YL-211

关注并星标CPHI制药在线 ADC（抗体偶联药物）是药物研发的热门领域，目前已取得巨大成功，全球获批数量16款，2023年全球市场规模已突破百亿美元。 我国药企在ADC中的实力也愈发闪耀，目前已有2款产品获批上市，而且2024年更是多款国产创新ADC产品及技术平台获国外药企青睐： ● 2024年1月，宜联生物与罗氏达成全球合作和许可协议，授权后者在全球范围内开发、制造和商业化YL211的独家权益，交易总金额达10.5亿美元。YL211是一款c-MET靶向ADC，目前处于1期临床。 ● 2024年1月，百奥赛图与Radiance达成一项独家选择权与授权协定。据协议，Radiance有权选择获得百奥赛图一款同类首 创全人HER2/TROP2靶向ADC在全球范围内的开发、生产和商业化的授权。 ● 2024年5月，宜联生物与BioNtech达成ADC技术授权，合作涉及某几个靶点，潜在合作总金额达18.25亿美元。 ● 2024年6月，康宁杰瑞与Arrivent达成合作协议，利用康宁杰瑞专有的连接子载荷平台及糖基定点偶联平台，发现及开发创新ADC药物。据协议，康宁杰瑞保留大中华区权益，Arrivent拥有海外权益，协议总金额高达6.155亿美元。 ● 2024年7月，百奥赛图与IDEAYA Biosciences就同类首创B7H3/PTK7靶向ADC项目达成一项选择权和许可协议，潜在交易总额达4.065亿美元。 ● 2024年7月，昱言公司（Foreseen Biotech）与益普生就FS001达成独家全球许可协议。据协议，益普生将获得FS001在全球范围内的独家开发、制造和商业化授权，交易总金额高达10.3亿美元。FS001是昱言公司通过其专属的高通量、整合性转化蛋白质组学和人工智能（AI）驱动的筛选平台开发的一款靶向一种全新的肿瘤相关抗原的潜在同类首 创ADC，处于临床前阶段。 ● 2024年7月，诗健生物与美国Sidewinder Therapeutics达成ADC平台技术授权合作。据协议，诗健生物就其ADC技术平台EZWi-Fit?运用于Sidewinder特定靶点开发ADC产品，向Sidewinder进行全球独家授权。 ● 2024年8月，普众发现与Adcendo就ADCE-T02（AMT-754）达成许可协议。据协议，Adcendo将获得在大中华区以外的全球独家开发和商业化AMT-754的权利，交易总金额超10亿美元。AMT-754是一种新型、高度差异化的TF靶向ADC的ADC，目前处于1期临床。 ● 2024年8月，科伦博泰更新与默沙东的合作进展，默沙东就双抗ADC产品SKB571的大中华区外全球权益行使选择权，而默沙东向科伦博泰支付3750万美元，在达到特定开发及销售里程碑后，进一步向科伦博泰支付里程碑付款，以及商业化分级特许权使用费等。SKB571是一款创新双抗ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤，目前处于1期临床。 ● 2024年12月，Duality Biologics（映恩生物）与GSK就DB-1324达成独家授权协议。据协议，GSK将获得全球（不包括中国大陆、中国香港地区和中国澳门地区）的独家授权，以推进DB-1324的研发与商业化进程，交易总金额超10亿美元。DB-1324是基于映恩生物独有且经过临床验证过的Duality Immune Toxin Antibody Conjugates（DITAC）平台开发的一款创新ADC，作用靶点未知，目前处于临床前阶段。 ● 2024年12月，恒瑞医药将其SHR-4849在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences，潜在交易总金额达10.45亿美元。SHR-4849是恒瑞自主研发的DLL3靶向ADC，目前处于1期临床。 据不完全统计，2024年围绕ADC已达成11项对外许可，其中7项围绕具体ADC项目，3项围绕ADC技术或平台。对外授权的7个ADC项目大多处于临床前阶段，且作用靶点比较新颖。值得一提的是，这其中包括3款双抗ADC，而双抗ADC是发展的新方向。除了具体ADC项目，我国药企的ADC技术/平台也获得国外药企青睐，分别来自宜联生物、康宁杰瑞和诗健生物。 交易金额上看，这11项交易中有5项交易金额超10亿美元。外企不惧风险重金从国内引进早期ADC项目或技术平台，也反映出我国药企的ADC实力不可小觑。 从交易企业来看，这11项交易有4项是与大型跨国药企（MNC）达成，其中百奥赛图达成两项对外授权，IDEAYA Biosciences引进两款ADC项目。这说明小型生物技术公司的ADC研发实力不可小觑，其布局ADC的决心很大，未来有望成为ADC赛道的后继者。 对外授权不仅为我国药企后续研发提供资金链支持，也将加速我国创新ADC的国际化进程。期待未来有更多的国产ADC获批上市，并能走上更大的国际舞台。 END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

“人人都爱ADC。”这句去年一度流行于圈内的表达，似乎也适用于2025年。 1月2日，信达生物透露，其与罗氏达成了全球独家合作与许可协议，共同推进IBI3009的开发。该药属于新一代DLL3靶向ADC，旨在为晚期SCLC患者提供全新的治疗选择。 同样引人注目的是，数日前，恒瑞医药旗下的DLL3 ADC产品SHR-4849，也实现授权出海。 重磅交易接连不断，预示着ADC市场的魅力依旧。回顾去年，仅仅是上半年，全球公开披露的ADC交流总额就已超过160亿美元，同比上涨65%。这其中，买方当然少不了MNC的身影，但对于转让阵营，尤其是来自中国的玩家，也可谓十足吸睛。 虽然BD交易的形式没有什么变化，但随着DLL3等新靶点项目的冒出，接下来一年，我们可能会看到更加多元的ADC创新生态。 1 罗氏再度淘金国产ADC 按照公告，IBI3009定位为潜在同类最佳和开发进度领先的靶向DLL3 ADC之一，已在澳大利亚、中国和美国获得IND批准，并于2024年12月，完成I期临床研究首例患者给药。 IBI3009基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中，IBI3009都展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。 信达生物计划与罗氏将共同负责IBI3009的早期开发，后续临床开发将由罗氏主导。这种安排，被业界解读为长线战略——信达生物在意的不止是首付款，还更多可能是如何携手合作伙伴，提升海外开发实力，为未来实现自主国际化铺路。 在这种考量下，稳占ADC巨头之列的罗氏，显然是个不错的选择。 一方面，罗氏的Kadcyla不光是引导了ADC 2.0时代，还成功开启靶向化疗的新时代。另一方面，随着新技术迭代，尤其是Enhertu等新的标杆出现，罗氏需要重新为自己的ADC版图找到锚点。 跟信达生物合作之前，罗氏已对中国ADC资产饶有兴致。恰是去年今日，罗氏从宜联生物引进YL21，一款c-MET ADC1候选产品。双方共同将YL211项目推进I期试验后，罗氏将负责后续全球范围内进一步开发和商业化工作。 为此，罗氏向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还会有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度特许权使用费。 一年前的合作，某种程度可以说是为信达生物打了样。 按照约定，信达生物将从罗氏获得8000万美元的首付款，以及最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，此外，还将获得基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。 早前，GlobalData结合当前披露试验以及管线，展望了ADC市场格局。据其估算，到2029年，ADC在全球肿瘤治疗中的市场价值预计将超过360亿美元。其中，罗氏位列第三，居于第一三共、Seagen之后。罗氏要在分化中不被甩下，是必须要更多的潜力新资产。 公开信息披露，信达生物已有多款ADC新药进入临床阶段——除了DLL3，还覆盖HER2、Claudin18.2、B7H3、Trop2、HER3、EGFR/B7H3等多个靶点。 或许TOPO1i平台提供了不小帮助。具体到IBI3009上，这种设计使得候选药物能够特异性地结合到DLL3，并通过其内部的毒素（喜树碱衍生物）直接杀死肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。 2 DLL3，一个新的风口？ 既往研究证实，DLL3是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，驱动SCLC疾病进展和肿瘤细胞存活。而在正常组织中，DLL3表达量低且多局限于细胞质。 在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合，将抑制Notch信号活化，导致靶基因HES1、HEY1的表达下调，解除对肿瘤的抑制作用，促进SCLC的发生发展。同时，DLL3的过表达，不仅可以增强SCLC肿瘤细胞耐药性，还与部分其他肿瘤的恶化和较差的生存结果相关。 当然，DLL3之所以备受关注，也与其他癌肿的高表达有联系。例如，八九成的黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌和去势抵抗性前列腺癌等的肿瘤细胞表面都会观察到DLL3。这使其成为一个理想的治疗靶点。 DLL3的成名可追溯至2016年的一笔巨额交易。当时，渴望进军实体瘤领域的艾伯维看中了Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，便出手58亿美元将其收入囊中。 Rova-T是最早进入临床的DLL3靶向药物，可惜的是，两项III期研究（MERU和TAHOE）均以失败告终。并且，Rova-T的安全性令人担忧，一线治疗的治疗相关不良事件（TRAE）发生率高达79%。 大热之后便是大冷。自2017年Rova-T宣告退场，很长一段时间里，DLL3 ADC赛道都陷入沉寂。 开源证券认为，Rova-T研发失败是由临床方案设计、分子结构设计等多因素造成，并不能证明DLL3靶点的成药性问题。 首先，Rova-T临床方案设计较为激进，直接从I期小规模样本试验转向大型注册III期研究，缺乏II期对剂量、适应症亚型等探索；其次，分子结构设计中，DAR值较小导致每个抗体分子携带的毒素含量较低，Linker易提早断裂，将透膜性较强的PBD毒素释放至正常组织细胞中，造成较大不良反应。 2024年10月，再鼎医药尝试举起DLL3 ADC大旗。按照旗下ZL-1310公布的SCLC Ia期积极结果，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%。ZL-1310在所有剂量水平上，均表现出抗肿瘤活性。 DLL3产品的商业化，也表明该靶点的未来并非空中楼阁。 2024年5月，安进开发的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获FDA批准上市。根据此前数据，三线治疗SCLC，Tarlatamab试验组的mPFS约3-5个月。国内的泽璟制药，也布局了一款CD3/DLL3/DLL3三抗ZG006。 诺华对于DLL3，同样表现得不落人后。2023年11月至今，DLL3领域共有6起超1亿美元的重磅交易，其中诺华在该靶点领域加速布局，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额，引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药。 据不完全统计，目前在研的DLL3药物超30余种，药物类型包括双/三抗、ADC、双抗ADC、CAR-T、抗体偶联核素等。 DLL3的药物研究进展 聚焦到ADC，以ZL-1310打头，近期恒瑞医药、信达生物分别出海的SHR-4849、IBI3009，是最新的利好动向。 目前，国内药企已在新一轮竞争中占据先机。根据医药魔方数据库，全球范围内共有10项DLL3 ADC在研管线，进入临床阶段的有4项，均由国内企业包揽。 其中，映恩生物的DB-1314在临床前浮出水面，复旦张江也申报了DLL3 ADC新药。 3 本土药企，千帆竞发 并非新概念的ADC，经历了2022年疯狂的交易后，一直到今天，仍然给业界带来惊喜。 如果参照去年的行情，我们甚至可以预测，即将到来的JPM大会上，各家MNC可能还是会披露ADC相关布局。而在其中，中国Biotech的贡献有望进一步提高。 有目共睹，凭借工程师、医生患者资源等资源优势，本土药企的过往研发投入，正逐步迎来收获旗。 2024年11月，科伦博泰的TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗就获得NMPA批准上市，用于治疗三阴乳腺癌——不仅是国内上市的首个国产TROP2 ADC，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。 同期，华东医药跟艾伯维合作的“同类首创”靶向FRα ADC索米妥昔单抗，也获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过1-3线系统治疗、FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。 浦银国际证券统计，2021年至2024年11月底，国产ADC药物领域BD交易总额已超400亿美元，包括科伦博泰在内，多家ADC药企实现了2笔以上的交易，超过50%的授权交易的首付款金额超过5000万美元，科伦博泰、百利天恒、荣昌生物等代表性国产ADC药物的交易金额均超10亿美元。 除了恒瑞医药和信达生物，1月1日，和黄医药也表露出在ADC建立树立影响的想法。该公司宣布，它将出售和黄药业45%股权，总价值高达44.78亿元，并称未来将重点投向下一代ADC领域。 Evaluate最新报告显示，预计2028年，全球ADC药物市场规模将再翻两倍，达到300亿美元左右。后来者要想脱颖而出，势必得有所创新。 DLL3是一个参考范本，选择有潜力的相对小众的靶点，在适应症上瞄准未满足的临床需求，再拿到早期临床数据，那么无论是向资本市场抑或MNC，故事都有望讲得漂亮。 目前，豪森药业、迈威生物、百济神州布局了B7H3 ADC，复宏汉霖则正在开发STEAP1 ADC，昂阔医药瞄准CDH6 ADC，另外在CEA ADC项目上，恒瑞医药、百济神州也没有放过，大步向前推进。 而除了靶点之争，如何在分子设计、药物组合等方面下功夫，克服耐药等难题，也存在不小的发展机会。 回望2024年，中国ADC发展有太多难忘的瞬间，如今看来，2025年，或将继续“不平凡”。 参考资料： https://www.yicai.com/news/102425169.html https://xueqiu.com/8965749698/318950825 https://www.vbdata.cn/intelList https://www.163.com/dy/article/JKSP4MG90534Q32Z.html 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓