Denosumab biosimilar (Biocon)

点击蓝字 关注我们 地舒单抗注射液全面研究报告1. 地舒单抗基本信息与作用机制1.1 药物概述与发展历程 地舒单抗（Denosumab）是一种全人源 IgG2 单克隆抗体，通过基因工程技术制备，是全球首个获批的 RANKL（核因子 κB 受体活化因子配体）抑制剂。该药物由美国安进公司（Amgen）研发，于 2010 年 5 月 28 日在欧盟首次获批上市，商品名为 Prolia 和 Xgeva。Prolia 用于治疗骨质疏松症，Xgeva 用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的骨相关事件。 地舒单抗在中国的发展历程具有重要意义。2018 年 11 月，地舒单抗被列入中国临床急需境外新药名单（第一批），进入国家药品监督管理局快速审评通道。2019 年 5 月 21 日，安加维 ®（地舒单抗注射液 120mg 规格）获 NMPA 批准，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。2020 年 6 月，普罗力 ®（地舒单抗注射液 60mg 规格）获批，用于骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症治疗。2020 年 11 月，地舒单抗获批 "实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤" 适应症。1.2 作用机制与药理特点 地舒单抗的作用机制独特且精准。该药物通过与 RANKL 特异性结合，阻断 RANKL 与破骨细胞及其前体表面的受体 RANK 的相互作用，从而抑制破骨细胞的形成、功能和存活。RANKL 是一种对破骨细胞的形成、功能和存活发挥关键作用的跨膜或可溶性蛋白，破骨细胞在体内负责骨吸收。通过阻断 RANKL/RANK 信号通路，地舒单抗能够减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度。 与传统双膦酸盐类药物相比，地舒单抗的作用机制存在显著差异。传统双膦酸盐是小分子化学药物，进入体内后直接与骨中的羟磷灰石结合，破骨细胞在破坏骨质的过程中会同时摄入与骨结合的双膦酸盐，从而造成破骨细胞凋亡。而地舒单抗是大分子生物制剂，作为全球首个 RANKL 全人源化单克隆抗体，可特异性结合 RANKL，从上游抑制破骨细胞活性而减少肿瘤导致的骨破坏，更有效地打破 "恶性循环"。 地舒单抗的药理特点包括：首先，它具有高度的特异性和亲和力，能够精准靶向 RANKL；其次，作为单克隆抗体，其半衰期较长，约为 26 天（范围：6-52 天），这使得给药频次相对较低；第三，地舒单抗不经肾脏代谢，主要通过与其他内源性免疫球蛋白相同的途径进行代谢和清除，可降解为小肽和单个氨基酸；最后，该药物具有良好的组织分布特性，能够有效到达骨组织并发挥作用。2. 地舒单抗在不同疾病领域的治疗应用2.1 骨质疏松症领域的治疗效果与安全性 地舒单抗在骨质疏松症治疗领域展现出卓越的疗效。在绝经后骨质疏松症妇女中，地舒单抗每 6 个月皮下注射一次，在降低骨折风险方面取得了显著成果：椎体骨折风险大幅降低约 68%，髋部骨折风险明显下降约 40%，非椎体骨折风险也有所降低约 20%。这些数据表明，地舒单抗不仅能极大降低骨质疏松患者发生骨折的风险，还能减少癌症患者骨相关事件的发生，是骨质疏松治疗领域的一线药物。 地舒单抗的骨密度改善效果同样令人瞩目。研究显示，连续使用地舒单抗 3 年后，新发椎体骨折风险可下降超过 70%，显著优于传统双膦酸盐类药物。在一项为期 3 年的临床试验中，地舒单抗组患者的腰椎骨密度平均增加了 9.2%，髋部骨密度平均增加了 4.0%。这些数据充分证明了地舒单抗在改善骨密度方面的显著效果。 在安全性方面，地舒单抗总体表现良好。最常见的不良反应（发生率大于 1/10）包括肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛。在使用地舒单抗的患者中偶见蜂窝织炎病例，罕见低钙血症、超敏反应、颌骨坏死和非典型股骨骨折病例的报告。值得注意的是，地舒单抗的急性期反应发生率显著低于双膦酸盐类药物，仅为 8.7%，而唑来膦酸的急性期反应发生率为 20.2%。 然而，地舒单抗治疗也存在一些需要关注的安全性问题。低钙血症是较为重要的不良反应之一，地舒单抗给药后可能导致血清钙水平下降。轻度低钙血症可能无明显症状，或仅有轻微的感觉异常、肌肉僵硬等，而重度低钙血症则可出现 QT 间期延长、强直、癫痫发作和精神状态改变等严重症状。因此，患者在接受地舒单抗治疗前必须纠正已存在的低钙血症，并在治疗期间充分补充钙剂和维生素 D。 长期使用地舒单抗的安全性数据也值得关注。在 FREEDOM 10 年延长研究中，累积观察到 13 例颌骨坏死病例，发病率为 5.2 例 / 10,000 人年。此外，地舒单抗治疗可能增加感染风险，特别是皮肤感染、尿路感染和耳部感染等。因此，在长期使用地舒单抗时，需要密切监测患者的感染症状和体征。2.2 实体瘤骨转移领域的治疗效果与安全性 地舒单抗在实体瘤骨转移治疗中发挥着重要作用。在肺癌患者中，地舒单抗带来 1.2 个月的总生存（OS）获益；在多发性骨髓瘤（MM）患者中，地舒单抗组具有 10.7 个月的无进展生存期（PFS）获益。这些数据表明，地舒单抗不仅能够预防骨相关事件的发生，还能够改善患者的生存预后。 一项汇总分析了 3 个设计相同的随机、双盲的 III 期临床研究，共纳入 5723 名乳腺癌、前列腺癌、其他实体肿瘤或多发性骨髓瘤患者的数据。研究显示，与目录内现有药物相比，地舒单抗能够显著延迟首次骨相关事件的发生达 8.2 个月，延迟疼痛出现或加重的时间，提高患者生活质量。具体而言，地舒单抗和唑来膦酸首次出现骨相关事件（SRE）的中位时间分别是 27.66 个月和 19.45 个月，地舒单抗的绝对获益达到 8.21 个月，将首次 SRE 发生风险显著降低 17%。 在不同类型的实体瘤中，地舒单抗均显示出良好的疗效。亚组分析显示，在乳腺癌患者中，地舒单抗组未达到中位 SRE 时间，而唑来膦酸组为 26.4 个月，风险降低 18%；在肺癌患者中，两组分别为 21.4 个月和 15.4 个月，风险降低 19%；在前列腺癌患者中，两组分别为 20.7 个月和 17.1 个月，风险降低 18%。这些数据表明，地舒单抗在不同类型的实体瘤骨转移治疗中均具有显著疗效。 地舒单抗还能够显著延缓病理性骨折、骨手术和 / 或骨放疗及脊髓压迫等所有 4 种类型 SRE，延缓恶性高钙血症发生时间，在降低首次和后续 SRE 发生方面均优于唑来膦酸。此外，地舒单抗还能够延迟疼痛加重时间达 10.3 个月，而唑来膦酸为 7.7 个月，患者避免使用更强效的阿片类止痛药，避免严重依赖和不可控的不良反应达 13.4%。 在安全性方面，地舒单抗在实体瘤骨转移治疗中的表现同样令人满意。汇总分析显示，地舒单抗和唑来膦酸组不良事件发生率无显著差异。地舒单抗最常见的严重不良事件为贫血，发生率为 5.7%。唑来膦酸组肾功能不全和急性期反应发生率更高，而两组下颌骨坏死（ONJ）均少见，发生率无显著差异。 地舒单抗在实体瘤骨转移治疗中的优势还体现在其给药便利性和对肾功能的影响上。地舒单抗每 4 周皮下注射一次，无需静脉输液，且使用过程中无需监测肾功能，不必根据基础肾功能进行剂量调整或中断用药，无急性期反应发生。患者在门诊即可完成治疗，减少住院次数和 / 或住院时间，依从性显著提高，治疗完成度高，便于管理。2.3 多发性骨髓瘤领域的治疗效果与安全性 地舒单抗在多发性骨髓瘤治疗中展现出独特的价值。在一项关键的 III 期研究中，地舒单抗在推迟首次发生 SRE 时间上不劣于唑来膦酸（HR=0.98，P 非劣效 = 0.01），并且地舒单抗组较唑来膦酸组可显著延长患者中位 PFS 时间（46.1 个月 vs 35.4 个月，P=0.036）。这一结果表明，地舒单抗不仅在预防骨相关事件方面与唑来膦酸相当，还能够为患者带来额外的生存获益。 地舒单抗在多发性骨髓瘤治疗中的作用机制与其在其他骨疾病中的作用一致，通过阻断 RANKL 信号通路，从源头打破骨病恶性循环，有效抑制骨吸收，从而延迟或降低 SRE 发生风险。Study 482 研究显示，地舒单抗不仅能有效延缓首次 SRE 发生时间，还可显著延长患者的生存期，降低 18% 的疾病进展和死亡风险。 在多发性骨髓瘤患者中，地舒单抗的安全性特征与在实体瘤患者中相似。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括腹泻、恶心、贫血、背痛、血小板减少症、周围水肿、低钙血症、上呼吸道感染、皮疹和头痛。最常见的严重不良反应（≥5%）是肺炎，发生率为 8%。最常见的导致停药的不良反应（≥1%）是颌骨坏死。 地舒单抗在多发性骨髓瘤治疗中的一个重要优势是其对肾功能的保护作用。由于多发性骨髓瘤患者常伴有肾功能损害，而传统的双膦酸盐类药物需要通过肾脏排泄，在肾功能不全患者中使用时需要调整剂量或避免使用。相比之下，地舒单抗不经肾脏代谢，在肾功能不全患者中使用时无需调整剂量，为肾功能受损的多发性骨髓瘤患者提供了更安全的治疗选择。 在一项针对 1718 名多发性骨髓瘤患者的国际、随机、双盲、多中心 III 期临床试验中，地舒单抗与唑来膦酸在预防骨相关事件方面进行了直接比较。结果显示，地舒单抗组和唑来膦酸组首次发生骨相关事件的中位时间分别为 22.8 个月和 24 个月，两组之间无统计学差异。然而，在次要终点分析中，地舒单抗组的总体生存期（HR=0.90，95% CI: 0.70-1.16）与唑来膦酸组相似，但在探索性终点无进展生存期方面，地舒单抗组显示出优于唑来膦酸组的趋势。2.4 其他适应症 除了上述三大主要适应症外，地舒单抗还被批准用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少 1 处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者。在骨巨细胞瘤治疗中，地舒单抗的推荐剂量为 120mg 每 4 周一次，治疗第 1 个月的第 8 日和第 15 日分别给予 120mg 额外给药。 基于地舒单抗治疗骨巨细胞瘤的全球多中心研究数据，用药 12 周后患者肿瘤病灶中破骨细胞活性显著降低，肿瘤基质细胞增殖受抑，60% 以上患者可观察到肿瘤体积缩小，部分患者实现肿瘤降期后再手术，显著降低了手术创伤与功能障碍发生率。 地舒单抗还被批准用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症，特别是对双膦酸盐治疗无效的患者。在这些患者中，地舒单抗能够迅速降低血钙水平，缓解高钙血症相关症状。 此外，地舒单抗还被批准用于治疗接受雄激素剥夺治疗的骨折高风险的非转移性前列腺癌男性患者的增加骨量治疗，以及接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的骨折高风险的乳腺癌女性患者的增加骨量治疗。这些适应症的获批进一步扩大了地舒单抗在骨疾病治疗领域的应用范围。3. 地舒单抗使用指南3.1 适应症与适用人群 地舒单抗的适应症较为广泛，主要包括以下几个方面： 骨质疏松症适应症： 用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，在绝经后妇女中，本品可显著降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险 用于骨折高风险的男性骨质疏松症 用于骨折高风险的糖皮质激素诱导的骨质疏松症 用于接受雄激素剥夺治疗的骨折高风险的非转移性前列腺癌男性患者的增加骨量治疗 用于接受芳香化酶抑制剂辅助治疗的骨折高风险的乳腺癌女性患者的增加骨量治疗 肿瘤相关适应症： 用于实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者中骨相关事件的预防 用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少 1 处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者 用于治疗双膦酸盐难治性恶性肿瘤导致的高钙血症 在适用人群方面，需要特别注意以下几点： 对于骨质疏松症患者，美国医师协会 2023 年原发性骨质疏松动态临床指南中，将地舒单抗列为绝经后女性以及男性初次诊断骨质疏松患者的二线用药，适用于对双磷酸盐存在禁忌证以及出现不良反应的患者（条件性推荐，中等强度证据）。我国 2022 年原发性骨质疏松诊疗指南指出，对于骨折高危且不耐受口服双磷酸盐的患者，可选择地舒单抗进行治疗；而对于骨折极高风险患者，地舒单抗则是可选择的抗骨质疏松初始用药。 对于肿瘤患者，地舒单抗适用于患有实体瘤骨转移（如乳腺癌、前列腺癌、肺癌等）和多发性骨髓瘤的成年患者。需要注意的是，地舒单抗并非化疗药物或其他癌症治疗药物，它专门用于预防和治疗与骨相关的并发症。 在特殊人群中，老年患者（年龄≥65 岁）不需要调整剂量。然而，地舒单抗不应用于 18 岁以下的儿童，因为存在严重的高钙血症以及潜在的骨骼生长抑制和牙齿萌出缺乏的安全性问题。对于骨骼成熟的青少年（12-16 岁），仅可用于治疗骨巨细胞瘤。3.2 用法用量与给药方案 地舒单抗的用法用量因适应症和规格不同而有所差异： 骨质疏松症（普罗力 ® 60mg 规格）： 推荐剂量为 60mg，单次皮下注射，每 6 个月给药一次 注射部位为大腿、腹部或上臂部 应由医务人员实施皮下给药 实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤（安加维 ® 120mg 规格）： 推荐剂量为 120mg 每 4 周一次，皮下注射 注射部位为上臂、大腿上部或腹部 对于骨巨细胞瘤患者，治疗第 1 个月的第 8 日和第 15 日分别给予 120mg 额外给药 在给药操作方面，需要注意以下要点： 给药前检查：在给药前应检查溶液，如果含有颗粒、浑浊或变色，请勿注射。本品禁止摇晃。 温度要求：为避免注射部位不适，应在注射前使预充式注射器达到室温（最高 25°C），并缓慢注射。请注射预充式注射器中的全部药液。 给药途径：地舒单抗仅可通过皮下途径给药，不能通过静脉、肌内或皮内途径给药。 药物配伍：由于未开展相容性研究，本品禁止与其他药品混合。 在特殊情况下的剂量调整方面，肾功能损害患者不需要调整剂量，因为地舒单抗不经肾脏清除。在一项针对 55 名不同肾功能程度患者（包括接受透析的患者）的研究中，肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学无影响。然而，对于严重肾功能不全的患者，需要密切监测血钙水平以及钙和维生素 D 的摄入情况。 肝功能损害患者的用药情况尚未在肝功能损害患者中进行专门研究。一般而言，单克隆抗体不经肝代谢机制清除，预计肝功能损害对地舒单抗的药代动力学无影响。3.3 用药注意事项与监测要求 地舒单抗治疗过程中有多项重要的注意事项和监测要求： 治疗前评估： 低钙血症纠正：治疗前必须纠正已存在的低钙血症。地舒单抗可引起严重的症状性低钙血症，已报告致死病例。在开始治疗前必须摄入足够的钙和维生素 D 以防止发生低钙血症。 口腔检查：如口腔内有未愈合的开放性软组织病变应推迟开始治疗 / 新疗程的时间。治疗前应进行口腔检查，并在用药期间保持良好的口腔卫生。 妊娠试验：对于有生育潜力的女性，应在开始治疗前确认妊娠状况，并在治疗期间及最后一次给药后至少 5 个月内使用有效的避孕措施。 治疗期间监测： 血钙监测：推荐在每次给药前，以及在易于出现低钙血症的患者于首次给药后 2 周内，对其血钙水平进行临床监测。特别是在治疗开始的前几周，应密切监测钙水平，并根据需要补充钙、镁和维生素 D。 口腔健康：治疗期间保持良好口腔卫生、接受常规口腔检查和报告口腔症状。治疗期间出现耳部症状应考虑发生外耳道骨坏死的可能性。 骨骼症状：治疗期间建议患者报告新发或不寻常的股部、髋部或腹股沟疼痛。如果出现大腿或腹股沟疼痛，应评估患者以排除股骨骨折。 感染症状：由于地舒单抗可能增加感染风险，患者应及时报告任何感染症状，特别是皮肤感染、尿路感染和呼吸道感染等。 停药管理： 停药后风险：在终止本品治疗后可能会发生多发性椎体骨折（MVF），特别是对于有椎体骨折史的患者。建议患者在没有医生建议的情况下不要中断本品治疗。 桥接治疗：如果需要停药，医生通常会建议换用其他抗骨质疏松药物（如双膦酸盐）来过渡，以抑制停药后的反弹效应。在最后一次地舒单抗注射后 6 个月左右（即下一次原定注射的时间点），开始使用双膦酸盐；对于高风险患者，甚至可以考虑提前至停药后 4-8 周开始监测骨转换标志物（如 CTX），并在其开始升高时启动双膦酸盐治疗。 特殊人群注意事项： 孕妇禁用：孕妇和有生育能力且未进行避孕的女性禁用本品。动物研究表明本品具有生殖毒性，可能通过胎盘传递给胎儿，影响胎儿骨骼发育。 哺乳期妇女：尚不清楚地舒单抗能否经人乳分泌。由于本品可能会对哺乳婴儿导致不良反应，应决定停止哺乳，还是停止本品治疗。 老年患者：老年患者与年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。在年龄 75 岁以上绝经后骨质疏松症妇女中，本品可降低新发椎体骨折（64%）和非椎体骨折（16%）发生率。3.4 特殊人群用药指导 肾功能不全患者： 肾功能损害患者不需要调整剂量，因为地舒单抗是一种单克隆抗体，不经肾脏清除。在一项研究中，不同水平的肾功能（范围从正常至需要透析的终末期肾病）患者接受了 1 次 60mg 地舒单抗皮下给药，结果显示肾功能损害程度对地舒单抗的药代动力学无影响。 然而，肾功能不全患者使用地舒单抗时需要特别注意低钙血症的风险。研究显示，随着肾功能损害程度的增加，发生低钙血症的风险也相应增加，特别是在严重肾功能不全（肌酐清除率低于 30mL/min 且 / 或接受透析）的患者中，96% 的患者出现了轻度至中度低钙血症。因此，对于肾功能不全患者，应密切监测钙水平以及钙和维生素 D 的摄入情况。 肝功能不全患者： 目前尚未在肝功能损害患者中专门研究地舒单抗的安全性和有效性。由于地舒单抗是一种单克隆抗体，主要通过与其他内源性免疫球蛋白相同的途径进行代谢和清除，预计肝功能损害对地舒单抗的药代动力学无显著影响。但对于肝功能不全患者，仍应谨慎使用，并密切观察不良反应的发生情况。 老年患者： 老年患者（年龄≥65 岁）使用地舒单抗时不需要调整剂量。临床研究显示，老年患者与年轻患者之间在地舒单抗的安全性或有效性方面未观察到总体差异。在年龄 75 岁以上绝经后骨质疏松症妇女中，地舒单抗可降低新发椎体骨折 64% 和非椎体骨折 16% 的发生率，在事后分析中也可降低髋部骨折发生率 62%。 儿童患者： 地舒单抗不应用于 18 岁以下的儿童，因为存在严重的高钙血症以及潜在的骨骼生长抑制和牙齿萌出缺乏的安全性问题。在食蟹猴的毒理学研究中发现，30-48 月龄食蟹猴（相当于人类青少年）皮下注射地舒单抗 1、10、50mg/kg，每 4 周 1 次，连续 12 个月，在 10、50mg/kg 剂量下，食蟹猴股骨、胫骨、胸骨出现药物相关性改变，包括骨骺生长板增大、该区域软骨破裂降低，破骨细胞和成骨细胞减少。 对于骨骼成熟的青少年（12-16 岁），地舒单抗仅被批准用于治疗骨巨细胞瘤。在这个特定人群中使用时，需要由经验丰富的医生进行评估和监测。 孕妇和哺乳期妇女： 妊娠期间：孕妇和有生育能力且未进行避孕的女性禁用本品。动物研究表明本品具有生殖毒性，可能通过胎盘传递给胎儿，影响胎儿骨骼发育。建议女性患者避免在接受本品治疗期间及治疗结束后至少 5 个月内怀孕。 哺乳期间：尚不清楚地舒单抗能否经人乳分泌。由于本品可能会对哺乳婴儿导致不良反应，应决定停止哺乳，还是停止本品治疗。应权衡哺乳对新生儿 / 婴儿获益以及本品治疗对女性患者的获益，然后决定停止哺乳，还是停止本品治疗。 生育能力：尚无地舒单抗对人类生育力影响的数据。在食蟹猴的生殖毒性研究中，雌性食蟹猴自交配前两个月经周期至交配后 20 天，每周 1 次，连续皮下注射地舒单抗最高达 12.5mg/kg（按 mg/kg 计算，相当于人体推荐剂量的 6.5 倍），未见对雌性动物生育力的不良影响。4. 全球及中国市场分析4.1 全球市场规模与竞争格局 地舒单抗在全球市场取得了巨大成功，已成为名副其实的 "重磅炸弹" 级药物。根据 IQVIA 提供的数据，2024 年地舒单抗产品在全球的销售额约为 74.63 亿美元。这一数字充分体现了该药物在骨质疏松症和肿瘤骨转移治疗领域的重要地位。 从市场增长趋势来看，地舒单抗市场呈现出强劲的增长态势。根据市场研究机构的预测，地舒单抗市场规模将从 2024 年的约 70 亿美元增长到 2025 年的 77 亿美元，复合年增长率（CAGR）为 13.1%。另有预测显示，市场规模将从 2024 年的 35 亿美元增长到 2032 年的 72 亿美元，2026-2032 年期间的 CAGR 为 9.4%。这些预测数据的差异可能源于统计口径和市场定义的不同，但都指向了市场的持续增长趋势。 地舒单抗市场的增长驱动因素主要包括： 人口老龄化加剧：随着全球人口老龄化进程的加速，骨质疏松症的患病率不断上升。数据显示，2023 年加拿大纵向老龄化研究显示，社区居住的老年人中女性医生诊断的骨质疏松症患病率为 12.7%，DXA 确认的骨质疏松症患病率为 5.9%。在 40-75 岁的绝经后女性中，通过骨密度测量诊断的骨质疏松症患病率高达 24.6%。 肿瘤发病率上升：随着全球肿瘤发病率的上升，实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者数量也在增加，这为地舒单抗在肿瘤骨相关事件预防领域提供了广阔的市场空间。 药物可及性改善：随着地舒单抗在更多国家和地区纳入医保或获得价格优惠，患者的支付能力得到提升，进一步推动了市场增长。 适应症拓展：地舒单抗在骨巨细胞瘤等罕见病领域的应用也为市场增长贡献了一定份额。 在竞争格局方面，地舒单抗市场长期以来由原研企业安进公司主导。直到 2024 年，地舒单抗才迎来首个生物类似药，竞争格局开始发生变化。目前已获批的地舒单抗生物类似药包括： Celltrion 公司的产品：该公司预计其生物类似药的推出将带来收入增长，因为原研药 Prolia 和 Xgeva 在 2024 年全球收入约为 9.2 万亿韩元（约合 74.6 亿美元）。 Biocon Biologics 公司的产品：该公司的地舒单抗生物类似药 Bosaya 和 Aukelso 已获得 FDA 批准。2024 年，地舒单抗产品在美国的销售额接近 50 亿美元，市场快速扩张。 其他在研产品：多家生物制药公司正在开发地舒单抗的生物类似药，预计未来几年将有更多产品进入市场，竞争将进一步加剧。 从全球市场的地区分布来看，美国是最大的单一市场，2024 年地舒单抗在美国的销售额接近 50 亿美元。欧洲市场也是重要的销售区域，德国、法国、英国等国家是主要市场。亚太地区，特别是中国、日本、韩国等国家，随着人口老龄化和医疗水平的提升，市场增长潜力巨大。4.2 中国市场发展现状与准入情况 地舒单抗在中国市场的发展经历了快速的增长。自 2019 年进入中国以来，该药物凭借其显著的疗效优势和便捷的给药方式，迅速获得了医生和患者的认可。 市场规模与增长： 根据市场数据，2024 年上半年，安进的地舒单抗在中国市场的份额高达 94.21%，显示出其强大的市场竞争力。2025 年上半年，其销售额突破 14 亿元，同比增长 79.05%，在国内院内市场占据榜首。 从市场份额的变化趋势来看，地舒单抗在中国抗骨质疏松药物市场中的地位不断提升。数据显示，到 2024 年，双膦酸盐类药物的市场份额下降至 35%，而地舒单抗等新型药物的市场份额则上升至 20%。在另一项统计中，双膦酸盐类药物仍占据主导地位，2024 年市场份额约为 58%，而地舒单抗自 2020 年进入中国市场后，凭借显著的疗效优势和医保谈判成功纳入 2023 年国家医保目录，销售额实现跨越式增长，2024 年市场占比已提升至 17%。 医保准入历程： 地舒单抗在中国的医保准入经历了多个阶段： 2020 年：地舒单抗的骨巨细胞瘤适应证首次被纳入国家医保药品目录，协议期限至 2024 年 12 月 31 日。 2021 年 3 月起：地舒单抗注射液（安加维 ®）正式纳入国家医保乙类目录，支付范围从最初的 "绝经后重度骨质疏松" 放宽为 "骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症" 和 "骨折高风险男性骨质疏松症"。 2023 年：地舒单抗注射液 120mg（安加维）的新增适应症 —— 用于实体肿瘤骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗，正式进入国家乙类医保目录。 2024 年：地舒单抗 120mg 规格被纳入国家医保乙类，用于实体瘤骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件的发生风险，使肿瘤骨转移患者治疗负担进一步减轻。 价格变化： 地舒单抗进入医保后价格大幅下降，极大地提高了药物的可及性： 进医保前：120mg 规格的价格为 5298 元 / 支 进医保后：价格降至 1060 元 / 支，降价幅度高达 80% 医保报销后：按 70% 的报销比例计算，患者自付部分约 300 元 / 支，全年 12 次治疗自付约 4770 元 竞争格局： 在中国市场，地舒单抗的竞争格局呈现以下特点： 原研药主导：安进公司的原研药仍占据绝对主导地位，2024 年上半年市场份额高达 94.21%。 国产生物类似药开始进入：目前已有多家中国企业的地舒单抗生物类似药获批或正在申请上市： 博安生物（绿叶制药控股）：2022 年 11 月 10 日，其地舒单抗注射液（博优倍 ®）正式获得 NMPA 批准，用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症，市场份额为 2.36%。 迈威生物：其地舒单抗产品市场份额为 1.97%。 齐鲁制药：其地舒单抗产品市场份额为 1.47%。 复宏汉霖：2025 年 12 月 2 日，其地舒单抗 HLX14 的上市注册申请已获 NMPA 受理，拟用于治疗骨折高风险的绝经后妇女、男性及糖皮质激素诱导的骨质疏松症。 市场集中度分析：从 2024 年中国市场的竞争格局来看，安进一家独大，占据 94.21% 的市场份额，而国产生物类似药合计占据约 5.8% 的市场份额。4.3 主要竞争产品对比分析 地舒单抗在不同治疗领域面临着不同的竞争产品，主要包括传统的双膦酸盐类药物和其他新型骨靶向药物。 骨质疏松症领域的竞争产品： 双膦酸盐类药物： 代表药物：阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、伊班膦酸等 作用机制：通过抑制破骨细胞活性来减少骨吸收 优势：口服给药方便（部分药物）、价格相对较低、长期使用经验丰富 劣势：需要定期监测肾功能、可能引起胃肠道反应、存在下颌骨坏死风险 市场地位：目前仍占据主导地位，市场份额约为 58% 特立帕肽（Teriparatide）： 作用机制：重组人甲状旁腺激素片段，促进骨形成 优势：既能促进骨形成又能减少骨吸收、起效快 劣势：需要每日皮下注射、价格昂贵、治疗时间有限制（最长 2 年） 市场地位：在高端市场占有一定份额 罗莫索单抗（Romosozumab）： 作用机制：抗硬化蛋白单克隆抗体，促进骨形成 优势：具有双重作用机制、疗效显著 劣势：目前尚未在中国获批、价格较高 市场地位：在海外市场表现良好，国内多家企业正在布局同类产品 实体瘤骨转移领域的竞争产品： 唑来膦酸（Zoledronic Acid）： 作用机制：第三代双膦酸盐，抑制破骨细胞活性 优势：临床使用经验丰富、价格相对较低 劣势：需要静脉给药、需要监测肾功能、急性期反应发生率高（20.2%） 与地舒单抗对比：地舒单抗在延迟首次 SRE 发生时间方面优于唑来膦酸（27.66 个月 vs 19.45 个月），且急性期反应发生率更低（8.7% vs 20.2%） 伊班膦酸（Ibandronic Acid）： 作用机制：双膦酸盐类药物 优势：可以静脉或口服给药、给药频次相对较低 劣势：疗效可能略低于唑来膦酸和地舒单抗 其他药物： 帕米膦酸二钠：第一代双膦酸盐，目前使用较少 氯膦酸：口服双膦酸盐，主要用于前列腺癌骨转移 竞争优劣势总结： 地舒单抗相对于竞争产品的主要优势： 疗效优势：在多个临床终点上显示出优于双膦酸盐的疗效，如延迟首次 SRE 发生时间、降低骨折风险等。 给药便利性：皮下注射，每 6 个月（骨质疏松症）或每 4 周（肿瘤骨转移）给药一次，无需静脉输液，患者依从性高。 安全性优势： 不经肾脏代谢，肾功能不全患者无需调整剂量 急性期反应发生率低（8.7%），远低于唑来膦酸（20.2%） 无输液相关反应 患者生活质量改善：能够延迟疼痛出现和加重时间，减少强效阿片类止痛药的使用。 地舒单抗的主要劣势： 价格较高：虽然已进入医保，但相对于仿制药仍有一定价格压力。 需要注射给药：不如口服药物方便，可能影响部分患者的接受度。 长期使用安全性：长期使用可能增加下颌骨坏死风险，需要密切监测。 停药反跳风险：突然停药可能导致快速骨丢失和多发性椎体骨折。 从药物经济学角度来看，研究显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗是具有绝对优势的治疗方案。地舒单抗可为患者带来更大获益和更优生活质量，额外增加 0.08 个质量调整生命年（QALY），节约 SRE 治疗和不良反应处理成本，减少住院和急诊就医次数，因此总成本更低。分析显示，与唑来膦酸相比，地舒单抗总成本降低 29700 元，是目前性价比最佳的骨改良药物。5. 全球不同地区价格分析5.1 发达国家市场价格情况 发达国家市场的地舒单抗价格普遍较高，但通常有完善的医保或保险体系支持： 美国市场： 美国是地舒单抗最大的单一市场，价格体系相对复杂： 60mg 规格（Prolia）：约 71 美元 / 支 120mg 规格（Xgeva）：约 146 美元 / 支 另一数据显示：60mg 规格约 1,169.98 美元 / 支，120mg 规格约 2,391.11 美元 / 支 美国的医保覆盖情况： Medicare Part D：96% 的 Medicare Part D 患者能够获得 Prolia，平均自付费用为每 6 个月 274 美元（约合每月 46 美元） Medicare Part B：如果 Prolia 在医生诊所给药并被认为是医疗必需的，可能由 Medicare Part B 覆盖，覆盖 80% 的费用 商业保险：不同保险公司的覆盖政策不同，通常需要通过特定的专科药房取药 欧洲市场： 德国市场： Prolia 60mg：约 389.21 欧元 / 支 Xgeva 120mg：约 550.09 欧元 / 支 医保覆盖：德国医疗体系内该药的平均自付金额仅为总费用的 10% 左右 英国市场： 英国的价格信息相对有限，但作为 NHS 体系国家，患者自付费用通常较低。 法国市场： 法国的地舒单抗价格与德国相近，约为 380-550 欧元 / 支，具体价格因地区和医保政策而异。 西班牙市场： 根据西班牙卫生部的信息，地舒单抗已纳入医保，但仅限于特定适应症。患者自付比例为 7.5%，适用于某些特定的肿瘤骨转移患者。 日本市场： 日本市场的价格信息显示： 患者每次用药需支付约 190 美元的全额费用 日本还批准了 60mg/0.5ml 的特殊规格（PROLIA® HI） 日本的医保体系相对完善，但地舒单抗作为较新的生物制剂，患者仍需承担一定的自付费用。5.2 新兴市场价格情况 新兴市场的地舒单抗价格相对较低，主要通过仿制药或生物类似药来降低成本： 印度市场： 印度是全球仿制药的重要生产基地，地舒单抗的价格相对较低： 原研药价格： Prolia 60mg：约 21,000 印度卢比（约合 250 美元） Xgeva 120mg：约 28,787 印度卢比（约合 345 美元） 仿制药价格： Olimab（Intas 制药）60mg：约 20,000 印度卢比（约合 240 美元） 生物类似药：Zydus 公司推出的地舒单抗生物类似药定价为 12,495 卢比（约合 150 美元） 其他新兴市场： 巴西：通过本地生产和价格控制，地舒单抗价格约为 50-100 美元 / 月 土耳其：地舒单抗价格约为 300 美元 / 支（120mg 规格） 俄罗斯： Prolia 60mg：约 14,834.21 卢布（约合 155 美元） Xgeva 120mg：约 22,677.54 卢布（约合 235 美元） 中国市场价格分析： 中国市场的地舒单抗价格经历了显著下降： 医保前价格： 120mg 规格：5,298 元 / 支 医保后价格（2023 年起）： 120mg 规格：1,060 元 / 支，降价幅度达 80% 60mg 规格：院内零售价多在 500-700 元 / 支 医保报销后价格： 按 70% 报销比例计算，患者自付约 300 元 / 支 全年 12 次治疗，自付约 4,770 元 特殊地区价格： 上海地区：纳入医保后的 120mg 规格地舒单抗注射液价格降至约 16 美元 / 支5.3 价格差异原因分析 全球不同地区地舒单抗价格存在巨大差异，主要原因包括： 1. 医疗体系差异： 发达国家通常有完善的医保体系，患者自付费用较低。例如，德国患者自付仅为总费用的 10% 左右，而日本患者可能需要支付全额费用。 发展中国家医保体系相对薄弱，患者需要承担更多费用，因此更依赖仿制药或生物类似药来降低成本。 2. 市场准入策略： 原研药企在不同市场采用差异化定价策略，在支付能力强的市场定价较高，在发展中国家通过降价或授权生产来扩大市场份额。 医保谈判的影响：中国通过国家医保谈判将价格降低 80%，极大地提高了药物可及性。 3. 竞争格局影响： 在生物类似药较多的市场（如印度），价格竞争激烈，推动整体价格下降。 原研药垄断市场的地区（如美国）价格相对较高。 4. 生产成本差异： 发达国家的生产成本、研发成本分摊较高。 发展中国家通过本地生产、简化生产工艺等方式降低成本。 5. 汇率和关税影响： 汇率波动会影响进口药品的价格。 不同国家的关税政策也会影响最终价格。 6. 药物经济学评估： 一些国家通过药物经济学评估来确定药品价格，考虑药物的成本效益比。 地舒单抗虽然单价较高，但由于其疗效优势和减少住院等间接成本，在许多国家仍被认为具有成本效益。 从价格趋势来看，随着生物类似药的不断上市和医保谈判的推进，地舒单抗的全球价格呈现下降趋势。特别是在中国等新兴市场，通过医保谈判和本土企业的竞争，患者的实际支付负担得到了显著减轻。预计未来随着更多生物类似药进入市场，价格竞争将进一步加剧，有利于提高药物的可及性。6. 总结与展望 地舒单抗作为全球首个 RANKL 抑制剂，在骨质疏松症、实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤等疾病治疗中展现出了卓越的疗效和安全性。通过对该药物的全面研究分析，我们可以得出以下核心结论： 在治疗效果方面，地舒单抗在多个临床终点上显示出显著优势。在骨质疏松症治疗中，它能够将椎体骨折风险降低 68%，髋部骨折风险降低 40%，非椎体骨折风险降低 20%。在实体瘤骨转移治疗中，与传统的唑来膦酸相比，地舒单抗能够将首次骨相关事件发生时间延迟 8.2 个月，并在肺癌患者中带来 1.2 个月的总生存获益。在多发性骨髓瘤治疗中，地舒单抗不仅在预防骨相关事件方面不劣于唑来膦酸，还能显著延长患者的无进展生存期 10.7 个月。 在安全性方面，地舒单抗总体表现良好，最常见的不良反应为肌肉骨骼疼痛和肢体疼痛。与双膦酸盐类药物相比，地舒单抗的急性期反应发生率显著较低（8.7% vs 20.2%），且不经肾脏代谢，为肾功能不全患者提供了更安全的选择。然而，患者在治疗期间仍需密切监测血钙水平，预防低钙血症的发生。 在使用便利性方面，地舒单抗具有明显优势。它采用皮下注射给药，骨质疏松症患者每 6 个月给药一次，实体瘤骨转移患者每 4 周给药一次，无需静脉输液，患者可在门诊完成治疗，大大提高了治疗依从性。 市场表现方面，地舒单抗已成为全球重磅药物，2024 年全球销售额达到 74.63 亿美元。在中国市场，地舒单抗自 2019 年上市以来快速增长，2025 年上半年销售额突破 14 亿元，同比增长 79.05%。通过国家医保谈判，药物价格大幅下降 80%，极大地提高了患者的可及性。 展望未来，地舒单抗市场将面临新的机遇和挑战： 机遇方面： 人口老龄化趋势将持续推动骨质疏松症药物市场增长，预计到 2040 年中国骨折相关的年经济负担将高达数千亿元。 随着肿瘤发病率上升和生存期延长，实体瘤骨转移患者数量将持续增加。 生物类似药的上市将进一步扩大市场规模，提高药物可及性。复宏汉霖等中国企业的地舒单抗生物类似药已进入审批阶段，预计将在 2026 年前后上市。 适应症的不断拓展，如在骨巨细胞瘤等罕见病领域的应用，将为市场增长提供新动力。 挑战方面： 生物类似药的竞争将加剧，可能导致价格下降和市场份额重新分配。 长期使用的安全性问题需要持续关注，特别是下颌骨坏死、非典型股骨骨折等罕见但严重的不良反应。 停药反跳效应是一个需要解决的临床问题，如何安全停药并进行桥接治疗仍需要更多研究。 在某些地区，如日本，药物价格仍然较高，患者负担较重。 对不同利益相关者的建议： 对于患者： 充分了解地舒单抗的疗效和安全性，在医生指导下合理使用。 治疗期间严格按照医嘱补充钙剂和维生素 D，定期监测血钙水平。 关注药物的医保政策变化，及时享受医保报销。 如需停药，应在医生指导下进行，避免突然停药导致的反弹效应。 对于医生： 严格掌握地舒单抗的适应症和禁忌症，根据患者具体情况制定个体化治疗方案。 加强治疗期间的监测，特别是血钙、肾功能和口腔健康。 了解药物经济学数据，为患者提供性价比最优的治疗选择。 关注生物类似药的发展，为患者提供更多治疗选择。 对于制药企业： 继续加强研发投入，探索地舒单抗在更多适应症中的应用。 优化生产工艺，降低生产成本，提高药物可及性。 加强药物安全性监测，积累更多长期使用数据。 积极参与医保谈判，推动药物纳入更多国家的医保目录。 对于政策制定者： 继续完善医保谈判机制，在保证药物可及性的同时控制医保支出。 加强对生物类似药的监管，确保其质量和安全性。 建立完善的药物不良反应监测体系，及时发现和处理安全性问题。 推动药物经济学评价体系的建立，为医保决策提供科学依据。 总体而言，地舒单抗作为一种创新的骨靶向治疗药物，在临床应用中展现出了巨大价值。随着医学研究的深入和市场竞争的加剧，我们有理由相信，地舒单抗将在更多患者的治疗中发挥重要作用，为骨骼健康事业做出更大贡献。 点击 告诉TA吧

Mumbai: Zydus Lifesciences has announced the launch of its Denosumab biosimilar brand ‘ Zyrifa ’ in India. Zyrifa , a biosimilar of Amgen ’s blockbuster brand Xgeva (Denosumab) is approved for prevention of skeletal complications in cancer patients. “With Denosumab 120 mg SC, we aim to bring access, affordability of medication in cancer patients needing critical care. This will help patients to retain mobility, and support them in their fight against cancer,” said Dr Sharvil Patel, MD, Zydus Lifesciences Limited. The Ahmedabad-based drugmaker has priced its brand at Rs 12,495, and the company is expected to subsequently launch a generic version of Prolia, indicated for osteoporosis. Zydus has yet to disclose its Prolia strategy, and requests for clarification from ETPharma remained unanswered. Besides, Zydus several Indian drugmakers including Dr Reddy’s, Aurobindo are also working on their respective biosimilar brands, however the market entry plans are yet to be disclose Meanwhile, another drugmaker, Biocon, is marketing Vevzuo and Evfraxy in the US based on a settlement with Amgen , and has recently extended the partnership to Europe and Rest-of-World (RoW) markets. By Online Bureau ,