Telapristone Acetate

基于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年4-6月的《临床研究月报》共筛选出25项值得关注的未达主要终点的临床研究，供大家参考。4月TOP54月，罗氏潜在BIC口服雌激素受体降解剂(SERD) Giredestrant宣布未达主要终点；Nektar和BMS的联合疗法继3月份研究失利之后，基于新的肾细胞癌和膀胱癌预先计划分析结果，两家公司选择终止了所有联合研究；NYX-2925治疗疼痛性糖尿病周围神经病变失利，导致公司股价腰斩等。1. Giredestrant治疗乳腺癌的II期研究4月25日，罗氏公布2022 Q1财报数据，透露其口服雌激素受体降解剂(SERD) Giredestrant（GDC-9545）治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II 期acelERA试验未达到无进展生存期的主要终点，acelERA研究的详细结果将在随后的医学会议上公布。Giredestrant（GDC-9545）是罗氏开发的潜在BIC SERD，其临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群、camizestrant、amcenestrant、elacestrant。在目前的临床研究中，Giredestrant也是给药剂量最少的一款SERD。acelERA 研究的失利，让罗氏成为继赛诺菲之后，在SERD领域暂时折戟的第二家公司。3月14日，赛诺菲公布了amcenestrant治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床研究结果。数据表明AMEERA-3试验未能达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。Giredestrant是第3个公布关键数据的口服SERD药物，如今看来，临床前的优势数据并没有转化为临床获益。创新药研发是一项复杂的系统性工程。口服SERD的开发理念是克服氟维司群不能口服，同时又存在生物利用度限制和代谢不稳定性等不利因素。然而，随着SERD数据的陆续披露，艾拉司群（RAD1901）是目前唯一获得阳性数据的SERD，但去年12月的数据深入分析也曾导致其股票暴跌，Menarini预计将在今年向FDA和EU递交监管申请。总的来说，艾拉司群每日口服给药相较于氟维司群每月注射给药一次，在全人群中mPFS提高不到一个月（0.9 m）,mOS也尚未成熟。安全性方面，虽然整体耐受良好，但相对于氟维司群，艾拉司群3/4级不良事件及发生比例略高。目前，Giredestrant仍在开展多项III 期研究，包括与哌柏西利联合作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案。推荐阅读：口服ER降解剂：4大制药巨头竞技，谁能鱼和熊掌兼得？2. NKTR-214联合Opdivo的临床研究终止4月14日，Nektar和BMS联合宣布，基于对偏向性IL-2通路激动剂bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214)联合PD-1抑制剂Opdivo(纳武利尤单抗)治疗肾细胞癌和膀胱癌的两项临床研究的预先计划分析结果，两家公司共同决定终止NKTR-214联合Opdivo的全球临床开发计划。NKTR-214最初由Nektar Therapeutics开发，百时美施贵在2018年以18.5亿美元首付款（含股权投资）签署合作开发协议。就在上个月，两家公司刚宣布NKTR-214联合Opdivo vs.Opdivo单药一线治疗之前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究未达到PFS和ORR的主要终点。基于这一结果，两家公司还决定终止正在进行的两药联合辅助治疗黑色素瘤的III期PIVOT-12研究不过，当时两家公司宣布将继续在肾细胞癌和膀胱癌中的相关临床探索，包括III期临床。仅1个月，这两项研究便再次宣告终止，并同时停止NKTR-214联合Opdivo的所有临床开发计划，包括：针对肌肉浸润性膀胱癌(CA045-009)的关键研究、1L RCC双药联合TKI (CA045-011) 的I/II期研究以及一项针对复发和/或难治性儿童肿瘤(CA045-020)的I/II期研究等。Bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214) 是一种免疫刺激性 IL-2 细胞因子前药，经过工程化改造，旨在通过结合 IL-2Rβγ 受体而不结合抑制免疫的调节性T细胞IL-2Rαβγ三聚体，选择性刺激和扩增特定的抗癌T细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。同时，NKTR-214也被设计为通过其PEG 链的缓慢释放来增加 IL-2 的半衰期（~20 小时），从而实现持续（超过3周）激活IL-2途径，以减少给药频率。正如此前所述，NKTR-214联合纳武利尤单抗曾在早期研究中显示高于PD-1单药的应答率，加之百时美施贵在2018年以18.5亿美元首付款（含股权投资）签署合作开发协议，令Nektar股价随后也一度飙升至110美元。如今（7月1日盘后），Nektar股价已经跌至4美元以下，市值不足7亿美元。3. NYX-2925治疗疼痛性糖尿病周围神经病变的 IIb 期研究4月7日，Aptinyx Inc报告了NYX-2925 治疗疼痛性糖尿病周围神经病变 (DPN)的IIb期临床研究结果。数据显示，NYX-2925 在研究的主要终点上与安慰剂没有达到统计学上显著区分，该研究评估了第 12 周期间在数字评分量表 (NRS) 上平均每日疼痛与基线的变化。受此消息影响，Aptinyx股价收盘下跌 49% 收于1.19 美元（7月1日股价为0.578美元）。前额叶皮层（PFC）是调节目标导向行为、情绪和认知功能的中心，在控制疼痛的情绪和认知维度方面发挥重要作用。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，也是 NMDA 受体的共配体，PFC 谷氨酸功能减退引起的脑回路改变可能引起集中性疼痛。NYX-2925 是一种新型口服 NMDA 受体正向变构调节剂 (PAM)，通过对NMDA 受体的调节和功能正常化使前额叶皮层 (PFC)活性增加并减轻集中性疼痛，用于治疗慢性疼痛。NYX-2925与其他 NMDAr 机制不同，旨在靶向 NMDAr 功能减退以恢复正常的 CNS 活性，调节钙内流平衡并增强突触可塑性。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验，旨在评估 NYX-2925 在 229 名晚期疼痛性 DPN 患者中的疗效和安全性。患者被随机分配并接受每天一次的 NYX-2925 50 mg 口服给药或安慰剂治疗。该研究的主要终点是第 12 周期间在 0 至 10 NRS 上报告的平均每日疼痛相较于基线的变化，其他疼痛终点包括最严重的每日疼痛、行走疼痛等。接受 NYX-2925 治疗的患者平均每日疼痛评分有所改善，但未观察到与安慰剂的区分，在其他疼痛终点也没有观察到 NYX-2925 和安慰剂之间的差异。NYX-2925目前仍在进行的纤维肌痛 IIb 期研究，将在今年3季度公布初步结果。3月份，Aptinyx完成了 NYX-2925 治疗纤维肌痛的 IIb 期试验的受试者招募。本月，Eliem Therapeutics公司的 ETX-810 治疗糖尿病周围神经性疼痛的 IIa 期试验同样未达到其主要终点。ETX-810 是一种棕榈酰乙醇酰胺 (PEA) 的非阿片类药物前药，可广泛调节神经炎症和疼痛信号传导，代表了治疗多种慢性疼痛的潜在机制。同时，ETX-810 没有已知的药物间相互作用或滥用倾向。4. Ampreloxetine治疗神经源性直立性低血压的III 期研究4月4日，Theravance Biopharma公布Ampreloxetine治疗症状性神经源性直立性低血压（nOH）的临床III 期第二阶段结果（Study 0170）。Study 0170是一项为期 22 周的III期研究，包括 16 周的开放标签期，以及随后是 6 周的双盲、安慰剂对照、随机停药期。数据显示，在主要终点包括帕金森病 (PD)、纯自主神经衰竭 (PAF) 和多系统萎缩（MSA）患者在内的全体患者群体中直立性低血压症状评估量表 (OHSA)和总体印象-疾病严重程度量表（PGI-S）评分均恶化，没有统计学意义。神经源性体位性低血压 (nOH) 是一种罕见的疾病，定义为在站立三分钟内收缩压 (SBP) 持续直立性下降 ≥ 20 mm Hg 或舒张压 (DBP) ≥ 10 mm Hg。受累严重的患者由于血压下降而无法站立，导致脑灌注不足和晕厥。nOH 是由自主神经系统功能障碍引起的，并与多种潜在的疾病相关，包括多系统萎缩 (MSA)、纯自主神经衰竭 (PAF) 和帕金森病 (PD)。Ampreloxetine (TD-9855) 是一种强效、长效、口服、每日一次的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗症状性神经源性体位性低血压 (nOH)，专利保护期至 2037 年。除了III 期临床项目外，Theravance还开展了一项全面的非临床和临床药理学项目。在纤维肌痛、注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 和症状性 nOH 的临床研究中，已经对 800 多名患者进行了Ampreloxetine评估。不过，虽然未达主要终点。但是，优势比表明，相较于安慰剂接受Ampreloxetine的患者治疗失败几率降低了 40%。Theravance表示，鉴于患有症状性 nOH 的 MSA 患者的需求明显未得到满足，将与卫生当局沟通以确认进一步开发的路径。5. ACP-044 治疗急性疼痛的II 期研究4月18日，Acadia Pharmaceuticals公布了一项ACP-044 治疗术后急性疼痛的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究主要结果。数据显示，ACP-044 1600 mg（QD）、ACP-044 400 mg（QID）两队列与安慰剂治疗组 24 小时内根据数字评定量表 (NRS)累积的疼痛强度评分，在数值上未达到统计学意义，错失研究主要终点。ACP-044 是一种非阿片类药物、新型FIC的氧化还原调节剂，正在开发用于治疗急性和慢性疼痛治疗，包括术后和骨关节炎疼痛。ACP-044 是一种具有口服生物利用度的小分子，据信其功能为活性氧物质如过氧亚硝酸盐的氧化还原调节剂。活性氧物质来自组织损伤和炎症，并被认为通过各种不同的途径加剧疼痛。ACP-044 的作用机制被认为是通过降低活性氧和氮物质（如过氧亚硝酸盐）水平的增加来调节参与疼痛信号传导的氧化还原途径。氧化还原调制代表了一种新的和有前途的急性和慢性疼痛管理方法。遗憾的是，该研究中尽管主要终点上观察到有利于 ACP-044 400 mg 每 6 小时一次治疗组的趋势，与安慰剂相比差异为 -10.5 分（p = 0.1683; effect size = 0.219）。在 48 小时和 72 小时，这些数值趋势始终仍优于安慰剂，但并没有统计学意义。4月，除上述临床研究失利外，也有药物因为临床研究的疗效欠佳而终止开发或暂停授权申请。5日，Imara Inc发布公告，由于对Tovinontrine (IMR-687)治疗镰状细胞病和β-地中海贫血的两项 IIb 期研究的中期分析结果感到失望，决定终止相关研究；14日，Adagio Therapeutics宣布，由于adintrevimab（ADG20）在体外对 Omicron BA.2 变体的中和活性显著降低，可能缺乏对抗BA.2变体的中和活性，决定暂停提交紧急使用授权（EUA）申请。25日，Gossamer Bio宣布，HIF-PH抑制剂GB004在轻度至中度活动性溃疡性结肠炎中的 II 期 SHIFT-UC 临床试验中，在第 12 周未达到其主要或次要终点。5月TOP105月，罗氏TIGIT抗体tiragolumab “二进宫”，继小细胞肺癌之后在非小细胞肺癌再次公布失利结果；康乃德S1PR1调节剂CBP-307在中重度溃疡性结肠炎中主要终点未达到显著统计学差异，当日股价下跌58%；O药、K药也不会是“常胜将军”，本月相继失利；COVID-19领域有好消息，但失败也很常见。1. Tiragolumab治疗NSCLC的III期研究5月11日，罗氏宣布其抗TIGIT抗体tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）在一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期SKYSCRAPER-01研究中，相较于Tecentriq单药未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。不过，OS数据尚未成熟，罗氏将继续SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。来源：罗氏网站SKYSCRAPER-02研究的失利，已经让罗氏将SCLC的开发计划剔除，并终止了国内相关研究（CTR20192655）。SKYSCRAPER-01的再一次失利，也让tiragolumab在2022年只剩下一线食管癌的临床III期研究（SKYSCRAPER-08）等待读数，其他的研究则要等到2025年之后。此前，FDA基于CITYSCAPE（NCT03563716）研究的积极结果，授予tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的突破性疗法资格。CITYSCAPE研究虽然纳入人数不多，但在PD-L1阳性患者（n=29）中将ORR提高到了69.0%，疾病恶化或死亡风险降低了71%，mPFS也具有显著性优势（16.6 vs 4.1 m）。可以说，SKYSCRAPER-01研究是罗氏寄予厚望的开拓，势在挑战PD-1的市场格局。因此，SKYSCRAPER-01的初步数据失利，也给其他TIGIT抗体带来不小影响，Arcus和 iTeos的股价都在当日出现近30% 的下滑，葛兰素史克、百时美施贵宝、吉利德、默沙东和阿斯利康等也都有相关产品正在进行相关临床研究。尽管，SKYSCRAPER-01研究仍有可能获得阳性的OS数据，但相对于CITYSCAPE的研究优势已不能同日而语。2. CBP-307治疗溃疡性结肠炎的II期研究5月3日，康乃德宣布了口服选择性1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 受体调节剂 CBP-307 治疗溃疡性结肠炎 (UC) 临床II期研究(CBP-307CN002) 的12周关键结果。数据显示，在第12周，0.2mg CBP-307组在主要疗效终点改良Mayo评分较基线的最小二乘（LS）均值变化上显示出数值上的改善，但未达到统计学意义。来源：康乃德网站不过，康乃德称基于改良Mayo评分和完整Mayo评分，0.2mg CBP-307组获得临床缓解的患者比例更高且具有统计学意义，认为CBP-307 值得在 UC 中进行进一步的临床开发。但是，康乃德却计划寻找战略合作伙伴，进一步推进CBP-307的临床研究。受此消息影响，康乃德当日股价暴跌57.72%。尽管股价出现暴跌，但康乃德账上现金及现金等价物在2021年末仍有2.68亿美元（约合17.07亿元人民币），对于寻找对外授权CBP-307的理由，康乃德宣称是为了将资源集中在其主要候选药物 CBP-201 的临床开发。CBP-201是一种IL-4Rα全人源单抗，能够同时阻断IL-4和IL-13炎性信号通路从而缓解和治疗炎症性疾病。CBP-201与度普利尤单抗（一种针对IL-4Rα的抗体）作用机制相同，但与IL-4Rα的结合区域不同。去年11月，CBP201披露了中度至重度特应性皮炎的临床II期数据，疾病改善程度并没有足够优势，未达到市场预期成为度普利尤单抗的me-better。3. O+Y治疗尿路上皮癌的III期研究5月16日，百时美施贵宝公司（BMS）公布了纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗（ipilimumab）一线治疗不可切除或转移性尿路上皮癌（UC）的III期临床CheckMate-901研究的最新结果。分析中，对比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未能改善肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的总生存期(OS)，独立数据监查委员会（IDMC）建议试验继续进行以评估其他主要和次要终点。CheckMate-901研究是一项随机、开放标签、III期临床试验，在未经治疗的不可切除或转移性UC患者中，旨在评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗（主要研究）或纳武利尤单抗+化疗（子研究） vs 标准化疗之间的疗效与安全性。主要研究部分的主要终点包括：不适合接受以顺铂为基础化疗患者的OS，肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的OS。关键次要终点包括：所有随机化患者的OS，PFS和安全性结局。针对不适合接受以顺铂为基础化疗的患者，CheckMate-901研究还在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效与安全性。CheckMate-901另有一项关键性子研究，针对适合接受以顺铂为基础化疗的患者，对比纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗之间的疗效，BMS后期也将继续报告这些研究结果。此外，在ESMO BC 2022会议期间，也公布了一项在表达HER2的转移性乳腺癌患者中进行的trastuzumab-deruxtecan（T-DXd，DS-8201）联合纳武利尤单抗临床Ib期DS8201-A-U105试验（NCT03523572part2队列分析结果，显示与T-DXd单药的预期疗效相比，T-DXd联合纳武利尤单抗未能提高疗效。4. MultiStem治疗缺血性卒中的II/III期研究5月20日，Athersys宣布，其合作伙伴Healios报告了干细胞治疗产品MultiStem (invimestrocel)在日本缺血性卒中患者中开展的代号为TREASURE的II/III期研究未达到主要终点。受此消息影响，Athersys股价下跌65%。MultiStem® 细胞疗法 (invimestrocel) 是Athersys基于一类多能成体祖细胞（或MAPC）开发的干细胞疗法，不同于间充质干细胞 (MSC) 和其他细胞类型。MultiStem取自健康的成人骨髓，可以使用专有的制造工艺在人体外进行扩展，可以在没有组织匹配或免疫抑制的情况下给药。MultiStem已显示出以多种方式促进组织修复和愈合的能力，例如通过产生治疗因子以响应炎症和组织信号损害。Healios是Athersys在日本的合作伙伴。来源：Athersys网站TREASURE研究是一项随机、双盲安慰剂对照研究，在18-36小时内通过静脉输注对中度至中度重度缺血性卒中患者（基线NIHSS 8-20）给予单剂量 MultiStem®细胞 (invimestrocel) 或安慰剂。该试验共招募了206名患者，在日本的48个基地开展。虽然未达到90天时的主要终点，但随着时间的推移所有测量的功能结果支持对接受治疗的患者生活质量的长期影响和持续改善。5. EDP-938治疗呼吸道合胞病毒的IIb期研究5月18日，Enanta Pharmaceuticals公布了N蛋白抑制剂EDP-938在呼吸道合胞病毒（RSV）成人患者的IIb期临床研究结果。与安慰剂相比，EDP-938未达到总症状评分(TSS) 降低的主要终点和抗病毒的次要终点。EDP-938是Enanta开发的N蛋白抑制剂，显示对RSV-A和RSV-B的纳摩尔活性抑制，正在开发用于治疗RSV感染，并已被美国FDA授予快速通道指定。此次公布结果的研究是一项随机双盲、安慰剂对照的多中心IIb期临床试验，旨在评估EDP-938对RSV感染进展的影响。该研究的招募对象是18至75岁且在症状出现48小时内确诊为RSV感染的成人患者，受试者按1:1的比例随机接受每天一次的800 mg EDP-938或安慰剂治疗5天，随访14天。结果显示，总症状评分(TSS) 降低的主要终点和抗病毒的次要终点均未达到，安慰剂组和EDP-938治疗组之间平均总症状评分没有统计学差异(p=0.256)。不过，与安慰剂相比，EDP-938组在治疗第5天结束时RSV病毒载量降低方面有统计学意义的差异(p=0.033)。同时，EDP-938在试验中表现出了良好的安全性和耐受性。6．Zetomipzomib治疗皮肌炎和多发性肌炎的II期研究5月3日，Kezar Life Sciences宣布了Zetomipzomib（KZR-616）用于治疗皮肌炎 (DM) 和多发性肌炎 (PM) 患者的临床II期PRESIDIO 研究的主要结果。PRESIDIO试验的关键结果显示，大多数DM和PM患者在总改善评分 (TIS) 的主要终点测量中看到有临床意义的改善，但未观察到与安慰剂的显著性差异。来源：J. Med. Chem. 2018, 61, 11127−11143Zetomipzomib (KZR-616) 是一种新型、FIC的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在多种自身免疫性疾病中具有广泛的治疗潜力。临床前研究表明，选择性免疫蛋白酶体抑制会在几种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应，同时避免免疫抑制。皮肌炎和多发性肌炎是五种自身免疫性肌炎疾病中的两种，都是慢性的炎症性自身免疫性肌病，其特征在于肌肉和皮肤的炎症（DM）。虽然使人衰弱的肌肉无力是这些肌病的标志，但其他内部器官系统功能障碍也可能同样致残。治疗这些疾病的目的是抑制炎症，增加肌肉力量，防止肌肉和肌肉外器官的长期损伤；然而，DM的治疗选择有限，目前还没有批准的PM治疗方法。除了 PRESIDIO，Kezar 还在狼疮肾炎患者中进行了II期MISSION试验。2021年11月报告的中期数据显示，在完成24周每周一次60 mg剂量zetomipzomib治疗的完整疗程的5名患者中，2人实现了部分肾脏反应 (PRR)，2 人实现了完全肾脏反应 (CRR)。7．奥拉帕利治疗三阴性乳腺癌的II期研究5月4日，2022 ESMO乳腺癌大会报道了PARP1抑制剂奥拉帕利（Olaparib）联合ATR抑制剂ceralasertib或WEE1抑制剂adavosertib在二/三线治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）中的II期临床研究（VIOLETTE）最新结果。数据表明，无论是否存在同源重组修复(HRR)基因突变和BRCA突变，与奥拉帕利单药治疗相比，奥拉帕利+ceralasertib未能改善mTNBC患者的无进展生存期（PFS）（HR=0.79，P=0.18）。而对于奥拉帕利+adavosertib组，由于发生了超出预期的≥3级血液学毒性，已提前停药。VIOLETTE研究是一项前瞻性、开放标签、随机、多中心II期研究，旨在评估靶向DNA损伤修复的药物（Ceralasertib或Adavosertib）联合奥拉帕利 vs 奥拉帕利单药治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的疗效和安全性。研究共纳入273例患者，随机分配至奥拉帕利组、奥拉帕利+Ceralasertib、奥拉帕尼+Adavosertib组，并根据是否存在同源重组修复（HRR）突变和BRCA突变进行前瞻性分层。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）及耐受性和安全性评估。8．Elamipretide治疗地理萎缩的IIb期研究5月2日，专注于发现、开发和商业化涉及线粒体功能障碍疾病新疗法的StealthBio Therapeutics宣布了 elamipretide 治疗继发于干性年龄相关性黄斑变性（干性 AMD）地理萎缩 (GA)患者的IIb期ReCLAIM-2研究新数据。结果显示，该研究未达到低亮度视力 (LLVA) 和地理萎缩 (GA) 进展平均变化的主要终点。不过，一项关键的次要终点显示，elamipretide明显改善了 GA 患者的视觉功能。来源：StealthBioElamipretide是一种易于穿透细胞膜的靶向线粒体内膜的肽化合物，在该膜与心磷脂可逆结合。在临床前或临床研究中，观察到elamipretide可增加线粒体呼吸，改善电子传递链功能和ATP生成，并减少致病性ROS水平的形成。Elamipretide正在开展心肌病、Barth综合征和Leber遗传性视神经病变的晚期临床研究以及干性年龄相关性黄斑变性的临床研究。ReCLAIM-2是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验，旨在评估 elamipretide在48周内对176名GA患者的疗效和安全性。Stealth首席执行官Reenie McCarthy说：“尽管我们对该试验没有达到其主要终点感到失望，但我们很高兴地观察到elamipretide改善了GA患者的视觉功能”。这一证据也让我们感到鼓舞，即elamipretide正在改善视网膜中的线粒体功能，这可能为我们提供重要的富集策略。9. TGFβ抗体SAR-439459终止实体瘤研究5月，在ASCO会议公布的摘要中，报告了一项TGFβ抗体SAR-439459单药和联合西米普利单抗的实体瘤研究结果。抗TGFβ单克隆抗体SAR439459 (SAR459) 是一种人源、可中和所有TGFβ异构体的抗体。在临床前模型中，与 SAR459单药相比，将SAR459与抗PD-1联合显示出更好的抗肿瘤活性。在剂量递增中，观察到可接受的耐受性，MTD未达到。当剂量≥0.25 mg/kg Q2W 时血浆TGFβ减少 ≥90%，肿瘤内TGFβ呈下降趋势，与西米普利单抗联合使用时，初步RP2D为22.5 mg/kg Q3W。在这项包括晚期黑色素瘤、NSCLC、CRC、HCC等多种实体瘤的临床研究中，根据初步数据，在2B部分中的ORR为 8%，未观察到临床反应与基线时的血浆 TGFb水平或治疗后的调节水平之间存在显著关联。由于肿瘤活检数量有限，肿瘤 TGFb水平与临床益处之间的相关性尚无定论。在第2A部分中没有观察到任何反应。总体而言，100%的患者至少有1次治疗中出现的不良事件（AE），G≥3比例为67%，与治疗相关的3级及以上AE为34%，5例患者 (5%) 发生了致命事件。与其他队列相比，HCC患者的出血和严重出血性AE发生率更高。在RP2D中单独接受SAR459治疗的患者数量有限，无法证明由于联合使用而增加的毒性。总体而言，由于缺乏疗效，实体瘤的研究（NCT03192345）已经取消。不过，在2022年1月，赛诺菲就更新了NCT03192345的研究状态，鉴于竞争格局和一些毒性（主要是出血事件）而终止了该研究。10. 两项治疗COVID19的临床研究根据在ATS 2022国际会议上发表的研究，在双盲随机、安慰剂对照的STOP-COVID19多中心临床试验中，Brensocatib并未改善因严重SARS-CoV-2感染住院患者的临床状况。该研究于2020年6月开始，在14家英国医院进行，参与者被随机分配接受每天25毫克的brensocatib或安慰剂，持续28天。190名患者接受了brensocatib，214名患者接受了安慰剂。研究中的所有患者均已确认感染了SARS-CoV-2，并且至少有一个严重COVID-19的危险因素，如需要补充氧气，所有参与者都接受了标准的护理治疗。Brensocatib 是一种在研的DPP1口服抑制剂，DPP1是一种负责激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的酶。目前，地塞米松、Jak抑制剂和抗IL-6抗体等可用于减轻COVID-19的炎症，但其作用机制并不主要是针对中性粒细胞或中性粒细胞炎症。STOP-COVID验证，旨在验证通过抑制二肽基肽酶-1 (DPP1) 直接针对中性粒细胞炎症的假设。结果显示，安慰剂组和brensocatib治疗组的死亡率分别为10.7%和15.3%。此外，First Wave BioPharma也报告了FW-COV (氯硝柳胺)治疗COVID-19相关GI感染的II期RESERVOIR研究未达到其疗效终点。FW-COV是一种专有的微粉化氯硝柳胺口服片剂制剂，用于治疗COVID-19相关的胃肠道感染。RESERVOIR临床试验是一项两部分、两臂、安慰剂对照的研究，检查氯硝柳胺在COVID-19 GI感染患者中的安全性和有效性。该试验的两个主要目标是确认氯硝柳胺治疗COVID-19 GI感染患者的安全性，并证明其清除胃肠道SARS-CoV-2病毒的功效。该研究纳入150多名患者，结果显示与安慰剂相比，FW-COV从消化道中清除 SARS-CoV-2病毒的能力并没有显示出统计学意义。该公司仍在等待完整的数据集进行分析，包括抗炎生物标志物、腹部不适变化和中期安全性随访，以确定FW-COV计划的后续步骤。6月TOP106月，罗氏继续“悲喜交加”，β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症研究中以失利告终，但罗氏也收获了全球首个CD3/CD20双抗的监管批准；在阿尔茨海默症领域，fosgonimeton (ATH-1017)同样未达到研究主要终点，导致Athira股价下跌近70%，Addex也终止了Dipraglurant治疗与帕金森病相关运动障碍的研究；创响生物引进的福他替尼在一项III期研究中失利，原研公司股票大跌60%；明星药物司美格鲁肽，一项拓展适应症失利；ASCO/EHA会议召开，部分失利临床数据公布。1. 克雷内治单抗减缓或预防阿尔茨海默症的II期研究6月16日，罗氏和班纳老年痴呆症研究所联合宣布，anti-β淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物crenezumab（克雷内治单抗）在阿尔茨海默症预防倡议（API）项目中的II期临床未达到主要研究终点。这是一项随机双盲、安慰剂对照的II期临床，旨在评估crenezumab在认知功能正常但伴有常染色体显性突变（即有家族性阿尔兹海默症风险）哥伦比亚亚组人群中减缓或预防阿尔茨海默症的潜力。研究共招募252名受试者，随机分配接受crenezumab或安慰剂治疗，为期5-8年。其中，94%的参与者完成了研究。结果显示，在认知能力或情景记忆功能变化两个共同主要终点方面，该试验未显示出具有统计学意义的临床获益。这两个终点分别通过综合认知评分、自由和选择性线索提示试验(FCSRT)进行评估。这不是crenezumab的首次失利。2014年，crenezumab的II期研究失败，相比安慰剂不能明显延缓轻中度阿尔茨海默症患者的认知及功能减退，没有达到主要终点。2019年1月，罗氏宣布终止crenezumab治疗早期AD的两项III期CREAD1和CREAD2临床研究，因为独立数据监测委员会的期中分析一线结果显示crenezumab 可能无法到达改善患者的临床痴呆综合汇总评定量表评分(CDR-SB评分）的主要终点。不过，罗氏还在开展Aβ单抗gantenerumab针对阿尔茨海默症的临床试验，最新III期研究结果预计在2022年第4季度公布。6月，Athira Pharma也宣布了其用于治疗阿尔茨海默病（AD）的fosgonimeton（ATH-1017）在II 期ACT-AD 试验中未能达到主要终点。Fosgonimeton是Athira管线产品中最领先的候选药物，旨在增强肝细胞生长因子 (HGF) 及其受体MET的活性，提高受体在中枢神经系统中表达，以促进大脑健康和功能。该研究是在一项fosgonimeton单药治疗的8天小型Ib期试验中获得令人信服的ERP P300潜伏期生物标志物数据后开启的探索性、随机、双盲、安慰剂对照、平行组26周试验。随着公布该研究的失利结果，Athira股价当日下跌超 66%，收于2.85美元。2. 福他替尼治疗免疫性溶血性贫血的III期研究6月8日，Rigel Pharmaceuticals公布了福他替尼（fostamatinib）在温抗体性自身免疫性溶血性贫血 (wAIHA) 患者中的随机、双盲、安慰剂对照的全球、多中心研究结果。结果显示，该试验在整个研究人群中没有显示出持久血红蛋白反应的主要疗效终点的统计学意义。受此消息影响，Rigel当日股票价格跌幅达到60%，价格低于1美元。尽管主要终点没有显示统计学差异，但在事后区域分析中，美国、加拿大、澳大利亚和西欧试验地点的人群，接受fostamatinib治疗相较于安慰剂患者具有良好的持久血红蛋白反应，而在东欧试验地点的患者中没有差异。Rigel 计划继续分析数据以了解患者疾病特征和结果的地理差异，并与美国食品和药物管理局(FDA) 讨论这些发现。福他替尼是第一个高选择性的脾酪氨酸激酶 (SYK) 抑制剂，目前已被美国和欧盟批准用于治疗对先前治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症 (ITP)成年患者。2021年8月，创响生物和Kissei Pharmaceutical（拥有日本、韩国和大中华区权益）宣布，双方就 福他替尼在中国大陆、香港和澳门的开发和商业化达成独家许可协议。创响生物将获得在中国所有潜在适应症的开发和商业化独家权利，Kissei将根据开发和商业化的进展收到预付款和里程碑付款。3. IMU-838治疗溃疡性结肠炎的II期研究6月2日，Immunic, Inc报告了选择性口服 DHODH 抑制剂 vidofludimus (IMU-838) 在中度至重度溃疡性结肠炎 (UC) 患者中的临床II期CALDOSE-1研究关键数据。结果显示，IMU-838在第10周时未达到研究的主要临床缓解终点。同时，在三个剂量组之间也未观察到有意义的差异。受此消息影响，Immunic当日股票下跌46%，接近腰斩。Immunic的首席执行官兼总裁Daniel Vitt博士指出，不再计划推进IMU-838的溃疡性结肠炎的III期开发计划，该适应症已经在管线示意图中消失。令人惊讶的是，CALDOSE-1数据表明，在UC患者群体中，vidofludimus钙的疗效与皮质类固醇的同时使用之间存在先前未知的治疗干扰。具体来说，与安慰剂相比，非甾体类患者群体在临床病情缓解方面显示出11.4%的优势（第10周合并使用vidofludimus钙治疗组：14.7%，安慰剂组：3.3%）。传统认识上，积极治疗和安慰剂之间的临床缓解差异被视为证实了治疗活性。相比之下，在诱导治疗期间同时服用vidofludimus钙和皮质类固醇的患者在第10周的临床缓解率（11.5%）低于安慰剂患者（20.6%），也低于未同时使用类固醇的vidofludimus钙单一治疗组（14.7%）。而根据目前可用的临床前或临床数据，预计vidofludimus钙和皮质类固醇之间不会出现这种治疗干扰。4. nabiximols治疗多发性硬化症肌肉痉挛的III期研究6月28日，Jazz Pharmaceuticals公布了nabiximols口腔粘膜喷雾剂（JZP378，Sativex）对多发性硬化症引起的肌肉痉挛的III期RELEASE MSS1试验（NCT04657666）关键结果。数据显示，nabiximols口腔粘膜喷雾剂未达到由改良 Ashworth 量表 (MAS) 测量的基线和第 21 天之间下肢肌张力 6 (LLMT-6) 变化的主要终点。Nabiximols口腔粘膜喷雾剂是一种由大麻植物提取物配制的植物混合物，已在美国以外的多个国家获得批准，并以Sativex品牌销售，2021年销售额为1300万美元。与2018年被FDA批准用于治疗癫痫的仅含有大麻二酚 (CBD) 的Epidiolex不同，nabiximols包含CBD和delta-9-四氢大麻酚。2021年，Jazz以72亿美元收购 GW Pharma时获得了这两种药物。RELEASE MSS1是一项随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉试验，招募了68名患有多发性硬化症 (MS) 的成年患者，以评估nabiximols口腔粘膜喷雾剂对临床痉挛状态测量的影响，也是目前三项临床研究中最小规模的试验。RELEASE MSS3将评估nabiximols口腔粘膜喷雾剂与安慰剂相比，在添加到标准护理中时，在 12 周的治疗期内改善与MS相关的肌肉痉挛效果，预计入组人数为446人；RELEASE MSS5将评估多剂量nabiximols口腔粘膜喷雾剂与安慰剂相比在为期3周的治疗期间，对患有MS的参与者的下肢速度依赖性肌张力 (LLMT-6)临床测量结果的影响，预计招募190人。5. 哌柏西利一线治疗乳腺癌的III期研究6月，2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）开幕，辉瑞在会上公布了CDK4/6抑制剂哌柏西利（Ibrance，palbociclib）联合来曲唑与安慰剂联合曲唑相比，用于绝经后妇女的一线治疗雌激素受体阳性 (ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-) 转移性乳腺癌 (mBC)的7年半PALOMA-2随访数据。结果显示，哌柏西利并未在临床试验中改善新诊断的HR 阳性、HER2阴性乳腺癌患者的寿命（OS）。PALOMA-2是一项随机(2:1)、多中心的全球双盲III期研究，旨在评估哌柏西利联合来曲唑作为 ER+、HER2- 转移性乳腺癌绝经后妇女的一线治疗的疗效和安全性。PALOMA-2评估了来自17个国家/地区的186个全球站点的总共666名女性，主要终点是PFS，OS是该研究的次要终点之一。PALOMA-2 在2016年达到了PFS的主要终点，并于2016年11月发表在《新英格兰医学杂志》上。“基于强大的无进展生存数据，哌柏西利继续作为一线治疗为HR+、HER2- mBC 成人提供显著益处，这构成了其全球批准的基础，”辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官、医学博士Chris Boshoff说。但是，随着OS数据的公布，使哌柏西利成为唯一没有从III期临床试验中获得总体生存期胜利的CDK4/6抑制剂。德克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺内科肿瘤学主席 Debu Tripathy在会前接受Fierce Pharma采访时表示，如果PALOMA-2的总体生存数据为阴性，会让更多的医生选择其他CDK4/6抑制剂药物。哌柏西利可能会“一点一点地”失去其市场份额，尽管它很可能仍将保持领先地位，这种趋势在2021年的产品销售额上已经有所体现。这并不是哌柏西利第一次对整体生存指标感到失望。此前，哌柏西利和阿斯利康的激素疗法氟维司群在III期PALOMA-3试验中差点错过了延长寿命的目标。而在名为PALLAS和 PENELOPE-B的两项III期试验中以失败告终，该试验将其作为手术后辅助治疗在略有不同的早期HR +/HER2-乳腺癌患者群体中进行了测试。6. 利希普坦治疗常染色体显性多囊肾病III期研究6月，Centessa Pharmaceuticals宣布在报告观察到丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高后做出战略决定，停止开发用于常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 的利希普坦（lixivaptan）临床开发，包括III期ACTION研究和开放标签的ALERT研究。该决定也是基于对利希普坦作为 ADPKD 患者潜在同类最佳疗法的商业潜力的彻底重新评估后做出的。利希普坦是一种小分子精氨酸加压素受体2(AVPR2)拮抗剂，最初由惠氏制药开发，经多次转让后在2011申报上市治疗低钠血症，但被FDA拒绝。1994年6月，利希普坦提交了化合物专利申请，至今专利期也所剩无几。除了竞争和商业回报考虑，Centessa决定终止利希普坦的开发也能够减少现金消耗，可谓是明智之举。但是，该消息也导致Centessa股价下跌28%，收于3.25美元。ACTION研究是一项III期试验，包括双盲、安慰剂对照的随机双臂研究（第1部分）和开放标签阶段（第2部分）的单臂研究。ACTION研究旨在评估利希普坦在ADPKD受试者中的疗效和安全性。ALERT研究则是一项开放标签的非注册重复给药研究，旨在评估先前在接受托伐普坦治疗时出现肝指标检测异常并因此永久停药的受试者的肝脏和非肝脏安全性。7. PRAX-114治疗重度抑郁症的II/III期研究6月6日，Praxis Precision Medicines宣布，PRAX-114单药治疗重度抑郁症（MDD）的II/III期Aria研究数据。研究结果显示，治疗15天，PRAX-114单药治疗的汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17项)总得分相较于基线变化未达到显著统计学差异，且在任何次要终点中也未显示出显著差异。PRAX-114是一种突触外GABAA受体正向变构调节剂，优先增强位于突触外空间的GABAA受体的δ亚基。临床前数据显示，PRAX-114突触外增强作用比突触GABAA受体高10倍左右。在Aria研究中，PRAX-114的耐受性良好，但效果不能满足患者的需求。Praxis计划将资源集中在运动障碍和癫痫专营权上的战略调整，以保证现金流足以支付运营至2024年。因此，Praxis将侧重于开发PRAX-944在特发性震颤和PRAX-562在癫痫中的概念验证并继续推进临床前管线。8.拉雷佐肽治疗麦胶性肠病的III期研究6月21日，Meters Biopharma宣布在完成预先指定的拉雷佐肽（Larazotide）治疗无麸质饮食的同时继续出现胃肠道症状的乳糜泻患者的中期分析后，决定停止该项III期研究。该适应症是拉雷佐肽临床开发状态中最领先适应症，终止研究也导致股价下跌44%，收于0.29美元。中期分析包括最初约50%的初始目标入组，并在完成为期12周的双盲疗效部分研究之后进行的。研究终止的主要原因是根据与独立统计学家协商后，确定在安慰剂和拉雷佐肽之间确认显著临床结果所需的额外患者数量太大，目前注册人数有限且缺乏统计学意义，无法支持试验继续进行。乳糜泻是一种免疫系统对麸质异常敏感的疾病，如果没有严格的、终身无麸质的饮食，由免疫系统过度活跃引起的炎症可能会导致身体许多部位出现各种各样的症状和体征。这种疾病的典型症状是由影响胃肠道的炎症引起的，肠道损伤会导致腹泻和营养吸收不良，从而可能导致体重下降。同时，与腹腔疾病相关的炎症可能导致某些胃肠道癌症（如小肠癌或食道癌）的风险增加。目前，无麸质饮食是治疗该病的主要方案。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估拉雷佐肽在坚持无麸质饮食的同时继续出现胃肠道症状的乳糜泻患者的安全性和有效性。该研究设计包括分布在三个给药组中的525名患者：拉雷佐肽0.25mg (n=175)、拉雷佐肽0.5mg (n=175) 和安慰剂 (n=175)。该研究的主要疗效终点是12周内基于CeD PRO（乳糜泻患者报告的结果）腹部领域评分的乳糜泻症状严重程度与基线的平均变化。9. 信迪利单抗和安罗替尼联合化疗治疗胆道癌的II期研究在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，公布了一项信迪利单抗和安罗替尼联合吉西他滨加顺铂 (GemCis) 作为晚期胆道癌 (BTC) 患者 (pts)一线治疗的II期SAGC研究数据。结果显示，未达到1年总生存期 (OS)的主要终点。具体来说，在这项随机对照研究中，先前因不可切除的局部晚期、复发性或转移性BTC未经治疗的患者以1:1的比例随机接受信迪利单抗（200mg，Q3W）和安罗替尼（10mg po qd，第 1-14 天 Q3W ) 与 GemCis联合或GemCis使用最多8个周期，随后接受信迪利单抗（200mg，Q3W）和安罗替尼（10mg po qd，第 1-14 天 Q3W )或GemCis最多8个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要目标是评估1年总生存期 (OS)，次要终点包括OS、无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 和安全性。在本次中期分析的数据截止时间（2021 年11月11日），信迪利单抗+安罗替尼+GemCis（n=26）的1年 OS率为52.5%，GemCis为36.3% (p=0.437)，未达到统计显著。不过，接受联合治疗的患者中显示OS的获益趋势以及PFS 的显著改善（6.4m vs 5m；p=0.014）。联合治疗的ORR为 37.5%，化疗组为26.7%。3/4级治疗相关不良事件 (TRAE) 在联合治疗组中发生率为69.2%，而化疗组为38.7%。10. Diraglurant终止帕金森病相关的运动障碍的IIb/III期研究6月17日，Addex Therapeutics宣布已终止diraglurant 作为与帕金森病 (PD-LID) 相关的运动障碍潜在治疗方法的IIb/III期研究。对于终止的原因，Addex解释是由于COVID-19导致的患者招募缓慢以及研究基地的人员短缺和人员流动的后果。Diraglurant也已经从Addex公司最新的资料中删除。Diraglurant是一种新型速效释放的口服代谢型谷氨酸受体5负向变构调节剂（mGlu5 NAM），用于治疗左旋多巴引起的与帕金森病 (PD-LID) 相关的运动障碍。在美国和欧洲进行的一项为期 28 天的IIa 期安慰剂对照的临床试验中，Diraglurant治疗PD-LID患者达到了其主要终点，总体耐受性良好，并且没有发生临床上显著的安全监测参数异常。此外，在第1天和第14天，diraglurant对PD-LID临床症状显示出统计学上的显著影响。然而，增加的安慰剂反应导致diraglurant对 PD-LID 临床症状的影响在第 28 天未显示出统计学意义。推荐阅读：2022Q1 | 失败临床研究TOP25参考资料：[1] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-04-25[2] https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-and-bristol-myers-squibb-announce-update-clinical[3] https://ir.aptinyx.com/press-releases/news-details/2022/Aptinyx-Reports-Results-from-Phase-2b-Study-of-NYX-2925-in-Painful-Diabetic-Peripheral-Neuropathy/default.aspx[4] https://investor.theravance.com/news-releases/news-release-details/theravance-biopharma-inc-announces-results-study-0170-second[5] https://ir.acadia-pharm.com/news-releases/news-release-details/acadia-pharmaceuticals-announces-top-line-results-phase-2-study[6] https://ir.imaratx.com/news-releases/news-release-details/imara-announces-results-interim-analyses-tovinontrine-imr-687[7] https://investors.adagiotx.com/news-releases/news-release-details/adagio-therapeutics-provides-update-timing-adintrevimab-eua[8]https://www.gene.com/media/press-releases/14951/2022-05-10/genentech-reports-interim-results-for-ph[9]https://investors.connectbiopharm.com/news-releases/news-release-details/connect-biopharma-announces-week-12-top-line-results-phase-2-cbp[10]https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2022/Bristol-Myers-Squibb-Provides-Update-on-CheckMate--901-Trial-Evaluating-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-as-First-Line-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Urothelial-Carcinoma/default.aspx;https://mp.weixin.qq.com/s/onAp-g9vaojQSaV0HnxfyA[11]https://www.athersys.com/investors/press-releases/press-release-details/2022/Athersys-Announces-That-Its-Partner-HEALIOS-K.K.-Reported-Topline-Data-From-the-TREASURE-Multistem-Ischemic-Stroke-Study/default.aspx[12]https://ir.enanta.com/news-releases/news-release-details/enanta-pharmaceuticals-reports-topline-data-rsvp-study-edp-938[13]https://www.kezarlifesciences.com/investors/news-events/press-releases/detail/91/kezar-announces-topline-results-from-presidio-trial-of[14] https://mp.weixin.qq.com/s/TC9zstLuZWwthWOeEky-yA[15] https://investor.stealthbt.com/websites/stealthbio/English/5200/us-press-release.html?airportNewsID=e06fe2cb-dcaa-4303-8630-94ee8ef714db[16] https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/210135[17]  https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10476/presentation/7847[18] https://mp.weixin.qq.com/s/shUZPhxVDlwY8EOz5KcPQg；https://investors.athira.com/news-releases/news-release-details/athira-pharma-announces-topline-results-act-ad-phase-2-proof[19] https://www.rigel.com/investors/news-events/press-releases/detail/338/rigel-announces-top-line-results-from-forward-phase-3[20] https://imux.com/immunic-inc-reports-top-line-data-from-phase-2-caldose-1-trial-of-vidofludimus-calcium-in-patients-with-moderate-to-severe-ulcerative-colitis-and-provides-corporate-update/[21]https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-top-line-results-phase-3-trial[22] https://www.fiercepharma.com/pharma/asco-pfizers-ibrance-fails-extend-lives-newly-diagnosed-breast-cancer-will-doctors-switch[23] https://investors.centessa.com/news-releases/news-release-details/centessa-pharmaceuticals-makes-strategic-decision-discontinue[24]https://investors.praxismedicines.com/news-releases/news-release-details/praxis-precision-medicines-reports-negative-results-prax-114[25]https://feeds.issuerdirect.com/news-release.html?newsid=4598003219390084[26]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4100[27] https://www.addextherapeutics.com/en/investors/press-releases/addex-terminates-dipraglurant-phase-2b3-study-patients-dyskinesia-associated-parkinsons-disease-due-slow-recruitment-rate/大礼包：100个新靶点（后台回复靶点，获取相关Excel）AACR资料包（后台回复AACR，获取资料合集）2022 ASCO资料包（后台回复ASCO，获取20份PPT合集）热门推荐：Nature：破案了！CAR-T对实体瘤疗效差强人意的元凶竟是它！陈列平Nature最新综述：深刻反思，PD-1联合疗法临床试验蛋白降解12大热门技术：PROTAC、LYTAC、ATAC、AbTAC、AUTAC、ATTEC……程强点评 | Science长文报道：下一代mRNA疫苗开发关键——LNP点亮“在看”，好文相伴