An Open-Label Multicenter 3-Arm Randomized Phase 2 Study to Assess the Efficacy and Safety of TTX-030 and Chemotherapy With or Without Budigalimab, Compared to Chemotherapy Alone, for the Treatment of Patients Not Previously Treated for Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

This is a Phase 2, multicenter, open-label, 3-arm, randomized, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of TTX-030 with or without budigalimab in combination with chemotherapy (gemcitabine + nab-paclitaxel) in subjects with metastatic PDAC who did not have prior treatment for metastatic disease and are eligible to receive gemcitabine and nab-paclitaxel chemotherapy as SOC.

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

Trishula Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT04306900

/ Completed临床1期

Phase 1/1b Study to Evaluate the Safety and Activity of TTX-030 (Anti-CD39) in Combination With Pembrolizumab or Budigalimab and/or Chemotherapy in Subjects With Advanced Solid Tumors

This is a phase 1/1b study of TTX-030 in combination therapy, an antibody that inhibits CD39 enzymatic activity, leading to accumulation of pro-inflammatory adenosine triphosphate (ATP) and reduction of immunosuppressive adenosine, which may change the tumor microenvironment and promote anti-tumor immune response.
This trial will study the safety, tolerability, pharmacokinetics, pharmacodynamics and anti-tumor activity of TTX-030 in combination with immunotherapy and/or standard chemotherapies.

开始日期2020-03-30

申办/合作机构

Trishula Therapeutics, Inc.

[+1]

NCT03884556

/ Completed临床1期

Phase 1/1b Study of the Safety of TTX-030 as a Single Agent and in Combination With Pembrolizumab or Chemotherapy in Patients With Lymphoma or Solid Tumor Malignancies

This is a phase 1/1b study of TTX-030, an antibody that inhibits CD39 enzymatic activity, leading to accumulation of pro-inflammatory adenosine triphosphate (ATP) and reduction of immunosuppressive adenosine, which may change the tumor microenvironment and promote anti-tumor immune response.
This trial will study the safety, tolerability, pharmacokinetics, and anti-tumor activity of TTX-030 as a single agent and in combination with an approved anti-PD-1 immunotherapy and standard chemotherapies.

开始日期2019-04-10

申办/合作机构

Trishula Therapeutics, Inc.

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2020-01-01·mAbs2区 · 医学

Fully human anti-CD39 antibody potently inhibits ATPase activity in cancer cells via uncompetitive allosteric mechanism

2区 · 医学

Article

作者: dela Cruz, Tracy ; Spatola, Bradley N. ; Losenkova, Karolina ; Lerner, Alana G. ; Kovalenko, Maria ; Fung, Wanchi ; Beers, Courtney ; Wong, Clifford ; Corbin, John ; Welch, Megan ; Soros, Vanessa B. ; Yegutkin, Gennady G.

The extracellular ATP/adenosine axis in the tumor microenvironment (TME) has emerged as an important immune-regulatory pathway. Nucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1 (NTPDase1), otherwise known as CD39, is highly expressed in the TME, both on infiltrating immune cells and tumor cells across a broad set of cancer indications. CD39 processes pro-inflammatory extracellular ATP to ADP and AMP, which is then processed by Ecto-5'-nucleotidase/CD73 to immunosuppressive adenosine. Directly inhibiting the enzymatic function of CD39 via an antibody has the potential to unleash an immune-mediated anti-tumor response via two mechanisms: 1) increasing the availability of immunostimulatory extracellular ATP released by damaged and/or dying cells, and 2) reducing the generation and accumulation of suppressive adenosine within the TME. Tizona Therapeutics has engineered a novel first-in-class fully human anti-CD39 antibody, TTX-030, that directly inhibits CD39 ATPase enzymatic function with sub-nanomolar potency. Further characterization of the mechanism of inhibition by TTX-030 using CD39⁺ human melanoma cell line SK-MEL-28 revealed an uncompetitive allosteric mechanism (α < 1). The uncompetitive mechanism of action enables TTX-030 to inhibit CD39 at the elevated ATP concentrations reported in the TME. Maximal inhibition of cellular CD39 ATPase velocity was 85%, which compares favorably to results reported for antibody inhibitors to other enzyme targets. The allosteric mechanism of TTX-030 was confirmed via mapping the epitope to a region of CD39 distant from its active site, which suggests possible models for how potent inhibition is achieved. In summary, TTX-030 is a potent allosteric inhibitor of CD39 ATPase activity that is currently being evaluated in clinical trials for cancer therapy.

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2025-04-20

·小药说药

肿瘤免疫微环境中的调节性T细胞

-01-引言Treg细胞是CD4+T细胞的一个亚群，通过预防自身免疫、控制过度炎症和维持免疫耐受，对免疫稳态至关重要。Treg细胞的免疫调节特性在癌症中会促进肿瘤的进展。对TIL亚群的分析表明，免疫细胞浸润的组成与患者预后之间存在明确的关联。过表达细胞毒性T细胞的TIL通常与良好的预后相关，而TIL中Treg细胞的频率增加与不良预后相关。Treg细胞的分化和功能依赖于谱系特异性转录因子Foxp3的表达。FOXP3基因功能丧失改变的人类患有免疫失调、多内分泌疾病、肠病、X连锁（IPEX）综合征，表现为广泛的自身免疫和炎症损伤。Treg细胞在胸腺中由一组前体细胞发育而来，这是一个需要T细胞受体（TCR）和IL-2激活的两步过程。Treg细胞可以通过各种不同的机制抑制免疫反应。CD25是IL-2受体的一种高亲和力亚单位，在Treg细胞上组成性高表达，但在效应T细胞上也上调。Treg细胞上高水平表达的CD25竞争性地结合IL-2，从而剥夺效应T细胞的这种专性生长因子。Treg细胞还表达一系列抑制分子，如CTLA-4，与Treg介导的抑制有关。此外，Treg细胞还可以分泌抑制性细胞因子，如IL-10和TGF-β。基于这些有效的免疫抑制机制，Treg细胞通常被认为是最有效的抗肿瘤免疫抑制剂。因此，以Treg细胞为靶点的癌症治疗策略也是目前的研究热点。-02-一、Treg的分类和功能Tregs可分为两类：天然调节性T细胞（nTregs）和诱导调节性T细胞（iTregs）。两种类型的Tregs都普遍表达 Foxp3。nTregs在胸腺中自然发育，其抑制作用是通过细胞间接触实现的，它们的主要功能是维持正常的免疫耐受和控制炎症反应。iTregs来源于肿瘤微环境信号诱导的外周原始T细胞，包括肿瘤抗原、细胞因子（如TGF-β）和其他可溶性分子。iTregs通过多种促进肿瘤进展的机制抑制效应T细胞（Teff）、NK细胞和DC的抗肿瘤免疫作用。Tregs主要有以下五种功能机制：①Tregs分泌抑制性细胞因子，包括 IL-10、TGF-β 和 IL-35。② Tregs 通过颗粒酶和穿孔素杀死效应细胞。③ Tregs 影响效应细胞的功能：Treg 与效应T细胞竞争消耗 IL-2，从而抑制效应T细胞的生长；Tregs通过产生胞外酶CD39和CD73 促进TME中腺苷的产生，诱效应细胞导的抑制和抗增殖作用；Tregs通过缝隙连接将大量 cAMP 转移到效应T细胞，干扰其代谢。④Tregs通过刺激性和抑制性受体（CTLA-4 或 LAG3）诱导DC耐受，后者通过IDO进一步抑制T细胞的能力。⑤MDSCs和Tregs 产生的因子形成正反馈环，促进增殖，增强抑制环境。此外，一项研究使用一种新的策略来定义Tregs， Th1样Tregs（T- 234bet+IFNγ+Foxp3+），Th2 样Tregs（Gata3+IRF4+IL4+Foxp3+）和Th17样Tregs（IL-17+RORγt+Foxp3+），这为靶向 Tregs 治疗提供了新思路。 -03- 二、Treg抑制抗肿瘤免疫反应的机制Treg通过多种机制阻碍抗肿瘤免疫反应。在Tregs中，共抑制受体细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过与APCs中的CD80/B7-1和CD86/B7-2结合干扰共刺激信号，从而抑制效应T细胞中的共刺激受体CD28。 IL-2是Treg和效应T细胞生存所必需的细胞因子。与效应T细胞相比，Treg主要通过由α（CD25）、β（CD122）和γ（CD132）亚单位组成的更高亲和力受体结合IL-2。此外，Tregs比效应T细胞具有更高的CD25表达，而CD25是IL-2的一种高亲和力受体。这使得Treg在利用TME中有限的IL-2方面具有竞争优势。因此，在TME中，Treg的累积量大于效应T细胞。同时，Treg还分泌免疫抑制分子（包括免疫抑制细胞因子）抑制抗肿瘤免疫。Treg产生TGF-β、IL-10和IL-35导致免疫抑制。表达在Tregs细胞表面的CD39和CD73作为外核苷酸酶，分别将ATP或ADP水解为AMP和AMP水解为腺苷。CD39和CD73产生的腺苷会抑制效应T细胞。当Treg在TME中发生凋亡时，凋亡的Treg通过外核苷酸酶释放大量腺苷，从而产生更强的抗肿瘤免疫抑制。-04-三、TME中Treg浸润的机制趋化因子和细胞因子依赖性浸润Treg具有多种趋化因子受体。趋化因子梯度，如CCR4-CCL17/22，CCR5-CCL5, CCR8-CCL1,和CCR10-CCL28，可参与将Treg招募到TME中。在炎症肿瘤中，炎症细胞产生Treg招募趋化因子，如CCL22。CCR8+Treg被CCR8配体（如CCL1和CCL18）招募到TME等炎症部位，CCL1不仅将CCR8+Treg招募到肿瘤中，还诱导对Treg抑制至关重要的FOXP3、CD39和IL-10的STAT3依赖性上调，从而增强Treg的免疫抑制活性。在一系列细胞因子和趋化因子受体中，与正常组织驻留的Tregs相比，CCR8仅在人类乳腺癌的肿瘤浸润性Tregs中显著上调，表明CCR8是TME中Tregs的一个有希望的治疗靶点，而不会引起系统性自身免疫。基于TME代谢适应的生存优势效应T细胞和Treg在正常和炎症条件下使用不同的代谢系统，Treg表现出更强的生存优势。TCR刺激通过磷酸肌醇3-激酶（PI3K）-雷帕霉素（mTOR）信号途径激发特定的代谢程序，导致氨基酸和葡萄糖的吸收增加，从而增强有氧糖酵解。活化的效应T细胞将其代谢程序从氧化磷酸化（OXPHOS）转变为有氧糖酵解，这是其生存和功能所必需的，从而导致效应T细胞和TME中的肿瘤细胞之间的葡萄糖竞争。肿瘤细胞中的代谢重编程将TME转变为营养受限，富含乳酸和低氧环境，不利于效应T细胞的存活和功能。然而，在TME中，Treg可以在如此恶劣的条件下存活并保持其免疫抑制功能。FOXP3通过抑制糖酵解和促进氧磷和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）氧化，因此，Treg可以利用乳酸作为能量来源。当肿瘤浸润性非Treg将丙酮酸转化为乳酸以产生NAD+以维持糖酵解时，TME中的Treg将丙酮酸转化为线粒体中的乙酰辅酶a以触发三羧酸循环，这为Treg提供了比其他T细胞更大的存活益处。此外，即使在低葡萄糖条件下，Treg还可以利用脂肪酸实现其增殖和免疫抑制功能。研究发现，胃癌中RHOA Y42突变通过上调脂肪酸合成酶（FASN）产生大量脂肪酸，导致TME中更多的Treg和更少的肿瘤浸润性CD8+T细胞。非炎症肿瘤的浸润机制虽然炎症肿瘤通常含有Treg，但有时在非炎症肿瘤中也检测到大量Treg，这表明炎症相关浸润以外的机制参与了Treg向TME的募集。研究发现，某些基因改变可以通过调节下游信号通路来修饰肿瘤细胞产生趋化因子。在肺腺癌中发现的EGFR突变通常与非炎症性肿瘤相关，在这些肿瘤中检测到大量的Treg，而不存在炎症细胞。EGFR突变通过抑制IFN调节因子1（IRF1）减少CXCL10的产生，这对CXCR3依赖的CD8+T细胞向TME的募集产生负面影响。此外，CCL22的产生通过EGFR下游信号中的JUN诱导而增加，导致CCR4依赖性Treg浸润到TME。在具有RHOA Y42突变的胃癌中也观察到类似的表型，RHOA Y42突变是一种功能缺失突变，通过抑制IRF1降低CXCL10/11水平。此外，粘着斑激酶的过度激活通过调节趋化因子的产生与Treg浸润和CD8+T细胞排斥相关。治疗相关的Treg积累放射治疗和CTLA-4阻断抗体等治疗可能促进肿瘤中Treg的积累，这被认为是一种适应性免疫抵抗机制。由于对辐射的敏感性低于其他淋巴细胞，因此即使在放射治疗后，Treg仍在TME中持续存在，可能导致某些类型癌症发生免疫抑制性TME。在临床前模型中，去除Treg可提高肿瘤对辐射的敏感性并抑制转移。在小鼠模型中，抗CTLA-4抗体通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）有效地去除Treg，而在患者中的作用机制仍存在争议。免疫组化分析显示，根据治疗前和治疗后活检样本的比较，抗CTLA-4抗体治疗后，Treg数量增加。因此，某些治疗干预可能会增强Treg浸润，从而影响后续治疗的疗效。-05-四、Treg作用的新机制新的代谢机制Tregs活化的核心是支持其生存和功能的脂质代谢的变化，这可由脂肪酸结合蛋白（FABPs）促进。此外，糖酵解和氧化代谢都有助于Tregs的扩增，因为肿瘤内Tregs在葡萄糖摄取方面的相对优势可能促进FA合成。Tregs表现出另外一种独特的代谢特征是线粒体代谢的增加。线粒体转录因子A（Tfam）和线粒体复合体III是维持Tregs免疫抑制功能调节基因表达所必需的。此外，Foxp3缺乏会导致mTORC2信号转导的失调，并增强有氧糖酵解和氧化磷酸化。值得注意的是，CD36在肿瘤内的Tregs中被选择性上调，作为一种中枢代谢调节剂。CD36通过PPARβ信号精细调节线粒体适应性，重编程Tregs以适应富含乳酸的TME。在抗PD-1治疗过程中，CD36靶向诱导了额外的抗肿瘤反应。肝激酶B1（LKB1）调节Tregs的代谢和功能适应度，并作为DCs免疫原性的关键抑制剂发挥作用。在Tregs中，LKB1的特异性缺失可导致一种以Th2型显性反应过多为特征的致命性炎症性疾病，不仅破坏Tregs的生存、线粒体适应度和代谢，还可诱导免疫调节分子的异常表达，包括PD-1和TNF受体超家族蛋白的GITR和OX40。新的遗传机制Helios可以增强人类胎儿CD4+幼稚T细胞向Tregs的优先分化，作为在炎症反应期间稳定Tregs的关键转录因子。肿瘤中Helios缺陷的Tregs获得效应T细胞功能，并通过上调对自身抗原具有高度亲和力的效应细胞因子来促进对癌症的免疫反应，如GITR/PD-1表达增加和对自身抗原的反应性增强。Foxp1是一种forkhead转录因子，Foxp1的缺失会导致Tregs的功能受损，TSDR、CNS2、CNS3均为Foxp3相关的作用元件，调控着Foxp3的表达和功能。YAP是Hippo通路的辅活化因子，在Tregs中高度表达，并促进Foxp3的表达和功能。TAZ是一种诱导Hippo信号转导的TEAD转录因子的辅激活因子，它通过减少组蛋白乙酰转移酶Tip60介导的Foxp3的乙酰化而减弱Tregs的发育。核受体Nr4a是维持Treg基因程序的关键转录因子，参与Treg介导的TME抗肿瘤免疫抑制。促自噬蛋白AMBRA1也是T细胞的一个关键调节因子。此外，SUMO特异性蛋白酶3（SENP3）介导的BACH2去SUMO化阻止BACH2的核输出，从而抑制与CD4+T效应细胞分化相关的基因，并稳定Treg特异性基因特征。新的分子机制在Tregs的分子机制方面也取得了一些新的进展。Tregs具有丰富的IL-2受体（IL-2R）表达，依赖于活化T细胞产生的IL-2，提示Tregs对IL-2的消耗与其抑制功能有关。并且IL-2R依赖的转录因子STAT5的激活在Tregs的抑制功能中起着重要作用。丝氨酸-苏氨酸激酶Mst1被鉴定为Tregs中IL-2-STAT5活性的信号依赖性放大器，Tregs中Mst1和Mst2的高活性对于防止肿瘤抵抗和自身免疫是至关重要的。在T细胞活化过程中，Tregs中Foxp3的磷酸化可以通过TAK1 Nemo样激酶（NLK）信号通路进行调节。另外，Tregs激酶TAK1的特异性缺失可以减少外周淋巴器官中Tregs的数量，而E3泛素化连接酶TRAF6缺乏的Tregs在体内功能紊乱。ST2被认为是IL-33的唯一受体，表达ST2的Tregs对IL-33有反应，并且在IL-33刺激下Tregs的百分比增加，特别是Foxp3+GATA3+Tregs。在结直肠癌（CRC）的小鼠模型中，肿瘤浸润的Tregs优先上调ST2，IL-33/ST2信号与肿瘤负荷呈正相关。激活的Tregs表面表达糖蛋白-A为主的重复序列（GARP），它结合并激活潜伏的TGF-β。此外，整合素α4β1的激活也可增加Tregs的抑制能力。Tregs稳态通过Tregs内在和外在机制与黏膜相关淋巴组织1（Malt1）功能密切相关。相比之下，CARD11-BCL10-MALT1（CBM）信号对于以Malt1蛋白酶依赖的方式介导Tregs的抑制功能至关重要。-06-五、Treg靶向治疗策略抗CTLA-4单克隆抗体，如ipilimumab，通过Treg靶向改善TME的免疫特征。然而，在临床研究中的详细作用机制仍然存在争议。在小鼠模型中，抗CTLA-4单克隆抗体诱导的抗肿瘤免疫反应完全依赖于通过Fc介导的ADCC对Treg的消耗。而在人类中，Treg的消耗与伊普利单抗抗肿瘤的主要疗效无关。此外，靶向肿瘤内Tregs高表达分子的双特异性抗体，如CTLA-4和OX-40或CTLA-4和GITR，它们可能通过有效地消耗体内的Treg来提高抗肿瘤疗效。由于肿瘤内Treg比其他效应T细胞表达更高水平的CD25，CD25可能是Treg耗竭的关键靶点。一些针对CD25的治疗策略已经被FDA批准。例如，IL-2与白喉毒素的融合蛋白denileukin diftitox用于皮肤T细胞淋巴瘤。denileukin diftitox可与表达CD25的细胞结合，并通过白喉毒素的细胞毒性作用杀死它们。新的抗CD25抗体RG6292被开发用于选择性地清除Tregs，而不会干扰效应T细胞中的IL-2信号，目前正在进行临床评估（NCT04158583）。靶向CD25的近红外光免疫治疗（NIR）也可能是肿瘤局部Treg去除的一种有希望的方法。此外，还开发了ADCT-301，一种抗CD25的抗体偶联药物，用于靶向表达CD25的淋巴瘤。它业可作为另一种在肿瘤中去除Tregs的选择，目前正在进行临床试验（NCT03621982）。通过Tregs表达的外核苷酸酶CD39和CD73靶向腺苷途径也可能是增强抗肿瘤免疫的一个有希望的靶点。阻断外核苷酸酶活性的抗CD39和抗CD73抗体，如TTX-30、MEDI9447和BMS-986179，目前正在进行临床试验（NCT03884556、NCT03742102和NCT02754141）。除了抑制腺苷的产生外，腺苷受体A2AR的小分子抑制剂也可防止腺苷依赖性T细胞抑制。这些抑制剂的临床试验正在进行中（NCT02655822、NCT04089553和NCT02403193）。此外，靶向VEGFA-VEGFR2轴可能通过减少TME中的Treg增殖和浸润来激活抗肿瘤反应。已经证明，抗VEGFR2抗体ramucirumab可以减少胃癌患者eTreg的增殖。以FOXP3为靶点的疗法也有开发。AZD8701是FOXP3的反义寡核苷酸，在体外实验和人源化小鼠模型中部分降低了FOXP3及其下游转录分子的表达。AZD8701的临床试验正在进行中（NCT04504669）。抗CCR4抗体mogamulizumab可减少实体瘤患者中CCR4+Treg的数量。在一项临床试验中，mogamulizumab联合抗PD-1抗体（nivolumab）治疗的患者中证实了Treg的缺失，这表明该组合是癌症免疫治疗组合中一个有希望的选择。由Treg高度表达的免疫检查点分子，如OX40、GITR和ICOS，也可能成为治疗靶点。一些研究表明，这些受体的刺激降低了Treg的免疫抑制功能，导致效应T细胞的激活。作为OX40激动剂的抗体，如MEDI6469134（NCT02274155），GITR，如MK-4166135（NCT02132754），以及ICOS，如KY1044136（NCT03829501），目前正在开展临床研究。-07-结语在炎症和非炎症肿瘤中，TME中Treg浸润、激活和存活的多种机制都已被揭示，影响TME中Treg浸润、激活和存活的机制可能因患者而异。肿瘤细胞中的基因改变不仅决定免疫原性和炎症状态，而且也有助于调节TME中的免疫细胞浸润和生存，例如基于趋化因子的Treg浸润和基于代谢变化的Treg激活，这些都可以被特异性激酶抑制剂靶向。因此，TME中主要导致Treg浸润的机制需要通过基于基因改变的免疫学和代谢谱来表征，并以精准免疫治疗为目标。基于机制的Treg靶向治疗有望改善目前的免疫治疗。参考资料：1.Development of Bispecific Antibody for CancerImmunotherapy: Focus on T Cell Engaging Antibody. Immune Netw. 2022 Feb; 22(1): e4.2. A pivotal decade for bispecific antibodies?. MAbs. 2024 Jan-Dec;16(1):2321635.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法细胞疗法临床研究

2025-03-03

·小药说药

胰腺癌个性化医疗：破局困境，探寻希望之路

-01- 导读胰腺癌（Pancreatic Cancer, PC）被称作“癌症之王”，其发病率与死亡率几乎持平，是医学领域最为棘手的恶性肿瘤之一。据最新统计，胰腺癌占欧美新发癌症的3%，80%的患者确诊时已处于局部晚期或转移阶段，5年生存率不足10%。在中国，随着饮食结构改变和老龄化加剧，胰腺癌发病率逐年攀升，但其早期诊断率不足20%，治疗手段长期停滞，患者生存获益极为有限。为什么胰腺癌如此致命？首先胰腺位于腹膜后，早期症状隐匿，常被误诊为胃炎或糖尿病；其次胰腺癌分子特性复杂，KRAS、TP53等高频突变驱动肿瘤侵袭和耐药；另外还有免疫微环境抑制，致密间质屏障与免疫细胞浸润不足，使传统治疗举步维艰。 -02- 胰腺癌的分子特征 PC的分子特征表现出高度复杂的特性，PC中的高频基因突变包括KRAS（93%）、TP53（72%）、CDKN2A（30%）、SMAD4（32%）、RNF43（7%）、ARID1A（6%）、TGF-βR2（5%）、GNAS（8%）、RREB1（5%）和PBRM1（4%），此外，通过联合分析也发现了其他具有较低发生频率的突变。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的扩增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常见的体细胞畸变。在8%的患者中观察到已知易感基因的种系突变，如BRCA1/2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型肿瘤中显著富集。这些肿瘤经常存在RAS-MAPK途径的突变，导致其过度激活。此外，这些样本中的蛋白质表达谱显示mTOR途径具有高活性。对DNA甲基化的分析，结合mRNA表达数据，显示了几个基因的超甲基化，特别是肿瘤抑制基因或调节因子miRNA的编码基因，其导致随后的表观遗传沉默。基于PC分子生物学和靶向治疗的特征，近25%的PC患者可能是精准医疗的候选对象。许多基因组改变可以通过特定的药物来治疗。 -03- 胰腺癌治疗现状胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗等，但治疗效果均不理想。胰腺癌手术切除率低（约20%），根治性切除被认为是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖关系和胰腺癌特有的生物学行为，手术后5年生存率仅为20%，80%患者在术后2年复发转移，且手术切除创伤大、风险高。近30年来为数众多的化疗药物成功用于临床，但化疗总体有效率仅为30%左右，且提升很慢，化疗的不良反应也不容忽视。胰腺癌对放疗中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周围被胃和小肠等对放疗高度敏感的脏器覆盖，使放射治疗的剂量难以提升到治疗剂量，且不良反应大、风险高。近年来，靶向及免疫治疗等精准药物疗法的出现，为晚期或转移性的胰腺癌带来了新的治疗方向。目前，美国FDA已经批准4款靶向药物、1款免疫药物用于胰腺癌。 Erlotinib(厄洛替尼)：研究显示，与对照组相比，Erlotinib+吉西他滨组的胰腺癌1年生存率显著增长（24% vs 19%）；无进展生存期显著改善；疾病缓解率显著提高（59% vs 49%）。 Olaparib (Lynparza)：研究结果显示，与对照组相比，Lynparza使gBRCAm转移性胰腺癌患者的无进展生存期延长了近一倍（中位PFS：7.4个月 vs 3.8个月）、疾病进展或死亡风险显著降低了47%。 Larotrectinib (Vitrakvi)：研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对包括胰腺癌在内的17种不同癌症治疗的总体缓解率为75%。 Entrectinib (Rozlytrek)：研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤（包括胰腺癌）的缓解率达到57%。 Keytruda：2017年5月，Keytruda获美国FDA批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）生物标志物的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤（包括胰腺癌）患者，无论肿瘤类型如何。2020年，美国FDA再次扩大适应症，批准Keytruda应用于高肿瘤突变负荷的癌症患者（包括胰腺癌）。 -04- 研发前沿：靶向药物与个体化治疗曙光近年来，针对胰腺癌的创新疗法不断增多，这为胰腺癌治疗提供了新的选择。 1. 靶向治疗：精准打击肿瘤弱点 PARP抑制剂：奥拉帕利是首个获批用于BRCA突变胰腺癌维持治疗的靶向药，III期POLO试验显示其将无进展生存期延长近一倍。此外，有多种PARP抑制剂，如Veliparib，Rucaparib，Talazoparib，正在进行的单药或与不同药物联合使用治疗晚期PC患者的研究。 KRAS抑制剂：由于KRAS突变在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。针对KRAS G12C突变的sotorasib已进入II期临床，初步数据展现应答潜力； Claudin18.2靶向药：在CLDN18.2阳性胃癌中验证疗效的抗体药物（如zolbetuximab）正尝试拓展至胰腺癌。 2. 免疫治疗：突破“冷肿瘤”困境免疫检查点抑制剂：目前，PC免疫治疗的唯一潜在目标人群是微卫星高不稳定性（MSI-H）肿瘤患者亚群，其中pembrolizumab显示了令人满意的ORR。然而，该亚组仅代表一小部分（小于1%）PC患者。靶向肿瘤微环境：2024 年 ESMO 大会中公布了抗CD39抗体TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果。TTX-030能够阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，研究显示，TTX-030一线治疗转移性胰腺癌中位总生存期（OS）达到19.1个月。 CAR-T疗法：针对MUC1、CEA等抗原的CAR-T细胞在早期试验中显示局部响应，但实体瘤微环境抑制仍是瓶颈；双特异性抗体（BiTE）：Tarlatamab获批用于小细胞肺癌后，同类药物正探索胰腺癌中的联用策略。 3. 新型药物研发：ADC与细胞疗法并进 ADC药物：靶向uPAR的抗体偶联药物在胰腺癌的临床前研究中展现出有希望的结果； CAR-NK疗法：工程化NK细胞靶向PD-L1或HER2，初步临床前数据显示肿瘤杀伤潜力。 -05- 未来方向：多组学驱动的个性化医疗胰腺癌的异质性要求治疗策略从“一刀切”转向“量体裁衣”，未来突破将聚焦于：液体活检技术：通过ctDNA检测动态监控基因变化，指导用药调整；多组学整合：结合基因组、转录组、蛋白质组数据，绘制个体化治疗图谱；联合治疗策略：“靶向+免疫”“化疗+代谢调节”等组合可协同克服耐药；人工智能预测模型：利用AI分析临床与分子数据，优化治疗方案选择。 -06- 结语胰腺癌的治愈之路虽道阻且长，但分子分型技术的革新与靶向药物的涌现让患者看到希望。随着多学科协作深化、生物技术革新和全球临床试验网络的扩展，胰腺癌的个体化治疗正从“小众探索”走向“主流实践”。相信在我们的共同努力下，“癌王”终将被攻克！参考文献： 1.Hacking Pancreatic Cancer:Present and Future of Personalized Medicine. Pharmaceuticals (Basel). 2021Jul; 14(7): 677. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

信使RNAAACR会议放射疗法

2024-09-22

·药明康德

使88%患者前列腺特异性抗原减少超90%的联合疗法；疾病控制率近90%的ADC疗法…… | 一周盘点

▎药明康德内容团队编辑本期看点 1. 抗体偶联药物（ADC）rinatabart sesutecan（Rina-S）用于治疗表达叶酸受体α（FRα）的晚期卵巢癌患者，在一项早期临床试验中的疾病控制率（DCR）近90%。 2. 第二代抗雄激素药物masofaniten联用恩杂鲁胺（enzalutamide）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2期临床试验结果积极，88%患者的前列腺特异性抗原（PSA）减少≥90%（PSA90）。 3. 抗CD39抗体TTX-030的联合疗法一线治疗转移性胰腺癌，在一项早期临床试验中使3名患者获得完全缓解（CR）。药明康德内容团队整理 Rinatabart Sesutecan（Rina-S）：公布1/2期临床试验数据 Genmab公司公布了其靶向FRα的抗体偶联药物Rina-S的1/2期临床试验数据。Rina-S旨在治疗比第一代FRα靶向ADC更广泛的患者群体。2024年1月，美国FDA授予Rina-S快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂耐药卵巢癌患者。该研究的B部分将42名既往接受过治疗的经组织学或细胞学确诊的晚期卵巢癌（上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌）的患者随机分配接受100 mg/m2 Rina-S（n=22）或120 mg/m2 Rina-S（n=20）治疗。接受100 mg/m2 Rina-S治疗患者的确认的客观缓解率（ORR）为18.2%，4名患者获得了部分缓解（PR），15例患者实现疾病稳定（SD），DCR为86.4%。120 mg/m2组患者的ORR为50.0%，1名患者获得CR，4名患者获得了PR，8名患者为SD，DCR为88.9%。基于这些结果，Rina-S 120 mg/m2剂量已被选定在2024年开始的针对晚期卵巢癌患者的3期临床试验中进行进一步评估。安全性方面，该研究中常见的治疗伴发不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、血小板减少、白细胞减少、疲劳、呕吐、脱发和腹泻。剂量减少和治疗中止的情况较少，未观察到眼部毒性、神经病变或间质性肺病（ILD）的信号。 Masofaniten（EPI-7386）：公布1/2期联合治疗临床试验的新数据 ESSA Pharma公司公布了其第二代抗雄激素药物masofaniten与恩杂鲁胺联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验的新数据。Masofaniten是一种高选择性的雄激素受体N-末端结构域的口服小分子抑制剂。此次公布的研究结果显示，该组合疗法32个给药周期测试的剂量水平下耐受性良好。无论患者先前的化疗状态如何，包括接受低于全剂量（120 mg）恩杂鲁胺的患者在内，mCRPC患者的PSA都有快速、深度且持久的降低。在所有队列中，88%（14/16）的患者达到了PSA90，69%（11/16）的患者在90天内达到PSA90，63%（10/16）患者达到PSA<0.2 mg/mL的水平。中位随访时间为15.2个月时，PSA进展的中位时间以及影像学无进展生存期尚未达到。 TTX-030：公布1期临床试验数据 Trishula Therapeutics公司公布了其与艾伯维（AbbVie）合作开发的抗CD39抗体TTX-030一线治疗转移性胰腺癌患者的1期临床试验结果。CD39是一种将三磷酸腺苷（ATP）转化为单磷酸腺苷（AMP）的酶，是在肿瘤微环境中生成腺苷的初始步骤。TTX-030能够阻止免疫抑制性胞外腺苷的生成，并维持高水平的免疫激活性胞外ATP，进而刺激树突状细胞和骨髓衍生细胞，促进先天性和适应性抗肿瘤免疫反应。该1期临床试验评估了TTX-030＋吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇联合使用±budigalimab（一种在研PD-1抗体）作为胰腺癌一线治疗的效果。在可评估疗效的人群（n=57）中，92%为一线转移性胰腺癌患者，8%为局部晚期不可切除患者，ORR为30%，其中3名患者获得了CR。中位无进展生存期（PFS）为7.5个月，中位总生存期（OS）为19.1个月。在28名高表达免疫相关生物标志物HLA-DQ的患者中，ORR为46%，中位PFS为9.6个月，中位OS为21.9个月。安全性方面，两种治疗方案的耐受性良好，只有5名患者（8%）因不良事件（AE）中止治疗。最常见的不良事件为标准化疗方案中预期出现的不良反应，未见发生频率或严重程度的增加。 CFT1946：公布1期临床试验数据 C4 Therapeutics公司公布了其小分子降解剂CFT1946治疗携带BRAF V600突变的实体瘤患者的1期临床试验数据。CFT1946可以直接降解突变BRAF蛋白，消除其蛋白支架的功能，从而彻底规避RAF信号的异常激活。在临床前研究中，CFT1946导致BRAF-V600E突变体的降解，显著抑制MAPK信号传导，并且在降低BRAF-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型BRAF细胞。在BRAF V600E小鼠肿瘤模型中，CFT1946也导致肿瘤显著缩小。截至2024年7月19日的数据，27名可评估患者中有16名的靶转移灶缩小，2名患者获得了CR。此外，CFT1946在迄今为止探索的5个剂量水平中表现出剂量依赖性的生物利用度。在迄今为止收集的所有可用的治疗后活检样本中，均观察到BRAF V600E蛋白的降解。安全性方面，CFT1946具有良好的耐受性和安全性，支持其作为单一疗法以及与MEK和EGFR抑制剂联用进行进一步的临床开发。 Brenetafusp（IMC-F106C）：公布1期临床试验数据 Immunocore公司公布了brenetafusp在铂耐药卵巢癌患者中的1期数据。IMC-F106C是一种通过ImmTAX平台开发，靶向PRAME抗原的双特异性蛋白。该研究中，37例既往接受过大量治疗（中位线数为5线）的浆液性卵巢癌患者接受了 brenetafusp单药治疗，大多数患者既往接受过贝伐珠单抗（81%）和PARP抑制剂（59%）。31例可评估患者的DCR为58%，2例患者获得确认的PR。在所有37例患者中，中位PFS为3.3个月，6个月时的总生存率为73%。在可评估循环肿瘤DNA（ctDNA）的29例患者中，31%获得了分子学缓解。 16例既往接受过大量治疗（中位线数为4线）的铂类耐药卵巢癌患者接受了brenetafusp联用化疗的治疗，大多数患者既往接受过贝伐珠单抗（75%）和PARP抑制剂（75%）。Brenetafusp联合化疗的安全性与每种单独药物的预期特征一致。13例可评估患者的DCR为69%，3例患者获得PR。在可评估ctDNA的11例患者中，82%获得了分子学缓解。 IMA401：公布1期临床试验数据 Immatics公司公布了其下一代半衰期延长的T细胞受体（TCR）双特异性抗体平台的首个候选药物IMA401的概念验证临床数据。IMA401靶向HLA-A*02呈递的肽，该肽来源于两种不同的癌症相关蛋白，即黑色素瘤相关抗原4和/或8（MAGEA4/8）。来自首次人体1期剂量递增试验的数据表明，IMA401单药治疗具有初始抗肿瘤活性和可控的耐受性。患者群体包括35名既往接受过大量治疗的患者，共涉及16种不同的实体瘤类型。在MAGEA4/8水平高且接受相关IMA401剂量的患者人群中，ORR为29%，DCR为53%。此外，在头颈部鳞状细胞癌、神经内分泌肿瘤、皮肤和粘膜黑色素瘤患者中观察到客观缓解，包括长达超过13个月的持久PR和深度缓解（肿瘤缩小≥50%）。药代动力学数据表明，IMA401的中位半衰期为16.9天，支持当前的每两周一次的给药方案和未来延长至四周一次的给药方案。 ▲IMA401的概念验证研究数据（图片来源：参考资料[6]） CY-101（CyPep-1）：公布1/2a期临床试验数据 Cytovation公司公布了其双功能免疫疗法CY-101联用抗PD-1疗法帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的1/2a期临床试验结果。CyPep-1是一种独特的、高度差异化的合成肽疗法，它具有独特的双重作用机制，既能通过激活Axin2抑制Wnt/β-catenin致癌通路，还能通过释放新抗原激活全身性肿瘤特异性免疫反应。此次公布的结果显示，在推荐的2期剂量（RP2D）下，CY-101具有良好的耐受性。配对肿瘤活检分析表明，患有不同癌种的患者接受RP2D治疗，癌细胞的死亡率>70%，并转化为临床获益。值得注意的是，在接受CY-101单药治疗的6例肾上腺皮质癌患者中，观察到DCR为50%，2例患者缓解超过6个月。这两名患者均表达β-catenin，且Wnt/β-catenin通路中发生了体细胞突变。 Luveltamab tazevibulin（luvelta）：公布1b期联合治疗临床试验的新数据 Sutro Biopharma公司公布了正在进行的luveltamab tazevibulin（luvelta）联合贝伐珠单抗治疗上皮性卵巢癌患者的1b期研究的最新数据。Luvelta是一种FRα靶向ADC，每个抗体含有4个hemiasterlin细胞毒素，能够精确定位并有效递送至肿瘤，同时确保给药后的全身稳定性。在这项研究中，luvelta联合贝伐珠单抗在晚期卵巢癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，无论FRα表达如何（包括没有FRα表达的患者），以及既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者，总缓解率为35%，中位缓解持续时间为9.3个月。RP2D组患者的ORR为56%。这些早期数据提示luvelta有望作为一种非生物标志物驱动的方法来治疗上皮性卵巢癌患者。 APV-527：公布1期临床试验数据 Alligator Bioscience公司和Aptevo Therapeutics公司公布了APV-527用于治疗可能表达肿瘤抗原5T4的实体瘤患者的1期临床试验数据。APV-527是一种靶向4-1BB和肿瘤抗原5T4的双特异性抗体，仅在与4-1BB和5T4同时结合时才有活性。此次公布的结果显示，15名疗效可评估的患者中有9名（60%）实现了SD，1名乳腺癌患者已保持SD超过11个月，1名结肠癌患已保持SD超过4个月。安全性方面，APV-527在所有队列中均表现出积极的安全性和耐受性，尚未确定最大耐受剂量。 GV20-0251：公布1期临床试验数据 GV20 Therapeutics公司公布了其靶向新型免疫检查点IGSF8的抗体疗法GV20-0251治疗实体瘤患者的1/2期研究结果。结果显示，29例疗效可评估的患者中有14例获得了SD，包括4例肿瘤缩小。在12例疗效可评估的转移性皮肤黑色素瘤患者中观察到2例确认的PR。安全性方面，GV20-0251在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性。大多数治疗相关不良事件为1/2级，仅报道1例3级肺炎。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] Investigational Rinatabart Sesutecan (Rina-S) Shows Promising Anti-Tumor Activity as Single Agent in Heavily Pretreated Patients with Ovarian and Endometrial Cancers in Phase 1/2 Clinical Trial. 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Retrieved September 20, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/13/2945711/0/en/Nxera-s-Partner-Cancer-Research-UK-to-Present-on-Phase-1-2a-Clinical-Trial-with-Cancer-Immunotherapy-Drug-HTL0039732-at-ESMO.html [24] Scorpion Therapeutics Presents Initial Clinical Data from Its Phase 1/2 Trial of STX-478 Demonstrating Potentially Best-in-Class Mutant-Selective PI3Kα Inhibition for the Treatment of Advanced Solid Tumors at ESMO Congress 2024. Retrieved September 20, 2024, from https://www.scorpiontx.com/press-release/scorpion-therapeutics-presents-initial-clinical-data-from-its-phase-1-2-trial-of-stx-478-demonstrating-potentially-best-in-class-mutant-selective-pi3k%ce%b1-inhibition-for-the-treatment-of-advanced-so/ [25] Satellos Announces Dosing of First Participant in Phase 1 Clinical Study of SAT-3247. Retrieved September 20, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240918008946/en/Satellos-Announces-Dosing-of-First-Participant-in-Phase-1-Clinical-Study-of-SAT-3247 [26] Anokion Announces New Data from the Phase 1 MoveS-it Study Supporting ANK-700 as a Novel, Potential Disease Modifying Treatment for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Retrieved September 20, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240917374019/en/Anokion-Announces-New-Data-from-the-Phase-1-MoveS-it-Study-Supporting-ANK-700-as-a-Novel-Potential-Disease-Modifying-Treatment-for-Relapsing-Remitting-Multiple-Sclerosis [27] Tectonic Therapeutic Announces Favorable Phase 1a Safety, Tolerability and PK/PD Results for Lead Program TX45. Retrieved September 20, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/19/2949404/0/en/Tectonic-Therapeutic-Announces-Favorable-Phase-1a-Safety-Tolerability-and-PK-PD-Results-for-Lead-Program-TX45.html [28] Beacon Therapeutics Presents 36-Month Interim Results from Phase I/2 HORIZON Trial of AGTC-501 in Patients with XLRP. Retrieved September 20, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/beacon-therapeutics-presents-36-month-interim-results-from-phase-i2-horizon-trial-of-agtc-501-in-patients-with-xlrp-302252375.html [29] Edgewise Therapeutics Announces Positive Top-Line Data from Phase 1 Trial in Healthy Subjects and Phase 2 CIRRUS-HCM Trial in Patients with Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM). Retrieved September 20, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20240919115598/en/Edgewise-Therapeutics-Announces-Positive-Top-Line-Data-from-Phase-1-Trial-in-Healthy-Subjects-and-Phase-2-CIRRUS-HCM-Trial-in-Patients-with-Obstructive-Hypertrophic-Cardiomyopathy-HCM [30] TransCode Therapeutics Announces First Patients Treated in Phase 1 Clinical Trial with First-in-Class Lead Therapeutic Candidate. Retrieved September 20, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/17/2947285/0/en/TransCode-Therapeutics-Announces-First-Patients-Treated-in-Phase-1-Clinical-Trial-with-First-in-Class-Lead-Therapeutic-Candidate.html [31] Prelude Therapeutics’ SMARCA2 Degrader PRT3789 Demonstrated Promising Initial Clinical Activity and Safety Profile in Phase 1 Trial. Retrieved September 20, 2024, from https://investors.preludetx.com/news-releases/news-release-details/prelude-therapeutics-smarca2-degrader-prt3789-demonstrated [32] Botensilimab/Balstilimab Clinical Responses in Refractory Sarcomas Presented at ESMO 2024. Retrieved September 20, 2024, from https://investor.agenusbio.com/news/news-details/2024/BotensilimabBalstilimab-Clinical-Responses-in-Refractory-Sarcomas-Presented-at-ESMO-2024/default.aspx [33] CureVac’s CVGBM Cancer Vaccine Induces Promising Immune Responses in Phase 1 Study in Glioblastoma Presented at the ESMO 2024 Congress. Retrieved September 20, 2024, from https://www.curevac.com/en/curevacs-cvgbm-cancer-vaccine-induces-promising-immune-responses-in-phase-1-study-in-glioblastoma-presented-at-the-esmo-2024-congress/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果快速通道临床2期抗体药物偶联物

100 项与 Eltivutabart 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	澳大利亚	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	法国	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	意大利	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	西班牙	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
转移性胰腺导管腺癌	临床2期	中国台湾	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Trishula Therapeutics, Inc.	2024-03-25
胃食管交界处癌	临床1期	-	Tizona Therapeutics, Inc.	2022-04-13
晚期癌症	临床1期	美国	Trishula Therapeutics, Inc.	2019-04-10
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Trishula Therapeutics, Inc.	2019-04-10

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04306900 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	胰腺癌一线 HLA-DQ	59	TTX-030 40mg/kg budigalimab 20mg/kg every two weeks	膚淵選積廠鹹窪鹹鹹網(鑰襯鹽膚積選構窪窪鏇) = neutrophil count decreased (41%), neutropenia (22%), anaemia (20%), fatigue (12%) and ALT increased (10%). 鏇構膚築廠簾範鬱膚糧 (獵艱淵鏇衊簾鑰鹽網衊 )	积极	2024-09-14
NCT04306900 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	胰腺癌一线 HLA-DQ	59	TTX-030/TTX-030TTX-030+budigalimab (HLA-DQ high)		积极	2024-09-14
TTX-030-002 (AACR2022)	N/A	胃食管交界处癌	-	TTX-030	鹹築餘簾願鹹鹽鏇顧蓋(選淵襯選觸遞憲鏇獵壓) = 膚選網願獵願遞鬱襯願觸範憲餘窪廠夢獵願憲 (艱願構鹹餘繭鑰蓋繭鹹 )	-	2022-06-15
NCT03884556 \| NCT04306900 (Biospace) 人工标引	临床1期	胃食管交界处癌 \| 胃癌一线	44	TTX-030	願顧築願顧壓網網鬱選(壓範夢構築夢廠壓製鬱) = 選遞築築製鏇艱膚鏇繭鏇製製襯願選淵鹹鹹製 (餘夢積窪窪壓憲糧廠醖 ) 更多	积极	2022-04-12