Ripertamab

“今年行业的严峻，远比想象中多得多。”一名行业老兵这样向E药经理人感叹。改变自己、证明自己、谨防被行业淘汰“出清”，是创新药企都在做的事。但难题在于，创新资产兑现仍困难，研发仍极具不确定性，“强长板、补短板”需找对方法，资源要素重配效率需一定时间去验证，做一件“难而正确”的事需要韧劲。对于那一批尚未盈利的创新药企来说，时间已经不多了。危急关头，需要见到曙光。难得的是，少部分平台技术稳扎稳打、商业化未雨绸缪的创新药企开始流溢出光芒，其积淀的核心竞争力正得以释放。4月17日，神州细胞发布业绩预报，预计2024年一季度净利润同比扭亏。盈利离不开两点：产品商业化顺利推进，同时在“寒冬”下调整到位，降本增效成果显著。从2023年财报里，已能看到神州细胞扣非净利润亏损同比收窄超80%。值得一提的是，在推动“盈利上岸”提速、加速产品商业化的同时，神州细胞也积极践行了一家创新药企应尽的责任，通过合理定价、慈善援助等多种方式，迅速提升我国甲型血友病患者的用药和治疗水平。此外，在优化资源配置过程中，公司研投难得维系在了较高水平，2023年研发投入达12.17亿元，同比增长25.06%，且在接下来还将保持在高位，对应研发已步入关键临床阶段，候选创新管线中，自研全球首个14价HPV疫苗正在开展Ⅲ期临床研究；抗PD-1单抗上市申请已获CDE受理，差异化面向头颈部鳞状细胞癌和肝癌两大适应证。不过，在艰巨的生存形势下，“神州细胞们”仍需回答的问题是，能否建立长期的竞争力？能否抵御残酷的市场竞争？净资产何时转正？01加速商业化，提升创新药可及性和可负担性当一款创新药黄金期逐渐缩短，上市新产品优势可能从过往最少10年生命周期缩短至3-5年，那么牢牢把握黄金期、尽快惠及更多患者，对于一家创新药企来说尤为重要。2023年，神州细胞在全面推进其自主研发的第三代重组人凝血因子商业化路上实现了里程碑式的成绩，且得到了广大血友病患者和临床医生的认可。这样的表现离不开三大关键要素：强烈的市场需求，扎实的产品质量，以及在推动药物可及性上付出的努力。血友病是一种因凝血因子缺陷引发的严重出血性疾病，曾一度被视为医学领域的“无解之谜”，临床上主要表现为凝血因子VIII质或量的异常。治疗方案一般是替代治疗（重组VIII因子制剂或血源性制品），以及非因子治疗。非因子治疗中，起效好的重磅产品因年治疗费用昂贵，让诸多血友病患者望而却步。而通过定期输注凝血八因子治疗，患者不仅能有效控制出血事件，更有可能实现与健康人群无异的生活品质，并且可及性也更高。不过，在我国，由于药物可及性、医疗资源分布等因素的制约，预防治疗的普及步伐仍显迟缓，许多儿童患者在成长过程中面临关节病变率高达近100%。长期以来，我国血友病患者治疗渗透率仍需提高，人均凝血因子 VIII 用量远低于发达国家水平，患者经济条件和生存状况均较差。2021年7月，神州细胞历经10余年研发的“首个国产”重组人凝血八因子安佳因®，正式获批用于成人及青少年(≥12岁)血友病A患者出血的控制和预防，正式打破了进口垄断。2023年2月，安佳因®又获批用于12岁以下儿童血友病A患者的出血控制和预防，拓宽了适用患者群体。临床研究数据证实，采用安佳因®进行预防性治疗的患儿，其年化中位关节出血率（AJBR）为零，远低于国际指南推荐的AJBR小于3次的标准，有力地验证了该产品的疗效与安全性。不过，安佳因®很快迎来压力。一方面，自2022年起，重组八因子产品在各省逐渐进入集采，另一面，进口及国产竞品陆续获批上市。但就近两年的成绩单来看，安佳因®市占率仍占据优势地位，除了市场需求强大和产品质量过硬，其竞争力还包括以下两点：其一，率先打破进口垄断、占据先发优势的神州细胞，在产能做足了功课。神州细胞进行了工艺革新，解决了八因子难生产的问题，构建了产能优势。作为第三代重组凝血八因子，相较于血浆提取八因子生产工艺或传统重组八因子连续灌注培养生产工艺，安佳因®具有高产能、高稳定性、工艺简洁且易平行放大、生产周期短等优势。目前，神州细胞还在分步骤有序扩大产业化规模，其生产线的年设计产量可达100亿国际单位（IU），接近全球数十厂家产量总和。其二，在两大适应证上迅速惠及有需求的患者，践行社会责任，获得对应患者群体和临床医生的认可。在儿童适应证上市后的1年时间里，安佳因®与公益组织携手，持续推进血友病患者援助和患者教育项目，为患者提供药品援助与支持，减轻用药负担。安佳因®上市一年后，神州细胞自研国产首款全新型抗CD20单抗产品——安平希®获批，用于CD20+非霍奇金淋巴瘤的治疗。从设计上来看，安平希®选用了中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1,17），与同靶点产品利妥昔单抗具有机构差异化优势，能在保证药物有效性的前提下，拥有更优的安全性，显著降低不良反应的发生率。很快，在2023年12月，安平希®被纳入国家医保药品目录，医保准入的顺利推进，有利于安平希®在2024年的放量。此外，2023年6月，神州细胞两个生物类似药——阿达木单抗安佳润®和贝伐珠单抗安贝珠®也获批上市。过去两年，原本是整个行业周期的下行阶段，但神州细胞却相继迎来商业化的好消息，难得焕发出新的活力，这正是对一家历经时间考验的创新药企，最为积极的反馈。02研投持续在高位，潜在爆品有什么？财报中，神州细胞表示接下来的研发投入仍将保持高位，与之带来的是未来一段时间可能还将持续亏损并存在累计未弥补亏损的风险。而能化解风险的，就是尽快兑现创新产品价值，让市场看到其长期的核心竞争力。作为国内少有的既做生物药、又做疫苗的企业，过去三年神州细胞在产品研发上迎来了质的飞跃。尤其在2023年，神州细胞多款在研产品迎来关键研发阶段。自研全球首个14价HPV疫苗SCT1000已完成Ⅲ期临床研究入组。从2021年进入I期临床到开展III期试验，SCT1000的推进速度不可谓不快。值得关注的是，该产品覆盖了世卫组织公布的全部12个高危致癌的HPV病毒型，及2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型，基于市面上唯一的九价HPV疫苗增加了5个新价型。研发更高价型的HPV疫苗，意味着能覆盖更多的病毒型，同时也意味着对生产工艺和研发提出了更大的挑战。据了解，SCT1000 采用了神州细胞独家自主研发的无弹状病毒的昆虫细胞株进行产业化生产，可避免后续工艺变更的潜在风险，加快临床整体研发进度。国内HPV疫苗的需求已迎来“大爆炸”时代，由于引入进口HPV疫苗的时间晚了国际十余年，仍有较大的接种需求亟待满足。不难想象，更高价型的SCT1000若成功上市，或将强有力影响现在的HPV疫苗市场竞争格局。抗PD-1单抗产品上市申请获得国家药监局受理。国内抗PD-1单抗早已进入众多药企拼刺刀阶段，但作为“后来者”，目前SCT-I10A上市申请主要针对的是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和肝癌（HCC），其中，在面向头颈部鳞状细胞癌这一适应证的抗PD-1单抗产品中，迄今在国内实际只有K药（一线）和O药（二线），SCT-I10A即将是此适应证的首款国产PD-1产品，拥有红海之外较好的竞争态势。鳞状细胞癌在头颈部肿瘤中占据九成以上，70%-80%头颈部恶性肿瘤患者确诊时已是局部晚期或晚期，经放化疗等传统综合治疗方案治疗后仍较易复发和转移，有着较迫切的患者治疗需求。同时，我国是肝癌大国，整体发病率和死亡率情况都还较为严峻，肝癌患者5年生存率低，SCT-I10A治疗肝癌适应证一旦获批，能为肝癌患者带来更多的选择。此外，神州细胞2价及4价重组蛋白疫苗（国内首个III期达到保护效力主要终点的新冠疫苗）已相继纳入紧急使用，有力验证了其研发实力和技术平台底气。其重组蛋白疫苗设计上较特别的一点在于，添加了自研的新型水包油佐剂，可诱导更强的中和抗体滴度和Th1介导的细胞免疫反应。得益于技术突破，在被纳入紧急使用的新冠疫苗产品中，神州细胞占据3席，数量最多。从几款关键产品情况中可以看出，神州细胞研发风格更倾向于聚焦，其研发覆盖的靶点/赛道/适应证/疾病领域皆是备受关注的潜力赛道，同时从中着力寻找差异化市场，突破高技术门槛壁垒，加速满足临床需求。研发速度和效率上行业中较突出的表现，离不开其长期的技术积累。财报显示，截至目前，神州细胞同时具备研发和生产真核细胞表达重组蛋白药物、单抗、CAR-T 、病毒样颗粒（VLP）疫苗、三聚体疫苗等多种不同类型生物药的技术和能力。从攻克血友病可及性难题、实现国产替代，到进军有高技术壁垒的疫苗赛道，长期以来，神州细胞都坚持在做“难而正确”的创新：或是技术赛道的突围，或是同类型进阶升级，或是攻克差异化适应证或靶点。过程必然艰难，且整个行业高峰与低谷交替，这对企业内功、战略及团队的耐力带来了莫大的考验。要想在产业变革下将初心成功落地为产品，一是要通过重重考验。二要打造坚不可摧的“地基”，修炼深厚的内功。三要不断回答市场：下一步、接着下下一步，是否想好了如何延续想象力和竞争力。而基于数年积累，有成熟技术实力和明显差异化创新的神州细胞，正在一步步化解危机，愈发显示出生机。接下来，神州细胞抗PD-1单抗何时上市？14价HPV疫苗何时实现商业化？这家药企还具有哪些想象力翅膀？令人期待。

近日，神州细胞公布最新年报数据，2023年，其总营收18.87亿元，同比增长84.46%；净亏损3.96亿元，同比缩小23.70%；归母扣非净亏损6368.05万元，同比缩小83.91%。随着八因子的大爆量，以这样的增长速度进行下去，神州细胞很快就要实现扭亏为盈，实在不易。但这是意料之中的事，毕竟其八因子实在过于强悍。但与开挂式的营收增长趋势不符，神州细胞在资本市场的表现实在不能令人满意。不过在另一“爆款”即将浮现之际，或许神州细胞将会再展雄风。01大爆量如果从增幅看，神州细胞的重组人凝血八因子（安佳因）在2023年的增长远逊于2022年，但从绝对值看，却是个劲爆数据。2023年全年，安佳因全年销售额约17.8亿元，同比增幅超过77%。或许很多人还不清楚这个数字的意义，这得从人凝血八因子的前世今生说起。血友病的主要成因，是先天缺乏凝血因子I～XIII中的某一个。因为缺乏凝血物质，一旦出血便血流不止，不仅影响着生活质量，对患者形成较大精神压力，严重者甚至会有生命危险。临床中，将缺乏八因子导致的血友病，称为血友病A（甲型血友病），病例占比超80%；缺乏九因子导致称为血友病B（乙型血友病）；缺乏十一因子导致称为血友病C（丙型血友病），但血友病C在临床中较为少见。以往有效的治疗方案是通过补充凝血八因子，活化的凝血八因子蛋白先行与活化的九因子蛋白结合，继而与十因子蛋白结合激活并产生活化的十因子蛋白后，形成凝血酶原激活物，该凝血酶原激活物在钙离子的作用下催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶，将血浆中可溶性的纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白并形成血小板凝集及凝血功能。在我国，长久以来的血友病A患者所用的治疗性凝血八因子，不仅用的是从血浆中提取的血源性凝血八因子，且人均可用量远低于世界平均水平。而这一急需改变的迫切问题，因为神州细胞安佳因的横空出世，而迎刃而解。来源：官网重组人凝血八因子属于生物药，不需以血液做原料，不需要以单采血浆站为支撑点。国外很早就有重组八因子产品，但长期不能进入中国。1985年起，中国禁止进口除人血白蛋白以外的血制品。直到2007年，考虑到国内患者和产品情况，重组八因子才被允许进口。此前，市面上进口产品包括百特的百因止、拜耳的拜科奇、辉瑞的任捷等4种，主要为重组人凝血八因子（二代），在神州细胞安佳因上市以前，进口重组八因子垄断了中国市场。根据药渡仿制2023年的文章《血液制品市场的隐匿江湖（最全市占率盘点）》显示，2022年，国内人凝血八因子总销售规模33.4亿元，大部分为重组人凝血八因子。虽然目前2023年全年国内人凝血八因子的市场规模数据还未经官方统计确认，但凭借神州细胞17.8亿元的销售额，我们有理由相信神州细胞的市场份额将占到一个令人惊喜的比例。但不幸的是，神州细胞这款耗时10余年才研发成功的产品，很快就迎来了竞争对手。2023年8月，正大天晴的重组人凝血八因子（安恒吉）获批，紧接着的9月，天坛生物控股的蓉生制药研发生产的重组人凝血八因子也得到批准。在可以预见的未来，这三家药企今后将合力瓜分此前由进口产品垄断的市场份额。02“爆款”浮现在仿制药时代，神州细胞或许可以单凭这一“爆款”是享受很久的红利。但创新药时代，“单品独大”的老路可行不通。神州细胞也深知这一道理，与同时代成立的其他Biotech一样，神州细胞也选择以生物类似药为突破口先站稳脚跟。2022年8月，神州细胞的瑞帕妥单抗获批。从结构来看，瑞帕妥单抗为人鼠嵌合的IgG1型抗CD20单抗，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与原研药利妥昔单抗完全相同，不同的是在重链CH1区219位以人抗体天然序列缬氨酸代替丙氨酸，进一步降低了药物的免疫原性。2023年6月，神州细胞两个生物类似药阿达木单抗（安佳润）和贝伐珠单抗（安贝珠）先后获批，均一次性获批原研药在国内获批的全部适应症。此外，神州细胞的其他临床阶段产品还有SCT-I10A（PD-1）、SCT650C（IL-17单抗）、SCTC21C（CD38单抗）、SCTB35（CD20双抗）、SCTB14（双抗）等。神州细胞研发管线来源：官网但要论具有下一代“爆款”潜质的，还得是14价HPV疫苗SCT1000。SCT1000是神州细胞自主研发的针对第6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59型HPV的重组14价HPV病毒样颗粒疫苗，拟用于预防因HPV感染引起的宫颈癌、头颈癌、外阴癌、阴道癌和肛门癌，上皮内瘤样病变和原位腺癌，以及HPV6和HPV11引起的生殖器疣。据悉，SCT1000是全球首个进入临床研究阶段的14价HPV疫苗，基于已上市药物品种佳达修9增加了5个新价型（HPV35、39、51、56、59型），覆盖世界卫生组织评估的12个高危致癌的HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣的HPV病毒型。目前，SCT1000正在开展III期临床试验。据弗若斯特沙利文数据，2022年中国HPV疫苗市场规模约为346.4亿元，至2031年，或将达到730亿元，这是个庞大的市场。事实上，下一个HPV疫苗市场的争夺焦点，都集中在九价上。万泰生物可能率先撞线。根据已披露的信息，其9价HPV疫苗III期临床试验已在2023年11月完成第八次访视的现场工作，在进行标本检测工作；生产车间正在进行商业规模生产工艺验证；今年1月，万泰生物在回答投资者提问时再次表示，其9价HPV疫苗生产线分两阶段建设6条原液生产线，设计产能为6000万支/年，已完成第一阶段2条原液生产线的建设。市场普遍预测，该9价HPV疫苗极有可能于年内获批。除万泰生物外，康乐卫士、沃森生物、博唯生物、瑞科生物的9价疫苗也已处于III期临床阶段。同样处于III期的SCT1000，堪称“搅局者”。可以说，未来9价的格局，就如同当前2价的格局；而14价的格局，就是当前9价的格局。因此，14价HPV疫苗拥有的想象力不容小觑。03结语今年1月，北京亦庄的“神州细胞生物药品产业化基地项目”已开工，总投资4.8亿元，计划两年完工。在当前整个生物医药大环境泥沙俱下的时代，神州细胞还在扩张产能，实在勇气可嘉。但同时，我们也从中看出了神州细胞的底气。这份底气来自于其创始人谢良志，谢良志同时也是义翘神州的创始人。义翘神州吃足了新冠红利，手上货币现金和交易性金融资产超45亿元，粮草充足，或许可以反哺神州细胞。因此我们看到神州细胞不仅大建产房，在2023年的研发费用方面投入更是大幅增长29.59%，达到11.48亿元，可谓是有钱任性。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料神州细胞官网、公告、年报等《医药界的“恒大”来了？》，拇指药略，2024-04-15