LM-102

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，其治疗手段和药物研发一直是医药市场的关注焦点。随着医疗技术的不断进步和人们对健康需求的日益增长，胃癌市场的治疗方法和药物研发呈现出蓬勃发展的态势。其中，CLDN18.2靶点的发现为胃癌治疗带来了新的机遇。 本文基于摩熵咨询（原药融咨询）最新权威发布的《胃癌药物市场研究专题报告》部分精彩内容，深入剖析胃癌治疗市场的最新趋势，特别聚焦于CLDN18.2靶点相关药物的研发动态，旨在为读者呈现该领域的前沿进展与广阔前景。 01 CLDN18.2有望成为 胃癌靶向治疗理想靶点 紧密连接蛋白（Claudin，CLDN）在邻近细胞间可形成紧密通道，调控离子、溶质等物质流通。CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。 因此CLDN18.2在众多潜力型靶点中脱颖而出，有望成为胃癌靶向治疗理想靶点。目前，CLDN18.2可开发成多种不同类型药物，包括单抗、双抗、ADC、CAR-T，为胃癌治疗提供更多选择。 ICH是目前应用最广泛的检测手段，不同研究中CLDN18.2的表达值存在较大差异，不同种族之间阳性率差异性较高。在一项中国人群的研究中，胃印戒细胞癌CLDN18.2的阳性率高达95.2%。 02 CLDN18.2靶向药物 市场现状及展望 （1）靶向CLDN18.2的单克隆抗体药物 Zolbetuximab（佐妥昔单抗）是全球第一个靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的IgG1单克隆抗体，其通过与肿瘤细胞表面CLDN18.2结合从而激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）效应诱导癌细胞死亡。 2024年3月，安斯泰来宣布其创新药物佐妥昔单抗（Zolbetuximab）获日本厚生劳动省批准，用于治疗不可切除晚期或复发性CLDN18.2阳性胃癌。目前，我国国家药监局药审中心已受理其上市申请。 据摩熵医药（原药融云）数据库显示，目前全球已进入临床阶段的重点CLDN18.2单抗产品有近20款，其中进入III期临床及以上的共有4款，包括安斯泰来的Zolbetuximab、明济生物的FG-M108、创胜集团的osemitamab、奥赛康药业的ASKB-589。；处于II期临床阶段的有再鼎医药的ZL-1211、礼新医药的LM-102。 Osemitamab (TST001) 是创盛集团自主研发的一种高亲和力的靶向Claudin18.2的人源化单克隆抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）活性，在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性。 中国和美国均一直在进行Osemitamab的临床试验(TranStar101/NCT04396821, TranStar102/NCT04495296)。美国FDA已授予Osemitamab用于治疗胃癌或胃食管结合部腺癌和胰腺癌患者的孤儿药资格认定。 2024年5月，创盛集团公布了Osemitamab联合纳武利尤单抗和CAPOX作为晚期胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的I/IIa期G队列研究数据。该项研究的患者未经过CLDN18.2和PD-L1 CPS表达筛选入组，研究结果显示三联疗法取得令人鼓舞的疗效，特别在CLDN18.2高/中表达的患者群体中（无论PD-L1 CPS表达水平如何）尤为显著。 ASKB589为奥赛康自主研发的靶向CLDN18.2的重组人源化单克隆抗体药物。作为第二代抗CLDN18.2人源化单克隆抗体，ASKB589在对CLDN18.2的亲和力和特异性方面显著优于第一代产品。 ASKB589全球研发现状截图来源：摩熵医药全球药物研发数据库 摩熵医药数据库显示，2023年10月，ASKB589注射液获CDE批准在中国开展III期关键性临床试验。其在II期临床试验中的优异表现，包括高的客观缓解率和疾病控制率，以及可接受的安全性和耐受性，均表明这种新疗法在治疗CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界处腺癌方面具有重大的临床应用价值。 （2）靶向Claudin18.2的双抗药物 双抗药物可以同时特异性结合2个抗原或抗原表位的人工抗体，已成为近几年新药研发的热点。 目前关于CLND18.2双抗的另一个靶点大多针对免疫细胞相关分子设计，旨在发挥抗肿瘤免疫作用。主要为CD3/CLDN18.2、CD47/CLDN18.2、4-1BB/Claudin18.2、PD-1/CLDN18.2这几类。 研究表明CD47-SIRPα信号轴是是癌症的先天免疫检查点，抗CD47和抗SIRPα可以阻断CD47-SIRPα抑制信号并促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 摩熵医药数据库显示，目前已有多个CD47/CLDN18.2双抗进入临床阶段。如凡恩世生物的PT-886已进入Ⅱ期临床，宝船生物/三优生物的BC-007、康方生物的AK-132、尚健生物的SG-1906也已进入Ⅰ期临床。 （3）靶向CLDN18.2 的ADC药物 ADC药物是最近几年抗肿瘤领域非常火热的领域，由具有生物活性的细胞毒性药物和mAb通过化学键连接而成，并由mAb搭载细胞毒性药物进入特定细胞发挥肿瘤杀伤作用。 胃癌领域目前研究最多的ADC药物主要聚焦在HER2靶点上，但靶向CLDN18.2的ADC药物也在陆续进入临床阶段。 部分ADC药物由CLDN18.2单抗与单甲基澳瑞他汀E结合而成，如阿斯利康的CMG-901、百时美施贵宝/礼新医药的LM-302、石药集团的COP-102；部分ADC药物由CLDN18.2单抗与DNA拓扑异构酶抑制剂结合而成，如恒瑞医药的SHR-A1904、NBE的SOT-102等。 （4）CLDN18.2靶向的CAR-T疗法 CAR-T是通过基因工程手段，在T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，并引导T细胞杀伤特定的肿瘤细胞。 Satricabtagene autoleucel是目前研发进展最快的CLND18.2靶向的CAR-T疗法，也是在胃癌领域取得较好结果的CAR-T。在中国人群中开展了Ⅰ期临床试验，中期分析结果显示，CT041治疗既往接受过治疗的CLDN18.2阳性消化系统肿瘤患者的耐受性良好，总体人群ORR为48.6%，DCR为73.0%；在胃癌患者中，ORR为57.1%，DCR为75.0%，6个月OS率为81.2%。 03 胃癌市场的未满足临床 需求与未来展望 尽管胃癌治疗手段不断丰富，但晚期胃癌的整体预后仍不佳，单纯化疗效果提升进入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫单药在整体人群中疗效不佳，PD-1单抗联合化疗已成为一线治疗优先选择，但免疫联合策略有待进一步优化和提升。 基于已公布的临床数据，CLDN18.2有望成为胃癌的第二个精准治疗靶点，左妥昔单抗已验证其胃癌成药性，国产药物研发势头正盛。2024 CSCO胃癌指南也推荐患者在术后进行IHC检测，以评估CLDN18.2表达情况。在CLDN 18.2靶向药物获批上市后，晚期复发患者能够根据既往检测结果及时接受相应靶向治疗。一线治疗方案预计为CLDN18.2单抗联合化疗联合/不联合PD-1单抗。 目前，国内有多款药物正处于胃癌适应症的申请上市阶段，其中包括康方生物的卡度尼利单抗、阿斯利康的德曲妥珠单抗、和记黄埔医药的呋喹替尼以及安斯泰来的左妥昔单抗。这些新药为胃癌治疗带来了新的希望。 结语 随着医学研究的深入，胃癌治疗领域正迎来一场革命。CLDN18.2靶点的发现和相关药物的研发，不仅为胃癌患者提供了新的治疗选择，也为整个医药市场注入了新的活力。从单克隆抗体到双抗药物，再到ADC药物和CAR-T疗法，多样化的治疗手段正在逐步满足胃癌患者的临床需求。尽管挑战依然存在，但未来的治疗前景无疑是光明的。我们期待这些创新药物能够早日获批上市，为胃癌患者带来更有效的治疗方案，改善他们的生存质量和预后。 市场研究专题报告：胃癌药物完整报告领取 识别下方二维码领取 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权  联系我们，体验摩熵医药更多专业服务 会议 合作 园区 服务 数据库 咨询 定制 服务 媒体 合作 点击阅读原文，了解更多品牌升级详情！

近年来，政府、企业与资本的三端协同发力之下，中国创新药产业俨然迎来翻天覆地的变化：一方面是越来越多创新药成功出海，并获得FDA批准上市；另一方面则是，新药BD交易数量与金额逐年上涨，交易金额逐渐成为biotech主要的资金来源，更是拓宽了创新药出海之路。 毋庸置疑，中国创新药的国际地位正在迅速上升，已接近了爆发的临界点。 2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于5月31日至6月4日在美国芝加哥举行，大会在线公布了本届入选的摘要标题，68家本土创新药企业将亮相该国际舞台，将在会上公布他们的重磅在研产品的研究成果，共探国际最前沿的临床肿瘤学科研成就。 数据上来看，本届ASCO大会，国内创新药的报告数量相较之前有着明显上涨，仅口头报告数量就同比增长了近100%，达到了40项，再创历史新高，更有超100个创新药的129个适应症临床进展将在大会上以不同的形式亮相！其中，不仅包含多项“首次”公布的国内研究发现和临床试验成果，更在ADC、CAR-T等前沿领域中大放异彩。 数据来源：公开数据整理 ADC 国内创新药主战场 据ASCO大会公布的摘要详情数据显示，在129项待公布国产创新药临床研究中，ADC（包括双抗ADC）是目前国内创新药产业最集中披露的领域，届时将有25款产品的33项相关研究成果公布，其中口头报道有9项，墙报报告有14项，仅发布研究结果也有10项；其次，双抗、单抗与CAR-T（包括异体）也是国内创新药企较集中的领域范围。 表1：ASCO大会上的国产ADC 公司 ASCO报告形式 药名 靶点 阶段 适应症 科伦博泰 口头 SKB264 TROP2 III期 TNBC II期 NSCLC 恒瑞医药 墙报 SHR-A1912 CD79b I期 B-NHL 仅发布 SHR-A1811 HER2 - 脑转移HER2阳性乳腺癌 荣昌生物 墙报 RC88 MSLN I/II 期 卵巢癌、nsq-NSCLC,宫颈癌 口头 RC48 HER2 II期 HER2过表达G/GEJ 仅发布 - HER2阳性MIBC 仅发布 - HER2过表达NMIBC 仅发布 II期 UC 乐普生物 口头 MRG004A TF I/II期 实体瘤 MRG003 EGFR I/II期 EGFR阳性实体瘤 明慧医药 口头 MHB088C B7H3 I/II期 实体瘤 仅发布 MHB036C TROP2 I/II期 实体瘤 礼新医药 墙报 LM-302 CLDN18.2 I/II期 G/GEJ 仅发布 - CLDN18.2+胆管癌 信达生物 墙报 IBI343 CLDN18.2 I期 胰腺癌和胆道癌 I期 胰腺癌 输森制药 墙报 HS-20093 B7H3 Ia/b期 SCLC 口头 II期 RR骨肉瘤 启德医药 仅发布 GQ1001 HER2 Ib期 HER2阳性乳腺癌 复星医药 仅发布 FS-1502 HER2 II期 G/GEJ 复旦张江 仅发布 F0024 TROP2 I期 实体瘤 诗健生物 仅发布 ESG401 TROP2 - 一线TNBC 基石药业 墙报 CS5001 ROR1 Ia/b期 实体瘤和淋巴瘤 百力司康 墙报 BB-1701 HER2 - HER2低表达乳腺癌 百奥泰 墙报 BAT8006 FRa I期 实体瘤 浙江医药 口头 ARX788 HER2 II/III期 HER2+乳腺瘤 迈威生物 口头 9MW2821 Nectin-4 I期 实体瘤 康宁杰瑞 墙报 JSKN003 HER2 I/II 期 实体瘤（国内） I期 实体瘤（澳大利亚） 宜联生物 墙报 YL202 HER3 I期 NSCLC、乳腺癌 特瑞思 墙报 TRS005 CD20 I期 CD20阳性B-NHL 石药集团 墙报 SYS6002 Nectin-4 - 尿路上皮癌宫颈癌 数据来源：ASCO大会 图1：ASCO大会国内新药的药物类型 数据来源：ASCO大会官网 结合最近一段时间国产ADC领域多项BD交易的集中爆发，足见国内ADC领域在全球创新药产业中的重要地位，并且这个趋势预计还将在未来多年内继续延续。 Claudin18.2 国产ADC的重要发力点 从靶点上看，ADC领域的33个适应症下的25款产品中，HER2是目前国内ADC领域最集中的靶点方向，共有7款ADC涉及，荣昌生物与浙江医药的RC48与ARX788将在ASCO大会上进行详细的口头报告；百力司康与康宁杰瑞的BB-1701与JSKN003将以墙报的形式展示；恒瑞医药、启德医药与复星医药的SHR-A1811、GQ1001与FS-1502则仅发布研究结果。其次，TROP2、B7H3、CLDN18.2与Nectin-4等其余几个靶点的涉及项目也不在少数，展现了国内ADC领域百花齐放的重要趋势。 图2：ASCO大会国产ADC的靶点趋势 数据来源：ASCO大会官网 并且，由于不同技术路线，因为机制不同，所针对的主要适应症不同，原则上众多ADC产品间并不完全构成竞争。而随着2024年安斯泰来的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）IgG1单克隆抗体Zolbetuximab获日本厚生劳动省（MHLW）批准，也使得Claudin18.2这个全新的靶点的关注度越来越高。 更关键的是，由于Claudin 18.2 在亚洲胃癌患者人群中的阳性率高达到 74.4%，远高于 HER2 的阳性率，因此其被认为是继 HER2 之后胃癌治疗的关键靶点，成为全球药企必争之地。 本届ASCO大会上，国内ADC药企针对Claudin 18.2也带来了两款新药的关键数据公布，其分别是礼新医药的LM-302与信达生物的IBI343，前者主要针对胃与胃食管结合部腺癌，后者则是选择了胰腺癌和胆道癌。均为国内，甚至是全球该靶点领域排名居前的产品，值得期待。 横向对比信达、礼新、康诺亚与石药四款Claudin18.2 ADC的关键性数据，即将在ASCO大会上公布的两款新药，似乎也将给群雄逐鹿的Claudin 18.2江湖带来新的波澜。 表2：部分Claudin 18.2 ADC临床数据对比 研发企业 信达生物 礼新 /Turning Point 康诺亚 /阿斯利康 石药/ElevationOncology 产品 IBI343 LM-302 CMG901/AZD0901 SYSA1801 A D C 策 略 Topi,DAR4 VCMMAE,DAR6 VCMMAE,DAR4 VCMMAE,DAR2 最高研发阶段 临床III期 临床III期 临床III期 临床I期 时间 ASCO 2024 ASCO 2024 ASCO 2023 ASCO  2023 人数 35 135 113 33 ORR 38.50% 30.60% 33% 47.10% DCR 84.60% 75% 70% 64.70% mPFS - 7.16月 4.8月 - 数据来源：公开资料整理 礼新医药-LM-302 LM-302 是目前同类分子中拥有最优潜力的靶向Claudin18.2的ADC产品，于2022年5月5日授权与美国Turning Point （已被美国BMS公司收购）公司，达成总价值11亿美元的License Out交易，拉开了国内Claudin18.2相关生物创新药出海的序幕，目前正在中美澳三地同时开展Ⅰ/Ⅱ期临床研究； LM-302是由重组人源化抗Claudin18.2 IgG1单克隆抗体（LM-102)、可裂解连接子以及细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）组成，偶联方法仍是传统的巯基与马来酰亚胺的迈克加成反应。 在临床前研究中，临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强；体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。其于2021年被FDA授予三项孤儿药资格，并于去年被CDE认定为突破性疗法，此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，有望使其在全球领域的知名度进一步提升。 信达生物-IBI343 IBI343作为信达生物首款ADC产品，其采取差异化设计，Glycan介导的顶点偶联，DAR=4，采用高内吞活性的抗体，进行了Fc Silence突变，体内活性比DAR=8的DXd-ADC更强，亲水性更好、PK更好，原则上具有更强的旁观者效应。据信达生物资料显示，IBI343能够展现出潜在比Dxd（DAR8）更强效的抗肿瘤活性，并且在临床前试验中观察到更宽的安全性边际。 同时，本届大会上信达生物并未选择Claudin 18.2更集中的胃癌与胃食管癌，而是转而重点针对胰腺癌，由于该领域更迫切的临床需求，更稀少的临床用药，且如DS-8201等老牌ADC的疗效甚微，有望形成更有意义的差异化竞争。 图3：IBI343结构 图片来源：信达生物 并且，信达生物作为CLDN18.2 的坚定布局者，除ADC之外，还涉及双抗，单抗与CAR-T等创新疗法，或许CLDN18.2或将在未来带领信达更上一个台阶。 三阴乳腺癌 国产ADC的“破局”之路 从ASCO大会上国产ADC项目的适应症上看，除实体瘤外集中度较高外，多数ADC管线的适应症由于表达基因的影响，重复性并不高，存在较明显的差异化竞争（如HER2阳性乳腺瘤、CLDN18.2阳性胆管癌等），但若不考虑表达基因的影响，仅按照适应症大类统计，除实体瘤适应症之外，乳腺癌是国内ADC产业相对集中的领域，会上共有7款乳腺癌ADC产品将公布最新研究进度。 其次是肺癌、胰腺癌/胆管癌、G/GEJ、淋巴瘤各有4款ADC；膀胱癌与宫颈癌则各有2款；RR骨肉瘤与UC（溃疡性结肠炎）各有1款（如下图）。 图4：ASCO大会国产ADC的适应症分布 数据来源：ASCO大会官网 而从上会的ADC管线临床进度上看，25款产品中的33个适应症下，临床I期的项目最多，占比近30%；临床Ⅲ期的ADC项目最少，仅有科伦博泰的SKB264的TNBC（三阴性乳腺癌）适应症一项，也是所有ADC项目中最值得期待的国产ADC产品。 图5：ASCO大会国产ADC的临床阶段分布 数据来源：ASCO大会官网 科伦博泰-SKB264 此次大会上，科伦博泰Trop2 ADC新药SKB264的两项临床研究数据将在会上做口头报告。 一者，是用于经治局部复发性或转移性三阴乳腺癌三期临床OptiTROP-Breast01的最新数据； 二者，是SKB264联合KL-A167一线治疗晚期非小细胞肺癌的二期临床OptiTROP-Lung01最新数据。 就该ADC产品而言，科伦博泰的SKB264具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，具有强效抗肿瘤作用。 从三阴乳腺癌适应症来看，科伦博泰的SKB264对比Trodelvy和Dato-DXd（第一三共）的相关数据，取得了更好的缓解率和生存获益数据，虽不是头对头数据，但其治疗潜力无疑巨大，有望让更多患者在治疗中获益。 表3 SKB264与部分ADC产品的历史数据横向对比情况（非头对头） 产品分类 Trodelvy Dato-DXd SKB264 原研企业 吉利德 第一三共/阿斯利康 科伦博泰/默沙东 临床试验 III期（2022 ASCO） I期（SABCS 2023） III期（2024 ASCO） 例数 529 44 130 基线 接受过紫杉醇和至少2种化疗 平均接受过3种以上治疗方案 接受过3种以上治疗方案 mPFS 5.6 月 4.4 月 5.7月 ORR 35% 32% 43.80% mOS 12.1 个月 13.5 个月 NR 数据来源：公开数据整理 从非小细胞肺癌适应症来看，2022年5月，科伦博泰将SKB264的海外权益以超14亿美元授予默沙东，目前两者各自已围绕SKB264启动了多项临床试验，包括联合PD-1治疗多种实体瘤的试验。 而本次ASCO大会上科伦博泰也将SKB264在肺癌领域取得率先突破的希望，寄托给了与自身KL-A167（泰特利单抗注射液）的联用上，以期望在现阶段ADC技术下让更多病人获得前线获益。 表4 SKB264非小细胞肺癌Ⅱ期临床数据 分类 1A 1B 入组患者 40 63 中位年龄 63 63 ORR 48.60% 77.60% DCR 94.60% 100% mPFS 15.4个月 nr 6月PFS 69.20% 84.60% 数据来源：公开数据整理 小结 有目共睹，随着近年来多款国产ADC成功出海，让中国biotech的研发实力得到了国际认可，也让我国biotech不再游走于创新药的边缘，转而与全球制药企业同战线竞争。 并且，由于ADC技术的组合创新属性，使得国内各领域的公司与人才得以协同共进，开发出越来越多差异化产品，找到了创新药的重要突破方向。 为了能在ADC蓝海市场竞争中取得优势，各大药企前仆后继地亮相于各大全球性会议，目的就是为了展示出目前中国ADC药物研发新高地的情况，使得更多国内药企能借ADC之势在更多技术领域能“坐上餐桌”。 国产ADC，或许是目前中国创新药走向世界的“最佳机会”，而ASCO大会上的诸位正是此战毫无疑问的“先锋军”。 参考来源： 1.2024 ASCO之ADC药物篇，国产ADC势如破竹，CCMTV肿瘤之音，2024-05-23 2.2024 ASCO：国产明星ADC汇总，医学联络官，2024-05-05 3.SKB264：奏响三阴乳腺癌疗效最强音， 医药笔记， 2023-12-07 4.科伦博泰SKB264三阴性乳腺癌Ⅲ期研究结果亮相2024 ASCO， 慧医养 ，2024-05-27 5.2024 ASCO| 默沙东/科伦TROP2 ADC、信达、礼新CLDN18.2 ADC数据公布， 药研网 ，2024-05-24 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦