Denosumab

2026年至2030年，全球制药行业正面临历史上规模最大的"超级专利悬崖"。据行业研究机构Evaluate和德勤统计，这期间将有约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入面临专利到期风险，涉及近40种重磅药物（年销售额超10亿美元）。本轮悬崖的规模是2016年上一轮的三倍，其集中程度和时间密度前所未有，将深刻重塑全球制药行业格局。 在这场风暴的中心，肿瘤免疫治疗、心血管抗凝、自身免疫疾病和代谢性疾病领域成为重灾区。默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）——全球年销售额超过295亿美元的最畅销抗癌药——将于2028年失去美国专利保护；百时美施贵宝的Eliquis（阿哌沙班，年销120亿美元）和Opdivo（纳武利尤单抗，年销93亿美元）也将在2026-2028年间相继到期。仅这三大药物就占本轮悬崖总风险敞口的近四分之一。 面对前所未有的挑战，各大药企正以前所未有的力度推进并购交易、加速研发管线布局并实施生命周期管理策略。2026年第一季度全球生物技术并购总额已达840亿美元，同比增长89%。与此同时，仿制药和生物类似药制造商正迎来黄金发展窗口，预计未来几年将为全球医疗系统节省500亿至800亿美元的年支出。 01 2030年前专利到期的重磅药物 我们按时间线梳理2025年至2030年间即将失去专利保护的核心重磅药物。据《GEN》杂志统计，仅前20大面临专利悬崖的药物在2024年就创造了约1,764亿美元的销售额，占2,360亿美元总风险敞口的75%。 2026年：第一波冲击 2025年标志着本轮超级悬崖的序幕。强生的Stelara（乌司奴单抗）是全球免疫学领域的标杆药物，2024年全球销售额约108亿美元。其核心分子专利于2023年9月到期后，强生通过与安进、Alvotech等生物类似药厂商达成和解协议，允许它们于2025年起逐步进入市场。安进的Wezlana和Sandoz的Selarsdi已获FDA批准，Stelara正面临30%-70%的首年收入侵蚀。强生正试图通过将患者向Tremfya（古塞奇尤单抗，专利保护至2030年代初）转化来减缓损失。 图源：AI制图 再生元/拜耳的Eylea（阿柏西普）是眼科抗VEGF治疗的基石药物，美国年销售额约59亿美元。尽管Eylea HD（8mg高剂量版，2023年获批）拥有延伸至2030年代初的新专利组合，但原版Eylea的生物类似药竞争已在2025年启动，三星Bioepis等产品已获欧洲批准。 诺华的Entresto（沙库巴曲缬沙坦，2024年全球销售额超60亿美元）和安进的Prolia（地诺单抗，2024年销售额约40亿美元）也在2025年面临专利到期。Entresto美国核心专利于2025年中期到期后，2026年第一季度销售额已骤降42%。 进入2026年，第一波冲击全面加速。BMS/辉瑞的Eliquis（阿哌沙班）作为全球最畅销口服抗凝药，2024年全球销售额超120亿美元。欧洲专利将于2026年5月到期，美国专利保护持续至2026年11月（但由于诉讼和解，仿制药实际上市时间可能延至2028年4月）。据GlobalData预测，到2030年Eliquis销售额将较峰值暴跌92.3%。 艾伯维/强生的Imbruvica（伊布替尼）是BTK抑制剂的先驱药物，曾经峰值销售额一度超过百亿美元。其核心化合物专利于2026年到期，但拥有超过165项专利的"专利丛林"可能将部分剂型的独占性延至2032年。 图源：AI作图然而面对新一代BTK抑制剂如阿斯利康的Calquence和百济神州的Brukinsa，其已展现出更优的耐受性数据。伊布替尼已经开始在专利到期之前市场已经开始萎缩，去年销售额仅28.7亿美元。 2027年：肿瘤和代谢领域承压 2027年是肿瘤小分子药物和GLP-1受体激动剂领域的承压之年。辉瑞的Ibrance（帕博西利）是全球首个CDK4/6抑制剂，2024年全球销售额约47亿美元。其核心专利将于2027年3月到期，届时至少3家仿制药厂商准备进入市场。然而，Ibrance面临的竞争不仅来自仿制药，还有礼来的Verzenio和诺华的Kisqali在早期乳腺癌中的强势表现——这两款竞品已凭借总生存期优势抢占了大量市场份额。 礼来的Trulicity（度拉糖肽）作为GLP-1受体激动剂的重要成员，2024年全球销售额约52亿美元，其核心专利将于2027年到期。 不过，礼来已在GLP-1领域实现了代际跃迁—替尔泊肽二型糖尿病和减重两大领域的快速增长，2025年总计销售额超过365亿美元，大幅缓冲了Trulicity到期带来的影响。三星Bioepis等正积极开发Trulicity生物类似药。 拜耳/强生的Xarelto（利伐沙班）占全球直接口服抗凝药（DOAC）市场约45%份额，2025年美国销售额约31亿美元。其核心专利将于2026年2月至2027年间陆续到期，欧洲专利格局更为分散——瑞典、比利时等国法院已维持专利有效，而挪威、爱尔兰和英国的专利已被撤销或失效。 2028年：PD-1抑制剂O药/K药迎大考 2028年将是本轮超级悬崖中最具决定性的年份——默沙东的Keytruda（帕博利珠单抗）和BMS的Opdivo（纳武利尤单抗）两大PD-1抑制剂将同时面临专利到期。据《Drug Patent Watch》统计，这三种药物（加上Eliquis）的LOE集中在2026-2028年窗口，将触发"史上最大规模的支付方流动性事件"。 Keytruda是当之无愧的重中之重。2024年全球销售额达295亿美元，占默沙东总收入的约46%-55%。美国核心成分专利将于2028年12月到期。默沙东已投入10亿美元开发皮下注射剂型Keytruda SC（Qlextra），于2024年获FDA批准，试图通过新剂型专利将独占性延至2033年以后。此外，默沙正积极构建固定剂量组合（FDC）专利墙——将Keytruda与VEGF抑制剂、CTLA-4拮抗剂或小分子激酶抑制剂组合，这些FDC专利可延伸至2042年及以后。 BMS的Opdivo是Keytruda最直接的竞争对手，2024年全球销售额约93亿美元。BMS公布的"估计最低市场独占权日期"显示Opdivo美国专利将于2028年到期，欧盟2030年，日本2031年。BMS的策略与默沙东类似：推动Opdivo向联合疗法转化——Opdualag（Opdivo+relatlimab）和Opdivo+Yervoy（伊匹木单抗）组合各自拥有独立的知识产权。BMS还在开发Opdivo皮下注射剂型以延长生命周期。 2028年还有默沙东的Gardasil 9（九价HPV疫苗，年销售额约89亿美元）的关键专利到期，以及罗氏的Ocrevus（奥瑞利珠单抗，年销售额约76亿美元）的欧洲专利到期。Gardasil 9的部分专利将延至2028年，而Ocrevus的美国专利则将持续至2029年。 2029-2030年：自免重磅药物Dupi大考 2029年标志着又一波生物制剂专利悬崖的高峰。强生的Darzalex（达雷妥尤单抗）是全球多发性骨髓瘤治疗的基石药物，2024年全球销售额达117亿美元。其美国成分专利将于2029年到期（欧洲2031年）。Genmab在年报中坦承，预计版税收入将从2029年开始"实质性下降"。不过，强生的皮下注射剂型Darzalex Faspro拥有独立的配方专利，可在核心抗体专利到期后维持差异化定价。 安进的Enbrel（依那西普）是生物制剂专利策略的经典案例。其核心成分专利于2012年就已到期，但安进通过从罗氏收购的制造工艺专利（U.S. Patent 8,063,182和8,163,522，分别于2028年11月和2029年4月到期）成功将美国独占性延长了17年。2016年FDA批准的Sandoz生物类似药Erelzi和2019年三星Bioepis的Eticovo均被法院禁令阻止上市。这一"专利丛林"策略为Enbrel创造了超过300亿美元的额外收入保护，但也引发了反垄断诉讼（2026年2月被法院驳回）。 诺华的Cosentyx（司库奇尤单抗）2024年全球销售额约52亿美元，美国关键专利将于2029年到期（欧洲2030年）。 赛诺菲/再生元的Dupixent（度普利尤单抗），凭借众多Th2型适应症的获批，2025年全球销售额达178亿美元，核心专利将于2030-2031年间到期——这是2030年前悬崖中最后也是最重磅的一击。韩国的大熊制药、钟根堂等多家公司已在积极开发Dupixent生物类似药。 02 各家MNC战略应对专利悬崖 2030年前的超级悬崖正以前所未有的方式重塑全球制药行业。 面对专利悬崖，原研药企正运用三大核心技术策略：第一，剂型创新——默沙东投入10亿美元开发皮下Keytruda，将给药时间从30-90分钟静脉输注缩短至7分钟皮下注射，既提升患者体验又延长专利保护；第二，固定剂量组合（FDC）——将专利到期药物与专利期内的药物组合成新产品，Merck的Keytruda+仑伐替尼等FDC专利可延至2042年；第三，专利丛林（Patent Thicket）——Imbruvica拥有165项专利、Enbrel依赖制造专利延长17年独占期，这些策略虽受争议但确实有效。 专利悬崖压力也正以前所未有的力度推动行业整合。2026年第一季度，全球生物技术并购交易总额已达840亿美元，较2025年同期的444亿美元大幅增长89%，创下自2019年以来的最佳开局。分析师预计，若当前势头持续，2026年全年生物制药并购总价值或将突破2,500亿美元。 "大型制药公司没有等待八到十年去建立内部管线的奢侈，"Oldenburg Capital Partners创始合伙人Patrice Mesnier指出，"它们不再是为了选择性而购买，而是在购买时间。"礼来、吉利德和默沙东是2026年并购支出最多的三家企业。这种紧迫感源于一个简单的事实：仅靠内部研发无法在规定时间内弥补数百亿美元的收入缺口。 默沙东是本轮并购潮中最具代表性的"剁手党"。面对Keytruda（2024年全球销售额295亿美元，占公司总收入的46%-55%）将于2028年到期的严峻现实，默沙东在2025-2026年开启了一场近乎疯狂的收购之旅。 2025年7月，默沙东以约100亿美元收购Verona Pharma，获得已获批的COPD药物Ohtuvayre，拓展心肺疾病管线。2025年11月，又以92亿美元收购Cidara Therapeutics，获取晚期流感预防药物CD388。2026年3月，再以67亿美元收购Terns Pharmaceuticals，获得口服白血病候选药物TERN-701。短短八个月内，默沙东在并购上花费超过260亿美元。 此外，默沙东还完成了对Prometheus Biosciences（108亿美元，获得TL1A抗体）、Acceleron Pharma（115亿美元，获得肺动脉高压药物Winrevair）的收购。管理层甚至宣布将Human Health业务分拆为独立的肿瘤学单元和其他专科药物单元，目标是在"2030年代中期"实现超过700亿美元的年收入——这是Keytruda峰值销售（预计2028年350亿美元）的两倍以上。 然而，这场疯狂购物也引发了不少质疑。Keytruda的缺口约295亿美元/年，而上述收购合计能否在2030年前弥补这一缺口仍是未知数。正如分析师所言："默沙东不是在买管线，是在买时间。问题是，它买的时间够不够？" 辉瑞在2025-2028年面临严峻的专利到期潮，7款重磅药物集中到期，包括与BMS合作的抗凝药Eliquis（阿哌沙班，2028年到期，2024年销售额约74亿美元）、乳腺癌药物Ibrance（哌柏西利，2027年到期，2024年销售额约50亿美元）、前列腺癌药物Xtandi（恩扎卢胺，2027年到期）、肺炎疫苗Prevnar 13（2026年到期）、免疫药物Xeljanz（托法替布，2026年到期）等，预计2025-2030年间将损失约170-180亿美元年收入。辉瑞的应对策略是亦是"并购驱动增长"。2023年底，公司以430亿美元收购Seagen，一举跃升为ADC（抗体药物偶联物）领域的领导者。Seagen带来的不仅是已上市产品（Padcev等）的收入，更重要的是一个经过验证的ADC技术平台和丰富的在研管线。 2025年11月再以最高100亿美元击败诺和诺德竞得Metsera，获得每周/每月注射GLP-1受体激动剂MET-097i和每月注射胰淀素类似物MET-233i，重返减肥药赛道，目标在2028-2029年推出产品参与预计达1500亿美元的肥胖药物市场。 此外，辉瑞还通过引进3SBio的PD-1×VEGF双抗、Nona Biosciences的ADC资产等授权合作补强管线。辉瑞计划到2027年推出至少8个具有重磅潜力的新肿瘤治疗产品。 为应对Stelara（乌司奴单抗，2023年专利到期）、Simponi（戈利木单抗，2024年专利到期）、Xarelto（利伐沙班，2025年专利到期）及Darzalex（达雷妥尤单抗，2029年专利到期）等核心产品的专利悬崖，强生近年来展开了一系列密集并购。 在免疫学领域，2024年5月强生以8500万美元收购Proteologix，获得靶向IL-13/TSLP的双抗PX128和靶向IL-13/IL-22的双抗PX130，用于特应性皮炎和哮喘；同年12月以约12.5亿美元收购Numab子公司Yellow Jersey Therapeutics，获得靶向IL-4Rα/IL-31的双抗NM26，进一步补强自免双抗管线。 在肿瘤学领域，2024年1月强生以约20亿美元收购ADC公司Ambrx，获得靶向前列腺癌的HER2 ADC平台；2025年11月再以30.5亿美元收购Halda Therapeutics，获得其RIPTAC平台和前列腺癌口服靶向药HLD-0915，助力其到2030年实现约500亿美元肿瘤销售额的目标。在神经科学领域，2025年1月强生以146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，获得已获批的精神分裂症和双相抑郁药物Caplyta（lumateperone）及CNS管线。此外，在医疗科技板块，强生还以166亿美元收购Abiomed（Impella心脏泵）和131亿美元收购Shockwave Medical（血管内碎石术），以多元化布局对冲制药板块专利到期的收入风险。2025年强生并购总支出约177亿美元，仅次于默沙东，其策略强调平台型资产与产品并重，愿意为潜在平台级资产提前下注 为应对Dupixent（度普利尤单抗）2030-2031年的专利悬崖，赛诺菲近年来展开了一系列密集并购： 2023年4月以约29亿美元收购Provention Bio，获得全球首个延缓1型糖尿病发病的疾病修饰疗法Tzield（teplizumab）； 2024年5月以约22亿美元收购Inhibrx，获得α-1抗胰蛋白酶缺乏症替代疗法SAR447537；2025年7月更是以最高95亿美元完成对Blueprint Medicines的收购，拿下已上市的系统性肥大细胞增多症药物Ayvakit（avapritinib）及下一代KIT抑制剂elenestinib和免疫学早期管线BLU-808，后者峰值销售预计可达27亿美元。 艾伯维在Humira（阿达木单抗）专利到期前采取了多管齐下的防御策略： 一方面通过构建"专利丛林"在美国申请了约250项专利，成功将生物类似药进入美国市场的时间从2016年推迟至2023年，累计创造约2000亿美元收入； 另一方面加速推进新一代免疫学药物Skyrizi（IL-23 p19抑制剂）和Rinvoq（口服JAK抑制剂）的商业化，2024年两者合计销售额已接近190亿美元，预计2027年将超越Humira峰值收入，同时通过专利和解将Rinvoq的美国独占期延长至2037年； 此外还展开大规模并购，2023年12月一周内以约101亿美元收购ImmunoGen获得ADC平台及Elahere，以约87亿美元收购Cerevel补强神经科学管线，2025年7月再以最高21亿美元收购Capstan Therapeutics布局体内CAR-T技术，目标在Humira生物类似药全面冲击下维持免疫学领导地位并实现治疗领域多元化。 诺华在2025年底至2026年初面临公司历史上最大规模专利到期潮，Entresto（沙库巴曲缬沙坦，年销约77亿美元）、Tasigna（尼洛替尼）和Promacta（艾曲泊帕）集中失去专利保护，预计2026年损失约40亿美元销售额。 为应对这一冲击，诺华采取了密集并购策略，2025年以来已完成或宣布收购6家公司，包括2024年11月以最高11亿美元收购Kate Therapeutics获得DMD等神经肌肉疾病基因疗法，2025年10月以120亿美元收购Avidity Biosciences获得三个后期AOC RNA疗法项目，2026年3月以最高30亿美元收购Pikavation Therapeutics获得pan-mutant PI3Kα抑制剂SNV4818，以及以最高20亿美元收购Excellergy获得下一代抗IgE抗体Exl-111，全年并购支出约300亿美元； 同时依靠现有增长品牌Kisqali（乳腺癌，年销约48亿美元）、Kesimpta（多发性硬化症）、Pluvicto（放射性配体疗法）和Leqvio（降脂siRNA）推动收入增长，预计2026年将有7项关键试验数据读出和28项监管申报，目标到2030年实现约700亿美元收入，年均增长5%-6%。 结束语： 2025年至2030年的超级专利悬崖是制药行业进入新世纪以来面临的最严峻考验。约2,360亿至4,000亿美元的品牌药收入——相当于全球药品总支出的六分之一——将在此期间面临专利到期风险。这不仅是单一产品的生命周期终结，更是一场关乎行业格局重塑的深层变革。 成功穿越悬崖的企业将具备三个共同特征：一是拥有多元化且具竞争力的研发管线——礼来和诺和诺德凭借GLP-1领域的突破性产品（Mounjaro/Zepbound、Ozempic/Wegovy），几乎完全规避了本轮悬崖的冲击；二是善于通过并购快速补强能力——默沙东、辉瑞的并购速度正在加快；三是在生命周期管理和创新药物格式上保持领先——剂型创新、固定剂量组合和新一代疗法是抵御仿制药侵蚀的核心武器。 对于患者和全球医疗系统而言，超级专利悬崖最终将转化为更低廉的药品价格和更广泛的可及性。据估算，到2030年，生物类似药和仿制药的广泛应用将为美国医疗系统每年节省500亿-800亿美元。 2030年不仅是本轮超级悬崖的终点，更是新一轮行业竞争的起点。届时，Keytruda、Opdivo和Dupixent的专利故事将成为历史，而ADC、细胞与基因治疗、RNA疗法、乃至自免小分子/多肽口服药物等下一代治疗模态将主导新的竞争格局。 封图：原图Joanna Sadowska制作，下载自中国医药创新促进会