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TIL产品的药学开发策略：挑战及思考 近日，2026 Lonza亚太细胞基因治疗创新技术论坛在北京举行。本次论坛由Lonza联合中国细胞与基因治疗联盟（CSGCT）举办，围绕监管合规实践、规模化基因编辑、再生医学前沿、快速放行检测及本土创新探索等议题展开。 沙砾生物副总裁程尹博士受邀出席论坛，并发表题为《TIL产品的药学开发策略：挑战及思考》的主题演讲，围绕TIL细胞治疗产品的工艺开发、质量控制、效价评价及工程化改造，系统分享了沙砾生物推动下一代TIL产品由工程创新走向质量可控的实践与思考。 （图：程尹博士出席活动现场图） 从肿瘤样本到细胞产品 TIL需要全过程质量控制 TIL来源于患者自身肿瘤组织，其生产过程涵盖肿瘤样本获取与运输、TIL分离与培养、细胞快速扩增、基因修饰、冻存及成品放行等多个环节。起始样本的个体差异、复杂的关键物料以及高倍扩增过程，使TIL产品对工艺稳健性和质量控制提出了更高要求。 程尹博士表示，TIL产品的药学开发不能仅关注终产品检测，应遵循基于风险、与开发阶段相适应的原则，将质量控制贯穿起始物料管理、生产过程控制、终产品放行及贮存运输等环节。产品质量研究则应贯穿全生命周期，随着工艺认知和临床数据的积累，持续识别关键质量属性，完善控制策略，并将早期广泛的产品表征逐步转化为经验证、可持续执行的放行标准及其他常规控制措施。 从单项检测到效价矩阵 建立与作用机制相关的证据链 TIL依靠具有天然多克隆抗原识别能力的T细胞发挥抗肿瘤作用，产品组成和功能具有复杂性，单一检测方法难以完整反映其生物学活性。 基于TIL产品的作用机制，沙砾生物建立了覆盖多个维度的功能评价矩阵，包括靶点的识别、动态杀伤、增殖与持久性、抗抑制与抗耗竭、浸润以及代谢适应等。 多维度效价矩阵能够支持产品机制研究、工艺优化，变更可比性评价等评价.随着产品认知和临床数据的积累，逐步确定适合相应开发阶段的放行效价方法及控制措施，持续探索产品质量属性、多维功能与临床结果之间的关系，完善以临床产出为导向的TIL产品质量证据链。 （图：程尹博士出席活动现场图） 从天然TIL到工程化TIL 构建系统化产品进阶路径 围绕实体瘤治疗中的细胞持久性、免疫抑制及肿瘤浸润等关键挑战，沙砾生物已形成从非基因工程化TIL、细胞因子增强型TIL到基因敲除型TIL的多层次产品布局。 天然TIL产品GT101是中国首个获得注册临床批件的TIL药物，目前已进入关键性II期临床阶段。在既往宫颈癌临床研究中，GT101实现了45.5%的客观缓解率和90.9%的疾病控制率。 膜结合IL-15型TIL产品GT201通过细胞因子增强设计，旨在进一步提升TIL细胞的扩增能力、持久性及抗肿瘤活性，目前已在中美两地进入临床开发阶段。 双基因敲除型TIL产品GT307则进一步将TIL推进至基因编辑阶段。其关键免疫调控靶点由公司自主搭建的ImmuT Finder®全基因组CRISPR筛选平台发现和验证，并采用高保真CRISPR/AaCas12bMAX核酸酶体系进行编辑。目前，GT307已获得中美两地IND批准，并在临床探索中取得早期疗效读出。 从GT101、GT201到GT307，沙砾生物正在形成由天然TIL向细胞因子增强型和基因敲除型TIL持续进阶的产品路径。 工程创新也要实现质量可控 工程化改造在提升TIL产品功能的同时，也会引入新的质量考量和安全性风险。病毒载体转导需要关注载体质量、插入位点、载体拷贝数及复制型病毒风险；mRNA电转或LNP递送需要关注表达动力学、电转损伤和工艺残留；LNP基因编辑则需要重点评价编辑效率、脱靶、大片段结构变异、染色体易位及编辑工具残留。 围绕这些新挑战，沙砾生物建立了覆盖起始原材料、关键工艺参数、编辑结果、细胞状态、工艺残留及长期风险的系统性控制策略，并将编辑效率、亚群编辑分布、TCR克隆多样性、基因组完整性及工程靶点相关功能纳入质量研究体系。 在GT307的临床前开发中，公司通过多维检测方法开展脱靶和染色体结构变异评估，未发现脱靶信号，且染色体结构变异发生频率处于较低水平，为产品进入临床开发提供了安全性支持。 程尹博士指出，下一代TIL的工程设计应由明确的产品功能瓶颈驱动。每一项工程改造不仅需要带来可验证的识别、杀伤、持久性、抗抑制、浸润或代谢收益，也应对应可识别、可评价和可管理的CMC风险完善质量控制策略。 从国内首个TIL注册临床批件，到细胞因子增强型和基因敲除型TIL相继进入临床开发，沙砾生物正在以可验证的临床数据、系统化的技术平台和可管理的CMC体系，推动下一代TIL产品由工程创新走向质量可控，加快创新TIL疗法的临床转化与产业化进程。 关于沙砾生物 沙砾生物成立于2019年，是一家创新驱动型、处于临床后期阶段的生物制药公司，专注于为全球癌症及自身免疫性疾病患者开创下一代免疫疗法。凭借在免疫治疗领域的深刻洞察、尖端的研发与技术平台以及世界级的生产能力，沙砾生物在中国和美国已构建了多个自主研发的技术平台，和包含多款候选产品的多元化研发管线，以满足大量未被满足的临床需求。公司自主研发的GT101注射液是中国首个获批注册临床的TIL药物，目前已进入关键二期临床试验。自主研发的GT201注射液为全球首款膜结合IL-15复合物的TIL产品，已经完成了中美IND双报并获准进入一期临床。 另外，公司还有高度创新的双基因敲除自体TIL疗法产品，靶向肿瘤新抗原的mRNA疫苗，以及全球首个由干细胞分化而来的通用型CAR-iNKT细胞疗法产品等多个产品，形成了泛实体瘤TIL药物和现货型细胞疗法的产品矩阵。 沙砾生物致力于攻克当前癌症与自身免疫性疾病治疗的关键局限，通过突破性研发重塑免疫疗法的治疗格局，最终为全球患者提供具有显著疗效、可负担且可及的治疗方案的公司使命。若需获取更多信息，请访问：www.grit-bio.com。