Semaglutide(Sinopep-Allsino)

点击“蓝字”关注我们 引言：在当今医学领域，糖尿病及其相关代谢疾病的管理一直是全球关注的焦点。其中，“三高”患者健康管理更是成为临床实践中的重要课题。近年来，随着医学研究的不断深入，新型降糖药物胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发取得了显著进展，那么其在“三高”人群中的应用如何？本文邀请河北省石家庄市赵县仁济医院副主任医师吕晓娟医生来进行解读。 高血压、糖尿病和血脂异常统称为“三高”，这三者不仅是独立的疾病，更是心血管疾病发病和死亡的3项主要危险因素，且常相互交织、共同存在。据统计，我国患有高血压、糖尿病和血脂异常的总人数已高达数亿，许多患者更是表现为“三高”并存。这种共病状态会显著协同放大其对心血管系统的损害，导致发生心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的风险成倍增高[1]。 >> 一、“三高”在糖尿病患者中的流行现状与共性病理基础 “三高”并存的现象在糖尿病患者中呈现出高度的聚集性。一项全国性横断面调查清晰地揭示了这一问题的严重性：在中国成年糖尿病患者中，有52.2%的患者收缩压超过140 mmHg，同时，46.8%的患者其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平超过100mg/dl[2]。这种高度的共病性，其背后存在共同的病理生理土壤，核心是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅导致高血糖，还会引发水钠潴留、激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）从而促发高血压，高血压可促进动脉粥样硬化，引起动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。同时也会通过影响脂质代谢导致典型的高甘油三酯（TG）、LDL-C的致动脉粥样硬化性血脂谱[3]。 01 糖尿病伴发高血压的特定机制与协同危害 在2型糖尿病（T2DM）患者中，许多人在诊断时已患有高血压；而在1型糖尿病患者中，高血压的出现则主要与糖尿病肾病的发生和发展密切相关。糖尿病伴发高血压是由多种复杂的病理生理机制共同引起的，主要包括容量负荷增加、钠稳态改变、外周血管阻力增加，以及高胰岛素血症和胰岛素抵抗等核心因素[4]。当糖尿病与高血压并存时，二者会产生显著的协同危害，导致患者全因死亡率增加4~5倍，死亡原因主要为冠状动脉疾病和卒中[4]。 02 糖尿病伴发高血脂的特定机制与协同危害 在糖尿病患者，尤其是T2DM患者中，血脂异常的患病率明显高于非糖尿病人群。其发生机制主要根植于胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏：这种代谢状态导致体内游离脂肪酸水平升高，为肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL）提供了大量底物；同时，胰岛素依赖性脂蛋白酯酶（LPL）活性下降，使得VLDL的清除减少。这两个过程共同作用，最终导致TG和富含TG的脂蛋白（TRL）水平升高，特别是在血糖控制不佳时更为显著[5]。 后续的脂质重构过程则进一步加剧了心血管风险：高TG血症会刺激胆固醇酯转运蛋白活性，显著增加TG和胆固醇酯在TRL与LDL及高密度脂蛋白（HDL）之间的交换。这直接导致LDL及HDL颗粒中的TG含量增加而胆固醇酯减少。随后，当LDL及HDL中的TG被LPL和肝酯酶水解后，一方面促进了致动脉粥样硬化性更强的小而密低密度脂蛋白（sdLDL）的生成，另一方面又加速了HDL的分解代谢，导致具有心脏保护作用的HDL-C水平降低。因此，糖尿病相关的血脂异常是驱动ASCVD发生、发展和恶化的首要危险因素[5]。 二、“三高”患者的管理策略：从“单一管控”到“综合干预”的范式转变 长期以来，传统的“三高”管理策略侧重于对血糖、血压、血脂等指标进行分别的达标治疗。然而，大量临床实践表明，这种“各自为战”的单一管理模式存在明显局限性，不仅可能导致用药繁多、增加患者经济负担并降低治疗依从性，更难以全面覆盖和降低患者所面临的残余心血管风险。 为应对上述挑战，现代慢病管理的核心理念已转变为以降低心血管事件和死亡率为终极目标的综合管理。这一理念与我国的国家战略高度契合。《健康中国行动（2019-2030年）》中已明确提出“三高”共管，即做好血压、血糖、血脂的规范化管理，具体计划是：到2030年高血压和糖尿病的规范管理率均提升≥70%，治疗率和控制率持续提高，35岁及以上居民年度血脂检测率≥35%[6]。为进一步落实这一战略，《关于印发健康中国行动——糖尿病防治行动实施方案(2024-2030年)的通知》中也明确表示：规范糖尿病健康管理，加强“三高共管”。指导基层医疗卫生机构加大血压、血糖、血脂“三高共管”力度，构建慢性病医防融合健康管理新模式[7]。 因此，基于这一政策导向与临床实践需求，意味着对于糖尿病患者，尤其是合并多种心血管危险因素的患者，在选择治疗药物时，临床决策的考量维度已发生深刻变化：即不仅要关注其降糖效果，更必须综合评估其对血压、血脂等多重危险因素的积极影响，以及最终被循证医学证实的心血管保护作用。GLP-1RA类药物以其优越的心肾保护作用脱颖而出，为“三高”共管统筹T2MD心血管风险提供了关键路径[1]。 Meta分析显示，GLP-1RA可减少T2DM患者心血管事件的发生风险，无论T2DM合并ASCVD还是存在高血压、高血脂等ASCVD高危因素，GLP-1RA均能带来主要心血管不良事件（MACE）风险降低的临床获益。 三、司美格鲁肽改善“三高”患者的机制和疗效 司美格鲁肽，作为中国首个且唯一拥有心血管适应证的GLP-1RA周制剂，不仅展现了强大的降糖能力，更在心血管保护方面取得了显著成效，为“三高”共管策略的有效实施提供了坚实的支撑[8]。 01 强效降糖与多重代谢改善 近年全球多中心大型临床试验SUSTAIN系列研究（主要包括SUSTAIN 1、SUSTAIN 2、SUSTAIN 3、SUSTAIN 4、SUSTAIN 5、SUSTAIN 7、SUSTAIN 8、SUSTAIN 10等）共纳入万余例T2DM患者，证明了司美格鲁肽1.0 mg的降糖疗效明显优于安慰剂、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰岛素、度拉糖肽、卡格列净及利拉鲁肽等多种降糖药物，给患者带来更大获益。 1)SUSTAIN 3研究是司美格鲁肽1.0 mg和艾塞那肽微球的“头对头”临床试验，结果显示，与艾塞那肽相比，司美格鲁肽1.0 mg可进一步降低HbA1c 0.6%，减重效果更优（5.6 kg vs 1.9 kg），收缩压降幅也更显著[9]。 2)SUSTAIN 7[10]研究司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验，结果显示，司美格鲁肽1.0 mg显著降低HbA1c达1.8%，达标率高达79%，疗效优于度拉糖肽，减重效果约为后者的2倍。此外，司美格鲁肽1.0 mg降低舒张压显著优于度拉糖肽1.5 mg。 3)SUSTAIN China［11］研究提示，在中国T2DM人群中，司美格鲁肽1.0 mg可降低HbA1c达1.8%，达标率为86.1%，且低血糖发生率极低，并可显著改善胰岛β细胞功能。 4)SUSTAIN 8［12］研究中，司美格鲁肽1.0 mg在HbA1c降幅方面明显优于卡格列净（–1.5% vs –1.0%）。荟萃分析进一步显示，其降糖效果优于多种SGLT2抑制剂[13]。 02 心血管保护作用 SUSTAIN 6[14]研究旨在评估司美格鲁肽对T2DM患者MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中）的影响，结果显示，在标准药物治疗基础上，相较于安慰剂，司美格鲁肽1.0 mg降低MACE发生风险高达26%，且该效应长期持续。进一步对MACE各组分进行分析发现，司美格鲁肽1.0 mg显著降低非致死性卒中风险39%，提示其对卒中的显著预防作用可能是驱动整体MACE风险下降的重要因素。基于SUSTAIN 6的研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准了司美格鲁肽1.0 mg的心血管适应证，即用于T2DM合并已确诊心血管疾病的患者，以降低MACE风险。2021年4月27日，我国国家药品监督管理局也批准了司美格鲁肽注射液（1.0 mg）心血管适应证，即适用于降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的MACE风险，成为中国首个且唯一具有心血管适应证的GLP-1RA周制剂。 此外，一系列研究后续分析进一步巩固了司美格鲁肽心血管保护地位： 1)SUSTAIN 6与PIONEER 6合并分析显示，司美格鲁肽可显著降低T2DM患者的MACE风险，其中降低非致死性卒中风险高达35%[15]。 2)SUSTAIN 6事后分析提示，其卒中获益不受性别、年龄、基线心血管风险等因素影响[16]。 3)一项Meta分析指出，GLP-1RA可作为患有或未患有T2DM患者的心血管和脑血管疾病的一级或二级预防[17]； 4)另一项纳入7个GLP-1RA心血管结局试验（CVOT）研究的网状Meta分析显示，司美格鲁肽周制剂显著降低T2DM卒中风险可能达59%，在降低卒中风险方面排名第一[18]。 另有研究显示，司美格鲁肽的心脏保护作用可能通过减轻体重、降低肝脏胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性、改善全身炎症、降低血压和血脂以及GLP-1受体对心脏和血管系统的直接作用介导[19]。 03 改善血脂异常 STEP系列研究中，司美格鲁肽 2.4mg已展现出兼具控制体重和调脂的疗效和良好的安全性。司美格鲁肽 2.4mg在有效控制体重的同时，显著降低了TC、LDL-C和TG水平，并升高了HDL-C水平[20,21]。 SELECT研究评估了司美格鲁肽 2.4mg对超重/肥胖合并CVD的非糖尿病患者MACE发生风险的影响。研究结果证实，司美格鲁肽2.4mg在控制体重、降低MACE风险外，同样展现出了良好的调脂作用。研究结果显示，随访104周后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg降低TC[估计治疗差异（ETD）-2.8%，95%CI：-3.4~-2.2]、LDL-C（ETD -2.2%，95%CI：-3.2~-1.1）和TG（ETD -15.6%，95%CI：-16.7~-14.6）水平，并升高HDL-C水平（ETD 4.2%，95%CI：3.7~4.8）[22]。 近期公布的STEP12研究结果再一次证实，司美格鲁肽 2.4mg减重以脂肪减少为主，改善心血管代谢，结果发现，司美格鲁肽2.4 mg组总脂肪量减少了20.6%（95%CI: -28.5~-12.7，P＜0.0001），腹部内脏脂肪量减少了27.8%（95%CI: -41.1~-14.5，P＜0.0001）。同时，在血脂、血压及高敏C-反应蛋白等多种心血管代谢风险指标上也观察到了获益[23]。 综上所述，司美格鲁肽能显著降低T2DM患者MACE的发生风险，具有明显的心血管保护作用，可更好地综合有效管理那些包括体重过重、高血压、血脂异常和腹型肥胖等在内的多种心血管危险因素。 结语 从“无”到“有”，从“1”到“n+”，司美格鲁肽的临床证据链逐步完善，形成了一个系统化、多层次的证据体系，为司美格鲁肽在糖尿病相关治疗领域奠定了坚实基础，使医生在用药决策时更加科学、更有依据。 注：不同剂量的司美格鲁肽注射液用于不同的适应证，本材料提及的3种剂型。 司美格鲁肽（1.0 mg）注射液的适应证为：适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制:在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者；适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)风险。临床证据为SUSTAIN系列研究。 司美格鲁肽片的适应证为：本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制,可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制；在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。临床证据为PIONEER系列研究。 司美格鲁肽（2.4 mg）注射液的适应证为：适用于在控制饮食和增加体力活动的基础上对成人患者的长期体重管理，初始体重指数（BMI）符合以下条件：≥30 kg/m2（肥胖），或≥27 kg/m2至<30 kg/m2（超重）且存在至少1种体重相关合并症，例如高血糖、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等。临床证据为STEP系列研究（包括SELECT研究）。 吕晓娟 赵县仁济医院 副主任医师 赵县首届“最美医生” 河北省全科医学专业师资骨干 河北省中西医结合学会糖尿病足专业委员会常务委员会 河北省健康教育与康复学会内分泌专业学会委员 河北省基层卫生协会糖尿病与肥胖健康管理专业委员会委员 石家庄市医学会糖尿病神经专业委员会委员 参考文献 （上下滑动可查看） [1]"三高"共管规范化诊疗中国专家共识（2023版）专家组. 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