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失眠不是"忍一忍就过去"的小事，但"随手拿一片安眠药"同样不是答案。选药的核心逻辑只有一句话：先看失眠类型，再看人群风险，最后看疗程与停药计划。一、先明确一个前提：药物不是失眠的首选 在讨论"吃哪种药"之前，必须先纠正一个最常见的错误认知。 CBT-I（失眠认知行为治疗）是首选一线治疗，催眠药物应在其他方法被判定为无效之后才考虑使用。 多部国际指南一致推荐CBT-I作为一线治疗；当患者难以参与CBT-I，或CBT-I未能改善症状时，才考虑催眠药物。 药物治疗应遵循个体化、按需、间歇、最低有效剂量的原则，尽可能在CBT-I基础上使用。 换句话说：安眠药是“二线选项”，不是“第一反应”。二、按失眠类型选药：这是最关键的一步 失眠的临床表现不同，药物选择逻辑完全不同。以下分类依据《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》及国内专家共识整理。常用药物速查表 数据来源：中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）。按症状类型对号入座 关键提示：扎来普隆半衰期仅约1小时，只适用于入睡困难，对睡眠维持困难无效。三、按人群选药：这些"雷区"必须避开老年人：风险最高的人群 老年人是镇静催眠药不良反应的“重灾区”，多部指南对此有明确限制。 老年人用药风险清单： 神经精神不良反应：镇静时间延长、嗜睡、健忘、共济失调、认知功能障碍、谵妄、跌倒 跌倒、骨折、车辆事故风险增加 呼吸抑制风险 部分药物（阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、硝西泮、氯硝西泮）可致低血压 FDA特别提示：若考虑使用唑吡坦，女性推荐剂量应从10mg降至5mg（即释剂型），缓释剂型从12.5mg降至6.25mg。共病阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的患者 这是极易被忽视的高危人群。 苯二氮䓬类 (BZDs)：其镇静和肌松作用可能诱发和加重OSA，增加急性呼吸衰竭的风险和严重程度；肝肾功能损害、重症肌无力及重度通气功能障碍患者禁用。 非苯二氮䓬类 (NBZDs)：半衰期相对较短，次日残余效应低，依赖风险较传统BZDs低。短期使用推荐剂量可改善OSA患者客观睡眠质量，对呼吸事件无明显恶化。 指南推荐：建议短期给予右佐匹克隆治疗COMISA（失眠共病OSA）以改善失眠症状，提高NPPV压力滴定成功率和依从性（2C）。特殊生理状态 四、疗程与停药：比选药更容易出错疗程控制 镇静催眠药物一般不超过4周；连续治疗超过4周时需重新全面评估。 少数药物（唑吡坦、右佐匹克隆、雷美替胺）具备长期应用的临床证据，但考虑到潜在成瘾问题，仍建议尽可能短期使用。 对长期应用BZRAs的慢性失眠患者，至少每4周进行1次临床评估（A级证据，I级推荐）。 NCCN建议对催眠药物的持续需求每1~3个月评估一次。间歇与按需给药 推荐间歇给药频率为每周3~5次，“按需”服用。具体标准： 预期入睡困难时，就寝前5~10分钟服用； 上床后30分钟仍不能入睡时，立即服用； 夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间>5小时，可服用短半衰期药物； 根据次日日间活动需求于睡前服用。 注意：具有镇静作用的抗抑郁剂和褪黑素受体激动剂于睡前服用；抗抑郁剂一般不采用间歇给药或按需用药的方式。停药：必须“慢”字当头 绝对禁止突然停药——长期接受连续治疗的患者突然终止用药，可导致失眠反弹和严重的精神症状。 五、这些“常用药”其实不推荐 很多患者自行购买或要求医生开具的药物，实际上并不被指南推荐用于失眠的常规治疗。 特别警示：NCCN明确指出，其他常用于失眠的药物（如曲唑酮、米氮平、抗组胺药、非典型抗精神病药等）没有FDA批准的失眠适应证，且数据不足以推荐常规使用。六、必须知道的安全风险短期与长期不良反应 复杂睡眠相关行为 所有非苯二氮䓬类BZRAs均带有黑框警告，涉及睡眠中发生的复杂行为（如睡眠驾驶、睡眠进食）。应告知患者催眠药物可能引起此类行为。药物相互作用 唑吡坦、三唑苯二氮䓬类、镇静类抗抑郁药、苏沃雷生等经CYP 3A4代谢；与强效CYP 3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、考比司他增效的艾维雷韦）合用可致血药浓度升高，引起过度镇静、共济失调、意识模糊和谵妄。 红霉素、利托那韦、西咪替丁可抑制此类药物代谢，增强其作用。 雷美替胺禁与氟伏沙明联用。 失眠的药物治疗是“个体化决策”，没有“最好的安眠药”，只有“最适合当前这位患者的药”。选药前必须评估失眠类型、共病情况、年龄、肝肾功能、妊娠哺乳状态、合并用药及既往用药反应。任何安眠药的使用、调整和停用，都应在医生指导下进行。 注：仅供中国医疗卫生专业人士个人学习和参考使用。 参考资料： [1]NCCN临床实践指南:生存指南(2026.V2) [2]中国成人失眠共病阻塞性睡眠呼吸暂停诊治指南(2024版) [3]中国成人失眠诊断与治疗指南(2023版) [4]镇静催眠药合理使用专家意见 [5]失眠障碍智能分级诊疗与预后评估专家共识 来源 | 梅斯神经新前沿 编辑 | 木白

神经精神药理学治疗药物监测共识指南：2017版 主译 李文标 [摘 要] 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring）通过定量测定和解释血药浓度以优化药物治疗。TDM着眼于药代动力学的个体差异，使个体化药物治疗成为可能。在精神病学和神经病学领域中，有可能明显获益于TDM的主要患者群体包括少年儿童、孕妇、老年患者、智障患者、药物滥用者、涉法精神病患者、已知或怀疑药代动力学异常的患者以及合并躯体疾病影响药代动力学的患者。常规剂量下治疗无效，用药依从性难以判断，药物耐受性不佳，以及可能存在药代动力学方面的药物-药物相互作用等情况都是治疗药物监测的典型指征。然而，只有将TDM充分整合到临床治疗过程中，才能发挥其优化药物治疗的潜在优势。为了向临床医生和实验室提供有效的TDM信息，神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的TDM专家组在2004年发表了第一版《精神科治疗药物监测指南》。2011年进行了更新之后，现在再次更新。遵循新版指南，可能会改善神经精神药物治疗的效果，加快很多患者的康复，并降低医疗费用。 [关键词] 抗抑郁药；抗癫痫药；抗帕金森病药；抗精神病药；血药浓度；共识指南；药物分析；基因型分析；神经药物；遗传药理学；药代动力学；表型分析；血浆药物浓度；精神药物；参考范围；血清药物浓度；治疗药物监测；治疗窗 引言 背景 既往60年来，针对精神疾病和神经疾病的治疗，已经发现和开发出了200余种药物可供使用。这些药物对于神经精神障碍和症状的治疗是有效而必不可少的。尽管已经取得了巨大的医学价值和经济效益，然而许多患者的疗效并不能使患者和医生满意。因此在将临床研究专注于新药开发的同时，越来越多的证据表明，改进现有药物的使用方式可能也会给患者带来实质性的好处。此外，现有药理学知识与临床应用之间仍然存在一道鸿沟。“精准医学” 便是跨越这道鸿沟的新的桥梁. 它着眼于患者的个体差异，并建立了指导临床实践的证据基础。治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring）是精准医学领域的一种患者管理工具。TDM通过综合考虑血药浓度定量测定结果、药物特性和患者特征，针对不同患者个体，进行量体裁衣式的剂量调整。运用TDM指导神经精神药物治疗的主要原因是患者在药代动力学方面所存在的个体差异。 药物在剂量几乎相同的情况下，不同个体体内的稳态药物浓度可以相差20倍以上，其原因可能是由于患者在病情、年龄、合并用药和遗传方面的不同，导致药物在吸收、分布、代谢、排泄方面的差异。同一种药物的不同剂型也会因吸收程度和吸收方式的不同而影响体内药物浓度。TDM通过定量测定血浆或血清中药物浓度来进行患者个体的剂量滴定，以便获得最佳的疗效、更好的耐受性，同时还可以降低中毒和不良反应的风险。 此外，TDM还具有提高神经精神药物治疗成本－效益的巨大潜力。尽管TDM的潜力巨大，但是药品说明书（Summaries of Product Characteristics, SPC）中有关TDM的信息与医学研究证据之间仍然存在很多不一致。即使是研究得很成熟的药物，如阿米替林或氯氮平，药品说明书中有关TDM的信息也寥寥无几。对于很多神经精神药物来说，血药浓度的定量分析已经成为临床常规。TDM用于抗癫痫药、三环类抗抑郁药、老的（第一代或典型的）和新的（第二代或非典型的）抗精神病药物和情感稳定剂治疗的益处均已得到证实。对于情感稳定剂锂盐，由于其治疗窗狭窄，TDM已成为其标准治疗方案中必不可少的部分。 然而，只有将TDM充分整合到临床治疗过程中，才能更好地体现TDM在优化药物治疗方面的益处。系统性研究表明，目前TDM在神经精神疾病治疗中的应用并不令人满意。TDM的不当使用会造成实验室资源的浪费，同时错误的结果还有可能误导临床决策。一项有关三环类抗抑郁药在大学附属医院精神科应用情况的研究表明，大约有25% ~40%的TDM申请填写不完整，还有20%错误的剂量调整是由不当的结果解释造成的。其他的典型错误还有非稳态采样，以及誊写申请单时的笔误。对抗抑郁药和情感稳定剂TDM的研究进一步揭示了TDM不合理使用的现象。对于抗癫痫药物TDM，已经发现有一半的申请是不恰当的。 在这样的背景下，神经精神药理学与药物精神病学协会（AGNP）的TDM专家组于2004年发表了精神科治疗药物监测实用指南，并包含有基因分型的建议。2011年，指南更新，内容大大扩展，增加了许多药物，特别是神经系统药物。该指南已被许多实验室和临床医生广泛采纳。初版指南已被文献引用300多次。该指南已被翻译成德语、匈牙利语、法语、意大利语和中文。2011年以来，TDM的知识得到了很大发展，同时也越来越被人们所接受，因此AGNP的TDM专家组对其进行了再次更新。 制订本指南的目的 本指南阐述的是精神科和神经科治疗药物监测理论和实践的相关问题。第一部分阐述的是神经精神药物血药浓度监测的理论问题；第二部分阐明TDM的指征，以及剂量优化应依据的血药浓度参考范围；第三部分阐述了正确实施TDM的过程，包括从申请开始直至做出维持还是改变原治疗方案的临床决策的全过程。 为了改进TDM的实施过程，本指南着重阐述以下几个问题： · 阐明精神科和神经科实施TDM的指征； · 阐述实施TDM必要性的推荐等级； · 阐明治疗参考浓度范围（治疗窗）和剂量相关参考浓度范围的概念，供实验室引用及临床医生使用； · 阐明实验室警戒浓度，即当血浆药物浓度过高并可能造成潜在危害时，需立即通知临床医生的血药浓度； · 有关结果解释服务的建议和帮助； · 有关将TDM与遗传药理学检测相结合的建议； · TDM结果解释所需的药代动力学参数。 制订本指南的过程 新版指南由AGNP跨学科的TDM专家组共同制订。专家组成员来自德国、瑞士、奥地利和意大利，包括精神科医师、神经科医师、心理治疗师、药理学家（包括一名通过认证的药理学专家）、生物化学家、药学家和化学家，工作在大学附属医院，或专门从事疾病治疗的医院或研究所。 此次更新采纳了既往AGNP共识指南和其他有关神经精神药物的指南和建议中公布的数据。系统的文献检索主要来自PubMed和药品说明书，并且对药理学期刊和临床化学期刊进行了手工检索，以寻找 TDM相关信息。对 2000多篇文章进行了评价。最后，选取了其中约1400篇文章用于此次更新。以检索词清单[drug AND concentration AND (blood OR plasma OR serum)]对已发表资料进行提取和分析。文献检索主要集中在血清、血浆或血液的治疗相关药物浓度和剂量相关药物浓度。针对TDM结果的解释服务，采纳或重新计算了细胞色素P450酶(CYP)底物性质和代谢物与原药比值(MPR)的信息。此外，还搜索了可能与药代动力学药物相互作用有关的药物和食物成分的CYP诱导和抑制特性。此次更新最终采纳的数据由五次专家会议和往来电子邮件确定。 新版指南列出了154种神经精神药物的治疗参考浓度范围。新增加了25种药物的治疗参考浓度范围，包括左旋米那普仑、噻奈普汀、维拉佐酮、伏硫西汀、依匹哌唑、卡利拉嗪、洛沙平、鲁拉西酮、Ｎ-脱烃基喹硫平、布瓦西坦、艾司利卡西平、吡仑帕奈、瑞替加滨、苯海拉明、多西拉敏、γ-羟基丁酸、美达西泮、莫达非尼、异丙嗪、扎来普隆、海洛因、吗啡、纳美芬、尼古丁和罗替高汀。对18种药物的治疗参考浓度范围进行了修订，包括安非他酮、米那普仑、帕罗西汀、阿立哌唑、阿塞那平、氟哌噻吨、丙硫喷地、非尔氨脂、托吡酯、劳拉西泮、替马西泮、唑吡坦、多奈哌齐、加兰他敏、丁丙诺啡、双硫仑、哌甲酯和 ３-Ｏ-甲基多巴。 本指南特别关注到剂量相关浓度(Dose-related Concentration, DRC)因子的计算，以便求算剂量相关参考浓度范围。这些指标区分于治疗参考浓度范围独立使用，以便区分是否属于药物依从性问题，还是药物相互作用导致的个体药代动力学异常，药物弱代谢或超快代谢，或肝、肾功能的改变。这个概念由Haen及其同事们提出，并被2011版共识指南所采纳，用于83种神经精神药物。此次更新对其进行了修订，扩展到133种神经精神药物，其中29种包含其代谢物。 1 药代动力学与遗传药理学 1.1 药代动力学方面 1.1.1 神经精神药物的吸收、分布和消除 大多数神经精神药物具备下列药代动力学共性： · 胃肠道吸收良好，血药浓度达峰时间为1~6ｈ； · 全身生物利用度差异大，从5%到近100%； · 由血浆快速分布至中枢神经系统，脑中的水平大多高于血液中的水平； · 表观分布容积大，大约在10~50 L/kg之间； · 血中稳态谷浓度低，精神药物0.1~500 ng/ml之间；神经药物可达20μg/ml； · 主要通过肝脏代谢消除； · 消除半衰期多为12~36h； · 治疗剂量下呈线性药代动力学，日剂量加倍，血药浓度也会加倍； · CYP450酶和UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)是主要代谢酶系。 但在上述药代动力学共性之外还存在一些例外情况。如阿戈美拉汀、文拉法辛、曲唑酮、反苯环丙胺、吗氯贝胺、喹硫平、卡巴拉汀和齐拉西酮的消除半衰期都较短（约2~10h），而阿立哌唑和氟西汀的消除半衰期则很长（阿立哌唑72ｈ，氟西汀及其活性代谢产物去甲氟西汀3~15ｄ)。氨磺必利、米那普仑、美金刚、加巴喷汀或舒必利不经或很少一部分经肝脏代谢，而主要通过肾脏消除，对于肝损伤的患者来说，这些药物具有优势。帕罗西汀呈非线性药代动力学特征，因为它的一个代谢产物可以不可逆地与其代谢酶结合，使其失活，最终导致其自身代谢被抑制。 许多神经精神药物使用的都是其外消旋体，而且它们的立体异构体在药效学和药代动力学方面都存在很大差异。但到目前为止，只有美沙酮和哌甲酯这两种外消旋体药物引入了活性立体异构体检测进行TDM。外消旋美沙酮的主要活性异构体是(R)-美沙酮，而L-哌甲酯(即左旋哌甲酯)是外消旋哌甲酯产生治疗作用的主要成分。氟哌噻吨口服制剂应用的是1：1比例的顺式和反式立体异构体(分别是Z-和E-的异构体)，而其长效制剂癸酸氟哌噻吨则只含有顺式异构体。只有后者具有药理学活性，这与其和多巴胺(以及5-羟色胺)受体的亲和力有关。临床研究结果显示，顺式-氟哌噻吨(α-氟哌噻吨；Z-氟哌噻吨)的临床效应强于其反式异构体。在用于研究和一些特殊情况下，诸如西酞普兰、氟西汀、文拉法辛、帕利哌酮或阿米替林应该考虑母药和代谢产物立体异构体的检测。 神经精神药物血药浓度个体内和个体间的差异(如药代动力学差异)主要源于药物代谢酶活性的差异。酶活性随年龄增长而降低，同时也会受到肝、肾疾病的影响。多数精神或神经药物都经Ⅰ相代谢，包括氧化(如羟化、去烷基化、氧化为N-氧化物、S-氧化为亚砜或砜)、还原(如羰基还原为仲醇)和水解反应。Ⅰ相反应主要由细胞色素P450酶(CYP)催化。它们是一个包含亚铁血红素辅基的蛋白质大家族，其功能是电子转移链上的终末氧化酶。P450这个词是由带有一氧化碳的还原态CYP酶在450nm下有最大的光谱吸收这个特性而来。由CYP催化的Ⅰ相反应的主要作用是引入极性更强的基团，以利于Ⅱ相结合反应的发生，与极性基团如葡萄糖醛酸基或磺酸基结合。 对于母药结构中具有特殊官能团的神经精神药物来说，羟基(例如奥沙西泮、劳拉西泮) 和Ｎ-Ｈ官能团(例如奥氮平)的葡萄糖醛酸化都是基本的代谢途径。根据一级结构(氨基酸序列)的不同，它们被分为18个CYP基因家族和43个亚家族。众多基因簇编码了人类57个预测功能基因和58个假基因。催化神经精神药物最重要的同工酶有CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5 (见表1)。许多CYP基因非常易于突变。就像后文中会详细解释的那样，CYP酶的基因多态性是个体间血药浓度差异大的主要原因，这使得血药浓度测定尤为重要。 其他酶系也可能是决定药物作用和毒性的代谢性关键因素。比如醛酮还原酶(AKRs)，作为AKR大家族的成员，催化内源性和外源性化合物的醛、酮官能团还原。目前已发现13种人类AKR蛋白。研究显示，醛酮还原酶可将齐拉西酮还原为它的二氢衍生物，将纳曲酮还原为纳曲醇。又如单胺氧化酶的亚型MAO-A和MAO-B，可以立体选择性地使西酞普兰经脱氨反应生成表观无活性的酸性代谢物。 实际上，越来越多针对特异性底物的Ⅱ相酶被鉴定出来. 异构酶与其底物的亲和性也多有重合之处。由此对TDM产生的影响目前尚不清楚。 药物主要在肝脏代谢，只有一小部分在肝外组织，如小肠粘膜或者脑组织进行代谢。 当合并使用的药物是药物代谢酶的抑制剂或诱导剂(见表2和表3)，且合并用药是被抑制或被诱导的酶的底物时，便可能发生药代动力学上的药物相互作用。许多相互作用是在 TDM中被偶然发现的，或者是在对TDM数据进行回顾性分析时被发现的。在众多环境因素中，吸烟与作为 CYP1A2酶的底物的药物具有高度相关性。CYP1A2酶被烟草中的成分(多环芳烃类化合物，而非尼古丁)所诱导，而这种诱导作用是剂量依赖性的。当每天吸烟1~5、6~10和 >10支时，CYP1A2酶的活性分别增加1.2、1.5和1.7倍。停止吸烟3ｄ后，酶的活性恢复到基线水平. 因此，必须考虑吸烟的影响，特别是当每日吸烟量大于10支时。当服用的药物依靠CYP1A2酶代谢时，如氯氮平、度洛西汀或奥氮平，在停止重度吸烟后，应该在TDM的指导下降低服药剂量。 除了与Ｉ相、ＩＩ相代谢相关的酶以外，药物转运体在药物分布动力学中也扮演着重要角色。它们是位于细胞膜的ATP结合盒式(ATP-binding cassette, ABC)转运蛋白，其功能是作为外排转运子保护机体免受外源性生物因子的侵袭。对许多神经精神药物来说，ABC转运体，尤其是 ABCB1基因编码的产物P糖蛋白(P-gp)、AB-CC1所编码的多药耐药蛋白(MRP)和 ABCG2所编码的乳腺癌耐药蛋白已经被认定为是药物分布动力学的决定性因素(见表11)。 ABC转运蛋白的底物药物先通过被动扩散进入细胞，然后通过ATP依赖性构象改变，将药物外排至细胞外。P糖蛋白在血脑屏障和小肠上高度表达，所以在控制药物进出特定器官中发挥着重要作用。动物实验证明，P糖蛋白控制了许多抗抑郁药或抗精神病药如去甲替林、西酞普兰或利培酮在脑中的生物利用度。P糖蛋白功能高会导致药物浓度低，进而导致治疗无效，而P糖蛋白功能低则与高药物浓度及耐受性问题相关。与CYP酶相似，ABC转运体也存在多基因变异。另外，ABC转运体的表达也会受病理生理应激因素、外源性物质、激素、饮食等因素的影响而以多种方式上调或下调。 有报道认为，神经精神药物在药代动力学方面存在性别差异，可能主要是因为雌激素对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。然而，研究结果尚不一致，临床意义尚不清楚。尽管依照药代动力学原理，体重应该是决定服用特定剂量药物后血药浓度水平的主要因素，但一些研究却表明，体重的影响远低于药代动力学原理预测的水平。该领域仍有待进行系统性研究。 1.1.2 血中药物浓度 图２ 显示的是口服某种药物后的药时曲线。稳态时，在一定时间范围内药物的吸收和消除相等。药物浓度存在日内波动，尤其是消除半衰期短(<12ｈ)的药物。同时，药物浓度也依赖于给药方案(如剂量)，这一点在TDM结果解释中必须加以考虑。绝大多数药物的TDM都以稳态谷浓度(Cmin，即固定剂量治疗至少4~6个半衰期后的浓度)为标准。实际工作中谷浓度样本的采集时间应该恰好是下一次服药前。谷浓度采样与服药后其他时相采样相比较，实际采样时间与最佳采样时间的偏差对结果的影响较小，这是因为一次用药周期的末段(β-消除相的末段)药时曲线相对平缓。 治疗参考浓度范围是通过临床研究将稳态谷浓度与临床效应进行关联分析确定的。一个常见的问题是，血样可能采集于用药周期的不同时间点，有可能导致对血药浓度的错误解释，过高估计不良反应的发生，而实际的谷浓度要低很多，对于采样时间不准确的情况没有可用的参考浓度。 如下所述，应该推算出预期谷浓度。 图2显示，血中药物浓度依赖于剂量的选择。因此，必须考虑推算治疗参考浓度范围所采纳的临床研究的用药剂量方案。很明显，文献报道的治疗参考浓度范围只对其所采纳的研究所用治疗方案的情况有效，不能简单地用于其他给药方案或用药方式(如静脉注射，长效针剂肌肉注射等)。当用药方案以不均等的方式分配剂量时，如为了取得更大的镇静作用，晚上比白天使用更大的剂量，TDM的结果解释会更加复杂。因此，与治疗参考浓度范围相关的给药方案对于TDM结果的正确解释至关重要。 1.1.3 脑及脑脊液中药物浓度 精神药物和神经药物的药理作用取决于其在脑内靶部位的可利用程度。药物从血液进入脑内需要穿过构成血脑屏障（Blood-brain-barrier，BBB）的脑毛细血管内皮细胞。BBB通过有效地限制物质交换来控制脑内环境，比如阻碍包括很多药物在内的外源性有害物质流入。BBB对特定药物分子的通透性决定了该药物进入脑间质液(Interstitial fluid, ISF)的比率。 药物再由脑间质液进一步向脑细胞内进行分布，并在脑细胞中达到平衡。药物在血液和脑脊液(Cerebrospinal fluid, CSF)间的双向转运发生在血-脑脊液屏障(Blood-CSF barrier, BCSFB)上，并在脑脊液和脑间质液之间进行交换。脑脊液可以采样，用于测定非结合药物的浓度。Friden等关于39种化合物以及Kodaira等关于25种化合物的系统性研究证明，通透性高、很少或不通过转运体外排的药物，在脑脊液和脑间质液中的浓度之间具有良好相关性。然而，采用脑脊液样本分析脑中非结合药物浓度的意义仍有争议。 能够有效通过血脑屏障从脑内消除的药物，如利培酮、阿立哌唑或文拉法辛，都是P-gp的底物。这些药物在脑间质液中的浓度都比血药浓度低很多。当药物是P-gp的底物时，即使药物的理化性质相似，但脑/血浆药物浓度的比值依然差异较大。动物实验发现，利培酮的这一比值只有0.22，而氟奋乃静则高达34。尽管不同神经精神药物的脑药浓度与血药浓度比值的差异很大，动物研究却表明，其稳态血药浓度与脑药浓度的相关性良好，而且比其与剂量的相关性好得多。这一点已经在三环类抗抑郁药、曲唑酮和奥氮平等药物的相关研究中被证实。采用磁共振波谱(Magnetic resonance spectroscopy)对患者的研究表明，氟西汀和去甲氟西汀的脑药浓度与血药浓度具有一致性。对正在进行脑外科手术的患者的研究证实，卡马西平和它的环氧化物的脑药浓度与血药浓度呈线性关系。因此，神经精神药物的血药浓度可被视为脑中药物浓度的有效指标。 正电子发射断层成像(Positrone emission tomography, PET)使得在体测定中枢神经系统的受体占有率成为可能。PET研究已证实，血药浓度与脑中靶部位占有率相关性良好。抗精神病药主要靠阻断D2受体而产生其治疗作用。抗精神病药对D2受体的阻断作用降低了放射性PET配体的结合量。采用这种方法，可以计算多巴胺受体的放射性配体取代量。现已证明，抗精神病药血药浓度与受体占有率的相关性优于与日剂量的相关性，甚至可以依据抗精神病药血药浓度预测多巴胺D2受体占有率。D2受体占有率在70%~80%时的疗效最佳，80%的D2受体占有率被认为是发生锥体外系不良反应的阈值。PET还被用于在体测定SSRI类药物的5-羟色胺转运体（SERT或5HTT）占有率。采用一种５-羟色胺转运体的放射性配体的研究表明，西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和舍曲林的血药浓度与５-羟色胺转运体占有率的相关性良好。为获得最佳疗效，转运体占有率不应低于70%。PET研究对于许多精神活性药物有效治疗浓度的确定带来了具有重要意义的信息。 1.2 遗传药理学相关因素 遗传药理学因素在神经精神药物药代动力学和药效学方面的临床意义越来越受到重视。如上所述，药物代谢酶，特别是CYP同工酶，存在遗传变异。快代谢者(Extrnsive metabolisers, EM)是携带2个有活性等位基因的野生型. 慢代谢者(Poormetabolisers, PM)缺少功能等位基因。中等代谢者(Intermediate metabolisers, IM)可能为杂合子，携带1个有活性等位基因和1个无活性等位基因，也可能携带2个低活性等位基因。超快代谢者(Ultra-rapid metabolisers, UM)则携带有高活性等位基因或多倍体功能等位基因。药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。一方面，慢代谢者可能因血药浓度升高而发生意想不到的不良反应，甚至毒性反应；另一方面，超快代谢者则会因为低于有效治疗浓度而治疗无效。 前体药物经CYP酶代谢后才具有活性，比如，经CYP2D6酶代谢，可待因转化为吗啡，曲马多转化为去甲曲马多。这种情况下，超快代谢者发生不良反应的风险增大，而慢代谢患者将不能产生具有药理活性的代谢产物。 一种新的很有前景的方法是测定白细胞中编码CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19的mRNA水平，其与探针药物CYP酶表型测定的肝脏CYP酶活性相关性良好。 过去，药物代谢状态用探针药物进行测定，如用咖啡因测定CYP1A2，奥美拉唑测定CYP2C19，美托洛尔或右美沙芬测定CYP2D6，以及咪达唑仑测定CYP3A4/5。这些表型检测测定的是患者在检测当时的代谢状态，并可以测定代谢能力的变化。这种方法可用于研究环境因素，如吸烟或合并用药对CYP酶活性的影响。近几年，CYP基因型检测方法的适用性越来越好。基因型测定的明显优势在于它是一种“特质标志”，不受环境因素的影响，可以随时测定，并且测定结果终生有效。尽管CYP酶基因变异的功能意义已经明确，仍然存在一些由罕见基因变异引起的显著变化，因此，通过对常见基因变异的分析，只能大致推测某种酶的活性。 其他代谢酶系统，如UDP-葡萄糖醛酸转移酶系(UGT)，也存在基因多态性，但其在药物治疗学及剂量调整方面的临床意义远不如CYP基因多态性那样明确。 关于ABCB1转运体及其基因产物P-gp对药物体内分布的功能意义，ABCB1基因型一直被认为对抗抑郁药和抗精神病药的临床效应有影响。患者可能对P-gp底物抗抑郁药的响应不同，ABCB1基因分型可能有助于改善抗抑郁药的疗效。同时，有超过30项研究探讨了 ABCB1基因变异是否能用于预测患者服用抗抑郁药的临床效应和/或耐受性。特别是多次重复发现，对于rs2032583和rs2235040单核苷酸多态性(SNP)的次要等位基因携带者比主要等位基因对抗抑郁药更为敏感。然而，另外几项研究并未观察到次要等位基因携带者比非携带者的有效率更高或不良反应更多。一项采用不同剂量P-gp底物抗抑郁药的探索性临床试验表明，rs2032583次要等位基因携带者在推荐的剂量范围内显示出更好的效果。对主要等位基因携带者采用增加剂量的策略无效。 然而，对于其他策略，比如换用非P-gp转运体底物抗抑郁药等，尚未进行评价。因此，在对ABCB1基因型变异的意义和实际应用做出最后结论前，仍然需要大量的研究。除上述药代动力学方面以外，越来越多的证据表明，基因因素也会影响药效学过程，比如药物在受体、酶、转运体、载体蛋白、结构蛋白或离子通道上的相互作用，在精神障碍的治疗中起到关键作用。对于情感障碍，５-羟色胺转运体基因(5-HTT；SLC6A4)是研究的最为广泛的基因。然而，目前尚没有结论性的结果。基于无预先假设的研究设计， 研究者采用全基因组关联研究（GWAS）对STAR∗D，慕尼黑抗抑郁药应答识别研究(the Munich Antidepressant Response Signature, MARS)和抑郁症治疗药物全基因组研究(the Genome-based Therapeutic Drugs for Depression, GRNDEP)三项研究的样本进行研究。然而，这些研究尚未发现具有全基因组显著性的抗抑郁药疗效的标志物。 关于锂盐的疗效，也有人进行了迄今为止最大规模的荟萃分析，研究队列涵盖全球22家研究中心的2500多名患者。尽管研究结果有助于更好地理解锂的作用机制，但是对于临床决策的制定尚无临床意义。在精神病性障碍方面，针对多巴胺受体基因DRD2、DRD3和DRD4变异与抗精神病药疗效的相关性已经进行了大量研究，但并未发现较强的可重复性的结果。在酒依赖方面，最近的荟萃分析数据支持μ鸦片受体基因(OPRM1)的A118G多态性可以区分纳曲酮治疗的不同疗效。然而，还需要进行更多的研究以明确其临床价值(如灵敏度、特异性、阳性/ 阴性预测值)以及基于OPRM1基因变异的遗传药理学方法在酒依赖治疗方面的应用空间。 药效学方面的遗传药理学分析在揭示精神活性药物相关不良反应的遗传学基础方面取得了富有前景的初步结果。研究报道一致认为，对接受卡马西平治疗的亚裔患者，人类白细胞抗原标志物HLA-B∗1502和HLA-A∗3101是预测发生Steven-Johnson综合征的高危因素。一些遗传药理学检测已经在临床上进行了试点，如PGxPredict：氯氮平检测项目，通过对HLA-DQB1基因变异的检测来预测粒细胞缺乏症的风险。但是由于其特异性高(98.4%)，而灵敏度低(21.5% )，而被终止。另外，有研究显示，5-HTR2C、褪黑素皮质 4受体(MC4R)、神经肽Y(NPY)、大麻素受体1(CNR1)和瘦素基因变异可介导抗精神病药导致的体重增加。与抗精神病药导致的肌张力障碍/迟发性运动障碍相关的基因变异发现已得到多次重复，如调节多巴胺受体信号传导的RGS2(Regulator of G-protein signaling 2, RGS2)基因变异，５-羟色胺受体基因变异，可能还有HTR2A基因变异。5-色胺受体基因HTR1A(rs6295; C-1019G)变异与抗精神病药治疗精神分裂症阴性症状的疗效具有一致的相关性。 为了克服既往研究的局限性，提出如下策略：重点关注特定的药物类别，集中考虑更加严格限定的表型（如国际SSRI类药物基因组学联盟，ISPC )，包括药代动力学参数(如血药浓度)和环境因素影响，完整覆盖包括结构变异(如拷贝数变异，CNV)在内的基因变异，分析多个风险基因的交互作用(如“遗传显性”)并纳入表观遗传变异。依据这一策略，全球性的大联盟正在形成，力图采用最先进的技术，如全基因组关联研究和外显子组测序，实施大规模的遗传药理学研究，如锂遗传学国际联盟(the International Consortiun on lithium Genetics, ConLiGen)。 2 血药浓度指导神经精神药物治疗 TDM用于指导神经精神药物治疗，要考虑药效学和药代动力学两个方面。需要查看：①药物浓度是否在治疗参考浓度范围内，以便达到预期的疗效和可以接受的耐受性；②血药浓度与服药剂量是否相符，以便了解患者是否遵医嘱服药，或者是否存在药代动力学异常。 因此，必须辨别治疗效应与预期的剂量相关药物浓度之间的关系。此外，计算代谢物与母药的比值，以及使用探针药物测定表型，可用于评估个体的药物代谢表型。 2.1 治疗参考浓度范围 质量作用定律认为药理学效应与药物浓度相关。TDM以这一假设为基础，涵盖药物的治疗效应和不良反应两个方面。TDM的另一个假设是，药物存在一个疗效最佳而且安全性可接受的血药浓度范围，即所谓的“治疗参考浓度范围”。上世纪60年代以来，有关锂、三环类抗抑郁药和传统抗精神病药血药浓度与临床效应关系的研究已经为这种假设提供了支持。对设计良好的研究所进行的系统综述和Meta分析发现，去甲替林、米帕明和地昔帕明的临床效应与血浆药物浓度之间存在显著相关。以阿米替林为代表，对45项研究的 Meta分析显示，采用不同的统计方法获得了近乎一致的治疗参考浓度范围。对于新型抗精神病药如阿立哌唑、奥氮平和利培酮，血药浓度与临床疗效之间的关系已有报道。 治疗参考浓度范围是TDM指导药物治疗的一个基本的目标浓度范围。它的估算需要确定治疗有效且可耐受的血药浓度下限和上限。目前还没有一个被广泛接受的方法去估算这两个界值，但是必须考虑诸如安慰剂效应和治疗抵抗等方法学局限性。PET研究是确定抗精神病药或抗抑郁药此种界限值最有效的方法。但是，PET技术昂贵，只有少数机构拥有。固定剂量研究是确定治疗参考浓度范围的最佳方法。然而，这种界限值的确定并不是新药审批的法定要求。我们强烈建议应在新药的临床研究阶段引入药物监测。这就需要在已有的固定剂量临床试验研究理念中增加血药浓度测定的内容。 “治疗参考浓度范围”这一概念有很多同义词，如“治疗窗”、“治疗范围”、“最佳血浆浓度”、“有效血浆浓度”、“靶范围”、“靶浓度”和在第一版共识指南中使用的“目标治疗范围”等词语。2011年，AGNP的TDM项目组决定统一使用“治疗参考浓度范围”这一概念，以便与抗癫痫药TDM指南保持一致。而“血药浓度”这个词则包括了血浆浓度、血清浓度、血浆水平、血清水平及全血水平。 定义 本指南提供的“治疗参考浓度范围” (见表４) 包括血药浓度范围的上限和下限。低于下限浓度很可能治疗无效；而高于上限浓度则耐受性降低或疗效不太可能进一步提高。治疗参考浓度范围是一个指导性的基于群体的范围，并不一定适用于所有患者。患者个体有可能会在治疗参考浓度范围以外的浓度下，获得最佳治疗效果。总之，神经精神药物治疗可以通过确定患者的“个体化治疗浓度”取得最佳治疗效果。AGNP的TDM组所推荐的治疗参考浓度范围列于表4。 表4所列治疗参考浓度范围是遵循循证原则，按照前文所述程序，由文献资料中总结出来的。其中只有17种神经精神药物的治疗参考浓度范围基于随机临床试验。其他大多数药物的治疗参考浓度范围则来自采用有效治疗剂量的研究。一般来说，表4所列治疗参考浓度范围是针对主要适应证而言。但是，有些药物有多个适应证。比如，抗抑郁药物还可用于治疗焦虑症、强迫症或慢性疼痛，而抗精神病药已被批准用于治疗情感障碍。目前有关这些适应证的最佳血药浓度的资料还很少。只有卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸在表4中因适应证不同而2次列出。还要指出的是，针对儿童和青少年患者的治疗参考浓度范围的研究正在进行中。对于老年患者，类似的研究亟待开展。 新药上市后，常因治疗参考浓度范围不清楚而妨碍了TDM指导药物治疗。新药审批不要求估测治疗参考浓度范围，所以极少有能建立起该范围的新药。为了能够在缺少这项数据的情况下合理发挥TDM的作用，我们建议建立临时的参考范围。 推荐 在没有治疗参考浓度范围有效数据的情况下，我们推荐求算对这种神经精神药物有临床效应者的血药浓度的算术平均值±SD，作为该药的初始治疗参考浓度范围。以后再用前瞻性或观察性研究对这一范围进行验证或纠正。 2.1.1 估测治疗参考浓度范围的下限 只要有可能，治疗参考浓度范围的下限应该从血药浓度与临床效应关系的研究中得出。低于此下限，治疗效果与安慰剂效应无显著性差异。用来评估治疗参考浓度范围下限的最佳研究设计应该是前瞻性双盲随机对照研究，患者应服用一定剂量的药物，并达到预期血药浓度范围。这种最佳设计曾经被Vander等成功用于氯氮平治疗患者的研究。通过剂量滴定，使患者的氯氮平血药浓度达到50~150ng/ml、200~300ng/ml和350~450ng/ml 3个范围内。结果与低浓度组患者相比，中、高2个浓度组患者的疗效更为显著。类似设计还被用于米帕明和米氮平的血药浓度比较研究。但是，进行此类研究对实验的支持协调工作是一个很大的考验。因此，固定剂量研究更适合于治疗参考浓度范围下限的研究。 对于治疗参考浓度范围阈值的估算来说，受试者操作特性(Receiver operating characteristic, ROC)分析已被证明很有用处。ROC曲线有助于确定区分治疗有效者和无效者的临界值，而且还可以估算出血药浓度参数的灵敏度和特异度。ROC分析的应用价值已经被多种抗精神病药和抗抑郁药所证实。 2.1.2 估测治疗参考浓度范围的上限 在第一项关于精神科治疗药物监测的研究中，便发现了去甲替林血药浓度与临床效应的倒U字型关系。在高浓度时疗效不佳，可能与三环类抗抑郁药作用于单胺能神经元有关。但是根据现有知识，高浓度时疗效降低更可能是因为去甲替林的不良反应。因此，将治疗参考浓度范围的上限定义为出现不良反应风险增加的浓度，本指南也是如此。抗精神病药引起运动不良反应和三环类抗抑郁药引起的不良反应与血药浓度的相关性已经得到证实。帕罗西汀血浆药物浓度与５-羟色胺综合征症状存在正相关。西酞普兰不良反应的发生与药物的清除率呈负相关。一旦获得这些数据，就可以使用ROC分析计算出治疗参考浓度范围的上限。然而，对表4所列的许多神经精神药物来说，有价值的血药浓度和不良反应发生率的数据仍然匮乏。有关药物耐受性问题和中毒的个案报道，又常常缺少血药浓度测定的信息。有关致死和中毒的散发报道的价值有限。 高浓度致死病例的血药浓度都远远超过了最大治疗效应的浓度。此外，死亡后药物在尸体内进行血液的再分布，会造成血液中药物浓度的巨大变化，而且这种变化的规律一直无迹可寻。所以通过耐受性降低和潜在中毒风险增加来估计一个上限阈值浓度的难度比估算下限浓度更大，尤其是像SSRI这类治疗指数比较大的药物。因此，表4所列的许多上限阈值是预期最大效应的浓度。在本指南中，上限阈浓度主要是通过计算获批最大剂量下的预期剂量相关血药浓度(Cmin)而获得的。 2.1.3 从基于群体的参考值到基于个体的参考值 表4列出的所有治疗参考浓度范围都是基于群体的。由患者群体计算的范围属于描述性统计值，并不一定适合所有患者。为实现最佳神经精神药物治疗，就需要努力确定患者的“个体化最佳治疗浓度”，并以此来指导治疗。另外，精神障碍所处阶段也对最佳血药浓度有决定性作用。对于锂来说，推荐的最佳血药浓度范围会依据患者是处于躁狂急性发作期还是维持治疗期而有所不同。Gaertner等在一项预防复发的研究中，对氯氮平的个体化最佳血药浓度进行了研究，确定了处于稳定缓解期的精神分裂症患者预防复发所需要的个体化最佳血药浓度可以比精神分裂症急性期治疗的血药浓度低40%。 推荐 当患者获得理想的临床治疗效果后，测定血药浓度是很有用的。这个血药浓度可作为该患者的最佳血药浓度。在症状加重、复发或发生不良反应的情况下，这个血药浓度值有助于判断是发生了依从性问题还是发生了药代动力学改变，并可用于临床损害的解释。 2.1.4 实验室警戒浓度 对表4所列大多数神经精神药物来说，使中毒风险增加的血药浓度一般都会比治疗参考浓度范围上限高很多。本版指南中，“实验室警戒浓度”的定义如下： 定义 本指南所述实验室警戒浓度(表4)是指高于治疗参考浓度范围，需要实验室立刻反馈给申请医生的药物浓度。某些药物的警戒浓度除了测定的浓度之外，还包含有关严重不良反应或中毒的报道。不过，在大多数情况下，警戒浓度被主观地定义为超过治疗参考浓度范围上限2倍的血药浓度。当患者出现不良反应的征象时，实验室警戒浓度的报告提示应该降低药物剂量。若患者可耐受高浓度药物，而降低剂量又有病情加重的风险时，可以维持剂量不变。与此相关的临床判断，尤其是在达到或超过警戒浓度而药物剂量维持不变时，应当在医疗病历中给予记录。 2. 2 剂量相关参考浓度范围 对于TDM结果的解释，除了治疗参考浓度范围外还有另一个浓度范围，即所谓的剂量相关参考浓度范围。治疗参考浓度范围的应用是药效动力学问题，而剂量相关参考浓度范围的运用是药代动力学问题。后者比较的是测得的药物浓度与理论预期药物浓度范围。参照药代动力学研究，优先考虑没有合并用药或药物基因组异常的患者群(“正常”患者)，在日维持剂量(Daily maintenance dose，Dm)、给药间隔(Dosing interval，di)、总清除率(Total clearance，CL)和生物利用度(Bioavailability，F)已知情况下，某种药物在某个“正常”患者体内的预期平均稳态浓度(Average steady-state concentration，Cav)可通过下面的公式计算： Cav ＝ (Dm/ di) × (F/CL)    (1) 剂量和给药间隔可以从处方中获得，药代动力学参数可以从药代动力学试验中获得。 通过日剂量(1 mg/24 h ＝1 000 000 ng/1 440 min) 和文献中获得的总表观清除率CL/ F(ml/ min)的标准差(Standard deviation，SD)，可以通过公式(1)计算出 Cav ± SD(ng/ ml)。计算的过程中，必须注意不同参数的计量单位，所有剂量单位必须换算为 ng，所有体积单位换算为 ml，时间单位换算为 min。 例如：文献报道某药物的 CL/ F 值是(100 ±50) ml/ min，表观清除率的变异系数为50％，日剂量为20 mg/ d时，其Cav值为139 ng/ ml{20 000 000 ng/1 440 min × [1/ (100 ml/ min)]＝139 ng/ ml}。Cav的标准差为 69 ng/ ml，Cav ± SD 范围为69 ~208 ng/ ml。 假设给药间隔是24 h，1次/ d 给药，Haen 等建议把 Cav ± SD的范围作为剂量相关参考浓度范围。均值减去SD值为这一范围的低值，而均值加SD值为这一范围的高值。 统计发现，这个范围覆盖了18 ~65岁人群正常条件下68％血药浓度范围。 2011版共识指南从文献中提取到83种神经精神药物的表观总清除率(CL/ F)数据±SD，用于计算剂量因子。用日剂量乘以这些因子( F/CL) ± SD，即可获得剂量相关参考浓度范围，并可用于TDM 结果的解释(见表5)。当患者的血药浓度测得值在剂量相关参考浓度范围内时，就认为患者的血药浓度正常。可以认为高于或低于这个范围的血药浓度就提示可能存在潜在的异常情况，诸如依从性差、药物相互作用、药物代谢酶的基因多态性或者与药物排泄相关的器官存在病变。 剂量相关参考浓度范围的概念非常有用。许多依从性差或药代动力学异常的患者都能被鉴别出来。当给药间隔小于药物的消除半衰期(t1/ 2)时，平均稳态血药浓度公式既有效又有用。然而，当半衰期短，而且给药间隔长于t1/ 2时，用等式(1)计算的值就难以预测TDM 所用的Cmin值。图3以丙戊酸为例对这个问题进行了解释。丙戊酸的t1/ 2是14 h，服用方式是1次/ d 或2次/ d。 日剂量900 mg，通过公式(1)计算的丙戊酸剂量相关参考范围是(94 ±35)μg/ml，与给药间隔无关。然而，药－时曲线显示，如果1次/ d 或2次/ d给药，给药剂量为900 mg，则丙戊酸谷浓度明显低于Cav[(49 ±15)μg/ ml]。如果2次/ d 给药，每次给药剂量为450 mg，则 Cav值为(69 ±25)μg/ml。Cav范围明显更接近给药间隔小于14 h的Cmin值。因此，计算的Cav被认为是预测血药浓度比较合适的指标。然而，在1次/ d 的给药条件下，最后一次服药后 24h的Cmin比平均 Cav低54％。结果表明，当用等式(1)计算剂量相关参考浓度范围时必须考虑上述局限性。依赖于给药间隔这一缺陷可能与很多药物有关，如度洛西汀、帕罗西汀、文拉法辛、氨磺必利、帕利哌酮、喹硫平、锂、丙戊酸、佐匹克隆、托莫西汀或纳曲酮。当给药间隔大于t1/ 2时，Cmin的计算值比Cav低30％以上。总的来说，表5中32％的化合物符合上述特征。 此外，基于Cav的计算还有另外一个缺陷。剂量相关参考浓度范围的正确性难以通过检测来验证，而Cmin与此相反，易于检测验证，因为TDM是基于对药物最低血中浓度(谷浓度) 的检测而得到的。Cav是由药时曲线下面积(AUC)除以给药间隔时间计算出来的。它不像 Cmin那样有明确的静脉采血时间点。基于Cav的计算还有一个缺陷，就是它忽视了药物浓度在1d内的波动(如图3所示)，而这些波动与药物的耐受性和疗效有关。 因为这些缺陷，本次更新决定对剂量相关参考浓度范围的计算进行修改。不用去纠结药代动力学教科书中描述的细节(见文献)，稳态浓度可以通过公式(1)的扩展式或运用 Bateman方程来计算。Gex-Fabry等使用这一方法描述了药物吸收后时相的变化规律，也就是tmax(药物峰浓度的时间点)和tmin (Cmin的时间点) 之间的时间间隔，计算消除相的药物浓度。 假设为一室模型，并且药物浓度呈指数下降，吸收后时相任何时间点的预期稳态药物浓度Ct可以按照下式计算： Ct ＝ [(Dm/ di)× (F/ CL)] × [(ke × di) / (1-e-ke × di)]× (e-ke × t) (2) 式中，Dm是稳态浓度下的剂量，称为维持剂量；CL/ F是表观总清除率(为了计算方便使用其倒数)；di是给药间隔时间；ke是消除速率常数，可以用消除半衰期 t1/ 2按照公式 ke ＝ln2 / t1/ 2求出来；t是采血时间。 假设di为24 h，t是最后一次服药到采血的时间间隔，即△t，可用下面的公式(3)估算预期 Cmin： Cmin ＝ (Dm/24)× (F/ CL) × [(ke ×24) / (1-e-ke × 24)] × (e-ke ×△t) (3) TDM 检测的预期药物浓度就可以用日剂量、CL/F、t1/ 2和末次给药与抽血之间的间隔时间Δt计算出来。与计算Cav一样，药代动力学参数CL/ F和t1/ 2可以从药代动力学试验中获得，日剂量和Δt由处方医生确定。 运用公式(3) 的一部分，可以用软件，如 MS-Excel 软件，确定和计算出已知 CL/ F 和 t1/ 2药物的DRC因子。 DRC因子＝(F/ CL) × [(ke × 24) / (1-e-ke × 24)] × (e-ke ×△t) (4) 剂量确定后，预期Cmin可以用DRC因子乘以日剂量计算出来。预测Cmin理论预期值与 Cav相比是更加复杂的计算过程，并且需要使用t1/ 2，而它在个体间也有差异。由于引起t1/ 2差异与引起清除率差异的因子可能是相同的，所以TDM指南假设在一组依从性好的患者中测得的血药浓度的平均值的SD反映了表观总清除率(CL/ F)的正常变异。 基于这一假设，认为群体CL/ F的个体间差异等于Cmin的差异。文献中报道的CL/ F的 SD就可以转化成 Cmin，用于计算剂量相关参考浓度范围的均值± SD，与前面基于Cav的计算相同。已经对这种计算方法是否能够预测血药浓度进行了实际的测试。 表5列出了包括母药、代谢产物和活性部分在内的172 种化合物的DRC因子。这些因子采用文献报道的药代动力学数据，并用公式(4)计算而来。按照药物使用推荐方案，确定 Δt。西酞普兰或文拉法辛缓释剂(XR)每天早晨使用1次，Δt 就是 24 h。像阿米替林这类药物，一般是早晨和晚上各用1次，Δt 就定为12 h。像镇静催眠药是睡前给药，早晨抽血，Δt 就定为10 h。表中列出的因子可用于计算血药浓度范围的下限和上限值。用 DRC 低因子(DRC因子-SD)和 DRC高因子(DRC因子＋SD)分别乘以日剂量就可以得到剂量相关参考浓度范围。当每天用药1次或2次时，表5分别列出了Δt 是12 h和24 h的DRC因子。氯美噻唑或莫达非尼这类不在tmin测定血药浓度的药物，表5提供了建议采血的时间点的 DRC 因子。 根据公式(2)到公式(4)，以及文献中报道的有关正常患者药代动力学研究得到的药代动力学参数 CL/ F 和 ke，还有药品生产厂家提供的药品说明书(SPC)中建议的给药间隔时间和日剂量进行的这些计算的有效性，采用实际获得的 TDM 研究中报告的正常患者 Cmin值进行对照比较，来评价其合理性。如果理论值得到实际数据的证实，那么计算的剂量相关参考浓度范围就被采纳。如果实际的平均Cmin落在理论上的剂量相关参考浓度范围内，就属于这种情况。 如果Δt与表5所列数值不同，可用公式(2)计算出吸收后时相(从峰浓度时间点算起)任何时间点的预期血药浓度。 源自最初平均药物浓度的剂量相关参考浓度范围的概念，现在把剂量相关参考浓度范围定义为 Cmin的范围，可以用处方剂量和药代动力学参数计算出来。 定义 本版指南报道的“剂量相关参考浓度范围”是指某种药物在稳态浓度下谷浓度均值± SD。 均值± SD包含了服用药物的“正常”患者群体浓度的68％。所谓“正常”患者是指年龄在 18 ~65 岁，体重 70kg，没有药代动力学相关合并症、合并用药或影响药物代谢的遗传变异的患者。剂量相关参考浓度范围可由DRC低因子和DRC高因子乘以日剂量获得。 剂量相关参考浓度范围是辨别血药浓度异常患者的识别性参考范围。开展TDM工作时，TDM实验室报告的实测血药浓度应该与运用本指南表 5中的数据计算出来的理论值进行比较(参见后面的实例)。当患者的血药浓度落在预期剂量相关参考浓度范围内时，可以认为这个浓度是“正常”的，也就是说浓度与处方剂量相符。高于或低于预期范围的浓度提示存在潜在的异常，如部分不依从、药物-药物相互作用、药物代谢酶的基因多态性或与药物消除相关器官的疾病。这种异常可能约占患者的 1 /3。因此，均数± SD的范围(覆盖68％的患者) 被认为是“正常” 患者的范围。这一假设的价值仍然需要研究证实。一旦观察到异常情况，TDM临床药理学意见(见下文) 中需对可能的理由加以阐述，并且应该阐明其原因。 2. 3 血药浓度与剂量的比值(C/ D比值) 血药浓度与剂量的比值(Cmin /D，常缩写为C/ D)是分析药代动力学异常的又一个参数。采用TDM 数据，用药物的稳态谷浓度除以患者的用药剂量可以很容易地计算出C/ D 比值。C/ D 比值与总消除率成反比。 高C/ D 比值表明药物消除慢，低 C/ D比值表明药物消除快。 通过不同患者组别的比较，C/ D比值可以辨别药物-药物相互作用。Jerling 等测定了个体内阿米替林和去甲替林 C/ D 比值，发现了左美丙嗪、奋乃静和卡马西平的相互作用效应，通过联用与不联用这些药物印证了以前的 C/ D 比值结果。 通过多次检测相同患者的C/ D 比值，还有助于鉴别患者对药物(如氯氮平)的部分不依从。个体内C/ D比值的变异应小于 20％。超过20％的变异提示存在依从性问题或药物 -药物，药物-食物，或药物-疾病相互作用导致的药代动力学改变。 C/ D比值还可以用于估算达到预期靶值血药浓度所需要的剂量。举例来说，某药 C/ D 比值的测得值是0. 5(ng/ ml) / mg，治疗参考浓度范围是30 ~ 100 ng/ ml，要达到30 ng/ ml 的靶值浓度所需日剂量是 60(＝ 30/0. 5)mg；要达到 100 ng/ ml 所需日剂量就应该是 200(＝100/0. 5)mg。 2. 4 代谢产物与母药的比值 神经精神药物经I相代谢酶作用的生物转化可以产生与母药具有相似或不同药效学特性的代谢产物。代谢产物具有相似药理学性质的实例有：去甲替林(母药是阿米替林)、N-去甲多塞平(母药是多塞平)、地昔帕明(母药是米帕明)、去甲氟西汀(母药是氟西汀)、O-去甲文拉法辛(母药是文拉法辛)和9-羟利培酮(母药是利培酮)。这些药物的母药与活性代谢产物浓度之和(活性部分)可用于TDM指导下的剂量调整。代谢产物与母药相比具有不同药理学性质的实例有：卡马西平-10，11-环氧化物(比卡马西平毒性更大)，N-去甲氯米帕明(具有去甲肾上腺素能活性，母药是氯米帕明)，N-去甲氯氮平(具有拟胆碱能活性，母药是氯氮平)，N-脱烃基喹硫平(具有去甲肾上腺素能活性，母药是喹硫平)。 奥氮平、舍曲林和西酞普兰的主要代谢产物对母药的药效或耐受性似乎没有贡献。如果代谢产物缺乏药理活性，测定代谢产物似乎是没用的。 但是，从药代动力学的角度来看，测定有活性和无活性代谢产物都可以提供有用的信息。代谢产物与母药的比值(MPR) 是对体内代谢酶活性的直接测量。当特定的CYP同工酶是参与I相代谢的主要酶时，MPR 甚至可以反映这种CYP酶的表型(见表6)。MPR可以鉴别药代动力学相互作用与遗传变异导致的异常代谢。对文拉法辛和利培酮而言，MPR低是CYP2D6 酶弱代谢(PM)基因型的指标。 该指标区分PM基因型与EM基因型的敏感度是91％。高MPR代表酶活性增强，表明患者处于超快代谢(UM)状态。另外，酶诱导效应，如吸烟诱导CYP1A2，也可以依据MPR 的增强效应辨别出来。已有多篇文章报道了如何运用N-去甲舍曲林与舍曲林的MPR鉴别患者对舍曲林的依从性。 采用MPR确定患者的代谢表型时，必须严格控制混杂因素，以免得出错误的结论。特别是当母药和代谢产物的消除半衰期不同时，正确的采样时间至关重要。 采用MPR预测CYP 基因变异的有效性已在利培酮和文拉法辛上得到证实。就利培酮和它的代谢产物 9-羟利培酮而言，对 CYP2D6 酶区分EM和PM的MPR截断值是1. 0，灵敏度是91％，特异度是86％，阳性预测值是35％ ，而阴性预测值是99％。文拉法辛与其代谢产物O-去甲文拉法辛的情况与此相似。其MPR截断值1. 0的灵敏度是93％，特异度是86％，阳性预测值是40％，阴性预测值是99％。MPR值辨别UM与EM的敏感性差。 这些基因型的表型交叉重叠。因此，需要注意的是CYP2D6的UM基因型只能解释30％ 的UM表型。考虑到这些局限性，我们建议仅用MPR确定患者的代谢表型特征。 定义 “代谢比值”一词在文献中的使用不一致，有母药与代谢产物的浓度之比，也有代谢产物与母药的比值。为避免混淆，我们使用代谢产物与母药的比值(MPR)。表6列出35种神经精神药物的MPR值是对活体内参与相关药物代谢的酶活性的估计。假定药物的分布正常，平均MPRs ± SD以标准剂量计算，如果不在均值 ± SD 的范围内，就有可能存在部分不依从或药物代谢异常，应加以阐明。 2. 5 探针药物表型测定 药代动力学表型采用所谓“探针药物”实验进行测定。这类测定方法是过去发现药物代谢由遗传决定之后出现的。曾用于以下几种药物：异喹胍、美酚妥因、司巴丁以及抗抑郁药去甲替林。系统的研究也已确定经不同CYP酶代谢的化合物。运用这一知识，开发并确证了使用特定探针药物的表型分型实验，例如咖啡因用于CYP1A2；依非韦伦(Efavirenz) 用于 CYP2B6；氯沙坦(Losartan) 或甲苯磺丁脲( Lolbutamide) 用于CYP2C9；奥美拉唑或美酚 妥因用于CYP2C19；右美沙芬、异喹胍或美托洛尔用于CYP2D6；咪达唑仑或红霉素用于 CYP3A4；氯唑沙宗用于CYP2E1。受试者服用探针药物，尽量采用无药理作用的剂量，然后测定母药及酶反应产生的代谢物浓度。其浓度或浓度比值反映各种CYP 酶在体内的活性。质谱检测药物分析技术的进步使得采用6种或6种以上探针药物的鸡尾酒混合剂成为可能。这种方法可以一次实验定量测定几种同工酶的活性。基于实际应用的探针药物基因分型实验的目的是确定特定药物的最佳剂量。但是，目前，这种技术仍不成熟。只有少数药物是单一同工酶代谢的，很难依据表型测定结果计算出最佳剂量。已经发现通过分析所用药物的浓度(如TDM)更为可行。然而，表型分型实验已经建立，用于药代动力学相互作用的评估，特别是在药物研发阶段。当体外研究资料显示一种新药具有CYP 抑制或诱导作用时，建议进行表型分型实验加以阐明。此外，探针药物表型分型是TDM的有益补充。如采用咖啡因作为探药，已经阐明了吸烟对CYP1A2的诱导作用，这种诱导作用在戒烟后4 d内消失。 2. 6 血药浓度测定的指征 表7列出了精神科和神经科实施TDM 的指征。这些指征的有效性需要针对特定的案例进行检验和评价。与其他诊断性检查一样，只有当有证据显示TDM结果能够回答特定问题时，才需要申请 TDM。 对于那些已经建立了治疗参考浓度范围或治疗指数窄的药物，在首次处方或剂量调整后，针对剂量滴定而进行血药浓度测定是非常有价值的。有足够的证据显示，即使没有特殊问题，TDM对服用锂盐、三环类抗抑郁药、多种抗精神病药或抗癫痫药治疗的患者也是有好处的。 对锂盐而言，出于安全原因，TDM甚至是必须的。 依从性(包括完全不依从和部分不依从) 问题在药物治疗方面很常见，代价很大。英文中“adherence” 一词比“compliance”更为恰当，因为“adherence” 这个词是把患者当作治疗决策的平等伙伴来看待的。一般而言，50％用于治疗慢性病的药物没有按照处方使用。 在对精神分裂症患者和抑郁症或双相情感障碍患者的研究中，完全不依从的发生率在10％~ 69％。在接受胆碱酯酶抑制剂治疗的大样本痴呆患者中发现，在为期12个月的观察时间内的治疗依从率是34％。部分或完全不依从影响治疗的有效性。世界卫生组织的一份报告显示，改善依从性可能比任何药物治疗的改进对人们健康状况的影响都要大得多。判断依从性的方法有药丸计数、加用可在尿液中检测到的显色剂、查看病历记录、问询患者或关注主管医生对依从性的临床判断。研究显示，临床医生不能准确预测患者的服药依从性。监测血药浓度比其他方法更具优势，可提示处方医生药物浓度是否达到了足以产生预期临床效应的水平。对于癫痫患者，药物浓度监测证实，完全无依从性远多于足以控制癫痫的情况。研究发现，大多数因为癫痫发作来就医的患者的抗癫痫药浓度都低于治疗浓度。参照预期剂量相关参考浓度范围的浓度变化提示患者是否服药，是快代谢者或慢代谢者。 同时测定代谢产物是另一个判断药物依从性的方法。但是，结果解释必须考虑合并用药对酶的抑制或诱导作用(见表2和表3)。Reis等通过多次监测母药及其代谢物血清浓度水平的方法，分析了服用舍曲林患者的服药依从性问题。去甲舍曲林与舍曲林血清浓度比值的变化能准确反应患者不依从或部分依从的问题。如上所述，本共识指南提供了 35 种神经精神药物的代谢物与母药的浓度比值(见表6)。 通过每天采取多个血样，计算不同时间点实测血药浓度与预期浓度的差异，可以区分低血药浓度是否由生物利用度降低、代谢增强，或依从性差所致。因此，预测时间依赖性药物及其代谢物血药浓度的药代动力学模型能够辨别不同类型的不依从问题。 预防复发是维持治疗的主要目的。复发会导致再住院，而TDM降低复发率的成本-效益很高。研究表明，氯氮平血药浓度的变化能够预测复发。TDM可以通过提高医生对患者用药依从性的警觉性，降低复发或复燃的风险。 建议 我们建议在维持治疗下定期监测血药浓度，至少每3 ~6个月测定1次，以预防复发和再次住院。如果怀疑患者用药不依从，或者存在影响药物药代动力学的合并用药及吸烟情况，可增加TDM的频次。 当推荐剂量下的临床症状改善不充分，药物的耐受性又良好时，TDM 能够阐明药物浓度是否过低，以及是否需要增加剂量。 当在推荐剂量下，在临床症状改善的同时伴有药物不良反应，TDM 能够阐明药物不良反应是否因血药浓度过高所致，以及能否在不降低疗效的同时减少剂量。 当合用药是药物代谢酶的抑制剂或诱导剂(见表2和表3)，而所服药物又是受抑制或诱导的酶的底物(见表2和表3)时，就会发生药代动力学药物-药物相互作用，应该在TDM指导下进行剂量调整，从而避免因药代动力学药物-药物相互作用导致治疗无效、耐受性降低或中毒。当患者接受 CYP1A2 底物类药物，如氯氮平、度洛西汀、米氮平、奥氮平、雷沙吉兰或罗匹尼罗(见表 1)治疗时，必须考虑吸烟的影响。 对于存在药物代谢酶基因变异的患者，可能有必要调整剂量或者改用其他替代药物。 Kirchheiner ( Stingl)等在药代动力学和药效学结果的基础上计算出CYP2D6 慢代谢型和超快代谢型患者的服药剂量。这种基于遗传药理学证据进行剂量调整的方法已经被一些国际学术联盟 [如遗传药理学临床应用联盟 (Pharmacogenetic Clinical Implementation Consortium，CPIC)]采纳，并被相关循证指南(遗传药理学变异情况下如何调整治疗)所采纳，用于三环类和 SSRIs 类抗抑郁药。然而，即使在确认CYP 基因型异常的情况下，我们仍然推荐进行TDM，因为大多数 CYP 同工酶并非底物特异性，而且基因型只能粗略地预测个体血药浓度可能的改变程度。 孕妇或哺乳期妇女接受任何神经精神药物治疗时，为了降低母亲方面的复发风险，同时减少胎儿或婴儿由于药物暴露所导致的风险，应保证血药浓度在治疗参考浓度范围内。怀孕期间，肾清除率升高，CYP同工酶2A6、2C9、2D6 和 3A4，以及尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)1A4和2B7的活性升高；而CYP1A2和CYP2C19，以及N-乙酰转移酶2(NAT2)活性降低。因此，孕妇和/或哺乳期妇女，至少应该每3个月进行1次TDM，产后24 h内也应进行TDM。 许多神经精神药物未被批准用于儿童或青少年。迄今为止，绝大多数神经精神药物的治疗参考浓度范围都是基于成人的研究，有关儿科人群血药浓度与临床疗效和不良反应关系的数据十分缺乏。临床试验相对缺乏以及超说明书用药导致用药剂量不当及不良反应的风险增加。药物的药代动力学和药效学随发育而改变，因此，用药剂量以及临床疗效不能按照成人的情况推测。儿科患者用药的安全性和有效性不明确，而该人群的处方数增加，医生和照护者的责任加重。在这种情况下，强烈推荐通过TDM实现药物治疗的个体化，以便提高药物的安全性。患有精神疾病的青少年，共病药物滥用非常常见，服用抗精神病药的依从性常常很差，因此更应强烈建议对这些患者实施 TDM。把在成年患者建立的治疗参考浓度范围外推，用于儿童患者，特别是幼儿，需要针对每一种药物进行研究，针对儿童神经精神疾病初步的TDM研究结果差异很大。幸运的是，有几项研究证明儿童/青少年的治疗参考浓度范围与成年人相似。 这些研究涉及舍曲林、阿立哌唑和氟伏沙明。对多数药物来说，儿童和青少年使用相同剂量后的血药浓度的个体差异大。与成年患者相似，血药浓度与用药剂量显著相关。最后，有证据显示，为了达到成年人的参考浓度范围，有必要使用更高的体重标化剂量；有些药物，如喹硫平、氯氮平和利培酮的参考浓度范围有别于成年人。但是，对儿童患者实施TDM比成年患者要困难得多，原因是样本采集是有创的，并且需要患者的配合。如下所述，有关常规TDM的替代样本，如唾液和更为方便的采样(如干血斑)技术的适用性研究正在进行中，以便减轻儿童患者的不便和不适。 除了呼吁针对儿童和青少年开展更多的临床试验和药代动力学－药效学研究外，还需要对开始药物治疗的儿童和青少年进行积极和标准的监测和随访。已经建立对这类观察、评价，以及对很多患者进行标准化TDM检测的登记方法，汇集有关神经精神药物在日常条件下的给药方案、血清药物浓度、疗效和耐受性药物警戒数据(证据)，建立了针对儿童和青少年患者的TDM网站( http:/ / www. tdmkjp. com)。这项措施有望降低儿科患者暴露于无效或难以耐受的精神药物治疗的风险。 衰老过程会伴随着进行性多器官功能储备的损害，因此，老年患者应该进行 TDM，特别是肾脏排泄和肝脏功能可能下降更明显，I相反应比II相反应受损更为严重。肾小球滤过、肾小管重吸收和排泌功能随年龄以及体重和分布容积而改变。 肝脏的清除能力降低，可达30％，主要是肝脏血流量下降，而不是代谢酶活性降低。一些学者认为，CYP同工酶的年龄依赖性改变并不重要，另一些学者对CYP2D6活性的轻度降低表示怀疑，但对CYP2C和CYP3A没有质疑。老年患者常常对药物过于敏感，其脆弱性是个大问题。老年人在遭受应激事件后，内稳态失衡的风险增加，恢复稳定状态的能力下降。 例如，老年患者的胆碱能系统似乎特别敏感。很多精神药物，如氯氮平、三环类抗抑郁药和帕罗西汀具有抗胆碱能活性。使用这些药物可以出现谵妄，认知功能下降和严重药物不良反应。比如，去甲替林的抗胆碱活性随血药浓度增加而增强，甚至在治疗浓度下就可以发生。药物不良反应风险的增加促使很多学者制定了识别老年患者潜在不适当用药的标准，如Beers标准、PRISCUS 清单、STOPP及其他标准。 另一方面，老年患者又经常得不到包括抗抑郁药在内的，对其有益的药物。还有，上述脆弱性增加了老年患者并发合并症以及多种药物合用的可能，使得药物治疗更加复杂。最后，精神药物超说明书用药的情况在老年患者人群似乎更为多见。显然，有关对老年人运用精神药物TDM的可用资料仍然不足。 其结果是，已经发表的有关对这一人群实施TDM以优化治疗的推荐意见非常缺乏。常常建议进行“监测”，但是总是没有明确包含TDM。 患有智力障碍的精神病患者，常用二代抗精神病药治疗。实用指南推荐，对这部分患者至少在使用利培酮和奥氮平治疗时，应实施 TDM。出于伦理和法律原因，智力障碍患者被排除在临床试验之外，但是此类患者又需要药物治疗。对于此类患者，可能很难区分病情加重的原因是病源性的还是药源性的。推荐使用TDM作为客观指标指导这类患者的药物治疗。 C反应蛋白(CRP)活性增高提示存在炎症或感染，在接受氯氮平或利培酮治疗的情况下，推荐进行TDM，以减少因血药浓度升高导致的中毒风险。 对于药物滥用和依赖患者而言，具有确切疗效的药物都是TDM的备选药物。这些药物的浓度个体差异很大。对于阿片受体激动剂替代治疗，过量使用可能是致命的。另外，不依从率很高。但是，这类患者的不依从类型与其他患者不同。药物滥用患者通常乐于接受替代药物。但是他们可能会认为用药剂量不足，从而自行加大剂量或加用非法途径获得的药物。还有一些患者会停用替代药物。阿片依赖患者，药物治疗只有在保证依从性的前提下才能有效。 阿片受体激动剂，如消旋美沙酮、R-(-)-美沙酮(左美沙酮)、丁丙诺啡合用或不合用纳洛酮，还有吗啡缓释制剂，用于阿片依赖的口服维持治疗。在特定情况下，也可以静脉注射二乙酰吗啡(海洛因)。强烈建议 TDM 用于美沙酮或 R-(-)-美沙酮、丁丙诺啡以及吗啡缓释剂。以药物特性和患者特征为基础，对于酒精依赖治疗药物，如阿坎酸、纳曲酮或双硫仑，以及纳曲酮用于阿片依赖的戒断治疗进行TDM的益处进行了评价。TDM具有潜在增强这些药物疗效的作用，并且能够发现由于药物代谢酶基因变异或者药物-药物相互作用所致的药代动力学异常。我们必须意识到，由于物质滥用相关障碍患者依从性不同，血药浓度不仅可以降低，也可能会增高。 对于涉法精神病患者，药物治疗在减少暴力及攻击行为风险和精神疾病负担方面都很重要。为了达到这个目的，确保患者的依从性(主要是抗精神病药)非常重要，因为大多数涉法精神病患者不愿意接受药物治疗。Castberg和Spigset分析了一个高度安全的法医精神科的数据，发现涉法精神病患者的处方剂量虽然比对照组高，但是奥氮平的剂量相关血药浓度明显偏低，而喹硫平却偏高。强烈推荐对这类患者实施 TDM，特别是在门诊进行监督治疗的患者。 对于涉及申诉精神药物不良反应(例如，多巴胺D2 /D3受体激动剂导致的病理性赌博)的诉讼案例，TDM有助于法庭认证的证人(如法庭专家证人)证明或反驳原告确实服用了所诉药物，并达到了可以引起所诉伤害的血药浓度水平。数据显示，在曾经诊断过抑郁症且开过抗抑郁药，并要求伤残抚恤金赔偿的原告中，55％的血液中测不到抗抑郁药。 另有11％的原告的抗抑郁药浓度接近零，远低于治疗参考浓度范围的下限。所以，总计有 66％诉求伤残抚恤金的法庭诉讼的原告不能证明其确实服用了所诉抗抑郁药。这一点意义重大，作为患者必须对其康复负责。只有在治疗失败的情况下，患者才能享受疾病福利或残疾补偿。那么，在上述实例中，66％的原告不能达到这一标准，涉嫌公共健康保险欺诈。 针对“原研药与仿制药的互换使用”这条指征，应该实施TDM，而不是观察和等待是否出现疗效下降或耐受性降低的问题。在一项比较原研药与仿制药的志愿者研究中，文拉法辛仿制药比原研药在吸收相的浓度高出50％，结果导致药物不良反应的发生率增加。这一点不同于西酞普兰原研药和仿制药。另外，仿制药之间的差异可能高达45％。 对仿制药的要求是，其AUC0-24h或AUC0-∞和Cmax在原研药的80％~125％ (125％~80％＝45％)。药物吸收起始相的差异可能更大，而AUC0-∞和Cmax仍然在80％~125％的范围内。 其他TDM指征还有在网络上购买非处方药和假劣药品。假劣药品可能不符合纯度和剂量标准，从而增加药物不良反应的风险。 在药物警戒项目中，药物的使用安全性在自然条件下受到监测。一旦发现不良事件，血药浓度测定是最有助于澄清问题的手段。 2. 7 测定血药浓度的推荐等级 TDM的价值会因临床具体情况和药物种类的不同而有所不同。就可疑用药依从性欠佳或中毒的情况而言，定量测定血药浓度是目前能够普遍接受的做法，且适用于所有药物和各类患者。然而，在很多国家，关于TDM是否应该成为临床常规仍然存在争议。以实验性证据为依据，神经精神药物实施 TDM 的必要性被划分为从“强烈推荐”到“潜在有用”4个推荐等级，具体如下： 定义 第一级：强烈推荐 证据：治疗参考浓度范围已经建立。临床对照研究已经证明了TDM的益处。有导致耐受性降低或中毒的报道。 建议：强烈建议将TDM用于剂量滴定过程和特定适应证，例如对于锂和卡马西平而言，TDM已是其标准化治疗的一部分。 临床结果：血药浓度在治疗参考浓度范围内时，药物起效或病情缓解的可能性最大。血药浓度在治疗参考浓度范围以下时，急性期治疗的有效率与安慰剂相似；而长期治疗存在病情复发的风险。血药浓度在治疗参考浓度范围以上时，存在不良反应或者中毒的风险增加。 第二级：推荐 证据：文献报道的治疗参考浓度范围来自于有效治疗剂量下的血药浓度，并且与临床疗效相关；有血药浓度高于治疗参考浓度范围导致耐受性降低或不良反应增加的报告。 建议：建议将TDM用于剂量滴定和特定适应证，或解决相关的问题。 临床结果：TDM可以增加治疗无效患者产生疗效的可能性。血药浓度低于治疗参考浓度范围，存在疗效低的风险；血药浓度高于治疗参考浓度范围，存在无法耐受或中毒的风险。 第三级：有用 证据：治疗参考浓度范围由获得批准的用药剂量下的血药浓度计算而来。与药效学相关的血药浓度尚未获得，或者仅基于对TDM数据的回顾分析，个案报道或非系统的临床经验。 建议：TDM适用于特定的适应证或相关问题的解决。 临床结果：TDM可用于控制血药浓度是否符合剂量相关参考浓度范围。通过增加因血药浓度过低而无效者的用药剂量，有可能获得更好的临床疗效。 第四级：可能有用 证据：血药浓度与临床效应不相关，其原因可能是由于药物独特的药理学特性，比如不可逆性地阻断某种酶；或者用药剂量调整可直接依据临床症状进行，比如镇静催眠药的睡眠诱导作用。 建议：不建议将 TDM用于剂量滴定，但是对特定适应证或者解决相关问题可能有一定的帮助。 临床结果：TDM 仅限用于特定适应证。 依据我们对文献的评价，在154种神经精神药物中，TDM必要性分级为“强烈推荐”的有19种药物，“推荐”的有39种药物，“有用”的有61种药物，“可能有用”的有35种药物(见表4)。TDM 被强烈推荐用于大多数三环类抗抑郁药可以降低中毒的风险。多数三环类抗抑郁药的血药浓度与临床效应的关系(浓度-效应关系曲线) 已经阐明。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)临床疗效对剂量的依赖性弱，但具有显著性意义，而在大剂量下的耐受性降低。尽管TDM在临床实际中的接受程度确实有限，有关其应用价值的证据正在不断增加。 有报道显示，在西酞普兰治疗的早期，如开始治疗后1周，进行TDM很有益处。将TDM用于SSRI类药物的另一局限性是对于血药浓度与临床效应关系进行分析时所用方法的不完善。有研究者采用更成熟的方法对原来未发现浓度-效应关系的帕罗西汀浓度与临床疗效的数据，进行了再分析，发现了明确的相关性，并且与体内5-羟色胺转运体的占有率几乎一致。与多数SSRI 类药物出现之前的抗抑郁药相比，SSRI类药物的毒性较低。对于四环类抗抑郁药马普替林、米安色林和米氮平来说，药物浓度与治疗效果之间的关系仍缺乏具有显著统计学意义的证据，类似的情况还包括曲唑酮和瑞波西汀，以及单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺和反苯环丙胺。 TDM被强烈推荐用于典型(第一代)抗精神病药物如氟哌啶醇、奋乃静和氟奋乃静，及非典型(第二代) 抗精神病药物如氨磺必利、氯氮平和奥氮平(见表4)。超剂量用药可能导致锥体外系反应。对于氯氮平来说，其血药浓度和癫痫发作之间存在着很强的相关性。通过 TDM避免过量使用典型抗精神病药物，对大多数患者来说是为了保证生活质量而不仅仅是为了安全。当患者由口服制剂改为长效注射剂时，抗精神病药的 TDM 也是很有用的。 反之亦然。 使用第一代和第二代抗精神病药(利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑) 的长效制剂针对的是精神分裂症患者的不依从问题。人们一直认为长效抗精神病药的血药浓度稳定，耐受性好，疗效高。但是，长效与口服抗精神病药的疗效(如预防复发)和副作用的差异尚缺乏明确的证据，似乎更有赖于药物的种类和剂量，或者血药浓度。因此，稳态峰-谷血药浓度的波动(见图2)并不总是缓释制剂更低(取决于tmax和t1/2)，而且并非所有的研究都证明血药浓度波动大与不良反应增加呈正相关。现有长效抗精神病药的药代动力学研究很少，推荐的治疗参考浓度范围与其他剂型几乎一样。 情感稳定剂或抗躁狂药锂盐、丙戊酸和卡马西平的治疗参考浓度范围和中毒浓度已经确定。因此，强烈推荐对这些药物实施TDM(见表4)。锂盐的TDM甚至已是标准疗法的一部分。对于长期锂治疗，推荐的血锂浓度范围是0.5 ~ 0.8 mmol/ L。急性期锂治疗时，可以将其浓度上调至1.2 mmol/ L。 已经证明有效的抗痴呆药包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚。尽管有证据表明TDM可能有助于痴呆的治疗，但是极少应用。有证据显示，多奈哌齐血药浓度大于 50 ng/ ml 患者的症状改善程度明显优于血药浓度低于此值的患者。 大部分抗焦虑药及催眠药都属于苯二氮䓬类药物。TDM 可能有助于阿普唑仑抑制惊恐发作。多数药物的抗焦虑和催眠作用快，因此可以通过直接的临床观察指导治疗，无需进行TDM。但是，测定血药浓度可能有助于辨别长期用药。在使用常规剂量缺少治疗效应的情况下，TDM可以帮助判断这种治疗无效是因既往药物滥用所导致的耐受还是由异常的药代动力学变化引起的。由于长期用药者的适应性变化，苯二氮䓬类药物血药浓度与驾驶能力关系不大。 建议TDM用于阿片受体激动剂混旋美沙酮、R-(-)-美沙酮(左旋美沙酮)、丁丙诺啡和吗啡，以保证用药安全。必须认识到，与苯二氮䓬类相似，由于患者的耐受性不同，不同患者的最佳血药浓度可能差异很大。另一方面，阿片依赖患者可能会因为他们对药物的渴求而要求超过其耐受能力的更大剂量，从而因为药物中毒导致致命的后果。 对于“抗渴求药”，如阿坎酸盐或纳曲酮，或治疗酒精滥用的酒精厌恶剂双硫仑，或用于阿片依赖戒断治疗的纳曲酮，建议进行TDM来增强这些药物不够强的疗效。对于治疗物质依赖相关障碍药物的TDM应该优先考虑预期血药浓度(见表5)，以便区分依从性问题、药物耐受性及药代动力学异常。 对于抗癫痫药，TDM已经很成熟了，不仅用于毒性相对较大的老药，也用于新药。 对于抗帕金森药，目前还没有建立起TDM。有关多巴胺激动剂参考浓度范围的数据非常少。左旋多巴血药浓度与短期临床疗效之间具有中等程度的相关性。但是由于抗帕金森药物具有浓度依赖性镇静作用，这些神经药物的药代动力学特性已经被收入本版指南(见表1~表6)。TDM可以避免过量中毒。 3 精神科和神经科TDM的实施 3. 1 TDM血药浓度测定的申请 有效TDM服务的基本要求是要有适宜的分析检测方法，并能在合理的时间内，如在 48h内，获得血药浓度测定结果。这个时间是指从血样到达实验室直到发布检测结果以及由掌握药代动力学和药物治疗学知识的人员对治疗提供专业意见所需要的时间。如图4 所示，TDM始于送检申请，止于医学专业人员对患者治疗方案的最终调整。 如上所述，TDM只有在有证据提示其结果能够解答特定问题时才有申请的必要。申请TDM的典型指征见表7。单次测定经常不足以解决问题。例如，要弄清楚患者血药物浓度过低的原因，可能需要间隔一定时间进行多次测定，才能搞清楚其可能的原因是服药依从性差，生物利用度降低，还是消除异常加快。 TDM申请单必须具备完整的格式要求(见图5)，这是有效测定血药浓度和合理进行结果解释的基础。申请单应该包括患者的姓名、病历号、人口学数据、诊断、用药情况、申请原因、待检药物的商品名和通用名及给药剂量、复方制剂、最后一次改变药物剂量的时间、服药时间、取血时间，还应提供对临床表现的简短评价，以方便结果的解释。如图5所示，我们推荐使用症状评定量表，如临床总体印象(Clinical global impression，CGI)量表，评价疾病的严重程度(CGI-S)和记录病情的改善或加重(CGI-I)。简明UKU副作用量表对评价药物不良反应及其严重程度也非常有用。然而，反馈问卷调查结果显示，临床医生经常不太愿意在表格中填写太多内容，而且填入的信息经常不准确。另一方面，填写完整的申请单需要医生熟悉药物治疗方案且接受过TDM相关培训。因此，作为替代，可以通过电话反馈与感兴趣的医师联系。可将实验室的网站地址印在申请单上，以方便客户下载申请单及其他文件。 当需要实验室对结果做出解释时，需要准确完整地填写申请单。通过计算机联网的 TDM 申请更具优势，成本低而且可以引导医生便捷地填写结果解释所需要的相关信息。 3. 2 样本采集 3. 2. 1 血液样本的采集 一般情况下，TDM样本为血浆或血清。至于血清、血浆哪个更好，目前的意见尚不一致，仍然缺少明确的实验数据证明血清和血浆中药物浓度到底有何差异。已有的几项比较研究显示，来源于血清或血浆的血药浓度数据可以相互替代。对于大多数实验室来说，采血管不应含EDTA、柠檬酸盐、肝素或者其他添加剂，1ml 血浆或血清就足够了。本指南所提到的神经精神药物浓度，与文献保持一致，均指总药物浓度。没有实验证据表明测定非结合(游离)药物浓度更有优势，而且测定游离药物浓度对分析方法的要求很高。如米帕明，能迅速、完全地通过毛细血管简单扩散而从脑中消除。其消除过程不受白蛋白、脂蛋白或红细胞的影响。而去甲替林，其游离形式的药物浓度与药物效应无明显的统计学相关性。因此，至少对于精神药物来说，其临床效应可能依赖于总药物浓度。除唾液外，其他基质，如尿液、脑脊液、泪液、头发或母乳中神经精神药物的浓度，尚未用于TDM，也无经过验证的治疗参考浓度范围可用。 干血斑采血可以作为常规静脉采血的一种替代手段。该采样方法的主要优点是微创取样、采血量少、易于运输保存以及良好的稳定性。高灵敏度的现代分析技术，如液相色谱-串联质谱法(LC-MS/ MS)或超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/ MS)，使得用干血斑进行 TDM成为可能。不过，以下几点必需加以考虑：干血斑浓度必须校准为血浆/血清浓度，还应考虑红细胞压积的影响，采血量和不同类型滤纸对结果的影响。 固定体积干血斑采样技术和在线解吸、纸喷雾分析以及全自动干血斑萃取等自动化技术已经出现。然而，为了使干血斑采血能像全血采样一样成为通用性好且经济有效的替代方法，需要临床常规TDM实验室进行进一步的临床验证。 至于采血时间，必须考虑到TDM指导神经精神药物治疗多依赖稳态下的最低药物浓度(Cmin)。固定剂量下连续用药经过4 ~6个消除半衰期后达到稳态(见表4)。谷浓度是最长给药间隔的终末浓度。考虑到临床实际，用于测定最低药物浓度Cmin的样本采集时间通常选在当日早晨第1次给药前，对于大多数神经精神药物而言，这就是最低药物浓度时间(tmin)。 然而，一个常见的问题是，在2次给药之间不同时间点都有可能采血，将导致对报告的错误解读，而真正的谷浓度可能会更低或更高。据报道，对于抗生素，有高达55％的不当血药浓度是由采血时间不正确造成的。 抗帕金森病药和用于治疗注意缺陷多动障碍的药物哌甲酯需要在药物达到峰浓度(Cmax) 时，即tmax时采血。这些药物大多数消除半衰期较短，其临床效应多与Cmax有关。 接受长效或缓释制剂治疗者的采样：对于使用长效抗精神病药治疗的患者，最好在下一次注射前采血。血药浓度取决于药物从储库的释放和消除。当然，如果出现意外的药物不良反应，可以随时进行TDM，没有必要测谷浓度，但应该报告具体的给药方案以利于结果解释。 有些抗精神病药的长效制剂，如氟哌啶醇癸酸酯、利培酮或阿立哌唑的长效针剂，肌肉注射后吸收缓慢。第一代长效抗精神病药物在注射后1~14 d，血浆药物浓度达到最大值，表观消除半衰期为2 ~3周。帕利哌酮棕榈酸酯也表现出类似的药代特征，表观消除半衰期为25~49 d。利培酮微球的平均达峰时间为4周，表观消除半衰期为4~6 d。 长效奥氮平双羟萘酸盐在注射部位缓慢释放到肌肉组织。然而，当奥氮平的双羟萘酸盐接触到血或血浆时便迅速溶解，导致血浆奥氮平浓度升高，可引起明显的镇静和谵妄，即所谓的注射后综合征。每月注射1次的阿立哌唑长效制剂，由于溶解度低、吸收缓慢，其平均表观吸收半衰期长达4周。注射后5~7 d，血浆药物浓度达到最高。每月给予阿立哌唑400 mg 或300 mg后，平均表观终末消除半衰期分别为47d和30 d。 就文拉法辛、哌甲酯、帕利哌酮或喹硫平等的口服缓释剂型而言，为了作出正确的结果解释，应特别留意给药时间的影响(见表4)。这些剂型的血药浓度达峰时间都会延长，而药物的终末消除半衰期基本不变。 3. 2. 2 唾液样本用于TDM 唾液具有非侵入性采样的优点。唾液曾经用于几种抗癫痫药物的优化治疗，目的是确认是否服药和结果的定性解释。长期以来人们一直认为唾液中的药物浓度反映的是血液循环中药物的游离部分(即非蛋白质结合的部分)。对多数精神药物而言，这部分可能仅占总血药浓度的10％，甚至更低。因此在过去使用唾液代替血浆或血清时，检测技术是个大问题。如今，改进的方法已经具备足够的精密度和准确度来分析唾液中的药物浓度。使用改进的方法发现血液与唾液中药物浓度的比值差异很大，并且不能完全支持唾液含有血药浓度游离部分的假设。血液与唾液中药物浓度的比较表明，唾液实际上不能取代血液作为TDM的基质。血浆和唾液中单羟基奥卡西平(MHD，即奥卡西平主要代谢物)的浓度有明显的正相关性[706]。卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥的这种相关性差，但也有一定意义。但是对于丙戊酸，这种相关性则不明显。有报道，唾液不能代替血液进行美沙酮的监测[1084]。 对于阿米替林和去甲替林，没有发现唾液和血浆中的浓度相关。许多神经精神药物是碱性药物，其pKa值>9。药物在血液和唾液间的分布取决于pH值。当唾液受到刺激分泌增加时，其pH升高。对于哌甲酯，唾液与血清中药物浓度的比值和唾液样本的pH值之间呈负相关。样本采集的标准化与优化非常必要。总之，将唾液作为测定药物浓度的基质还需要更多的数据支持。 3. 3 血样的保存与运送 除少数情况外，血清或血浆样本可以在4 ℃避光贮存最少24 h，多数药物的样本可以在非冷冻条件下运送[506]。例外的药物，如安非他酮和/或哌甲酯，对光或氧敏感。对于这类药物的测定，样本必须在采血、离心后立即冷冻，或者进行提取，以保持稳定(见表4)。对于奥氮平检测，如果在72 h内不能进行分析，血清或血浆样本必须在-20 ℃冷冻保存[506]。 当样本必须冷冻保存及运送时，血清或血浆必须在冷冻前就分离好，因为不可能从冰冻的血液中得到血清或血浆。实验室需要在其网站或申请单上注明样本应如何采集(如血浆体积、标签内容)、贮存及运送。 3. 4 实验室测定 药物及其代谢物定量分析方法的选择性和灵敏度是成功实施TDM的基本条件。分析方法必须经过验证。验证的内容包括所有能证明分析方法能够定量测定特定生物基质中被分析物浓度并与测定目的相符的可靠性、重现性的一整套程序。验证的基本参数包括：准确度、精密度、特异性、灵敏度、重现性及稳定性。验证过程中需要记录分析方法适用于检测目的的适用性和可靠性的各项性能指标。分析数据是否可被接受与所用分析方法的验证标准直接相关。 神经精神药物的检测应优先选用配备适当检测方法的色谱技术(首选 HPLC)。这类技术足够精密、准确、耐用，几乎适用于所有神经精神药物的分析。其缺点之一是在色谱分离前需要进行样本前处理，限制了样本检测通量。可以在进行 HPLC 分析前，通过自动化的样本前处理来增加检测通量。有些实验室通过柱切换 HPLC 技术简化样本前处理，将血清或血浆直接进样到HPLC系统。这类技术适用于许多抗抑郁药和抗精神病药的分析检测。另一类高通量色谱技术是高效液相色谱配备质谱检测器(LC-MS)，特别是串联质谱检测器(LC- MS/ MS)。LC-MS/ MS是灵敏度和选择性最高的分析技术。这类技术只需要简单的样本前处理，如蛋白质沉淀和稀释，而且能够同时分析多个化合物。 Kirchherr 和 Kühn-Velten 报道的一项 LC-MS/ MS方法就是一个很好的范例，能同时检测50多种精神药物。 LCMS/ MS方法的主要缺点是设备昂贵并需要训练有素的专业人员。另外，定量分析可能会受到基质效应和离子抑制效应的影响。但是通过色谱分离技术将基质和目标分析物很好地分离以及使用稳定同位素标记的标准品作为内标进行校准，可以将这些影响降至最低，优先使用氘标类似物作为内标。近几年，LC-MS/ MS的使用频率越来越高，它的巨大优势是灵活性，劣势是成本高，但已逐渐降到可以接受的价格。因此，LC-MS/ MS 成为当今许多专业实验室进行神经精神药物TDM优先选择的分析方法。然而，由于其性价比高和耐用性好，高效液相色谱配备紫外或荧光检测器仍然是许多低至中等通量实验室的选择。 在怀疑药物中毒时，TDM方法必须保证在1~2 h内获得药物分析结果。就此应用目的而言，自动化方法更具优势。LC-MS/ MS的高选择性使其在这方面的应用更具优势。 分析手性异构体时，需要在定量分析前对药物进行立体选择性衍生化，或通过手性柱分离。串联质谱是首选检测方法。例如，使用传统检测器，如荧光检测器或紫外检测器，对美沙酮异构体进行TDM时，经常受到合并用药或同时使用的其他滥用药物的干扰。如果使用质谱检测器，特别是串联质谱检测器，这些问题就迎刃而解了。 在治疗参考浓度范围内，日内和日间精密度的变异系数(CV％)不应超过15％，准确度不应超过标称值的15％。 为保证药物浓度测定的质量和可靠性，必须进行内部和外部质量控制。样本必须含有适宜的内标，且每批样本必须包含有室内质控样本。如果没有市售质控品，则须由分析检测人员以外的人制备质控品，并且需要单独称量标准品。如今市售质控品已经覆盖越来越多的精神活性药物。只有质控结果在规定范围内才可报告测定结果。如质控结果在规定范围之外，就必须弄清原因，并做好记录。 尽管所有国家都没有法律上的要求，但实验室必须参加室间质量评价项目。最早的神经精神药物室间质评项目是1972年由Cardiff Bioanalytical Services Ltd.公司首先开展的。 该项服务已由LGC(www. lgcstandards. com)或Instand e.V. (www. instand-ev. de)等室间质量评价项目的供应商接管。此外，参考资料也可以从毒理学与法医化学学会(www. gtfch. org)的临床毒理学课题组获得。 3. 5 稳态谷浓度的计算 当将TDM检测得到的药物浓度与预期稳态谷浓度Cmin进行比较时，其实是已经假定了在最低药物浓度时(tmin)采血。测定稳态谷浓度，最好选在首次服药或调整剂量后至少4个消除半衰期，并在β-消除相末端采血。大多数神经精神药物的t1/ 2为12~ 36 h(见表4)。值得注意的例外情况是喹硫平、文拉法辛和曲唑酮的消除半衰期在6 h左右，而氟西汀、多奈哌齐和阿立哌唑则具有较长的消除半衰期。在临床实践中，对大多数神经精神药物而言，最佳的采血时间为固定剂量用药1周后的清晨服药前，通常为末次服药后的12~16 h(如果是1次/d，清晨服药，则为24h)。如因某些原因，采血时间不得不安排在早晨的晚些时候，则患者在采血前不应服药。门诊病人，提供末次服药的具体时间非常重要，以便计算预期谷浓度。 预期谷浓度可以采用下面的公式(5)推算出来： Cmin＝ Ct × e-ke· (tmin － t) (5) 其中Ct是时间为t时的药物浓度，tmin是Cmin的时间，ke是消除速率常数(ke＝ ln2 / t1/ 2)以氨磺必利为例，它的平均消除半衰期是16h(见表5，ke＝0. 043 3 / h)，每日1次用药(早 8∶00)。由于患者被告知须在TDM采血后再服药，所以患者在取血当天没有服药。由于种种原因，最终于上午11：00取血。血药浓度测定值(Ct)为 351 ng/ ml，服药后24 h的Cmin计算结果： 351· e-0. 0433 ( 24-27 ) ＝ 399 ng/ ml 公式(5)也可以用于取血时间在吸收相之后，达到 tmin之前的情况下Cmin的估算。 例如，对锂盐来说，它的消除半衰期是24 h(见表5)，每晚 20∶00 单次给药，取血时间为上午8∶00(t＝12 h)，测得的血药浓度值(Ct) 为1.0 mmol/ L，那么服药后 24 h(tmin)时的 Cmin应为：1. 0· e-ke ( 24-12 ) ＝ 0. 71 mmol/ L 3. 6 结果的解释、沟通及建议 神经精神药物及其活性代谢产物的浓度及参考范围(见表4)应当以质量或摩尔浓度的形式一同报告。我们推荐使用质量而非摩尔单位，这样更便于药物浓度与剂量相对应。不同实验室检测结果的表示方式可能存在差异。临床医生需留心实验室检测结果的单位(如 ng/ ml，μg/ L，μmol/ L，或 nmol/ L)。在比较不同实验室间或文献中的结果时尤其应该注意这一点。 摩尔浓度与质量浓度的相互换算系数在表4中已给出。 当药物浓度低于最低定量限时应该注明。最低定量限是标准曲线的最低浓度点，且要求其准确度至少应在80％~120％的范围内，精密度不大于20％。 浓度检测结果具有时效性，以便临床及时作出决策。24 h内取得治疗药物浓度检测结果最理想，不过 48 h的报告时间也足以满足大多数情况的需要。在疑似中毒时，需要几小时内就能反馈结果。为帮助临床快速干预那些存在中毒或难以耐受风险的患者，实验室需要知道主管医生的紧急联络方式(如电话号码)，一旦监测到药物浓度超过警戒浓度(表4)就应及时告知医生(如打电话)。 我们强烈推荐每一份TDM报告都提供结果解释和药理学建议。专业的结果解释并充分利用相关信息是保证TDM 报告临床获益充分与否的关键。结果报告中的剂量调整建议及其他意见必须以能够获得的最佳证据为依据。专业知识对计算药物的调整剂量或鉴别药物间相互作用是必不可少的。临床医师最好选择能够提供这种服务的实验室。否则，主管医生、临床药理学家或经过训练的临床专家必须自行解读结果。如果TDM结果提示患者可能需要检测基因型，就应该咨询相关专家。 一些地方甚至有法律规定需要临床药理学家共同参与这项工作。在瑞士，精神科医师或许可以开具CYP基因检测，但只有临床药理学专业医师开出的此类申请才能经医保报销。 诊断和给药剂量是结果解释的重要信息，因为它们关系着对检测结果是否合理的判断。 再者，要核实血样是不是在推荐的条件下抽取的，尤其当门诊患者血药浓度高于预期时更应如此。若药物在采血前数小时服下，血药浓度可达谷浓度的数倍之高(图2)。如采血时间是在吸收后时相，可以用公式(5)方便地计算出稳态谷浓度。 进行结果解释时，必须核查血药浓度是否在治疗参考浓度范围(表4)内，是否与剂量相符(表5)。当药物浓度不在治疗参考浓度范围时，比较明智的做法是要考虑这种药物治疗参考浓度范围的证据等级。任何不在剂量相关参考浓度范围(表5)的药物浓度都提示TDM实验室应主动寻找可能存在的药物-药物相互作用或基因多态性导致的慢代谢或超快代谢，肝和肾等器官的功能改变，年龄或疾病相关的患者药代动力学改变，依从性问题，未达稳态，甚至患者未告知处方医师正在服用其他药物(如圣约翰草)等原因。还应该考虑患者的日用药剂量是单次还是多次给药。 通常有必要把患者服用的所有药物的代谢通路、代谢酶、底物和抑制剂的性质都列出来以利于结果解释。因此，本版更新的指南依据文献资料给出了药物代谢酶的底物(表1)、抑制剂和诱导剂的特性(表2和表3)，以便探讨可能的药物之间相互作用的原因。 对于疼痛的治疗，较低浓度的三环类抗抑郁药就已足够。这个浓度可能在“剂量相关参考浓度范围”(表5)内，但不在针对抑郁症建立的“治疗参考浓度范围”(表4)内。 实验室有时会建议一段时间后再次取样，因为通常在一些血药浓度过高或过低的案例中，重复测定有助于发现患者的依从性(如服药不规律等)或明确患者是否是超快或慢代谢者。 正如下面的病例解释那样，TDM建议必须结合临床表现。调整剂量是最常见的建议。 3. 6. 1 如何应用TDM共识指南进行结果解释-病例分析 为了阐明如何运用共识指南中的信息解释实验室检测结果，对3个有代表性的病例分析如下： 解释 TDM指征与本版共识指南相符(见表7)。在250 mg的治疗剂量下，按照临床总体印象量表(CGI-I)评分，患者疗状没有得到缓解(见图5)。TDM 需要阐明是患者的依从性差还是需要增加剂量来提高治疗效果。 氯氮平的浓度测定结果为 224 ng/ ml，低于350~600 ng/ ml的治疗参考浓度范围(见表 4)，但在氯氮平及其代谢物的剂量相关参考浓度范围内(见表 5)。氯氮平250 mg/ d的剂量下，预期剂量相关参考浓度范围(按照表5中DRC因子的低值和高值计算)是：氯氮平 250 × (0. 43 ~1. 59) ＝ 108 ~ 398 ng/ ml；N-去甲氯氮平250 × (0. 50~1. 25) ＝125 ~ 313 ng/ml。 N-去甲氯氮平与氯氮平浓度比值是0.78，符合0. 45 ~ 0.78 的代谢物与母药比值(MPR)的预期(见表6)。此患者吸烟，未联合使用表2中的抑制剂，但表3显示吸烟会诱导参与氯氮平代谢的CYP1A2 酶。 推荐 推荐增加剂量来提高疗效，根据浓度剂量比0.9 ng/ ml/ mg，可以推算出达到推荐的治疗浓度(350 ~600 ng/ ml)，需要的剂量是400 mg/d。 解释 TDM指征与本版共识指南相符。在225 mg的治疗剂量下，尽管这名70岁的患者发生了药物不良反应，但依据CGI-I 量表的评分，她的病情得到了明显改善(见图5)。TDM 必须阐明药物不良反应是否与文拉法辛活性成分的高浓度相关，能否在降低剂量的同时确保患者的疗效。 血药浓度测定结果显示，文拉法辛和 O-去甲文拉法辛组成的活性部分总浓度为419 ng/ml，略高于100~400 ng/ ml的治疗参考浓度范围(见表4)，同时也略高于剂量相关浓度的参考范围。在225 mg/ d的剂量下，预期剂量相关参考浓度范围(按照表5中DRC因子的低值和高值计算)：文拉法辛为 225 × (0. 12 ~ 0. 36) ＝27 ~ 81 ng/ ml；O-去甲文拉法辛为 225 × (0. 78 ~ 1. 30) ＝ 176 ~ 293 ng/ ml。因此，预期的活性部分浓度应该在 203 ~ 376 ng/ ml之间。根据表1，文拉法辛是CYP2D6 和CYP2C19的底物。该患者O-去甲文拉法辛与文拉法辛的浓度比值为1. 49，低于代谢物与母药的预计比值(MPR＝2. 7 ~ 7. 7，参见表6)。 表明该患者的CYP2D6 表型为慢代谢型。N-去甲文拉法辛与文拉法辛的浓度比值为0. 85，与正常 CYP2C19表型一致(参见表 6)。该患者合并用药左美丙嗪，同时吸烟。根据表2，左美丙嗪是CYP2D6的抑制剂，而CYP2D6催化O-去甲基文拉法辛的生成。根据表3，吸烟会诱导 CYP1A2，但不会影响文拉法辛的代谢(表1)。因此，不良反应很有可能是由于左美丙嗪对 CYP2D6的酶抑制作用造成高药物浓度导致的。另外，N-去甲文拉法辛的浓度 143 ng/ ml，高于预期浓度范围(34 ~74 ng/ ml)，因此，进一步证明了该患者CYP2D6的表型为慢代谢型。由于左美丙嗪是CYP2D6 的底物，其血药浓度可能也高，特别是对慢代谢表型者，对于不良反应可能也有贡献。 建议 该患者所报告的药物不良反应可以由文拉法辛和 O-去甲文拉法辛的浓度过高来解释，引起浓度偏高的原因很有可能是药物相互作用和衰老。该患者可能是由于左美丙嗪对 CYP2D6的抑制作用而表现为慢代谢表型的。降低给药剂量有可能提高患者的耐受性，同时又不会降低疗效。另外，由于患者的胃肠道不良反应也可能是左美丙嗪引起的，因此也可以选用一种非CYP抑制药替代左美丙嗪，例如，可选用匹泮哌隆。 解释 TDM指征与本版共识指南相符。CGI-I量表的评分为4分，病人的病情没有改善(见图 5)。TDM 可以解释该患者是否按照处方剂量服药以及增加剂量是否对患者有益。 丙戊酸(丙戊酸盐)的浓度测定结果为37 μg/ ml，低于治疗参考浓度范围(表4)，也低于预期剂量相关浓度。丙戊酸在900 mg的剂量下，预期剂量相关浓度的参考范围(计算方法参考表5中DRC因子) 应该达到 55 980 ~ 121329 ng/ ml(＝56 ~ 121 μg/ ml) 的水平。奥氮平和它的代谢产物的浓度分别为7 ng/ ml和2 ng/ ml。这两个浓度值与治疗效果无关，因为尚未建立适应证为双相情感障碍的治疗参考浓度范围。然而，在10 mg/ d的剂量下，奥氮平的预期浓度可以计算出来(见表5)，应该在12 ~ 25 ng/ ml 的范围内。该患者的奥氮平浓度只有 7 ng/ ml，显然低于预期浓度。另一方面，代谢物与母药的比值为 0.29，与预期值(见表6)相符。该患者是一名中度吸烟者，表3显示吸烟诱导CYP1A2，同时表1又显示奥氮平是 CYP1A2的底物。依从性问题可以很好地解释奥氮平浓度低于预期，而代谢物与母药的比值正常。然而，吸烟加速奥氮平代谢是另外一种可能的解释。 建议 患者疗效不佳的原因可能是由于血药浓度偏低。应该关注患者的依从性，并加以确认。 如果患者的依从性为完全依从，增加剂量可能有助于病情改善。 以上3个病例展示了如何使用表1~表6中的信息来解释实验室数据，从而得出有价值的结论，并为合理药物治疗提供实质性建议。由于TDM结果的解释有赖于复杂的数量关系，所以临床神经精神药理学、药代动力学及TDM信息运用方面的培训非常必要。定期举行TDM结果解释实例讨论会是非常重要的学习方式。同时，也建议初级精神科医生应该在专家指导下进行 TDM 结果的解释。 3. 7 遗传药理学检测与TDM相结合 在一定的情形之下，开药之前进行遗传药理学检测，有可能避免血药浓度不在治疗参考浓度范围或剂量相关参考浓度范围情况的发生，尤其是这种异常是由基因多态性引起药物过慢或过快代谢(药代动力学层面)所致。 遗传药理学检测应该与TDM相结合的阐释见图6。 依据德国遗传学检测委员会(GeKO)和临床药物遗传学实施联盟[515，517，1229]，以及FDA和EMA等监管部门一致的推荐意见，需将药物代谢酶基因型检测与TDM相结合的最主要的指征如下： (1)药物的治疗指数窄，并且遗传学上的代谢缺陷会增加中毒风险，应优先检测基因型； (2)患者所用药物在代谢方面的个体差异大，过量给药的中毒风险大，应优先检测基因型，如三环类抗抑郁药； (3)患者在服用一种药物后呈现出药物或其代谢产物血药浓度异常的，再使用另外一种药物前需确定患者的代谢状态，应该进行事后基因型分析如超快代谢者服用可待因(参见可待因药物标签针对超快代谢者的警告)。 对于基因分型为慢代谢者(PM)或超快代谢者(UM)的患者，不一定需要更换药物，而应根据TDM结果和临床判断进行剂量调整。 在临床实践中，除卡马西平外，尚未推荐进行药效学方面的遗传药理学检测[354]。 用于检测药代动力学和药效学基因变异的试剂盒现已上市，但是目前的证据不足以推荐将其直接纳入日常临床工作，进一步开展大型的多中心临床试验研究完全必要。 3. 8 临床决策 TDM结果对患者的个体化用药剂量调整具有指导作用(见图7)。医生必须清楚，在理想条件下，TDM实验室提供的附有推荐剂量及其他建议的报告均是基于已有证据而作出的。然而，一方面实验室工作人员临床经验有限；另一方面大多数临床医生的药代动力学知识不足。因此必须意识到，理想的TDM是一个交叉学科，需要实验室与临床专家密切沟通才能完成。 如果测得的药物浓度在治疗参考浓度范围内，那么只有当患者出现药物不良反应或治疗无效时，才推荐调整剂量。必须由患者的主管医生决定是否改变治疗方案。另一方面，如果主管医生不接受TDM报告提供的建议，那么应提出具体的理由，以便对医生的决定进行评价，以免对患者造成伤害。AGNP-TDM小组已经正式发布了进行这种评价的准则。 如果已知患者具有异常高的药物清除率，给予高于最大推荐剂量的药物可能有利于治疗，因为这类患者在使用标准剂量下，血药浓度很可能低于推荐的治疗参考浓度。然而，如果患者血药浓度足够高，且持续的治疗时间足够长，如2周以上，患者的病情仍然改善不到20％，那么就应该更换药物。还可以选择换用不经过肝脏CYP酶系统代谢的药物，如抗抑郁药米那普仑或抗精神病药氨磺必利。 如果在推荐剂量下，患者出现药物不良反应，同时其症状又有所改善，那么测定血药浓度可以帮助鉴别药物不良反应是否与血药浓度过高有关。在这种情况下，可以减少药物剂量，通常不会降低药物的疗效。 采用抗抑郁药、抗精神病药和情感稳定剂治疗时，已有充分的证据表明，如果在第2周末症状仍无改善，就可以预测继续治疗的疗效往往不佳。因此，我们推荐在进行抗抑郁药和抗精神病药剂量滴定时，主管医生应在基线期和治疗的第2周对患者进行症状评分，同时进行血药浓度测定。图7是上述建议的简要路线图。 当剂量调整后或合用已知能抑制或增强待测药物代谢的药物时，建议再次进行血药浓度检测，并应该延迟到血药浓度重新达到稳态后再进行。为此，必须考虑该药物的终末消除半衰期(见表4)。最后，如果患者在血药浓度低于治疗参考浓度范围的情况下，症状仍然得到了改善，应该考虑逐渐减量直至停止药物治疗，因为药物在治疗中可能仅仅起到了安慰剂的作用，继续治疗带来的可能只有不良反应和费用支出。 3. 9 TDM的成本与效益 已有证据显示TDM具有良好的成本效益。证据表明，TDM可有效减少三环类抗抑郁药的中毒风险。让患者试服小剂量阿米替林或去甲替林，可以通过检测血药浓度估算出患者对药物的清除率和消除半衰期，从而计算出达到有效治疗稳态浓度所需要的剂量。这种在药代动力学指导下确定用药剂量的方法可以显著降低治疗成本。与经验性用药患者相比，药代动力学指导下的用药方案，可使患者早出院 6 d，早工作55 d。关于SSRI类药物，Lundmark等发现，在127例老年门诊患者中，当引入TDM指导用药后，有38例患者减少了用药剂量，从而使药费下降了16％。有一篇关于西酞普兰治疗费用大幅度降低的报道，就是因为 TDM 明显缩短了患者的住院时间。  这项关于住院患者的研究中，TDM指导下的药物治疗可使患者达到足够高的西酞普兰血清浓度( >50 ng/ ml)，与未达到治疗参考浓度的患者组相比，住院时间减少了23 d。如果血药浓度在7 d 内不能达到50 ng/ ml，往往预示着治疗失败。使用文拉法辛治疗的抑郁症患者也有类似的报道。另外，TDM还可以有效降低复发率，再加上TDM对再次住院前患者用药依从性的监测，TDM的成本效益是很高的。住院1 d的费用，相当于实验室检测1次血药浓度的4~16倍。总的来说，TDM可以提高患者依从性，加快临床疗效的出现或缩短住院时长，预期成本效益显著。但是，关于 TDM 的成本效益，还需要更多的研究。 4 总结和展望 这次AGNP共识指南的第2次更新描述了TDM的实际应用，以便推进TDM在精神科和神经科的合理使用。若能得到充分使用，TDM会成为一个出色的精准医学工具，用于优化患者个体的药物治疗方案。在过去的数十年里，有关药物在人体内代谢和作用机制的知识显著增加。然而，在药理学知识与临床实践之间仍有一道鸿沟，而TMD就是这一鸿沟之上的桥梁。本次更新，特别强调了阐释患者药代动力学特征的方法。 整合药物的治疗参考浓度范围、剂量相关参考浓度范围、代谢物与母药的比值，以及所用药物性质如CYP 底物、抑制剂和诱导剂的特性，还有CYP酶及转运体的基因型等信息，可以帮助我们认识和记录神经精神药物药效学和药动学个体差异。运用这些信息，可以更合理地调整给药剂量，更好地协调疗效、耐受性及治疗费用之间的关系。尽管在日常临床实践中，TDM的应用确实在不断进步，但是TDM的质量改进仍然需要常抓不懈。 在新药临床试验中有必要将药代动力学检测纳入研究范畴。新药研究的一大缺陷是，没有从立法的角度明确要求新药注册必须获得最佳疗效时的血药浓度范围。药品说明书应该补充TDM相关的数据。最后，但同样重要的是，应该在精神科住院医师培训中讲授这些知识。 参考文献：《神经精神药理学治疗药物监测共识指南:2017版》中文版. 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