The Effect of Dietary Management and Cysteine Supplementation on Growth Parameters and Biochemical Control for Pediatric Qatari Patients Affected with Classical B6 Non-responsive Homocystinuria.

Classical homocystinuria (HCU) is an autosomal recessive disorder caused by the deficiency of an enzyme cystathionine β-synthase (CβS) that affects the catabolic pathway of the amino acid methionine (Met) which leads to an accumulation of high levels of methionine and Homocysteine causing complications in the multi system. Therefore, a strict dietary management is crucial to maintain good biochemical control, growth parameters and avoid complications. The main objective would be to analyze the impact of the Met restricted diet on growth parameters, biochemical markers and long-term complications in patients up to 18 years. In addition, the efficacy of dietary management with additional cysteine (Cys) supplementation for the patients up to 18 years would also be examined.
The participants of the study would be recruited from the metabolic and genetics clinic in Hamad General Hospital (HGH), Qatar. All Qatari participants with confirmed diagnosis of HCU <18 years of age will be included in the study. A mixed method study design would be used which include a cross sectional study design to assess the impact of methionine restricted diet on outcome variables and a single arm interventional study to analyze the effect of additional cysteine supplementation in patients from birth to 18 years. For the retrospective study, all the required data would be retrieved from electronic record from the Cerner of HMC and would be stored in a local drive with password protection. Further, all the eligible participants would be prospectively followed to supplement additional cysteine for the period of 6 months.
The collected data will be statistically analyzed using the "SPSS windows version 22.0 software. The study would improve better understanding of dietary management through the identified outcomes. The outcome of Cys supplementation will improve the protein tolerance, biochemical parameters, growth parameters and may standardize the Cys supplementation.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Hamad Medical Corp.

NCT04939792

/ Completed早期临床1期IIT

Optimization of Blood Levels of 25(OH)-Vitamin D in African Americans

Two-thirds of the US population, particularly African Americans (AA), is at risk for inadequate or deficient 25-hydroxy-vitamin D (25(OH)VD). Epidemiological studies demonstrate an association between better health outcomes and higher blood levels of 25(OH)VD . Randomized controlled clinical trials have shown that, while supraphysiological high doses of VD are needed to achieve adequate blood levels of 25(OH)VD, not all subjects respond to them. Recent studies have also questioned the therapeutic effects of high-dose VD supplementation. Severe VD deficiency has been associated independently with the future risk of mild cognitive impairment (MCI) and dementia. A reduction in GSH and an increase in the oxidative stress levels of serum, erythrocytes, and circulating lymphocytes has been observed in MCI and Alzheimer disease, findings similar to those in VD deficient persons. Scholarly reviews conclude that excess oxidative stress is one of the major risk factors for AD and support a potential therapeutic role for L-cysteine (LC, a GSH precursor) and vitamin D (VD) supplementation in the treatment of Alzheimer disease symptoms. This application presents the investigators' design for a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial to test the hypothesis that supplementation with VD in combination with L-cysteine (LC) is more successful at optimizing the statuses of 25(OH)VD [biological signatures] and simultaneously decreasing TNF-α, IR [functional or clinical outcomes], and oxidative stress, suggesting a better therapeutic approach compared with supplementation with VD alone in AA subjects.

开始日期2020-11-06

申办/合作机构

LSU Health Sciences Center

ChiCTR2000032022

/ Recruiting早期临床1期IIT

Effect of perioperative nebulized inhalation of budesonide and L-Cysteine on pulmonary complications in patients with tumors of the Posterior Skull Base

开始日期2020-04-30

申办/合作机构-

100 项与盐酸半胱氨酸相关的临床结果

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100 项与盐酸半胱氨酸相关的转化医学

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100 项与盐酸半胱氨酸相关的专利（医药）

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102,626

项与盐酸半胱氨酸相关的文献（医药）

2025-12-31·GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

Improved insulin sensitivity and reproductive profile in overweight/obese PCOS patients undergoing integrative treatment with carnitines, L-arginine, L-cysteine and myo-inositol

Article

作者: Rusce, Maria Laura ; Spelta, Eleonora ; Battipaglia, Christian ; Genazzani, Alessandro D. ; Foschi, Martina ; Kostrzak, Anna ; Szeliga, Anna ; Meczekalski, Blazej ; Aio, Claudia ; Semprini, Elisa

OBJECTIVE:

To evaluate the effects of a combination of carnitines, L-arginine, L-cysteine and myo-inositol on metabolic and reproductive parameters in PCOS overweight/obese patients.

METHODS:

This was a retrospective study analyzing information of a group of PCOS (n = 25) overweight/obesity patients, not requiring hormonal treatment, selected from the database of the ambulatory clinic of the Gynecological Endocrinology Center at the University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy. The hormonal profile, routine exams and insulin and C-peptide response to oral glucose tolerance test (OGTT) were evaluated before and after 12 weeks of a daily oral complementary treatment with L-carnitine (500 mg), acetyl-L-carnitine (250 mg), L-arginine (500 mg), L-cysteine (100 mg) and myo-inositol (1 gr). The hepatic insulin extraction index was also calculated.

RESULTS:

The mix of complementary substances significantly improved metabolic parameters, homeostatic model assessment for insulin resistance index values and gonadotropin plasma levels. Glucose, C-peptide and insulin response to OGTT was significantly reduced as well as the hepatic insulin extraction index.

CONCLUSION:

The administration of a combination of carnitines, L-arginine, L-cysteine and myoinositol improved gonadotropin plasma levels and insulin sensitivity in overweight/obese PCOS patients and restored hepatic clearance of insulin as demonstrated by the decreased hepatic insulin extraction index.

2025-12-31·mAbs

Online native hydrophobic interaction chromatography-mass spectrometry of antibody-drug conjugates

Article

作者: Kempen, Trevor ; Cadang, Lance ; Fan, Yuchen ; Zhang, Kelly ; Wei, Bingchuan ; Chen, Tao

Hydrophobic interaction chromatography (HIC) is commonly used to determine the drug-to-antibody ratio (DAR) and drug load distribution of antibody-drug conjugates (ADCs). However, identifying various DAR species separated by HIC is challenging due to the traditional use of mobile phases that are incompatible with mass spectrometry (MS). Existing approaches used to couple HIC with MS often encounter issues, such as complex instrumentation, compromised separation efficiency, and reduced MS sensitivity. In this study, we introduce a 22-min online native HIC-MS method for the separation and characterization of different DAR species in ADCs, addressing these challenges. The key novelty of this method is the use of ammonium tartrate, a kosmotropic and thermally decomposable salt, as the salt of HIC mobile phase, ensuring both excellent HIC separation and MS compatibility. Additionally, an ultrashort size exclusion chromatography step is integrated for online sample cleaning, enhancing MS sensitivity. This platform native HIC-MS method offers a rapid, sensitive, and robust solution for comprehensive profiling of DAR species in ADCs with a simple and cost-effective instrumental setup.

2025-11-01·TALANTA

Target-triggered dual suppression of self-enhanced ECL sensor for sensitive detection of l-Cysteine

Article

作者: Pi, Xuemei ; Wang, Rong ; Kan, Xianwen ; Guo, Yiyu

l-Cysteine (L-Cys), one kind of aminothiol, ubiquitously exists in proteins and plays important roles in the food industry and biological processes. Herein, an electrochemiluminescence (ECL) sensor was constructed for the sensitive detection of L-Cys. As an ECL emitter, europium-porphyrin coordination polymer (Eu-PCP) was synthesized and subsequently modified with copper benzene-1,4-dicarboxylate (CuBDC) as a coreaction accelerator, which achieved high self-enhanced ECL responses. CuBDC on Eu-PCP was decomposed by the introduced L-Cys due to the coordination between Cu²⁺ and L-Cys, resulting in the decrease of ECL signal. Besides, L-Cys could consume the co-reactant of K₂S₂O₈ to reduce the production of free radical SO₄^•-, further decrease ECL signal. Thus, this L-Cys coordination-driven decomposition of coreaction accelerator and consumption of co-reactant strategy was employed to doubly suppress the ECL signal for detecting L-Cys without additional recognition and amplification elements. The constructed ECL sensor exhibited a linear range of 1.0 × 10^-10-5.0 × 10^-5 mol/L with a limit of detection of 2.0 × 10^-11 mol/L. This work has opened up new prospects for developing novel ECL sensing strategies in food safety monitoring and disease diagnosis.

项与盐酸半胱氨酸相关的新闻（医药）

2025-05-15

·精准药物

共价药物典型药代动力学特征及案例分享

前言共价药物（covalent drug）是一类通过与靶标（通常是酶或受体）形成共价结合，从而抑制其生物功能的一类化合物。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们通过结合活性位点来抑制酶的活性[1]。这些药物往往都含有丙烯酰胺、β-内酰胺等官能团，能与靶蛋白中特定的氨基酸残基形成共价键，发生不可逆或可逆的化学反应。因其特殊的作用机制，共价药物在某些方面表现出与传统小分子药物不同的药效学和药代动力学特征。共价药物因能与靶蛋白发生非平衡的共价结合，从而克服内源性底物的竞争，能够靶向不可成药靶点，延长药物的作用时间等多方面的优点而倍受关注，并已取得了巨大成功。如表1不完全统计，自2011年来，至少已有30款共价药物已被批准用于治疗癌症、胃肠道疾病、心血管疾病、感染等不同的疾病，引领了小分子药物研发的前沿。已上市及在研的共价药物主要靶向EGFR、BTK、FGFR2、KRAS及JAK3蛋白等。由于共价作用特殊的机制，其在药代动力学方面也表现出了与其他常规小分子药物不一样的特点，本文总结了共价药物这些特殊的药代特征，供研发人员参考。表1. 2011-2024年已上市共价药物（下滑查看更多）*于2024年4月退市注：共价弹头以红色标出。共价药物与蛋白发生共价结合共价药物与靶蛋白共价结合是发生药效的关键。除了与靶蛋白，共价药物还可能与其他蛋白发生共价结合，包括血液系统中的蛋白和组织蛋白如肝脏蛋白等。从而影响药物在体内的分布、代谢及可能产生的毒性。1共价药物与血清白蛋白（HSA）发生共价结合共价药物进入体内血液循环系统后，可能与血清白蛋白（HSA）发生共价结合。Wang等人[2]使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析了来那替尼（neratinib，HKI-272）与HSA的结合产物并确定了结合位点。研究表明HSA的Lys190残基与来那替尼共价结合，发生迈克尔加成形成了来那替尼-HSA加合物。此外，当来那替尼-HSA加合物在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中重新孵育18小时，来那替尼会逐渐游离出来，证明了来那替尼与HSA的共价结合具有缓慢的可逆性。图1. 来那替尼与血清白蛋白发生可逆的共价结合Paul A. Dickinson等人[3]发现奥希替尼（osimertinib）会与HSA发生不可逆的共价结合。不同浓度的奥希替尼（0.1、1、10和100 μM）分别与不同种属的血浆在37℃下孵育6小时以评价奥希替尼的稳定性。实验发现，与小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA以及人源α1-酸性糖蛋白（AGP）相比，奥希替尼在人血浆和HSA的中的剩余百分比非常低（分别小于1%和15%，表2）。10 μM 14C标记的奥希替尼在37℃下与雄性大鼠血浆、人类（男性，n=3）血浆、磷酸盐缓冲液中的HSA（40 mg/mL）中进行孵育。在所有样品中，初始时间点测得的共价结合量≤1 pmol eq/mg蛋白质。随着时间的推移，蛋白共价结合物逐渐增加，在6小时孵育后，大鼠血浆、人类血浆和HSA的共价结合物的量分别达到159、196和158 pmol eq/mg蛋白，并且这些共价结合具有不可逆性，不同种属的血清白蛋白由于结构差异，形成共价结合物的程度不一样。表2. 在37℃孵育6小时后，不同浓度的奥希替尼在小鼠血浆、大鼠血浆、犬血浆、人血浆、HSA和人α1-酸性糖蛋白（AGP）中剩余百分比（%）索托拉西布（sotorasib）是一种首创的靶向KRASG12C的共价抑制剂，Upendra P. Dahal等人[4]通过与大鼠血液或血浆与索托拉西布体外共孵育实验，利用蛋白质组学技术证明了索托拉西布会与大鼠的血清白蛋白或大鼠血红蛋白发生共价结合形成共价结合物。Irene Vuu等人[5]对索托拉西布给药后的人体内血浆样品进行了蛋白质组学分析。结果表明，索托拉西布的会与HSA的137位的赖氨酸残基（lysine-137）发生共价结合。而布鲁替尼、来那替尼和奥希替尼与HAS的共价结合为190位的赖氨酸（lysine-190）残基。与血浆蛋白发生共价结合的直接影响是使用常规平衡透析实验测试血浆蛋白结合率的时候，获得低的回收率，进而导致游离分数fu值的可靠性低。除此以外，与血浆蛋白共价结合，很可能是某些共价药物的在体内的消除途径之一，具体在本文的2.2部分讨论。2共价药物与肝脏蛋白发生共价结合用3H标记的奥希替尼与人肝细胞共孵育，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为16.7和693 pmol eq/mg蛋白[6]。3H标记的奥希替尼与大鼠肝细胞共孵育后，0和4小时与肝细胞蛋白形成共价结合物的量分别为10.9和228 pmol eq/mg蛋白（表3）。3H标记的奥希替尼与人肝细胞和大鼠肝细胞共同孵育后，共价结合分数分别为0.29和0.02。肝脏作为人体的主要代谢和解毒器官，与肝脏蛋白的共价结合可能导致肝脏毒性或免疫毒性。但迄今为止，在临床或临床前研究中没有发现表明奥希替尼或其代谢物与蛋白的共价结合与任何毒性相关，包括特异性肝脏毒性或免疫介导的毒性。表3. 奥希替尼在体外与人肝细胞和大鼠肝细胞形成共价结合物的情况共价药物的代谢和消除共价药物的代谢和消除与常规小分子药物有很多相似之处，比如都会发生CYP450介导的一相代谢。带有丙烯酰胺弹头的共价药物会与谷胱甘肽（GSH）或半胱氨酸形成共价结合物。会随着血清白蛋白共价加合物的新陈代谢而发生体内消除。01与谷胱甘肽/半胱氨酸形成加合物作为体内重要消除途径福巴替尼（futibatinib）是一种选择性、不可逆的成纤维细胞生长因子受体1-4（FGFR1-4）抑制剂，最近已获批用于治疗FGFR2重排阳性的胆管癌。I期临床研究评估了14C-福巴替尼在健康参与者（n=6）中单次口服20毫克剂量的物质平衡和代谢特征[7]。研究显示，血浆中最主要的代谢物是与半胱氨酸甘氨酸形成的结合物，占循环放射活性（CRA）的13%。在人体肝细胞的体外孵育实验中，14C-福巴替尼的代谢物包括去甲基福巴替尼的葡萄糖苷酸结合物和硫酸盐结合物，同时也包括与谷胱甘肽和半胱氨酸形成的结合物。这些数据表明，福巴替尼的主要代谢途径为O-去甲基化和谷胱甘肽结合。索托拉西布（sotorasib）的人体内代谢涉及非酶促的谷胱甘肽结合、γ谷氨酰转移酶（GGT）介导的谷胱甘肽加合物的水解，以及CYP450介导的氧化反应。健康男性受试者在服用单次口服720 mg剂量（含约1 μCi的[14C]-索托拉西布）后，检测器血浆中的代谢物[8]。研究表明，在血浆提取物中，半胱氨酸加合物和药物原型分别占总放射性的31.6%和22.2%。在血浆中检测到的索托拉西布-白蛋白加合物作为一种次要成分。另外，在人肝S9体外研究中表明，谷胱甘肽加合物的形成主要是通过非酶促迈克尔加成进行的。使用人肾S9并结合GGT酶特异性抑制剂的体外研究表明，GGT酶是将谷胱甘肽加合物转化为半胱氨酸加合物的主要酶。具体代谢途径如图2所示。图2. 索托拉西布在人体内的代谢途径[8]02共价药物随着白蛋白结合物的新陈代谢而清除在一项健康志愿者单次口服20 mg（0.037 MBq） [14C]-奥希替尼的临床试验中[6]，给药84天后，放射性总回收率占给药剂量的82%，粪和尿的回收率分别是67.8%和14.2%，表明奥希替尼主要通过粪便途径排泄。血浆中奥希替尼消除半衰期为61.2小时，而血浆总放射性半衰期是474小时，如图3所示。血浆总放射性的消除延迟是由于奥希替尼与人血浆蛋白发生共价结合所致。此外，从血浆中提取的放射性物质（8%）远低于粪便（70%），考虑到粪便样本中约有30%的放射性物质未被提取，推测这30%来自于血浆中奥西替尼与白蛋白的结合物或其代谢物，因此通过形成蛋白加合物排泄到粪便中是奥希替尼在体内的主要清除途径之一。图3. 健康男性志愿者单次口服[14C]-奥希替尼20mg后，血浆中奥希替尼的浓度-时间曲线图和血浆放射性-时间曲线图[6]表4总结了几个共价药物的体内主要代谢和清除途径[9]。来那替尼、吡咯替尼、达克替尼、依鲁替尼与常规小分子一样，其体内的主要清除途径是经过CYP450酶的代谢，阿法替尼与奥希替尼类似，其体内主要清除途径也是与血浆蛋白发生共价结合而消除。表4. 6个共价药物在人体内的主要清除途径[9]NR: 未报道。共价药物对CYP450酶的时间依赖性抑制据报道，大多数共价药物至少是一种人CYP酶的时间依赖性抑制剂[10]。Moghaddam MF等人对10个共价药物（阿比特龙、阿法替尼、波塞普韦、卡奈替尼、卡非佐米、达可替尼、来那替尼、依鲁替尼、特拉匹韦以及氨己烯酸）在5 μM浓度下对7种CYP酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5）的可逆抑制和时间依赖性抑制（TDI）进行测试。实验结果显示，大多数共价药物对至少一种CYP酶亚型表现出时间依赖性抑制的潜力。根据已上市药物的申报资料披露情况，表5列出了近年获批的共价药物的TDI情况，9个共价药物均至少对某一亚型有TDI效应。药明康德DMPK已发表的公众号文章：共价药物体外时间依赖性抑制（TDI）数据分析和解读中详细分析了29个已上市的共价药物对CYP酶的TDI研究结果，并对体外TDI风险评估方法和数据解读提供了相关建议，欢迎参阅。对于具有潜在TDI效应的共价药物，在研发早期通过体外研究明确药物主要抑制的CYP450酶并获得相应的动力学参数，并结合人体PK数据可有效预测临床TDI的风险。表5. 近年上市的共价药物对人CYP酶的时间依赖性结果“Y”表示体外实验显示有TDI。“-”表示体外实验未显示TDI。共价药物的PK/PD关系对于传统小分子药物而言，需要将血药浓度维持在一定水平以维持药效作用。而共价药物与靶蛋白共价结合后，持续占据靶标活性位点而发挥药效，靶标活性的恢复周期取决于新的靶标蛋白合成所需的时间，而与血浆中药物的半衰期关联不大。如下以一款不可逆BTK抑制剂CC-292的PK/PD关系为例阐述其与常规小分子的不同[11]。在一项临床研究中，六名健康成年受试者接受了一次口服2.0 mg/kg剂量的CC-292并在一段时间内连续收集血样，以确定CC-292的血浆浓度与BTK靶点蛋白占位之间（PK-PD）的关系。所有受试者均在给药后24小时内，血浆浓度下降至接近或低于检测下限（0.1 ng/mL），终末消除半衰期为1.9小时。在CC-292给药后8至24小时内，所有六名受试者均维持了完全或接近完全的BTK靶点占有率，而此时血浆中药物浓度已降低至低水平或接近定量下限。在给药后48至72小时BTK靶点占有率接近50%。而这一数值与BTK靶点蛋白的再生半衰期48至72小时相吻合（图4）。这些数据表明共价药物的药代动力学（PK）与药效（PD）之间的脱钩。因此，共价药物不需要像常规小分子一样优化血浆消除半衰期或血浆暴露量。共价药物在短时间内达到与靶标结合的浓度后，靶点蛋白的再生速率将决定药物作用的持续时间。图4. CC-292在健康人群血浆中药物浓度—时间曲线图与靶点占有率—时间曲线图[11]结语本文主要总结了共价药物区别于传统小分子药物的典型药代动力学特征，包括与体内蛋白发生的共价结合影响药物在体内的分布和代谢、与谷胱甘肽/半胱氨酸共价结合、可能对CYP450酶的时间依赖性抑制以及PK/PD关系的特殊性。这些复杂的药代特征也为药物的研究和开发带来了新的挑战。通过了解共价药物这些独特的药代动力学特征，可以协助研发人员拨开迷雾。药明康德DMPK已针对共价药物建立了专属的药代动力学平台，点击“阅读原文”即可查看，致力于助力客户更快、更高效地开发共价药物。参考文献：[1] De Cesco S, Kurian J, Dufresne C, Mittermaier AK, Moitessier N. Covalent inhibitors design and discovery. Eur J Med Chem. 2017,138, 96-114. [2] Wang J, Li-Chan XX, Atherton J, Deng L, Espina R, Yu L, Horwatt P, Ross S, Lockhead S, Ahmad S, Chandrasekaran A, Oganesian A, Scatina J, Mutlib A, Talaat R. Characterization of HKI-272 covalent binding to human serum albumin. Drug Metab Dispos. 2010 Jul;38(7):1083-93.[3] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[4] Dahal UP, Rock BM, Rodgers J, Shen X, Wang Z, Wahlstrom JL. Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion of [14C]-Sotorasib in Rats and Dogs: Interspecies Differences in Absorption, Protein Conjugation and Metabolism. Drug Metab Dispos. 2022 May;50(5):600-612.[5] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367. [6] Dickinson PA, Cantarini MV, Collier J, Frewer P, Martin S, Pickup K, Ballard P. Metabolic Disposition of Osimertinib in Rats, Dogs, and Humans: Insights into a Drug Designed to Bind Covalently to a Cysteine Residue of Epidermal Growth Factor Receptor. Drug Metab Dispos. 2016 Aug;44(8):1201-12.[7] Yamamiya I, Hunt A, Yamashita F, Sonnichsen D, Muto T, He Y, Benhadji KA. Evaluation of the Mass Balance and Metabolic Profile of Futibatinib in Healthy Participants. Clin Pharmacol Drug Dev. 2023 Sep;12(9):927-939. [8] Vuu I, Dahal UP, Wang Z, Shen X, Rodgers J, Wahlstrom J, Houk B. Absorption, metabolism and excretion of [14C]-sotorasib in healthy male subjects: characterization of metabolites and a minor albumin-sotorasib conjugate. Cancer Chemother Pharmacol. 2022 Oct;90(4):357-367.[9] LIU X, CHEN X, ZHONG D. Metabolism and pharmacokinetics of covalent tyrosine kinase inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica, 2019: 432-439. [10] Moghaddam MF, Tang Y, O'Brien Z, Richardson SJ, Bacolod M, Chaturedi P, Apuy J, Kulkarni A. A proposed screening paradigm for discovery of covalent inhibitor drugs. Drug Metab Lett. 2014;8(1):19-30. [11] Evans EK, Tester R, Aslanian S, Karp R, Sheets M, Labenski MT, Witowski SR, Lounsbury H, Chaturvedi P, Mazdiyasni H, Zhu Z, Nacht M, Freed MI, Petter RC, Dubrovskiy A, Singh J, Westlin WF. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Aug;346(2):219-28. （下滑查看更多）作者：纪婷婷，高若芳，程起干，侯丽娟，金晶编辑：钱卉娟，富罗娜·克里木设计：倪德伟，张莹莹声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

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·小药说药

靶向铁死亡的肿瘤免疫治疗

-01-引言铁死亡是最近发现的一种程序性细胞死亡，在肿瘤生物学和治疗中发挥着重要作用。这种独特的细胞死亡形式，以铁依赖性脂质过氧化为特征，由脂质、铁和氨基酸代谢等细胞代谢网络进行精确调节。不同肿瘤对铁死亡的敏感性不同。最近的证据表明，三阴性乳腺癌（TNBC），这种治疗手段有限、高度侵袭性的疾病，特别容易受到铁死亡诱导物的影响，表明这种新形式的非凋亡性细胞死亡是治疗“难治”性肿瘤的一个有吸引力的靶点。有趣的是，铁死亡最近被认为与T细胞介导的抗肿瘤免疫有关，并影响肿瘤免疫治疗的效果。因此，更好地理解这种铁依赖性的细胞死亡将有助于发现新的癌症联合治疗策略，具有重要的生物学意义和临床意义。-02-一、铁死亡的分子机制铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的调节性细胞死亡。铁死亡的三个关键特征已被破解：膜脂过氧化、细胞内铁的可用性和抗氧化防御的丧失。脂质过氧化脂质过氧化导致脂质双层的破坏和膜的损伤，随后导致细胞死亡。细胞膜富含含有多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂（PLs），极易受到ROS诱导的过氧化作用的影响。能够经受过氧化作用的膜PUFA的可用性对于铁死亡至关重要。多不饱和脂肪酸需要合成、活化并整合到膜PLs中才能参与这一致死过程，这需要两种关键酶，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）。ACSL4能够催化长链多不饱和脂肪酸与辅酶A（CoA）的连接，LPCAT3促进这些产物的酯化和并入膜磷脂。某些脂氧合酶（LOX）被认为是可以直接氧化膜双层中含有PUFA的脂质的主要酶。然而，LOX介导的铁死亡诱导机制仍有待进一步研究。另一种酶，细胞色素P450氧化还原酶（POR），最近被认为参与启动脂质过氧化。铁积累正如“铁死亡”这个名字所指，铁是执行细胞铁死亡所必需的。铁是芬顿反应不可或缺的元素，芬顿反应产生自由基并介导脂质过氧化。此外，铁是激活含铁酶LOX和POR所必需的，这两种酶负责氧化膜PUFA。此外，铁对于参与细胞活性氧产生的氧化还原代谢过程非常重要。由于铁在铁死亡的发生中起着关键作用，细胞铁池通过调节细胞内铁储存、释放、输入和输出的相关基因而受到复杂的控制。细胞不稳定铁的变化影响细胞对铁死亡的敏感性。例如，据报道，铁输入转铁蛋白的增加或铁储存蛋白的降解可增加细胞铁的利用率并使细胞对铁死亡敏感。抗氧化能力丧失在正常情况下，铁介导的脂质氧化受到细胞抗氧化防御系统的严格控制。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）被认为是关键的抗氧化酶，直接作用于消除脂质双层中的氢过氧化物并防止致命脂质ROS的积累。GPX4使用谷胱甘肽（GSH）作为底物，将膜磷脂氢过氧化物还原为无害的脂醇。GSH的合成是GPX4活性所必需的，需要三种氨基酸：半胱氨酸、甘氨酸和谷氨酸。半胱氨酸是谷胱甘肽合成的限速底物，是谷胱甘肽合成的重要组成部分。哺乳动物细胞内半胱氨酸的丰度主要受xc系统的两个亚单位SLC7A11和SLC3A2条调节。小分子抑制剂如erastin，可抑制SLC7A11介导的胱氨酸输入，可在多种癌症中诱发铁死亡。最近发现了一种替代的GXP4非依赖性铁死亡抑制机制。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-CoQ系统能够保护细胞免受GPX4抑制诱导的铁死亡。FSP1可通过减少脂质自由基来防止脂质过氧化。因此，细胞利用两条途径，即cysteine-GSH-GPX4和FSP1 CoQ轴来抑制脂质过氧化和预防铁死亡。当这些抗氧化防御系统被铁依赖性脂质ROS积累所压倒时，就会发生铁死亡。-03- 二、铁死亡与TNBC不同类型的癌症对铁死亡的敏感性差异很大。最近的证据表明，TNBC中与铁死亡相关的代谢途径（如脂质、铁和氨基酸代谢）相关的基因表达发生了改变，使得这种难治性肿瘤本质上易受铁死亡的影响。TNBC对铁死亡的特殊敏感性突出了这种非凋亡死亡途径作为TNBC药物靶点的吸引力。脂质代谢脂质代谢失调可导致脂质过氧化和铁死亡，ACSL4是铁死亡执行的一个重要组成部分。有趣的是，研究发现，与其他类型的乳腺癌相比，ACSL4在TNBC中优先表达，其表达可预测其对铁死亡的敏感性。最近的一项研究还观察到ACSL4在TNBC肿瘤和细胞系中显著高表达。鉴于ACSL4使细胞膜富集长链PUFA，表明TNBC富含PUFA，因此对铁死亡特别敏感。铁代谢足够的细胞内铁是执行铁死亡的必要条件。与正常细胞相比，癌细胞表现出更高的对铁的依赖性以促进生长。最近的一项研究表明，与非TNBC肿瘤和细胞系相比，调节细胞内铁水平的基因在TNBC中明显高表达。特别是，在TNBC中观察到大量低水平的铁输出转运蛋白，伴随着铁输入转铁蛋白受体的高水平表达。这些参与铁代谢调节基因表达的改变可能有助于增加细胞不稳定铁库，促进铁依赖性脂质过氧化，使TNBC成为富含铁的肿瘤，易发生铁死亡。氨基酸代谢氨基酸代谢对于由SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性组成的抗氧化防御系统至关重要。癌细胞可能表现出对特定氨基酸代谢途径的依赖性改变，一项早期研究发现，与其他类型的乳腺癌相比，TNBC表现出明显依赖于补充SLC7A11所需的谷氨酰胺代谢，提示TNBC与铁死亡的潜在联系。此外，与非TNBC肿瘤相比，TNBC肿瘤中GSH合成酶（GSS）的表达降低，GSH合成酶是GSH合成的关键酶之一。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC中GPX4的表达也较低。低细胞内GSH和GPX4表达可能削弱抗氧化防御能力，增加脂质过氧化的可能性，使TNBC对促进铁死亡的药物特别敏感。-04-三、肿瘤免疫治疗中的铁死亡最近发现，铁死亡有助于CD8+T细胞的抗肿瘤作用，并影响抗PD-1/PD-L1免疫治疗的效果。免疫治疗与促进铁死亡的方式相结合，如放射治疗和靶向治疗，可以通过铁死亡产生协同效应，以促进肿瘤控制。免疫治疗与胱氨酸限制的联合应用最近有报道称，抗PD-L1免疫疗法激活的CD8+T细胞通过PD-L1阻断后分泌IFN-γ促进肿瘤细胞铁死亡。分泌型IFN-γ显著下调肿瘤细胞中SLC3A2和SLC7A11的表达，导致胱氨酸摄取减少、脂质过氧化增强和随后的铁死亡。胱氨酸/半胱氨酸酶与抗PD-L1协同作用，通过诱导铁死亡可以产生有效的抗肿瘤免疫。免疫治疗联合靶向治疗最近的一项研究表明，抗PD-L1治疗的耐药性可通过与TYR03受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂的联合来克服，该抑制剂可促进铁死亡。在抗PD-1耐药的肿瘤中发现TYR03的表达增加。机制上，TYR03信号通路上调关键的铁死亡基因如SLC3A2的表达，从而抑制肿瘤性铁死亡。在TNBC同基因小鼠模型中，抑制TYR03可促进铁死亡并使肿瘤对抗PD-1疗法敏感。该研究揭示了通过使用TYR03抑制剂解除铁死亡是克服免疫治疗耐药性的有效策略。免疫治疗联合放疗最近的证据表明，放疗与免疫治疗的协同效应与对铁死亡的敏感性增加有关。辐射已被证明可诱发铁死亡，并且在经辐射处理的癌细胞中观察到铁死亡的遗传和生化特征。其机制涉及辐射诱导的ROS生成和ACSL4的上调，导致脂质合成增强、脂质过氧化增加和随后的膜损伤。因此，放疗的抗肿瘤作用不仅可归因于DNA损伤诱导的细胞死亡，还可归因于铁死亡的诱导。放疗与免疫疗法协同下调SLC7A11，由DNA损伤激活激酶ATM和IFN-γ介导，导致胱氨酸摄取减少、铁死亡增加和肿瘤控制增强。这些研究揭示了铁死亡是免疫治疗和放疗协同作用的一种新机制。免疫治疗与T细胞铁死亡抑制剂的联合应用除了诱发肿瘤性铁死亡外，T细胞本身也可能发生铁死亡，这可能会减弱其免疫反应。缺乏GPX4的T细胞迅速积累膜脂质过氧化物，同时发生铁死亡。与癌细胞类似，ACSL4对CD8+T细胞的铁死亡及其免疫功能也是必不可少的。最近，两项研究表明，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞中CD36的表达增加。T细胞固有的CD36促进氧化脂质的摄取并诱导脂质过氧化，从而导致CD8+T细胞功能障碍。这些发现揭示了CD8+T细胞铁死亡是肿瘤免疫抑制的一种新模式，并强调了阻断CD36以增强抗肿瘤免疫的治疗潜力。值得注意的是，该研究还表明GPX4在调节CD8+TIL的抗肿瘤功能中发挥作用。因此，通过GPX4抑制剂在癌细胞中治疗性诱导铁死亡可能会对T细胞产生不必要的靶向效应，并产生不良毒性。-05-结语铁死亡是由含有PUFA的脂质的氧化、细胞内铁的积累和抗氧化防御的丧失所驱动的。铁死亡的调节在包括TNBC在内的多种癌症类型中都有作用。特别是，TNBC表现出铁死亡相关基因的独特表达模式，使其特别容易受到铁死亡诱导物的影响。因此，针对这种难治性肿瘤，靶向铁死亡可能是一种有希望的治疗策略。此外，铁死亡在T细胞介导的抗肿瘤免疫中起重要作用，影响免疫治疗的效果。通过直接或间接诱导铁死亡，如放射治疗和靶向治疗，成为改善抗PD-1/PD-L1免疫治疗的有希望的组合方式。因此，有必要进一步探索结合免疫治疗的铁死亡调节方式。这些发现将拓宽和加深我们对这种新的细胞死亡形式的理解，并为未来的研究方向提供新的机会。参考资料：1.Ferroptosis: a promising target for cancer immunotherapy. Am J Cancer Res. 2021; 11(12): 5856–5863.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法

2025-05-05

·生物世界

Cell子刊：郑嘉烁/张唯佳等揭示铁死亡抑制剂NAC的作用机制

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文铁死亡（ferroptosis）是一种新型程序性细胞死亡形式，其生化特征及遗传调控通路显著区别于细胞凋亡、坏死及自噬，核心标志为细胞内铁离子异常蓄积与活性氧（ROS）爆发性生成，导致细胞膜的脂质过氧化。近年来的许多研究显示，铁死亡与包括癌症、神经退行性疾病在内的多种疾病有关，成为多种疾病的潜在治疗靶点，引起了科学界的广泛关注。N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）是一种药物，也是细胞死亡研究中广泛使用的抗氧化剂。尽管其作用机制有些模糊，但其在抑制铁死亡方面的作用正日益受到认可。2025 年 4 月 30 日，铁死亡研究先驱、德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心/慕尼黑工业大学 Marcus Conrad 教授团队（郑嘉烁、张唯佳为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上发表了题为：N-acetyl-l-cysteine averts ferroptosis by fostering glutathione peroxidase 4 的论文。该研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下。在快速发展的铁死亡研究领域，N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）常被用作铁死亡抑制剂。在这项最新研究中，研究团队证明了 NAC 治疗能迅速补充细胞内的半胱氨酸库，从而强化其作为半胱氨酸前体药物的功能。有趣的是，其对映体 N-乙酰-D-半胱氨酸（D-NAC）无法转化为半胱氨酸，但也表现出很强的抗铁死亡作用。研究团队进一步阐明，NAC、D-NAC 以及半胱氨酸均能作为谷胱甘肽过氧化物-4（GPX4）的直接还原底物，从而对抗脂质过氧化。因此，NAC 和 D-NAC 防止铁死亡仅需 GPX4，而不需要 system xc−、谷胱甘肽生物合成或 FSP1。此外，研究团队还在体外还确定了 GPX4 的一系列广泛的还原底物，其中包括β-巯基乙醇。该研究的核心发现：NAC 及其对映体 D-NAC 可独立于细胞谷胱甘肽（GSH）抑制铁死亡；谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）的存在是 NAC 和 D-NAC 抑制铁死亡的前提条件；NAC 和 D-NAC 是 GPX4 的直接还原底物；GPX4 在体外利用多种还原底物来还原脂质氢过氧化物；总的来说，这项研究表明，尽管 NAC 主要作为半胱氨酸前体药物发挥作用，但它也可能通过作为 GPX4（铁死亡的关键调节因子）的还原底物直接对抗铁死亡。该研究还证明了 GPX4 可以利用多种还原化合物作为直接还原底物。这项研究加深了我们对 NAC 作为铁死亡抑制剂的理解，并揭示了 GPX4 可能利用替代还原底物来减轻铁死亡，特别是在谷胱甘肽缺乏的情况下——这是未来研究的一个重要考虑因素。论文链接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(25)00100-X设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

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适应症	国家/地区	公司	日期
营养紊乱	美国	Exela Pharma Sciences LLC	2019-04-16
寻常痤疮	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
药物性皮炎	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
湿疹	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
渗出性红斑	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
白细胞减少	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
荨麻疹	日本	Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.	1987-05-23
膳食补充剂	美国	Hospira, Inc.	1986-10-22
肿瘤	中国	陕西汉唐制药有限公司	1982-01-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASGCT2020	N/A	-	-	Glutamate-Cysteine Ligase Modifi er Subunit (Transduced cells)	餘醖繭觸鏇積廠製遞憲(製選顧壓積襯積窪鹹壓) = Cell death and proliferation in all cell cultures were in an AUC-dependent manner 淵顧構夢觸選醖鏇構襯 (淵鏇膚壓膚膚觸餘蓋顧 ) 更多	-	2020-04-28
				Glutamate-Cysteine Ligase Modifi er Subunit (Untransduced cells)
UEGW2017	N/A	萎缩性胃炎	-	L-cysteine	窪鏇醖醖醖簾願顧範鬱(淵鑰夢製醖繭壓廠構顧) = 糧鬱鑰製繭艱鑰淵鬱憲廠鬱鏇築餘鬱鹽製鹽構 (鬱壓餘繭簾衊憲餘鏇衊 ) 更多	-	2017-10-01
ARVO2015	N/A	-	-	L-cysteine	網鬱簾醖積鹽餘築構鬱(壓鹹顧窪壓鹽衊鹽簾願) = 鏇糧網範蓋範築膚鑰積齋膚鹽觸遞願選齋蓋繭 (艱衊鏇淵齋遞憲鬱淵淵 )	-	2015-06-01
				Anandamide	網鬱簾醖積鹽餘築構鬱(壓鹹顧窪壓鹽衊鹽簾願) = 衊壓積衊膚膚鑰鹹鹽鬱齋膚鹽觸遞願選齋蓋繭 (艱衊鏇淵齋遞憲鬱淵淵 )
FP022 (ERA2012)	N/A	homocysteine \| acetylcysteine	-	Acetylcysteine	觸醖艱壓蓋鏇築鏇壓壓(簾鹽醖襯膚艱築遞鑰繭) = 夢獵淵繭夢製醖壓膚鑰壓襯構構鬱窪齋繭選衊 (淵觸醖齋觸蓋糧齋繭鏇 )	积极	2012-05-01
				Cation-channel blockers	觸醖艱壓蓋鏇築鏇壓壓(簾鹽醖襯膚艱築遞鑰繭) = 選顧積製顧艱顧鹽襯鹽壓襯構構鬱窪齋繭選衊 (淵觸醖齋觸蓋糧齋繭鏇 )
ARVO2011	N/A	视网膜疾患 CD34+	-	Cysteine-Rich Protein 61 (CCN1/Cyr61) (Lnv-CCN1-transduced HSCs)	繭鹽蓋網願窪衊憲遞鹽(窪觸範衊顧構製壓鹽艱) = 願獵構糧淵齋構築鬱選鏇繭鑰鑰憲簾願齋獵顧 (壓齋廠憲壓齋齋築鑰壓 )	-	2011-04-01
				Cysteine-Rich Protein 61 (CCN1/Cyr61) (Lnv-Luc-transduced HSCs)	繭鹽蓋網願窪衊憲遞鹽(窪觸範衊顧構製壓鹽艱) = 餘觸醖廠窪選選餘憲積鏇繭鑰鑰憲簾願齋獵顧 (壓齋廠憲壓齋齋築鑰壓 )
ARVO2006	N/A	-	100	Cistein (Group 1)	蓋遞選淵艱憲積積淵簾(獵廠艱衊鏇觸願憲觸膚) = 繭選鹹鹽繭廠糧觸醖範顧壓醖構壓遞願繭範廠 (淵壓鏇壓憲糧鹹顧範觸 ) 更多	积极	2006-05-01
				Cistein (Group 2)	蓋遞選淵艱憲積積淵簾(獵廠艱衊鏇觸願憲觸膚) = 蓋鹹觸簾鹽憲獵蓋壓齋顧壓醖構壓遞願繭範廠 (淵壓鏇壓憲糧鹹顧範觸 ) 更多