ES517

#酶催化学习 上海灵识质源生物技术有限公司成立于2023年6月，研发方向集中在T细胞受体（T-cell receptor，TCR）药物和pHLA靶向免疫治疗。公司成立时间不长，团队公开资料显示其在TCR发现与TCR药物开发领域已有多年技术积累，并建立了TCR Miner™发现平台和可溶性TCR工程改造技术。2024年5月公司完成天使轮融资，2025年7月完成由倚锋资本参与的后续融资。2026年3月，核心分子ES502获得美国FDA临床试验许可；同年8月，中国1类新药临床申请获得CDE受理。 灵识质源选择的药物入口与常规抗体存在明显差异。抗体通常识别细胞膜蛋白或可溶性蛋白，TCR则识别由细胞内蛋白降解产生、经HLA呈递到细胞表面的肽-HLA复合物（peptide-HLA，pHLA）。RAS、TP53、MAGE-A3、PRAME等蛋白位于细胞内，蛋白片段经过蛋白酶体加工、转运并装载到HLA后，可形成具有肿瘤特异性的pHLA。工程化TCR识别这些复合物，再连接CD3结合模块募集多克隆T细胞，由此形成可直接静脉给药的TCR×CD3分子。 这种技术路线把抗体药难以覆盖的细胞内蛋白空间引入大分子药物开发，同时增加了另一组约束。特定pHLA在单个肿瘤细胞表面的拷贝数可能只有个位数至数十个，天然TCR亲和力通常不足以支持高效可溶性药物；HLA高度多态，使一个TCR分子只能覆盖携带特定HLA等位基因的患者；亲和力工程还需要保持突变肽和野生型肽之间的高选择性。灵识质源的平台价值主要取决于这三个问题能否被连续解决：发现可药物化pHLA、获得足够特异的高亲和力TCR、将TCR工程化为具有可接受药代和治疗窗的可溶性分子。 TCR Miner把靶点发现延伸到pHLA层面 TCR药物开发的第一步是确定肿瘤细胞表面是否真实存在具有足够拷贝数的疾病相关pHLA，并获得能够区分该pHLA与大量正常肽-HLA复合物的TCR。公开资料显示，灵识质源的TCR Miner™平台用于疾病相关pHLA和抗原特异性TCR发现，并结合患者免疫库、单细胞分析、生物信息学和后续功能筛选形成候选序列。 这里的“细胞内靶点”需要按抗原加工过程理解。ES502识别RAS G12V来源肽与特定HLA形成的复合物，药物不会进入肿瘤细胞结合KRAS、NRAS或HRAS蛋白。RAS G12V突变蛋白在胞内被降解后产生突变肽，部分肽段进入内质网并装载到HLA-I，随后呈递到细胞表面。TCR识别的是这个突变肽-HLA复合结构。患者入组因此同时需要确认RAS G12V突变和相匹配的HLA基因型。 pHLA路线能够提供很高的序列特异性。一个点突变可以改变肽段与HLA的结合方式，也可以形成新的TCR接触面，使突变蛋白与野生型蛋白在免疫识别层面产生差异。KRAS G12V已经有多个HLA限制性TCR被学术研究证明具有突变选择性，例如HLA-A*11:01限制性TCR可以识别KRAS G12V肽并避免明显识别野生型KRAS；其他研究还报道了HLA-A3背景下的KRAS G12V特异性TCR。不同HLA等位基因对应不同肽段构象，一个突变热点通常需要建立多个pHLA/TCR组合才能扩大患者覆盖。 覆盖率因此成为TCR药物商业化的重要变量。Tebentafusp靶向HLA-A02:01/gp100，已经在转移性葡萄膜黑色素瘤随机III期中证明TCR×CD3可以改善总生存，但药物只适用于HLA-A02:01阳性患者。ES502的公开材料称其所选pHLA设计可覆盖全球约30%–70%的RAS G12V患者，这一范围很宽，具体覆盖比例会受到HLA亚型、种族构成和地区人群频率影响。临床开发需要公布明确HLA限制型后，才能更准确估算中国、美国和全球可治疗患者规模。 灵识质源的专利布局已经开始显示pHLA发现能力。2026年公开的WO2026040998A1覆盖TP53 R282W突变表位肽、对应pMHC复合物及特异性TCR，并进一步覆盖包含该TCR的融合蛋白、TCR-T细胞和相关肿瘤治疗用途。该专利由上海灵识质源与武汉灵识质源共同申请，优先权日为2024年8月20日。公开文本确认公司正在同时开发突变来源pHLA、特异性TCR和多种后续药物形式。 公开第三方数据库还列出了MAGE-A3项目ES512、PRAME项目ES517、ES516及ES871等早期资产。ES512处于临床前阶段，ES517仍在药物发现阶段；ES516和ES871的具体分子形式及完整靶点信息尚未得到足够的一手公开资料支持。TP53 R282W专利能够确认公司的TP53突变TCR发现工作，现有证据不足以将该专利直接对应到某一个公开管线编号。对于早期TCR公司，专利里的pHLA/TCR组合数量和临床管线编号之间往往存在较长筛选距离，最终候选物还需要经过交叉反应、亲和力、稳定性和制造评价。可溶性TCR工程决定pHLA能否成为药物 天然TCR是膜蛋白复合物的一部分，本身并不是为可溶性药物设计的。天然α/β TCR离开细胞膜环境后稳定性较差，对pHLA的亲和力通常处于微摩尔范围；肿瘤相关pHLA表面拷贝数又非常低。综述研究显示，一些疾病相关pHLA在靶细胞表面的数量可以低于每个细胞10个分子。可溶性TCR若保持天然亲和力，常常难以达到足够的受体占有。 灵识质源公开的第二套核心技术因此集中在可溶性TCR工程。其目标包括提高TCR稳定性、进行亲和力成熟、调整糖基化和融合蛋白结构，并将pHLA识别端与T细胞募集模块连接。ES502属于TCR×CD3 T-cell engager：一端识别RAS G12V来源pHLA，另一端结合T细胞CD3，使原本与该肿瘤抗原无关的多克隆T细胞靠近肿瘤细胞并形成杀伤性免疫突触。 公开材料披露，ES502对RAS G12V pHLA的亲和力高于其CD3端亲和力100倍以上。这种亲和力不对称具有明确的药理目的。较强的肿瘤pHLA结合有利于在低抗原密度环境中维持靶细胞占有；相对较弱的CD3结合可以降低药物在缺少靶细胞时对外周T细胞的持续结合，同时在形成三元复合物后仍能募集T细胞。具体亲和力数值、结合动力学和不同HLA背景下的活性目前没有完整同行评议数据公开，因此现阶段更适合把“>100倍”视为公司披露的分子设计参数。 高亲和力TCR的安全性需要独立评价。TCR接触的是肽和HLA共同构成的分子表面，亲和力成熟可能改变原有识别谱。历史上的工程化TCR项目曾出现对正常组织非目标肽交叉识别造成严重毒性的案例。一个临床候选TCR通常需要系统筛查野生型肽、同源肽、人体蛋白组中相似序列和不同正常组织pHLA，并结合细胞功能实验确认交叉反应风险。ES502临床前材料称其具有良好的组织器官安全性，目前公开渠道缺少完整的peptide scan、正常组织交叉反应矩阵及非人灵长类毒理细节。首次人体剂量由20 μg开始，也反映了TCR×CD3类药物对早期免疫激活风险的谨慎管理。 可溶性TCR与TCR-T的开发条件也不同。TCR-T需要采集患者T细胞、进行基因转导、扩增、质控和回输，细胞进入体内后可长期存在。TCR×CD3是标准化蛋白药，可以预先生产并直接给药，剂量和暴露能够通过停药或调整给药间隔控制；持续疗效通常依赖重复给药，半衰期、免疫原性和CD3相关CRS会进入长期开发。灵识质源同时拥有TCR-T和可溶性TCR经验，使同一pHLA/TCR对有机会在不同药物形式中评价。 公司早期参与的胰腺癌TCR-T IIT提供了这方面的研发背景。NCT06054984由上海交通大学医学院附属瑞金医院发起，灵识质源作为合作方，计划纳入18例晚期胰腺癌患者，使用识别RAS和/或TP53相关抗原的自体TCR-T细胞，剂量由5×10^8逐步增加至5×10^10细胞。研究于2021年启动，ClinicalTrials.gov最后一次状态核实停留在2023年，目前显示状态未知，也没有结果发布。该研究可以证明团队较早参与RAS/TP53特异TCR临床转化，现有公开信息不能用于评价TCR-T疗效。ES502把RAS G12V带入TCR×CD3首次人体研究 ES502是灵识质源目前决定公司临床价值的核心资产。2026年3月12日，公司宣布FDA允许其开展针对RAS G12V突变晚期实体瘤的I期研究。公开资料将ES502描述为进入临床阶段的RAS G12V TCR×CD3分子，可识别KRAS、NRAS或HRAS G12V突变产生的目标pHLA。2026年8月5日，ES502中国1类新药临床申请获得CDE承办，拟用于携带RAS G12V突变的晚期实体瘤；截至2026年8月底，该申请仍处于审评审批阶段。 已经实际启动的首次人体研究是一项由瑞金医院发起的胰腺癌IIT，ClinicalTrials.gov编号NCT07649928。研究于2026年5月18日启动，计划纳入晚期RAS G12V阳性胰腺癌患者，并要求进行HLA基因分型。试验采用标准3+3剂量递增，首次人体剂量为20 μg，每4周给药一次，主要评价安全性、耐受性、PK、PD、免疫原性和初步抗肿瘤活性。2026年6月登记信息显示研究处于招募状态，目前尚未发布患者疗效或安全性结果。 胰腺导管腺癌是检验这类分子的高难度场景。RAS突变频率高，KRAS G12V是常见亚型之一，但肿瘤间质致密、T细胞浸润有限、髓系免疫抑制明显。TCR×CD3可以绕过患者内源性TCR克隆是否存在的问题，直接募集多克隆T细胞；实际疗效仍依赖药物进入肿瘤、目标pHLA密度、局部效应T细胞数量和T细胞在持续刺激下的功能状态。pHLA选择解决了靶点入口，同时保留了胰腺癌微环境的物理和免疫阻力。 RAS G12V的另一项吸引力来自靶点本身。小分子RAS药物正在快速扩展，G12C已经拥有多个获批药物，G12D、pan-RAS和RAS(ON)抑制剂也进入临床。TCR×CD3的作用机制与阻断RAS信号不同，它利用突变RAS作为抗原来源，最终杀伤整个肿瘤细胞。理论上，即使RAS信号通过旁路或扩增恢复，只要肿瘤细胞继续产生并呈递目标G12V肽，免疫识别仍有机会保留。肿瘤也可能通过下调HLA-I、改变抗原加工、降低目标肽呈递或形成免疫抑制逃逸。两类治疗的耐药路径存在差异，临床上能否形成互补需要患者样本验证。 ES502的临床价值还会受到HLA限制影响。RAS G12V突变检测本身已经可以通过常规NGS完成，TCR药物额外增加HLA分型和pHLA生物学条件。一个患者携带RAS G12V还需要满足目标HLA限制型，并形成足够的目标pHLA。后续临床若能结合HLA亚型、肿瘤pHLA定量、RAS等位基因频率、HLA-I表达和疗效进行分析，可以建立比单纯突变阳性更准确的患者选择模型。 首次人体研究的剂量设计也很有信息量。20 μg Q4W处于较低的蛋白药起始剂量范围，说明首轮目标以建立安全窗口和观察免疫药效为主。Tebentafusp等TCR×CD3药物的临床经验显示，CRS、发热、皮疹和低血压等T细胞激活相关事件通常集中在早期剂量阶段，并可通过step-up dosing和支持治疗管理。ES502是否需要类似递增给药、其半衰期能否支持Q4W、CD3端低亲和力能否降低CRS，都会在首批患者中得到直接验证。平台价值取决于多个pHLA项目能否重复进入临床 灵识质源目前仍是一家非常早期的公司。成立三年后已有ES502获得美国临床许可并在中国进入IND审评，推进速度较快；同时拥有MAGE-A3、PRAME、TP53相关pHLA/TCR发现项目和其他临床前资产。公开渠道尚未发现公司完成具有明确合作方和经济条款的药物license-out，现阶段资本支持主要来自早期融资。 这种公司适合采用平台型BD。单个pHLA/TCR项目天然带有HLA限制和特定抗原范围，合作权益可以按靶点、HLA亚型、适应症和药物形式划分。TCR Miner产生新的pHLA/TCR对后，同一识别模块还可用于TCR-T、可溶性TCR×CD3或其他融合蛋白。平台若能持续得到独立TCR序列和可制造分子，商业价值可以由单一资产扩展为多个靶点合作。 外部交易最需要的数据会来自ES502人体研究。TCR×CD3这一药物类别已经由tebentafusp完成全球上市和随机III期总生存验证，因此模态本身具有临床可行性。灵识质源要建立的是另一层证据：RAS突变来源pHLA能否成为足够稳定的实体瘤靶点，工程化TCR在提高亲和力后能否保持高度特异性，以及低亲和力CD3设计能否支持较宽的治疗窗口。 第二条临床管线同样重要。一个平台只依靠ES502成功，很难区分平台能力与单个靶点的特殊性。如果MAGE-A3、PRAME、TP53突变或其他pHLA项目使用相同发现和工程体系进入IND，并表现出相近的稳定性、选择性和临床可开发性，TCR Miner和可溶性TCR工程才会获得更强的可复制性证据。特别是TP53 R282W专利已经同时覆盖pHLA、TCR、融合蛋白和TCR-T，具备形成第二类突变抗原资产的基础。 灵识质源还提出向自身免疫疾病扩展。pHLA/TCR技术在自免领域的逻辑与肿瘤不同：需要识别致病自身反应性T细胞、特定组织抗原或HLA相关自身抗原呈递，再通过细胞清除、受体阻断或免疫调节恢复耐受。该方向目前缺少明确临床候选物公开，仍属于平台延展空间。 截至2026年8月，灵识质源最具确定性的研发成果集中在ES502：FDA已经允许I期开发，中国IND进入审评，胰腺癌IIT已经启动。患者数据仍为空白，因此安全性、CRS、PK、pHLA剂量阈值和客观缓解都处于临床验证阶段。对于一家以TCR发现为核心的公司，首批人体数据的价值会高于单纯增加新的临床前靶点。若ES502能够在低pHLA密度的实体瘤中产生可重复杀伤，并维持可管理的免疫毒性，灵识质源就获得了把细胞内突变抗原转化为标准化蛋白药的第一组人体证据。参考文献 上海灵识质源生物技术有限公司相关工商及公开融资资料. 2023–2026. 中国医药报. 5月份11家国内生物医药企业完成新一轮融资. 13 Jun 2024. ClinicalTrials.gov. NCT07649928. A Study of Dose Escalation of ES502 in Patients With Advanced Pancreatic Cancer. Updated 16 Jun 2026. ClinicalTrials.gov. NCT06054984. TCR-T Cells in the Treatment of Advanced Pancreatic Cancer. 国家药品监督管理局药品审评中心公开受理信息. ES502注射液，受理号CXSL2600821. Aug 2026. Shanghai Essight Biotechnology Co., Ltd; Essight (Wuhan) Biotechnology Co., Ltd. WO2026040998A1. TP53 mutant epitope peptide and specific T-cell receptor and application thereof. 2026. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385:1196-1206. Shoushtari AN, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2023. Robinson RA, McMurran C, McCully ML, et al. Engineering soluble T-cell receptors for therapy. FEBS J. 2021;288:6159-6173. Lowe KL, Cole D, Kenefeck R, et al. Novel TCR-based biologics: mobilising T cells to warm 'cold' tumours. Cancer Treat Rev. 2019;77:35-43. Wang QJ, Yu Z, Griffith K, et al. Identification of T-cell receptors targeting KRAS-mutated human tumors. Cancer Immunol Res. 2016;4:204-214. Shen L, et al. KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors. Nat Commun. 2023;14:6238. Sim MJW, et al. Identification and structural characterization of a mutant KRAS-G12V specific TCR restricted by HLA-A3. Eur J Immunol. 2024. Gerber HP, Presta LG. TCR mimic compounds for pHLA targeting with high potency modalities in oncology. MAbs. 2022;14:2120882. Specificity of bispecific T cell receptors and antibodies targeting peptide-HLA. J Clin Invest. 2020.