A Dose-Escalation Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of F0002-ADC in Chinese Patients With Refractory or Recurrent CD30+ Hematologic Malignancies.

This is a Phase I dose escalation study designed to define the maximum tolerable dose(MDT), the safety profile, pharmacokinetic parameters, immunogenicity and anti-tumor activity of F0002-ADC in Chinese patients with relapsed/refractory CD30-positive hematologic malignancies.

开始日期2019-04-11

申办/合作机构

上海复旦张江生物医药股份有限公司

100 项与重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(Shanghai Jiaolian Drug Development) 相关的临床结果

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项与重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(Shanghai Jiaolian Drug Development) 相关的文献（医药）

2019-08-18·mAbs2区 · 医学

Conjugation of DM1 to anti-CD30 antibody has potential antitumor activity in CD30-positive hematological malignancies with lower systemic toxicity

2区 · 医学

Article

作者: Guan, Lingyu ; Zhao, Li ; Cai, Junli ; Su, Yong ; Jin, Li ; Shen, Yijun ; Song, Ruiwen ; Zhang, Hengbin ; Wu, Guanghao ; Yin, Sicheng ; Cao, Xuemei ; Li, Hua ; Gao, Bei ; Liu, Yanjun ; Zhao, Teng ; Wu, Jingsong ; Xu, Jun ; Zhang, Yifan ; Yu, Helin ; Guo, Qingsong ; Yang, Tong

An anti-CD30 antibody-drug conjugate incorporating the antimitotic agent DM1 and a stable SMCC linker, anti-CD30-MCC-DM1, was generated as a new antitumor drug candidate for CD30-positive hematological malignancies. Here, the in vitro and in vivo pharmacologic activities of anti-CD30-MCC-DM1 (also known as F0002-ADC) were evaluated and compared with ADCETRIS (brentuximab vedotin). Pharmacokinetics (PK) and the safety profiles in cynomolgus monkeys were assessed. Anti-CD30-MCC-DM1 was effective in in vitro cell death assays using CD30-positive lymphoma cell lines. We studied the properties of anti-CD30-MCC-DM1, including binding, internalization, drug release and actions. Unlike ADCETRIS, anti-CD30-MCC-DM1 did not cause a bystander effect in this study. In vivo, anti-CD30-MCC-DM1 was found to be capable of inducing tumor regression in subcutaneous inoculation of Karpas 299 (anaplastic large cell lymphoma), HH (cutaneous T-cell lymphoma) and L428 (Hodgkin's disease) cell models. The half-lives of 4 mg/kg and 12 mg/kg anti-CD30-MCC-DM1 were about 5 days in cynomolgus monkeys, and the tolerated dose was 30 mg/kg in non-human primates, supporting the tolerance of anti-CD30-MCC-DM1 in humans. These results suggest that anti-CD30-MCC-DM1 presents efficacy, safety and PK profiles that support its use as a valuable treatment for CD30-positive hematological malignancies.

2017-01-01·Indian journal of dermatology4区 · 医学

New targeted treatments for cutaneous T-cell Lymphomas

4区 · 医学

ArticleOA

作者: Bagot, Martine

Cutaneous T-cell lymphomas (CTCLs) represent a group of rare and heterogeneous diseases that are very difficult to treat at advanced stages. The development of monoclonal antibodies is a new hope for the treatment of these diseases. Alemtuzumab (Campath) is a humanized IgG1 kappa monoclonal antibody specific for CD52, an antigen expressed by most T and B lymphocytes. Alemtuzumab may frequently induce long-term remissions in patients with Sezary syndrome but high-dose treatments lead to severe cytopenia, immune depletion, and opportunistic infections. This treatment is less efficient in mycosis fungoides (MF). Brentuximab vedotin is a chimeric anti-CD30 monoclonal antibody conjugated to monomethyl auristatin E, a cytotoxic antitubulin agent. Brentuximab vedotin is a very interesting new treatment for advanced tumor MF, Sezary syndrome, and primary cutaneous CD30+ lymphoproliferative disorders. The main limiting adverse event is neurosensitive peripheral neuropathy. Mogamulizumab is a humanized anti-C-C chemokine receptor Type 4 monoclonal antibody with a defucosylated Fc region leading to increased antibody-dependent cellular cytotoxicity. Mogamulizumab is very efficient on aggressive peripheral T-cell lymphomas, particularly adult T-cell leukemia/lymphoma and CTCLs, especially on the blood component of tumor cells. The main limiting events are related to the concomitant depletion of regulatory T-cells. IPH4102 is a humanized monoclonal antibody that targets the immune receptor KIR3DL2/CD158k. Preclinical results with this antibody offer proofs of concept for the clinical development of IPH4102 to treat patients with advanced CTCL.

2012-08-01·Therapeutic advances in hematology2区 · 医学

Safety and efficacy of brentuximab vedotin in patients with Hodgkin lymphoma or systemic anaplastic large cell lymphoma

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Vaklavas, Christos ; Forero-Torres, Andres

Antibody-based immunotherapy has become an integral part of cancer therapeutics. However, monoclonal antibodies have their limitations as identifying an antigen selectively expressed on malignant cells and developing a high-affinity antibody may not by itself alter tumor growth. This is illustrated in the case of CD30; CD30 epitomizes many properties of an ideal pharmacologic target such as high expression on malignant cells and limited expression on normal tissues. However, until the advent of brentuximab vedotin, CD30 remained an elusive target as antibody-based anti-CD30 immunotherapy had been largely clinically unsuccessful. Brentuximab vedotin (cAC10-vcMMAE, SGN-35) is an antibody-drug conjugate consisting of a chimeric anti-CD30 monoclonal antibody whereupon the potent microtubule inhibitor monomethyl auristatin E (MMAE) is attached via a valine–citrulline linker. Once bound to CD30, brentuximab vedotin is internalized and MMAE is released with the action of lysosomal enzymes on the linker. In phase I studies in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, brentuximab vedotin induced unprecedented responses with manageable toxicity. In phase II studies, brentuximab vedotin induced overall response rates of 75% and 86% in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, respectively. The results of these trials led to the accelerated approval of the drug by the US Food and Drug Administration in a patient population with few other alternative options. Brentuximab vedotin has overall manageable toxicity profile; however, cumulative peripheral neuropathy constitutes an important clinical consideration as it may limit prolonged administration of the drug. The mechanism by which brentuximab vedotin exerts its antitumor activity is not entirely clear. Diffusion of MMAE in the tumor microenvironment and cytotoxicity on bystander cells may in part explain its activity, especially in Hodgkin lymphoma. Herein, we review the biology of CD30 and brentuximab vedotin, and the clinical data that has accumulated thus far with SGN-35.

项与重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(Shanghai Jiaolian Drug Development) 相关的新闻（医药）

2024-08-24

·凯莱英药闻

抗体偶联药物—复旦张江的第二成长曲线！

欢迎关注凯莱英药闻复旦张江生物于1996年创立，知名企业上海医药集团等担任其公司股东，目前已成长为一家“H+A”双资本平台上市的科创公司。公司成立之初，依靠TPA、TNF受体等一系列生物医药技术转让和医疗诊断产品销售，为公司的创新研发提供资金支持；经过多年的不懈努力，公司在基因技术药物、光动力技术药物、纳米技术药物及口服固体制剂技术药物等领域不断推出新技术及产品，形成了明显的竞争优势。截至2023年度，复旦张江在ADC药物相关研究领域的投资金额已达到3.5亿元，规模在四大平台中居首位；一起来看复旦张江有哪些优势平台及值得关注的产品。一技术平台 1、光动力技术平台公司针对目前无法治疗或干预的一些癌前病变及非肿瘤疾病的治疗，早在1999年即开始从事光动力新药的研究开发，逐步构建了光动力药物研发平台；已建立了包括光敏剂合成、筛选，适应症及作用机理研究，工艺开发，临床研究，配套激光设备及医疗器械开发的完整研发体系。其中，盐酸氨酮戊酸（艾拉）、海姆泊芬（复美达）是其代表性产品。 2、纳米技术平台该平台主要由两部分组成，一是基于脂质的药物传输系统；二是基于白蛋白的药物传输系统。公司分别选择了体内生物相容性好，安全性高的磷脂和HSA（人血清白蛋白）作为药物的载体，构建化疗小分子药物、多肽、蛋白类药物新的给药系统，用于提高系统给药后的组织分布，选择性的输送药物到病理部位，以及避免在正常组织中聚集。其中，盐酸多柔比星脂质体（里葆多）是一种采用先进的隐形脂质体技术包封，具有被动靶向特性的多柔比星新剂型。除此以外，治疗恶性肿瘤的纳米药物硫酸长春新碱脂质体已经完成I期临床研究。治疗肿瘤的紫杉醇白蛋白纳米粒项目正开展临床前相关研究。 3、基因工程技术平台利用该平台，公司在原核细胞表达系统的高密度发酵与表达、哺乳动物细胞表达系统的发酵表达与糖基化工程控制、蛋白质大规模纯化以及抗体与小分子偶联技术上有突出创新研究。其中，治疗关节炎的高活性重组人肿瘤坏死因子受体突变体-Fc融合蛋白(rhTNFR(m):Fc) 已经完成临床I期研究；治疗肿瘤的注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体-MCC-DM1偶联剂(CD30-DM1)已取得了国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件；另两项针对乳腺癌、胃癌的抗体偶联药物正进行临床前概念验证研究。此外，治疗肿瘤的Avastin生物类似药已获得临床批件并转让给第三方。 4、口服固体制剂技术平台公司联合了第三方机构逐步建立了该平台的技术体系，正在开发多个具有独特临床治疗价值的新药和仿制药。目前，治疗肝脏疾病的奥贝胆酸已正式启动临床一致性评价研究并计划尽快申请药品注册；此外，公司开展了小分子靶向药物JAK1选择性抑制剂项目的临床前研究，已确认对自身免疫疾病具有巨大治疗价值。二财务情况近期，公司发布了2024年上半年报告，H1实现营业收入4.08亿元，同比下降21.94%，这一下降主要归因于公司与推广服务商上海辉正终止合作，导致主要产品之一里葆多的销售下降；归属于上市公司股东的净利润为7047.31万元，同比增长2.97%。尽管营收有所下滑，公司在研发投入方面显著增加，研发费用达到1.55亿元，占营收比例达到38.06%，较上年同期增加15.38%。其中，2024年第二季度实现营收2.60亿元，较一季度环比增长76.42%，归母净利润6812.57万元，较一季度环比增长2802.18%。截至2024年6月30日，公司总资产为28.49亿元。三创新药管线介绍（一）光动力产品 1、盐酸氨酮戊酸（艾拉）盐酸氨酮戊酸（5-ALA）是第2代光敏剂，是一种体内血红蛋白合成过程的前体物，用于尖锐湿疣的治疗。该药物能够选择性地在尖锐湿疣细胞中分布和累积，加以特定波长和能量的光波照射，可以选择性地杀死尖锐湿疣细胞，而不损害周围正常组织细胞。尤其对亚临床感染和潜伏感染也能清除，从而降低复发率。 2、海姆泊芬（复美达）海姆泊芬一种卟啉类光动力治疗药物，用于鲜红斑痣的治疗。经静脉注射后，该药物立即在血液中形成浓度高峰，其迅速向组织扩散并特异性分布于血管内皮细胞；此时给予特定波长的激光或LED光照射，将激发海姆泊芬的光动力反应，选择性破坏富含光敏剂的血管内皮组织。患部病灶部位扩张畸形的毛细血管网将在光动力作用和后续的体内凝血系统作用下被清除。由于海姆泊芬的选择性分布，病灶部位的正常表皮层将不受光动力反应的损伤。作为第二代光敏剂，海姆泊芬具有明显的技术优势：（1）海姆泊芬为单体化合物，结构明确，质量可控；（2）海姆泊芬对正常组织的光毒作用很低，因此相对更安全、不良反应更少；（3）海姆泊芬代谢迅速，可迅速从组织中清除，因此具有治疗后避光期短和可在短期内重复治疗的优势。临床试验结果表明，复美达光动力治疗用于鲜红斑痣，2次治疗后有效率97.4%，基愈率高达28.10%。（二）纳米技术产品盐酸多柔比星脂质体是将盐酸多柔比星包封于表面结合有甲氧基聚乙二醇(MPEG化)的脂质体中，通过脂质体表面的PEG水化层阻止了脂质体与血浆调理素的结合，从而保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，延长其在血液循环中的时间。因此，本品具有与盐酸多柔比星完全不同的药代动力学特点。经静脉给药后，包封在PEG化脂质体内的盐酸多柔比星在体内的循环时间明显被延长，同时利用肿瘤部位EPR效应，使盐酸多柔比星在肿瘤部位实现靶向富集，减少了药物原有的心脏、骨髓以及脱发等毒副反应。本品可用作一线化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下列两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。（三）ADC药物 1、FDA018 FDA018 是新一代针对 TROP2 靶点的抗肿瘤 ADC 药物，通过可水解的 pH 敏感型连接子将抗 TROP2 人源化单克隆抗体与小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂）SN-38 偶联，定向杀伤肿瘤细胞。2024年5月，公司披露其用于治疗晚期实体瘤的剂量递增研究和三阴性乳腺癌（TNBC）队列扩展之I期临床研究的数据结果，主要终点包括最大耐受剂量（MTD）、安全性以及耐受性；次要终点包括疗效、药代动力学以及抗药抗体发生率，结果显示：在接受了10.0 mg/kg剂量治疗且疗效可评估的29例TNBC患者中，11 名部分缓解，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.9%和79.3%。最常见的 3 级 TRAE 是中性粒细胞减少症 (45.2%)、白细胞减少症 (33.9%)、发热性中性粒细胞减少症 (4.8%)、贫血 (4.8%) 和斑丘疹 (4.8%)。 2、FDA022 FDA022 由针对人表皮生长因子受体2 （HER2）靶点的单克隆抗体与BB05 偶联组成；可通过与HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗HER2 表达阳性的晚期实体瘤，如乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等。 3、F0002-ADC F0002-ADC（CD30-MCC-DM1）结合了抗有丝分裂剂 DM1 和稳定的 SMCC 连接子，拟用于治疗CD30 阳性血液系统恶性肿瘤。在体内实验中，抗 CD30-MCC-DM1 被发现能够诱导皮下接种 Karpas 299（间变性大细胞淋巴瘤）、HH（皮肤 T 细胞淋巴瘤）和 L428（霍奇金病）细胞模型的肿瘤消退。4 mg/kg 和 12 mg/kg 抗CD30-MCC-DM1 在食蟹猴中的半衰期约为 5 天，非人类灵长类动物的耐受剂量为 30 mg/kg，支持抗 CD30-MCC-DM1 在人体内中使用。 4、FZ-AD004 FZ-AD004由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2）靶点的单克隆抗体与 BB05 偶联组成，通过与 TROP-2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶 I 抑制剂），杀伤肿瘤细胞。该药物拟用于治疗晚期实体瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、尿路上皮癌、膀胱癌和子宫内膜癌等。 5、FZ-AD005 FZ-AD005是一款靶向DLL-3的ADC，由新型抗 DLL3 抗体FZ-A038 和缬氨酸-丙氨酸 (Val-Ala) 二肽接头与 DXd 结合而生成的，利用具有强细胞毒性和相对较好安全性的 DXd 来最大化治疗指数。此外，FZ-AD005引入了Fc沉默技术，避免了FcγR介导的脱靶毒性，并且在体外表现出可忽略不计的Fc介导的效应功能。在临床前评估中，FZ-AD005表现出DLL3特异性结合，在细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生的异种移植（PDX）模型中表现出高效的内化、旁观者杀伤和出色的体内抗肿瘤活性。在食蟹猴中，FZ-AD005循环稳定，药代动力学特征可接受。在大鼠和猴子中，FZ-AD005耐受性良好。此外，FZ-AD005的安全性良好，在食蟹猴中最高无严重毒性剂量为30mg / kg。（四）小分子药物 FZJ-003 是一种对丝氨酸蛋白酶抑制剂进行结构改造的选择性 Janus 激酶 1 (JAK1) 抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。体内和体外实验显示，清醒大鼠经等摩尔剂量静脉或灌胃给药后，FZJ-003的全身暴露量比filgotinib高2倍以上，清除率较低。在不同给药方式的麻醉大鼠中，FZJ-003具有较高的肠道生物利用度(98.47 vs 34.54%)，但具有较低的肝脏生物利用度(61.45 vs 92.07%)。Caco-2细胞渗透性试验表明，FZJ-003可能是被动扩散转运，其渗透性略高。代谢研究表明，FZJ-003经历了更多的NADPH依赖性代谢，特别是在肝微粒体部分。与filgotinib不同，FZJ-003在全身前代谢位点，未检测到明显的酰胺水解代谢物。参考资料 1、公司官网 2、偶联天夏、有连云、第一财经、财联社、医药魔方感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床1期生物类似药抗体药物偶联物引进/卖出

2022-08-24

·生物制品圈

全球首款批准用于一线治疗的ADC- Adcetris

全球首个用于一线治疗的ADCAdcetris®（brentuximab vedotin，维布妥昔单抗，安适利®），由Seagen（原Seattle Genetics）原研，后来与Takeda联合开发。2011年8月19日获得美国食品和药品监督管理局（FDA）首次批准，用于治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkins lymphoma，HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（system anaplastic large cell lymphoma，sALCL）。于2020年5月，获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入中国。2021年获欧盟批准，可作为CD30表达的sALCL一线治疗药物，也成为全球第一个用于一线治疗的ADC。迄今为止，Adcetris®围绕cHL和sALCL，已经获批六个适应症，包括：（1）联合环磷酰胺+阿霉素+强的松，一线初治的sALCL或其他表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和未另行规定的PTCL；（2）联合环磷酰胺+长春花碱+达卡巴嗪，一线初治的III期或IV期经典霍奇金淋巴瘤（cHL）；（3）接受自体造血干细胞移植（ASCT）巩固术后有升高的复发或进展风险的cHL；（4）接受自体HSCT治疗失败、或不适合自体HSCT且接受至少2种多药化疗方案失败的cHL；（5）先前接受过至少一种多药化疗方案治疗失败的sALCL；（6）先前已接受过系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或表达CD30的蕈样肉芽肿（MF）。（Adcetris®，来源：Seagen）Adcetris®为无菌、无防腐剂，白色至灰白色饼或粉末，规格为50mg/瓶。根据体重、治疗情况调整用药，经复溶、稀释后静脉输注，用法用量如下：（1）推荐剂量为1.8mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。（2）患者最多接受16个疗程的治疗，或者持续至疾病进展，或出现不可耐受的毒性。第二代ADC的特点作为第二代ADC代表药物，Adcetris®比第一代ADC更具优势。第二代 ADC采用人鼠嵌合抗体、或人源化单抗代替鼠源单抗，即降低了免疫原性，又增强了肿瘤靶向性。此时，更多细胞毒性小分子被发现，作为ADC的毒性药物（有效载荷），更有效、活性也更高，而且第二代ADC采用的连接子也更加的稳定。总之，在临床疗效和安全性上，第二代ADC优于第一代。缺点是裸抗较多，这些未结合的单抗与偶联物竞争抗原结合位点，影响疗效。过高的药物/抗体比率（DAR），引起抗体聚集，清除加快，非特异性毒性增加等。（Adcetris®结构，来源：Seagen）Adcetris®由靶向CD30的单抗brentuximab和小分子毒性药物MMAE，通过二肽连接子偶联而成。Brentuximab是由鼠抗CD30单抗cAC10的可变区与人抗体恒定区组成的嵌合IgG1单克隆抗体。MMAE是一种天然的微管蛋白抑制剂，系Dolastatin 10的衍生物单甲基auristatin E，具有破坏细胞微管的作用。连接子是一种对蛋白酶敏感的可切割的瓜氨酸-缬氨酸二肽（Val-Cit）。为什么选择CD30靶点？CD30在正常激活的T细胞和B细胞表面低表达、或不表达，而常常在霍奇金淋巴瘤（HL），和间变大细胞淋巴瘤（sALCL）细胞表面高表达。这些特征，让CD30成为治疗HL和sALCL的理想靶点。即在靶细胞表面高度表达，在正常组织低表达，差异化的表达也减少了脱靶毒性。因此，Adcetris®的作用机制是：偶联物随静脉输注进入体循环，通过brentuximab的靶向作用，富集于CD30表达的HL和sALCL细胞表面，经抗体介导的细胞内吞作用内化。此时，连接子被胞内蛋白酶水解、释放毒性药物，MMAE与细胞质的微管蛋白结合，抑制细胞分裂、杀死肿瘤细胞。每个brentuximab平均携带4个MMAE分子，其药物/抗体比率（DAR）为4，分子量约153kDa。Adcetris®的临床研究和市场销售2011年FDA基于以下两项临床试验研究，批准了Adcetris®。在一项开放单臂多中心临床试验中，评价Adcetris®对自身干细胞移植后复发HL患者的疗效。研究共纳入102例患者，主要终点是客观缓解率（ORR）和反应持续时间。结果显示，接受治疗的患者ORR为73%，反应持续时间的中位数为6.7个月。（HL临床结果，来源：FDA）另一项开放单臂多中心临床II期试验中，评价Adcetris®对复发性sALCL患者的疗效，纳入患者58例，试验的主要终点是客观缓解率和反应持续时间。研究显示，接受治疗的患者ORR为86%，反应持续时间中位数为12.6个月。（sALCL临床结果，来源：FDA）最常见不良反应(≥20%)有中性粒细胞减少，周围感觉神经病变，疲乏、恶心、贫血、上呼吸道感染、腹泻、发热、皮疹、血小板减少、咳嗽、呕吐，以及胃肠道不适、输液反应等。2021年Adcetris®全球销售额13.06亿美元，仅次于全球最畅销的ADC——Kadcyla®。据Clarivate预测，2024年Adcetris®销售将突破20亿美元。（2021年ADC全球销售/亿美元，来源：参考资料2）在欧美国家，Adcetris®的定价是4500美元，约三万人民币一瓶，印度价格最低，约一万多人民币一瓶。按照60kg体重的患者计算，每次使用约两瓶，每三周使用1次，一次的治疗费用大约在三到六万人民币左右。接下来，我们选出几个同样针对靶点CD30的ADC产品，来看看它们的异同。同类竞品1.F0002-ADC原研：复旦张江靶点：CD30抗体：人鼠嵌合单抗药物/有效载荷：DM1（美登素生物碱）连接子：SMCC（硫醚）适应症：血液肿瘤、外周T细胞淋巴瘤（PTCLs）研究状态：临床I期F0002-ADC由人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体，通过连接子SMCC与DM1偶联而成。DM1是一种美登素类生物碱，属于微管蛋白抑制剂类，SMCC是一种不可切割的硫醚连接子。采用这类连接子的ADC更加稳定，但不能发挥“旁观者效应”，杀伤力不如含可切割连接子的ADC（“连接子类型”、“旁观者效应”解释，详见文末【拓展阅读】）。2019年3月项目启动临床I期研究，初始适应症拟用于复发难治性CD30阳性血液肿瘤，2021年扩展用于复发难治性CD30阳性外周T细胞淋巴瘤的临床研究。目前，处于临床研究I期阶段。2. CD30-LDM原研：药生所（中国医学科学院/北京协和医学院）靶点：CD30抗体：嵌合抗CD30单克隆抗体药物/有效载荷：力达霉素（LDM，lidamycin）适应症：淋巴瘤研究状态：临床前研究CD30-LDM由中国医学科学院、北京协和医学院药物生物技术研究所开发，是一种由靶向CD30嵌合抗体和LDM偶联的新型ADC。研究显示，CD30-LDM对HL和ALCL细胞系表现出高度细胞毒性，可以诱导细胞凋亡和G2/M细胞周期停滞，显示出肿瘤靶向能力和抗肿瘤潜力，且没有明显的不良反应，是治疗HL和ALCL的潜在候选药物，论文发表在2018年的《Molecular Oncology》杂志上。LDM是一种烯二炔类抗肿瘤抗生素。已有研究表明，它可以诱导细胞损伤，包括细胞凋亡、细胞周期停滞和DNA双链断裂，对多种肿瘤细胞具有强大的杀伤作用和极强的细胞毒性。目前，未见更多报道。结语这一期，我们认识了第二个上市的ADC——Adcetris®，它是第一个明确批准可作为一线治疗的ADC，出色的商业成绩也印证了它的临床疗效。在有效性和安全性方面，第二代ADC优于第一代ADC，但仍存在许多问题有待解决。下期，你想了解哪个已上市的ADC？【拓展阅读】1.连接子（linker）有哪些类型？ADC的连接子分为两类：可切割型（可裂解，cleavable）和不可切割型（不可裂解，non-cleavable)。常见的可切割型连接子有腙类、二硫化物和二肽等，不可切割型连接子有马来酰亚胺（MC）和硫醚键（SMCC）连接子等。采用可切割的连接子，可以产生“旁观者效应”，对肿瘤的杀伤效果更强，但对稳定性要求更高。不可切割型连接子的稳定性更好，在血液循环过程中不会断裂，脱靶毒性更低。采用这类连接子的ADC被内化后，抗体部分被溶酶体蛋白酶降解，生成带有抗体氨基酸残基的降解产物，利用降解产物上的毒性药物发挥杀伤作用。但由于降解产物的细胞膜通透性较差，通常不能发挥“旁观者效应”，杀伤效果不如采用了可切割连接子的ADC。2.什么是ADC的“旁观者效应”（bystander killing）？ADC对靶细胞周围细胞的杀伤作用。整个过程就是，ADC被靶细胞内化，杀死肿瘤细胞后，肿瘤细胞瓦解，毒性药物穿透细胞膜，释放出来，把肿瘤细胞周围的细胞也杀死。往期阅读全球首款上市的抗体偶联药物（ADC）：Mylotarg®参考资料1.Adcetris®说明书.FDA.2.ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望.医药魔方.2022年2月22日.3.A novel enediyne-integrated antibody-drug conjugate shows promising antitumor efficacy against CD30lymphomas+.Mol Oncol. 2018 Mar;12(3):339-355.4.其他.来自公开资料和官网。

抗体药物偶联物抗体免疫疗法小分子药物

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
CD30阳性外周T细胞淋巴瘤	临床1期	中国	上海上药交联医药科技有限公司	2021-11-29
CD30阳性外周T细胞淋巴瘤	临床1期	中国	上海复旦张江生物医药股份有限公司	2021-11-29