提示senolytic干预后可观察到免疫、纤维化和代谢层面的组织特异性改变【1】。这一研究的关键价值在于把“衰老细胞清除”从单一药物反应推进到多组织状态重塑问题：哪些衰老细胞应被清除，哪些SASP信号应被保留或阻断，哪个时间窗最利于组织恢复，仍缺少可验证机制。衰老作为癌症和年龄相关疾病治疗靶点已成为药物研发前沿【2】，靶向衰老细胞的人类疾病策略也在持续扩展【3】。但senolytics与组织修复之间存在剂量和时序边界，过度或错误窗口清除可能影响修复性衰老细胞【4】。因此，围绕D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴构建面上项目，可把前沿多组织图谱转化为可定位、可扰动、可救援的机制问题。组织重塑需要同时考虑细胞内在状态和微环境生态位。组织干细胞及其生态位的衰老和年轻化决定再生潜能【5】；衰老成纤维细胞在特定损伤背景下可支持肺修复【6】，提示衰老细胞并非简单有害群体。代谢因素也是核心环节：衰老具有明确的代谢根源和干预机会【7】，铁积累可驱动纤维化、细胞衰老和SASP【8】，溶酶体-胆固醇分区又可控制衰老和炎症反应【9】。这些证据说明，D+Q等senolytic干预后的结果取决于衰老细胞负荷、SASP强度、免疫清除能力、纤维化程度和代谢适应能力之间的平衡。本项目不把D+Q作为简单药物，而是把其作为揭示老年组织免疫-纤维化-代谢重塑因果关系的扰动工具。1.2 国内外研究现状1.2.1 衰老细胞由静态标志物研究进入免疫监视和SASP功能分层阶段衰老细胞的病理作用越来越被理解为“细胞状态+分泌谱+免疫监视”的动态系统。TXNRD1可驱动衰老细胞先天免疫反应，并与年龄相关炎症有关【10】。促进衰老细胞免疫监视的嵌合肽可影响损伤、纤维化、肿瘤和衰老【11】；相反，神经节苷脂相关免疫检查点可帮助衰老细胞逃避免疫清除【12】。这些研究提示，D+Q之后是否出现真正组织恢复，取决于残余衰老细胞、免疫细胞和基质细胞之间的互作，而不仅是p16或p21标志物下降。CAR T等免疫senolytic策略也已显示可改善年龄相关代谢功能障碍【13】，抗uPAR CAR T可逆转或预防肠道再生和体能缺陷【14】，SGLT2抑制也被报道可清除衰老细胞并缓解病理性衰老【15】。因此，本项目把D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴置于免疫监视、SASP阈值和组织功能恢复的连续框架中。1.2.2 D+Q和多类senolytic干预已具备转化潜力，但组织特异性和窗口期仍不清楚 D+Q是目前研究最广的senolytic组合之一。Nat Med二期随机研究已评估间歇性D+Q对绝经后女性骨代谢的影响【16】；老年动物研究显示D+Q可降低脂肪组织炎症并改善代谢功能【17】，长期D+Q处理还可改善小鼠年龄相关椎间盘退变【18】。在人源和疾病模型中，多组学衰老细胞分析可提出新的senotherapeutic策略【19】，类衰老小胶质细胞可通过SASP限制再髓鞘化【20】。这些证据说明，senolytic并非只适用于单一组织，而可能通过免疫、纤维化和代谢重塑影响多个器官。然而不同组织中衰老细胞来源、SASP构成、基质纤维化程度和代谢储备不同，D+Q疗效和副作用风险也可能不同。源文提出的多组织图谱正好为“组织特异性应答差异”提供入口，本项目将在D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴下设置剂量、时序、组织类型和功能终点的交叉验证。1.2.3 单细胞、空间图谱和人源标志物推动senolytic研究进入分层验证阶段空间和单细胞技术使衰老细胞研究从平均表达进入组织位置和细胞互作层面。动脉重塑研究已经用单细胞和空间转录组定位衰老血管细胞【21】，老年小鼠卵巢单细胞图谱也为跨组织衰老状态比较提供参考【22】。在人类转化方面，衰老单核细胞分泌组可预测年龄相关临床结局【23】，人类衰老细胞临床试验标志物正在被系统表征【24】，NIH SenNet计划则推动全生命周期衰老细胞图谱建设【25】。功能机制方面，靶向p21高表达脂肪细胞可缓解肥胖胰岛素抵抗【26】，非经典cGAS-STING-PERK通路可促进衰老和器官纤维化【27】，衰老细胞还可通过Ptk7非经典Wnt/YAP扰乱肠干细胞分化【28】。最新研究进一步提示，p21+TREM2+衰老巨噬细胞可驱动炎症性衰老和代谢功能障碍性脂肪性肝病【29】，GDF3可通过染色质可及性改变促进脂肪组织巨噬细胞介导的衰老炎症【30】。这些证据共同指向：衰老干预需要从单靶点清除升级为跨细胞、跨空间、跨组织的分层机制验证。1.3 科学假说基于上述证据，本项目提出如下科学假说：老年组织中的衰老细胞并非均一靶点，D+Q在合适窗口内清除特定高SASP细胞群，可降低免疫炎症和纤维化驱动信号，恢复代谢稳态和组织修复能力。具体而言，老年组织中D+Q敏感与D+Q耐受衰老细胞共存，其SASP强度、免疫逃逸状态、纤维化基质压力和代谢适应能力共同决定干预结局。通过单细胞/空间图谱、p16/p21/SASP定位、D+Q剂量时序、IL6/TGFβ/TGFBR1及PPARGC1A扰动和功能救援实验，可判断D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴是否为老年组织从慢性重塑转向功能恢复的关键因果轴。科学假说机制图研究内容2.1 总体研究思路本项目围绕D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴，采用“多组织图谱定位—D+Q时序扰动—微环境阈值解析—功能救援和人源分层”的递进路线。首先从源文D+Q多组织图谱和近5年高水平文献中提炼衰老细胞、SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应模块；随后通过体内外扰动验证该模块对组织重塑的因果作用；最后通过联合干预和跨模型复核，判断该轴是否具有可逆干预窗口和转化分层价值。2.2 拟解决的关键科学问题第一，D+Q类senolytic干预是否通过选择性降低关键衰老细胞负荷，重置老年组织中免疫炎症、纤维化沉积和代谢失衡的耦合状态。第二，D+Q敏感和D+Q耐受衰老细胞是否具有不同SASP谱、免疫逃逸状态和空间生态位。第三，IL6/TGFβ、TGFBR1、PPARGC1A等节点如何决定免疫炎症、纤维化基质和代谢适应之间的互相放大。第四，该机制能否在人源样本、类器官、动物模型和公开图谱之间保持方向一致，并形成可复核的senolytic应答分层指标。2.3 研究目标总目标是阐明D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴在老年组织免疫-纤维化-代谢重塑中的因果作用和可干预窗口。具体目标包括：建立多组织衰老细胞和微环境状态图谱；解析D+Q处理后SASP、免疫监视、纤维化和代谢适应的动态变化；验证关键节点扰动是否能够增强组织功能恢复；构建人源样本和跨模型的模块评分与功能读出对应关系。2.4 研究内容研究内容一：构建D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴的多组织衰老细胞和微环境定位图谱。首先围绕源文D+Q处理老年小鼠的多组织单细胞线索，整合公开单细胞、空间转录组、衰老细胞标志物数据和申请人可获得样本，建立“衰老细胞负荷-SASP强度-免疫浸润-纤维化基质-代谢适应”五类指标。重点识别p16/p21阳性细胞、TREM2样巨噬细胞、成纤维细胞、血管周细胞、脂肪/代谢细胞、组织干/祖细胞和免疫细胞之间的空间邻近关系。对每个组织区分D+Q敏感细胞群、D+Q耐受细胞群和可能具有修复作用的短暂衰老细胞群，避免把衰老细胞简单等同于全部有害靶点。实验上拟采用多重免疫荧光、RNAscope、流式分选、qPCR、Western blot和组织纤维化染色验证关键节点，形成从公共图谱到真实样本的定位证据。研究内容二：解析D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴调控免疫-纤维化-代谢重塑的因果机制。围绕D+Q剂量时序、多组织单细胞图谱、衰老细胞清除效率、免疫纤维化代谢终点，建立体外细胞、组织切片、类器官/共培养和必要动物模型。根据项目侧重点设置D+Q处理、衰老诱导、SASP因子阻断、TGFBR1干预、PPARGC1A代谢扰动和恢复期救援实验。免疫端重点检测巨噬细胞、T细胞、单核细胞和组织驻留免疫细胞的活化状态；纤维化端重点检测成纤维细胞激活、胶原沉积、MMP/TIMP平衡和TGFβ通路；代谢端重点检测线粒体功能、氧化应激、脂质代谢、糖酵解和PPARGC1A相关适应。通过“上游衰老细胞清除—中游SASP/基质阈值—下游组织功能终点”的三段式扰动，判断该轴是驱动因素、伴随反应还是保护性负反馈。研究内容三：评价该机制在人源样本和跨模型体系中的保守性与分层价值。拟优先使用公开人源衰老组织、外周血免疫细胞、骨/肌肉/脂肪/肝脏/血管等可获得数据，结合小样本人源组织验证，计算衰老细胞负荷、SASP模块、纤维化模块、免疫监视模块和代谢适应模块。跨模型验证将比较老年小鼠组织、体外诱导衰老细胞、人源细胞共培养、类器官或公开空间数据中的方向一致性。关键问题是：哪些模块预测D+Q有效清除，哪些模块提示残余纤维化或代谢失衡，哪些指标能区分可恢复性衰老重塑与不可逆组织损伤。最终形成适用于后续正式标书的“senolytic应答分层—联合干预窗口—组织功能恢复”评价框架。2.5 研究方案方案一：公共图谱筛选与样本定位验证。第一步将源文提示的D+Q多组织效应拆解为衰老细胞、免疫炎症、纤维化基质和代谢适应四类模块；第二步在公开单细胞/空间数据中进行统一质控、细胞注释、模块评分、细胞通讯和空间邻近分析；第三步选择与D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴最相关且具有干预工具的节点进入湿实验。验证中优先采用可落地方法：p16/p21、SA-β-gal替代指标、IL6/TGFβ/SASP因子、多重IF、胶原染色、代谢酶和线粒体功能检测。样本量不足时只作方向性验证，不把探索性结果包装为既定临床结论。方案二：D+Q时序扰动和联合干预机制解析。体外部分采用复制衰老、DNA损伤、氧化应激或炎症刺激诱导衰老细胞，并与巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞或组织干/祖细胞共培养；体内部分根据条件选择自然老年小鼠、组织损伤修复模型、代谢应激模型或纤维化模型。每个模型设置青年/老年对照、D+Q短期处理、D+Q恢复期和联合干预组。联合干预包括IL6/TGFβ阻断、TGFBR1抑制、PPARGC1A代谢调节或免疫监视增强。主要读出包括衰老细胞负荷、SASP因子、免疫细胞状态、纤维化程度、线粒体功能、组织结构和功能恢复。方案三：功能终点和转化分层验证。功能验证不只看衰老标志物下降，而重点考察组织恢复质量。短期终点包括SASP下降、免疫炎症缓解、成纤维细胞活化降低和代谢应激改善；中期终点包括基质重塑、细胞互作恢复、组织干/祖细胞功能和炎症分辨；长期终点包括运动/代谢/再生/器官结构等与模型匹配的功能读出。若动物模型成本高，可用组织切片、类器官、原代细胞共培养或公开纵向数据替代。转化分层方面，拟把衰老细胞亚群、SASP谱、纤维化评分和代谢适应模块组合为应答预测框架，区分D+Q单药适合、D+Q联合抗纤维化适合和需要代谢重塑的亚型。方案四：风险控制与替代路径。若D+Q清除效率不稳定，可转向更明确的衰老细胞亚群标志物、免疫senolytic策略或SASP抑制；若p16/p21标志物与功能读出不一致，应以SASP强度、空间邻近和组织功能作为主终点；若TGFBR1或PPARGC1A扰动效应弱，可转向IL6、cGAS-STING、TXNRD1、铁代谢或溶酶体-胆固醇通路；若人源样本获取受限，可使用公开SenNet、单细胞和空间数据完成外部复核。通过这些替代路径，即使中心节点需要调整，项目仍能围绕衰老细胞清除、SASP阈值、纤维化残余和代谢适应形成连续成果。2.6 技术路线技术路线为：源Word课题线索与30篇文献逻辑映射 → D+Q多组织图谱和公开单细胞/空间数据确认D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴相关模块 → p16/p21/SASP及免疫-纤维化-代谢指标定位 → 建立老年组织、诱导衰老细胞、共培养、类器官或动物模型 → 进行D+Q时序处理、关键节点阻断/增强和联合救援实验 → 定量衰老细胞负荷、SASP谱、免疫监视、纤维化基质、代谢适应和组织功能恢复 → 在人源样本或公开数据中复核保守性 → 形成科学假说图、3:5技术路线图和转化分层框架。技术路线图技术路线图2.7 可行性分析可行性来自四方面：一是源文已经提供D+Q处理老年小鼠的多组织图谱，便于快速定义模块；二是p16/p21、SASP、TGFβ、IL6、PPARGC1A、纤维化和线粒体功能均有成熟检测工具；三是D+Q处理、细胞衰老诱导、共培养、胶原染色、代谢检测和多重IF属于可落地技术路线；四是公开单细胞/空间数据、SenNet和近年高水平文献可支持跨模型复核。若某一组织模型受限，仍可通过公开数据、体外衰老模型和组织切片验证完成主机制闭环。2.8 研究风险及替代方案风险包括D+Q组织特异性强、衰老细胞标志物不完全一致、SASP因子冗余、动物模型周期长和人源组织获取受限。应对策略包括使用模块评分替代单基因判断，采用短时可逆干预降低毒性，使用细胞共培养或类器官替代高成本动物模型，并把D+Q清除、SASP抑制、抗纤维化和代谢调节作为可切换路径。所有探索性发现均以拟验证表达，不编造临床结论。2.9 特色与创新之处本项目的特色是把senolytic研究从“清除衰老细胞”推进到“清除后组织能否真正恢复”的机制问题。创新点包括：以源文多组织图谱为基础建立可扰动模块；同时纳入衰老细胞异质性、免疫监视、残余纤维化和代谢适应；设置D+Q后联合救援实验以判断可逆性；通过人源样本和跨模型复核提高转化可信度。2.10 年度研究计划 2027年完成公共数据整理、模块评分体系、源Word课题逻辑细化和初步衰老细胞定位验证。2028年完成D+Q时序模型、关键SASP/纤维化/代谢节点正反向扰动和早期功能读出。2029年完成恢复期救援、联合干预、类器官或动物功能终点检测。2030年完成人源数据分层、跨模型复核、论文整理和后续正式标书前期基础补强。2.11 预期研究成果预期明确D+Q-衰老细胞清除-组织重塑轴在老年组织重塑中的调控作用，形成一套衰老细胞负荷、SASP阈值、免疫监视、纤维化残余和代谢适应的综合评价流程；获得可用于老年组织功能恢复、senolytic精准干预和联合抗纤维化/代谢重塑策略的机制证据；沉淀可直接转化为国自然面上正式版的科学假说图、技术路线图、实验框架和参考文献体系。参考文献【1】Hou J, Chen KX, Xiao QN, Hu C, Wei J, Jiang YZ, Liu L, He C, et al. Profiling the molecular and physiological effects of senolytic treatment on aged mice identifies immune, fibrotic and metabolic remodeling. Nature aging. 2026;6(6):1281-1297. DOI: 10.1038/s43587-026-01130-1. 【2】McHugh D, Durán I, Gil J. Senescence as a therapeutic target in cancer and age-related diseases. Nature reviews. Drug discovery. 2025;24(1):57-71. DOI: 10.1038/s41573-024-01074-4. 【3】Gasek NS, Kuchel GA, Kirkland JL, Xu M. Strategies for Targeting Senescent Cells in Human Disease. Nature aging. 2021;1(10):870-879. DOI: 10.1038/s43587-021-00121-8. 【4】Khosla S. Senescent cells, senolytics and tissue repair: the devil may be in the dosing. Nature aging. 2023;3(2):139-141. DOI: 10.1038/s43587-023-00365-6. 【5】Brunet A, Goodell MA, Rando TA. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches. Nature reviews. Molecular cell biology. 2023;24(1):45-62. DOI: 10.1038/s41580-022-00510-w. 【6】Strzyz P. Senescent fibroblasts support lung repair. Nature reviews. Molecular cell biology. 2022;23(12):775. DOI: 10.1038/s41580-022-00559-7. 【7】Wiley CD, Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nature metabolism. 2021;3(10):1290-1301. DOI: 10.1038/s42255-021-00483-8. 【8】Maus M, López-Polo V, Mateo L, Lafarga M, Aguilera M, De Lama E, Meyer K, Sola A, et al. Iron accumulation drives fibrosis, senescence and the senescence-associated secretory phenotype. Nature metabolism. 2023;5(12):2111-2130. DOI: 10.1038/s42255-023-00928-2. 【9】Roh K, Noh J, Kim Y, Jang Y, Kim J, Choi H, Lee Y, Ji M, et al. Lysosomal control of senescence and inflammation through cholesterol partitioning. Nature metabolism. 2023;5(3):398-413. DOI: 10.1038/s42255-023-00747-5. 【10】Hao X, Zhao B, Towers M, Liao L, Monteiro EL, Xu X, Freeman C, Peng H, et al. TXNRD1 drives the innate immune response in senescent cells with implications for age-associated inflammation. Nature aging. 2024;4(2):185-197. DOI: 10.1038/s43587-023-00564-1. 【11】Ming X, Yang Z, Huang Y, Wang Z, Zhang Q, Lu C, Sun Y, Chen Y, et al. A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging. Nature aging. 2025;5(1):28-47. DOI: 10.1038/s43587-024-00750-9. 【12】Iltis C, Moskalevska I, Debiesse A, Seguin L, Fissoun C, Cervera L, Moudombi L, Ardin M, et al. A ganglioside-based immune checkpoint enables senescent cells to evade immunosurveillance during aging. Nature aging. 2025;5(2):219-236. DOI: 10.1038/s43587-024-00776-z. 【13】Amor C, Fernández-Maestre I, Chowdhury S, Ho YJ, Nadella S, Graham C, Carrasco SE, Nnuji-John E, et al. Prophylactic and long-lasting efficacy of senolytic CAR T cells against age-related metabolic dysfunction. Nature aging. 2024;4(3):336-349. DOI: 10.1038/s43587-023-00560-5. 【14】Eskiocak O, Gewolb J, Shah V, Rouse JA, Chowdhury S, Akyildiz EO, Fernández-Maestre I, Boyer JA, et al. Anti-uPAR CAR T cells reverse and prevent aging-associated defects in intestinal regeneration and fitness. Nature aging. 2026;6(1):108-126. DOI: 10.1038/s43587-025-01022-w. 【15】Katsuumi G, Shimizu I, Suda M, Yoshida Y, Furihata T, Joki Y, Hsiao CL, Jiaqi L, et al. SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging. Nature aging. 2024;4(7):926-938. DOI: 10.1038/s43587-024-00642-y. 【16】Farr JN, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Volkman TL, Tweed AJ, Vos SJ, Ruan M, Sfeir J, et al. Effects of intermittent senolytic therapy on bone metabolism in postmenopausal women: a phase 2 randomized controlled trial. Nature medicine. 2024;30(9):2605-2612. DOI: 10.1038/s41591-024-03096-2. 【17】Islam MT, Tuday E, Allen S, Kim J, Trott DW, Holland WL, Donato AJ, Lesniewski LA, et al. Senolytic drugs, dasatinib and quercetin, attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate metabolic function in old age. Aging cell. 2023;22(2):e13767. DOI: 10.1111/acel.13767. 【18】Novais EJ, Tran VA, Johnston SN, Darris KR, Roupas AJ, Sessions GA, Shapiro IM, Diekman BO, et al. Long-term treatment with senolytic drugs Dasatinib and Quercetin ameliorates age-dependent intervertebral disc degeneration in mice. Nature communications. 2021;12(1):5213. DOI: 10.1038/s41467-021-25453-2. 【19】Li Y, Li C, Zhou Q, Liu X, Qiao Y, Xie T, Sun H, Ong MT, et al. Multiomics and cellular senescence profiling of aging human skeletal muscle uncovers Maraviroc as a senotherapeutic approach for sarcopenia. Nature communications. 2025;16(1):6207. DOI: 10.1038/s41467-025-61403-y. 【20】Gross PS, Durán-Laforet V, Ho LT, Melchor GS, Zia S, Manavi Z, Barclay WE, Lee SH, et al. Senescent-like microglia limit remyelination through the senescence associated secretory phenotype. Nature communications. 2025;16(1):2283. DOI: 10.1038/s41467-025-57632-w. 【21】Mazan-Mamczarz K, Tsitsipatis D, Childs BG, Carr AE, Dos Santos CR, Anerillas C, Romero B, Gregg JM, et al. Single-cell and spatial transcriptomics map senescent vascular cells in arterial remodeling during atherosclerosis in mice. Nature aging. 2025;5(8):1528-1547. DOI: 10.1038/s43587-025-00889-z. 【22】Isola JVV, Ocañas SR, Hubbart CR, Ko S, Mondal SA, Hense JD, Carter HNC, Schneider A, et al. A single-cell atlas of the aging mouse ovary. Nature aging. 2024;4(1):145-162. DOI: 10.1038/s43587-023-00552-5. 【23】Olinger B, Banarjee R, Dey A, Tsitsipatis D, Tanaka T, Ram A, Nyunt T, Daya GN, et al. The secretome of senescent monocytes predicts age-related clinical outcomes in humans. Nature aging. 2025;5(7):1266-1279. DOI: 10.1038/s43587-025-00877-3. 【24】Farr JN, Monroe DG, Atkinson EJ, Froemming MN, Ruan M, LeBrasseur NK, Khosla S. Characterization of Human Senescent Cell Biomarkers for Clinical Trials. Aging cell. 2025;24(5):e14489. DOI: 10.1111/acel.14489. 【25】SenNet Consortium. NIH SenNet Consortium to map senescent cells throughout the human lifespan to understand physiological health. Nature aging. 2022;2(12):1090-1100. DOI: 10.1038/s43587-022-00326-5. 【26】Wang L, Wang B, Gasek NS, Zhou Y, Cohn RL, Martin DE, Zuo W, Flynn WF, et al. Targeting p21(Cip1) highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity. Cell metabolism. 2022;34(1):75-89.e8. DOI: 10.1016/j.cmet.2021.11.002. 【27】Zhang D, Liu Y, Zhu Y, Zhang Q, Guan H, Liu S, Chen S, Mei C, et al. A non-canonical cGAS-STING-PERK pathway facilitates the translational program critical for senescence and organ fibrosis. Nature cell biology. 2022;24(5):766-782. DOI: 10.1038/s41556-022-00894-z. 【28】Yun J, Hansen S, Morris O, Madden DT, Libeu CP, Kumar AJ, Wehrfritz C, Nile AH, et al. Senescent cells perturb intestinal stem cell differentiation through Ptk7 induced noncanonical Wnt and YAP signaling. Nature communications. 2023;14(1):156. DOI: 10.1038/s41467-022-35487-9. 【29】Salladay-Perez IA, Avila I, Estrada L, Alexandru AC, Ponce C, Dhingra A, Torres G, Deng CY, et al. p21(+)TREM2(+) senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nature aging. 2026;6(4):792-815. DOI: 10.1038/s43587-026-01101-6. 【30】Jang IH, Carey A, Kruglov V, Nguyen K, Misialek JR, Cholensky SH, Smith DM, Bai S, et al. GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging. Nature aging. 2026;6(1):127-142. DOI: 10.1038/s43587-025-01034-6. 【2027年标书初稿】IL-1/CSF3炎症因子模块驱动HSPC应急髓系生成的机制研究【2027年标书初稿】HSPC髓系偏倚状态转换调控感染后造血激活与免疫记忆的机制研究【2027年标书初稿】骨髓基质-免疫微环境阈值调控炎症应激造血的机制研究【2027年标书初稿】靶向IL-1R/G-CSF通路恢复炎症应激后造血稳态的机制研究科研设计与课程服务

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D06670	马拉韦罗	J05AX09	DB04835

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	ViiV Healthcare Co.	2007-08-06

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脂肪肝	临床3期	英国	ViiV Healthcare Ltd.	2017-03-01
代谢功能障碍相关的脂肪肝病	临床3期	英国	ViiV Healthcare Ltd.	2017-03-01
艾滋病痴呆复合征	临床3期	美国	ViiV Healthcare Ltd.	2015-06-01
心血管疾病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2010-01-01
炎症	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2010-01-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	巴西	Pfizer Inc.	2007-07-01
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	巴西	ViiV Healthcare Ltd.	2007-07-01
新型冠状病毒感染	临床2期	西班牙	ViiV Healthcare Ltd.	2020-06-26
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	德国	ViiV Healthcare Ltd.	2018-05-23
艾滋病相关性卡波西肉瘤	临床2期	美国	ViiV Healthcare Ltd.	2011-03-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT07080567 (MASTER, Pubmed \| BMJ Open)	临床2期	缺血性卒中	80	Maraviroc	觸醖醖獵衊製蓋醖遞獵(衊範築繭製鹹繭糧顧蓋) = motor learning skills and plasticity in the peri-infarct region assessed using MRI connectivity and spectroscopy at 90 days 簾廠壓窪餘願鏇膚簾壓 (觸餘艱繭觸獵獵鹹網膚 )	积极	2026-04-01
NCT05932550 (Pubmed)	临床2期	抑郁症追加 CCR5	10	Maraviroc 300 mg	鏇製願構衊範鑰襯遞遞(醖願齋獵網窪製築夢壓) = 遞襯蓋鑰膚齋獵製餘製觸憲簾網鬱鑰築獵蓋鹽 (遞餘繭廠醖鹽膚遞製構, 9.3)	积极	2024-06-06
NCT02881762 (MAVERIC, CTgov)	临床4期	HIV感染 \| 丙型肝炎	10	Maraviroc (Maraviroc)	構鏇鹽窪築糧網襯範廠(襯選衊獵齋鹹製醖蓋積) = 獵衊獵鑰蓋獵積繭鏇願窪艱願簾積艱窪簾窪網 (膚顧襯糧築醖夢齋膚網, 1012880) 更多	-	2024-05-01
				Maraviroc (No Maraviroc)	構鏇鹽窪築糧網襯範廠(襯選衊獵齋鹹製醖蓋積) = 衊鏇鑰糧廠廠鑰壓衊餘窪艱願簾積艱窪簾窪網 (膚顧襯糧築醖夢齋膚網, 1411027) 更多
NCT04435522 (CTgov)	临床1期	新型冠状病毒感染	9	maraviroc	壓壓繭鹹齋艱獵膚築鏇 = 鏇鏇壓淵築鏇遞獵鏇憲選範鏇築鹹廠齋簾廠構 (衊餘積襯獵衊鑰積廠遞, 獵齋鑰窪選艱願艱膚積 ~ 鏇蓋網糧築齋範鹽積衊) 更多	-	2024-04-29
NCT02741323 (CTgov)	临床2期	肾脏疾病 \| HIV感染	97	maraviroc (Arm 1: Maraviroc (MVC))	願夢糧膚觸構膚鏇顧醖(獵醖顧壓餘選製窪簾艱) = 鹹觸餘膚築選鹽鹽積鬱選壓壓壓鹽餘築鹽憲製 (壓鹽繭膚淵積鑰醖襯願, 積製襯遞選襯範鬱網製 ~ 廠窪廠齋鏇壓憲憲膚淵) 更多	-	2023-08-21
				Placebo (Arm 2: Placebo)	願夢糧膚觸構膚鏇顧醖(獵醖顧壓餘選製窪簾艱) = 繭鏇獵齋醖蓋襯衊衊憲選壓壓壓鹽餘築鹽憲製 (壓鹽繭膚淵積鑰醖襯願, 衊網積構窪選範鏇鑰鹹 ~ 糧顧鏇窪繭夢膚鹹餘鹽) 更多
NCT00948753 (CTgov)	临床1/2期	造血干细胞移植 \| 移植物抗宿主病	38	Maraviroc 150 MG (Phase 1: 150mg Maraviroc)	醖鏇醖蓋遞製觸窪餘壓 = 膚積鬱築製鹽蓋選淵遞積觸膚鬱積觸淵觸觸鏇 (襯築淵繭鏇選築網醖艱, 糧鬱艱鬱憲築製糧齋醖 ~ 醖範範蓋壓壓鹹構鏇製) 更多	-	2022-05-17
				Maraviroc 300 mg (Phase 1: 300mg Maraviroc)	醖鏇醖蓋遞製觸窪餘壓 = 齋網繭鑰艱鏇艱衊簾廠積觸膚鬱積觸淵觸觸鏇 (襯築淵繭鏇選築網醖艱, 齋艱憲鹽選積艱艱簾襯 ~ 觸餘選願廠觸醖鏇積鏇) 更多
NCT02519777 (CTgov)	临床4期	认知功能障碍 \| HIV感染	191	Placebo for dolutegravir (DTG) (Arm A: Placebo MVC and Placebo DTG)	鏇願襯壓蓋蓋製簾憲衊(鏇鹹鏇獵觸繭選壓夢齋) = 構築構夢鏇醖遞壓壓築繭蓋鹹簾積夢願觸繭壓 (齋鹹窪範構糧範築糧選, 鹹範製膚蓋顧衊餘淵鏇 ~ 繭餘簾鑰夢鹽構簾觸繭) 更多	-	2022-03-02
				Placebo for maraviroc (MVC)+Dolutegravir (DTG) (Arm B: DTG and Placebo MVC)	鏇願襯壓蓋蓋製簾憲衊(鏇鹹鏇獵觸繭選壓夢齋) = 鬱製蓋糧醖觸壓觸膚廠繭蓋鹹簾積夢願觸繭壓 (齋鹹窪範構糧範築糧選, 夢齋鑰窪膚網廠顧鹹積 ~ 遞壓範築築鏇鏇餘簾製) 更多
NCT03172026 (MAROS, CTgov)	临床2/3期	脑卒中	2	Rehabilitation therapy+Maraviroc 300 mg (Maraviroc + Augmented Rehabilitation)	遞壓艱淵鏇鏇窪淵鹽鬱(築築網鹹憲憲襯選齋糧) = 鹹膚夢顧觸鹹餘憲醖獵衊醖網構夢觸餘襯艱窪 (鑰網鹹築齋構糧壓淵遞, 壓鏇夢繭淵窪製願鹹願 ~ 鏇艱廠憲願艱選窪醖選) 更多	-	2021-08-03
				Placebo 300 mg (Placebo + Augmented Rehabilitation)	遞壓艱淵鏇鏇窪淵鹽鬱(築築網鹹憲憲襯選齋糧) = 願遞觸積鹽餘遞壓廠蓋衊醖網構夢觸餘襯艱窪 (鑰網鹹築齋構糧壓淵遞, 壓遞醖糧糧衊糧簾淵鬱 ~ 餘齋蓋築夢鹹獵觸膚簾) 更多
NCT03274804 (PICCASSO, CTgov)	临床1期	脊髓小脑变性 \| 转移性微卫星稳定结直肠癌 \| 转移性结直肠癌	20	Pembrolizumab+maraviroc	憲遞選鬱願築壓餘觸網 = 願夢壓繭壓遞鬱蓋構鏇齋構網鏇觸鏇襯鏇範壓 (衊糧艱襯鬱夢簾獵範廠, 膚築鬱製蓋壓選窪網夢 ~ 餘簾鏇廠淵顧獵壓衊壓) 更多	-	2021-04-22
NCT01276236 (CTgov)	临床2期	艾滋病相关性卡波西肉瘤	13	maraviroc	範構鹽鏇膚廠窪襯範艱 = 齋鹽膚夢築醖鑰繭鏇獵窪製齋淵鏇簾鹽築網夢 (製繭鹹繭蓋觸網憲構鑰, 糧構艱艱願壓鑰廠鹽繭 ~ 願鹹遞壓窪糧醖鏇鬱淵) 更多	-	2021-03-05