This is a prospective study investigating whether the research on Fasudil Hydrochloride in the treatment of gene-specific ovarian cancer can be applied to predict sensitivity to immunotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC) and other tumors. The study plans to enroll 20 patients with A/A genotype ovarian cancer for treatment evaluation.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

浙江省人民医院

NCT06861192

/ Recruiting临床2/3期IIT

A Randomized Controlled Study of Fasudil Hydrochloride and PD1 Inhibitor Combined With Androgen Deprivation in Neoadjuvant Therapy for Prostate Cancer

The high incidence of prostate cancer is one of the important diseases that threaten the health of old men in our country. Although androgen deprivation therapy is an important treatment option for prostate cancer, although neoadjuvant androgen deprivation therapy combined with radical prostatectomy reduced the positive rate of surgical margins, it did not show statistically significant improvement in prostate-specific antigen (PSA). At the same time, few trials reported pathological complete response (pCR) and minimal residual lesion (MRD).
The purpose of this project is to verify the therapeutic effect of fasudil hydrochloride and PD1 inhibitor combined with androgen deprivation in patients with locally advanced prostate cancer or oligometastatic prostate cancer before radical prostatectomy through randomized controlled clinical trials, so as to find an effective treatment for locally advanced prostate cancer or oligometastatic prostate cancer.

开始日期2025-02-16

申办/合作机构

东南大学附属中大医院

JPRN-jRCT1041240128

/ RecruitingN/A

The comparison of efficacy and safety between fasudil and clazosentan for the prevention of vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage

开始日期2024-11-22

申办/合作机构-

100 项与盐酸法舒地尔相关的临床结果

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100 项与盐酸法舒地尔相关的专利（医药）

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271

项与盐酸法舒地尔相关的文献（医药）

2026-03-09·Journal of neurosurgery. Case lessons

Endovascular treatment for symptomatic vasospasm following traumatic brain injury: illustrative case

Article

作者: Kubota, Masaaki ; Kubota, Risa ; Horiguchi, Kentaro ; Nakano, Shigeki ; Aoyagi, Kyoko ; Tajima, Yosuke ; Higuchi, Yoshinori

BACKGROUND:

The optimal treatment for cerebral vasospasm (CV) following traumatic brain injury (TBI) has not been established, and management generally follows strategies developed for aneurysmal subarachnoid hemorrhage.

OBSERVATIONS:

The authors report a case of a patient with traumatic subarachnoid hemorrhage and cerebral contusion who presented with worsening consciousness and disorientation and subsequently developed symptomatic CV on day 6 of hospitalization. MRI and 3D CT demonstrated narrowing of the left internal carotid artery and middle cerebral artery (MCA) with reduced cerebral perfusion. Intra-arterial administration of fasudil hydrochloride yielded a temporary improvement. However, MCA stenosis recurred the next day, requiring percutaneous transluminal balloon angioplasty. Subsequent imaging showed improved cerebral perfusion, and the patient was discharged without delayed cerebral ischemia.

LESSONS:

Fluctuations in consciousness or neuropsychological symptoms after TBI should prompt evaluation for CV using perfusion imaging, even in the absence of focal neurological deficits. When a high risk of severe vasospasm accompanied by perfusion reduction is identified, prompt, stepwise therapeutic intervention should be implemented, beginning with the least invasive treatment option to optimize clinical outcomes.https://thejns.org/doi/abs/10.3171/CASE25943

2025-12-01·Radiology case reports

Intra-arterial fasudil infusion for symptomatic cerebral vasospasm following clipping of an unruptured middle cerebral artery aneurysm: A case report and literature review

Article

作者: Kim, Young Ju ; Ashida, Noriaki ; Fujita, Atsushi ; Tanaka, Kazuhiro ; Ikeuchi, Yusuke ; Uozumi, Yoichi ; Yamanishi, Shunsuke ; Hosoda, Kohkichi ; Sasayama, Takashi ; Nishihara, Masamitsu

We report the first known case of symptomatic unruptured intracranial aneurysm-associated cerebral vasospasm (UIA-CVS) following surgical clipping that was successfully treated with intra-arterial fasudil infusion. UIA-CVS is a rare postoperative complication for which no standardized treatment has been established. A 67-year-old woman with a 5-mm saccular aneurysm at the bifurcation of the left middle cerebral artery (MCA) underwent microsurgical clipping via a distal transsylvian approach. On postoperative day 7, she developed motor aphasia. Magnetic resonance angiography and digital subtraction angiography revealed significant vasospasm in the distal MCA territory. An intra-arterial infusion of fasudil hydrochloride 30 mg was administered over 2 consecutive days via a microcatheter. Rapid resolution of vasospasm and complete neurological recovery were achieved. At 5 years postoperatively, the patient has remained neurologically intact without recurrence. This case suggests that intra-arterial fasudil infusion may be a viable treatment for CVS even in the absence of subarachnoid hemorrhage, underscoring the importance of early recognition and timely intervention in postoperative vasospasm.

2025-08-09·Cureus Journal of Medical Science

Successful Treatment of a Symptomatic Vasospasm Following Carotid Artery Stenting With an Intra-arterial Infusion of Fasudil Hydrochloride: A Case Report

Article

作者: Kitajima, Shizuka ; Takeda, Nobuaki ; Saito, Hiroshi ; Tanaka, Masahiko ; Higa, Takashi

Symptomatic vasospasm (SVS), a rare complication of carotid artery stenting (CAS), typically improves with medical treatment but can occasionally lead to severe sequelae. We report a case in which SVS following CAS was successfully treated with an intra-arterial infusion of fasudil hydrochloride (FSD). A 74-year-old woman with symptomatic left carotid artery stenosis underwent left CAS using a distal filter protection device. However, she developed a seizure, aphasia, and right hemiparesis seven hours after the procedure. The following day, magnetic resonance imaging (MRI) of the brain revealed a small high-signal area on diffusion-weighted imaging in the left frontal cortex, along with decreased visualization of the middle cerebral artery (MCA). Angiography demonstrated hypoperfusion due to a vasospasm in the distal segment of the left MCA. Despite ongoing medical treatment, her neurological symptoms worsened. Consequently, we performed a local intra-arterial infusion of FSD, which resulted in a significant improvement of the vasospasm and gradual recovery of neurological function. On the day following FSD infusion, magnetic resonance angiography revealed an improved visualization of the left MCA. A week after CAS (six days after FSD infusion), the patient's neurological symptoms had completely resolved, and the abnormal MRI findings had nearly disappeared. She was discharged in the same condition as before undergoing CAS. These findings suggest that a local intra-arterial infusion of FSD may represent an effective treatment option for SVS that does not respond to medical therapy.

项与盐酸法舒地尔相关的新闻（医药）

2026-06-23

·泽维生物

ADC的真正敌人不是靶点下调：一堵叫"基质"的墙，正在让71%的ADC临床失败

核心争议：行业普遍将ADC（抗体偶联药物）的耐药归咎于"靶点表达下调"或"载荷外排"。但2024–2025年最新的转化医学研究揭示了一个更残酷的现实：ADC在实体瘤中的最大阻碍并非进入细胞，而是根本无法穿透肿瘤微环境（TME）的物理屏障。由癌症相关成纤维细胞（CAF）构建的致密细胞外基质（ECM）和异常升高的组织间液压（IFP），将这些巨大的大分子药物死死挡在核心区域之外。专业洞察：传统的2D细胞系和缺乏基质的简单3D球体模型，在评估ADC疗效时存在致命的系统性盲区——它们无法模拟TME的穿透障碍，也无法准确评估依赖于组织渗透的"旁观者效应"（Bystander Effect）。下一代ADC的研发与筛选，必须跨越这一转化深渊，转向能够完整保留人类肿瘤基质成分、免疫微环境和空间异质性的全息类器官模型。魔法子弹的折戟：从血液瘤到实体瘤的"穿透之痛" 抗体偶联药物（ADC）被誉为肿瘤治疗领域的"魔法子弹"。通过将高毒性的小分子化疗药物（载荷）精确挂载到能特异性识别肿瘤抗原的单克隆抗体上，ADC理论上能够实现对癌细胞的"精准爆破"，同时最大限度地减少对正常组织的附带损伤（图1）。自2000年首款ADC（Mylotarg）获批以来，这一赛道经历了爆炸式增长，特别是以DS-8201（T-DXd）为代表的第三代ADC在HER2低表达乳腺癌中取得突破后，ADC似乎已经成为实体瘤治疗的终极答案。图1：ADC分子结构示意图。一个完整的ADC由三部分构成：靶向肿瘤抗原的单克隆抗体（Antibody）、连接抗体与毒性载荷的连接子（Linker，通常为蛋白酶可裂解型），以及细胞毒性载荷（Payload，如拓扑异构酶I抑制剂或微管蛋白抑制剂）。ADC的分子量约为150 kDa，远大于普通小分子药物，这一物理特性是其在实体瘤中穿透受限的根本原因之一。（来源：Rubahamya B, Dong S, Thurber GM. Science Advances, 2024. DOI: 10.1126/sciadv.adk1894）然而，在狂热的研发浪潮背后，一个冰冷的临床现实正在逐渐显现。据统计，ADC在临床开发中的总体失败率极高，从Phase 1进入到最终获批的成功率（LOA）仅约为5%。截至2025年，尽管已有19个ADC获得FDA批准，但其中仅6个适应症为实体瘤，且多数集中于HER2高表达或TROP2高表达的特定亚型。许多在动物模型中表现优异、能够将肿瘤完全清除的分子，在进入人体后却折戟沉沙[1]。为什么这颗"魔法子弹"在面对实体瘤时，常常显得力不从心？传统的解释往往聚焦于细胞层面的机制，例如靶抗原（如HER2、TROP2）的表达下调、内化途径的改变、溶酶体功能的异常，或者是肿瘤细胞通过上调ABC转运蛋白（如P-gp、MRPs、BCRP）将毒性载荷泵出细胞[2]。这些机制固然重要，但它们忽略了一个更宏观、更致命的维度——肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）构建的物理屏障。与血液瘤中药物可以相对自由地接触靶细胞不同，实体瘤是一个高度复杂、致密且动态演化的三维生态系统。2025年发表在《Journal of Hematology & Oncology》上的一篇权威综述明确指出，高度异质性的TME通过多重机制严重阻碍了ADC的递送和疗效，其中最关键的屏障是升高的组织间液压（IFP）和致密的细胞外基质（ECM）[2]。基质的铁壁：CAF与ECM如何阻挡ADC的脚步要理解ADC在实体瘤中的困境，我们必须重新审视肿瘤的结构。实体瘤并非单纯由癌细胞堆砌而成，它更像是一个坚固的"堡垒"，其中包含了大量的基质细胞（尤其是癌症相关成纤维细胞，CAF）、免疫细胞、血管以及丰富的细胞外基质（ECM）。 ● 细胞外基质（ECM）的物理阻截：被困在网中的"巨无霸" 在许多实体瘤（如胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌）中，CAF会大量分泌胶原蛋白、透明质酸（HA）、纤连蛋白（Fibronectin）等ECM成分，形成一层致密的纤维化"保护罩"。ADC是一个真正的"巨无霸"分子——一个典型的IgG1抗体分子量约为150 kDa，其流体力学半径远大于普通的小分子化疗药物（通常仅300–1000 Da）。对于这样庞大的分子而言，肿瘤内部致密的ECM网络就像是一张极其细密的滤网，极大地限制了药物在肿瘤组织内的自由扩散。研究表明，在间质丰富的肿瘤（如促纤维增生性胰腺癌）中，ADC分子在离开异常的肿瘤血管后，其扩散系数呈指数级下降。它们往往只能在血管周围（Perivascular regions）的狭窄区域积聚，根本无法深入渗透到肿瘤的核心区域（Hypoxic core）[2]。这种空间分布的极度不均，直接导致了肿瘤深层区域的癌细胞处于"亚致死剂量"的药物暴露下——这不仅无法杀死癌细胞，反而成为了诱导癌细胞产生继发性耐药的完美温床。 ● 组织间液压（IFP）的流体动力学对抗致密的ECM不仅直接阻挡大分子，还会引发流体动力学上的灾难。透明质酸等大分子在肿瘤内的异常积累，加上缺乏有效的淋巴回流系统，导致实体瘤内部的组织间液压（IFP）显著升高。正常组织的IFP通常为负值或接近于零（约 −8 至 0 mmHg），而实体瘤内的IFP则普遍处于5至40 mmHg的异常高压状态。在胰腺癌等极端致密的肿瘤中，平均IFP甚至可高达48.8 mmHg[2]。这种由内向外的巨大压力梯度，形成了一股强烈的对流阻力，使得通过静脉注射进入体内的ADC极难逆流而上，渗透进肿瘤深处。 ● CAF的"双重背叛" 除了构建物理屏障，CAF还在生化层面扮演着"帮凶"的角色。它们通过分泌各种生长因子和细胞因子（如SPP1、TGF-β），激活肿瘤细胞内平行的致癌信号通路，诱导上皮-间质转化（EMT），从而赋予肿瘤细胞对毒性载荷的获得性耐药[2]。此外，CAF还能通过调控Rho-ROCK通路增加基质硬度，进一步恶化药物渗透条件。在一些极端的促纤维增生性肿瘤中，基质成分甚至可以占据肿瘤总体积的80%以上，意味着ADC在到达癌细胞之前，可能已被大量消耗。 ● 靶向CAF的临床惨败启示录既然CAF是罪魁祸首，直接消灭CAF是否可行？过去几年中，针对CAF表面标志物（如FAP，成纤维细胞激活蛋白）的靶向治疗曾被寄予厚望。然而，多项试图直接清除CAF的临床试验（包括使用FAP抑制剂或靶向FAP的CAR-T细胞）均遭遇了惨痛的失败，部分甚至导致了患者生存期的缩短[2]。失败的原因在于，CAF并非单一的恶人，它是一个高度异质性的群体——除了促癌的CAF亚群外，TME中还存在具有抑癌作用的CAF亚群。简单粗暴地"一锅端"式清除CAF，反而可能破坏肿瘤的物理约束，导致癌细胞的加速转移和扩散。忽略微环境异质性直接导致了多个明星ADC项目的陨落。以靶向DLL3的Rova-T（rovalpituzumab tesirine）为例，在早期小细胞肺癌（SCLC）试验中，DLL3高表达患者的ORR达到了31%。然而，当Rova-T与PD-1抑制剂（nivolumab）联合使用时，高达92%的患者出现了≥3级的严重不良事件，最终因极差的安全性导致试验提前终止[2]。在卵巢癌领域，靶向FRα的ADC药物Mirvetuximab soravtansine在Phase III FORWARD I试验中，也曾因未能显著改善PFS而遭遇重大挫折，其核心原因之一正是肿瘤内部FRα表达的高度异质性以及药物穿透不足。图2：ADC在肿瘤微环境中的多维耐药机制全景。图示展示了ADC在实体瘤中面临的多重障碍：细胞层面的外排泵（P-gp、MRPs、BCRP）将载荷泵出细胞；靶点层面的受体突变、二聚化和下调导致靶点逃逸；微环境层面的细胞外基质（ECM）形成物理屏障；肿瘤相关巨噬细胞（TAM）构成免疫屏障；以及肿瘤异质性导致的不均匀药物分布。这些机制协同作用，是ADC在实体瘤中临床转化失败的根本原因。（来源：Zhou K, Liu X, Zhu H. J Hematol Oncol, 2025;18:96. DOI: 10.1186/s13045-025-01752-9）旁观者效应的悖论：成也萧何，败也萧何为了克服实体瘤中靶抗原表达异质性的问题，新一代ADC（如T-DXd）引入了具有膜穿透性的毒性载荷。当ADC在靶细胞内被降解并释放载荷后，这些疏水性的小分子不仅能杀死靶细胞，还能穿透细胞膜，进入并杀死周围那些不表达或低表达靶抗原的相邻肿瘤细胞。这一机制被称为"旁观者效应"（Bystander Effect）[3]。旁观者效应被认为是第三代ADC取得巨大成功的关键。正是得益于强大的旁观者效应，T-DXd在DESTINY-Breast03试验中以29.0个月的中位PFS彻底碾压了T-DM1（7.2个月），更在近期的DESTINY-Breast06试验中，历史性地将HER2-ultralow患者的中位PFS提升至13.2个月（相比化疗的8.1个月，p<0.0001）[1]。然而，在真实的肿瘤微环境中，这一机制却面临着复杂的悖论。首先，旁观者效应的发挥高度依赖于ADC在肿瘤组织内的均匀分布。如果由于ECM的阻挡，ADC只能在血管周围的局部区域释放载荷，那么旁观者效应的覆盖范围将极其有限，无法触及肿瘤深处的耐药克隆。其次，释放出的游离载荷在复杂的TME中扩散时，同样会受到基质成分的阻碍或被非靶细胞（如某些基质细胞）非特异性吸收，导致"弹药"的无谓消耗。更糟糕的是，如果载荷在非靶组织中过早释放或扩散过远，还可能引发严重的系统性毒性[3]。因此，要准确评估一款ADC的真实疗效，尤其是其旁观者效应在异质性肿瘤中的表现，绝对不能脱离其所处的微环境上下文。系统性失明：传统2D细胞与动物模型的致命缺陷既然TME的物理屏障和空间异质性对ADC的疗效具有决定性影响，那么我们在临床前研发阶段，是如何评估这些药物的呢？答案令人担忧：我们长期依赖的模型，在面对这些复杂机制时，几乎是"系统性失明"的。 ◆ 2D细胞系模型的虚假繁荣在传统的2D细胞培养中，肿瘤细胞被平铺在塑料培养皿上。这里没有致密的细胞外基质，没有升高的组织间液压，也没有成纤维细胞和免疫细胞的干扰。所有的癌细胞都直接、均等地暴露在培养基中的ADC面前。在这种极度简化、甚至可以说"失真"的理想环境中，只要ADC能结合抗原并内化，就能展现出惊人的杀伤力。但这种在2D模型中得出的IC50数据，对于预测其在致密实体瘤中的真实穿透能力和疗效，几乎没有任何参考价值。 ◆ 传统动物模型的物种鸿沟与"虚假繁荣" 为了弥补体外2D模型的不足，研究人员大量使用小鼠异种移植（CDX/PDX）模型。不可否认，小鼠模型提供了体内循环和三维结构，但它们在评估ADC穿透性时却存在致命的"物种鸿沟"。小鼠体内的基质成分、免疫系统和代谢特征与人类存在巨大的差异。小鼠肿瘤的基质（Stroma）往往比人类肿瘤更为疏松，其胶原纤维的交联度和基质硬度远低于人类真实的促纤维增生反应（Desmoplasia）。更致命的是"靶点与载荷敏感性的物种错位"。《Science Advances》2024年发表的一项重磅研究（Rubahamya et al.）揭示了一个令人震惊的数据：数据来源：Rubahamya B, Dong S, Thurber GM. Science Advances, 2024;10(22):eadk1894. DOI: 10.1126/sciadv.adk1894 这意味着，T-DM1在小鼠细胞中的效力比人类细胞低了整整1,900倍。由于小鼠对这些载荷更"耐受"，研究人员在动物实验中往往使用远超人类安全剂量的极高浓度（例如10–30 mg/kg）来强行"淹没"肿瘤。这种在小鼠体内通过超高剂量实现的"优异穿透"和"惊人清除率"，一旦进入人体临床试验，面对人类特有的致密基质屏障，以及受限于人体毒性耐受的低剂量（通常仅为小鼠的几分之一），便会迅速暴露出穿透力不足的致命弱点，最终导致临床失败[1]。重新定义ADC筛选的黄金标准面对极高的临床转化失败率，我们必须承认：基于2D细胞和传统动物模型的ADC评价体系已经触及天花板。下一代ADC的研发，迫切需要一种能够在体外真实重现人类肿瘤微环境物理屏障、空间异质性和旁观者效应的高级模型。这种模型不仅要有"肿瘤细胞"，更必须保留完整的"土壤"（基质与免疫微环境）。破局之道：下一代ADC研发的技术路线图面对TME的多维障碍，研究人员和药企正在探索多条平行的破局路径（图3）。这些策略并非相互排斥，而是需要在精准的临床前模型中进行系统性评估和优化。图3：克服ADC耐药的下一代策略全景图。图示展示了当前最前沿的ADC研发方向：（上）分子设计层面——条件激活型ADC（Conditionally Activated ADC）、双特异性ADC（Bispecific-target ADCs）、双载荷ADC（Dual-payload）和精准偶联（Precise Coupling）；（下）微环境层面——基于CRISPR的靶点发现、表观遗传调控上调靶抗原表达，以及TME重塑策略（包括血管正常化和免疫微环境重塑）。这些策略的有效评估，均需要能够真实重现TME的高级类器官模型。（来源：Zhou K, Liu X, Zhu H. J Hematol Oncol, 2025;18:96. DOI: 10.1186/s13045-025-01752-9）策略一：基质重塑——打开ADC的"通道" "基质重塑"（Stromal Reprogramming）是当前最热门的破局方向之一。例如，通过联合使用ROCK抑制剂（如Fasudil）来降低细胞骨架的收缩力，从而软化ECM；或者使用透明质酸酶（PEGPH20）降解透明质酸以降低IFP；甚至开发直接靶向CAF表面标志物（如FAP）的双特异性ADC或联合疗法[2]。然而，基质重塑是一把双刃剑——过度降解基质可能会破坏肿瘤的物理包膜，反而促进癌细胞的转移和扩散。因此，精确评估基质调节剂的剂量和给药时机至关重要。策略二：双特异性ADC（Bispecific ADCs）——双管齐下对抗异质性为了进一步克服TME中的抗原异质性和靶点逃逸，双特异性ADC正在成为研发的新焦点。通过同时靶向两个不同的抗原（如HER2和TROP2，或EGFR和c-MET），双抗ADC能够更广泛地覆盖异质性肿瘤中的不同细胞克隆。更具创新性的是，一些双抗ADC设计为一端靶向肿瘤细胞，另一端靶向TME中的基质细胞（如靶向肿瘤抗原和FAP），旨在利用基质细胞的靶向结合来锚定药物，同时释放载荷杀伤周围的癌细胞[2]。策略三：条件激活型ADC——在正确的地点"开枪" 条件激活型ADC（Conditionally Activated ADC，也称为"ProADC"）是另一个极具潜力的方向。这类ADC在正常生理条件下处于"锁定"状态，只有在肿瘤微环境特有的条件下（如低pH、特定蛋白酶活性、缺氧环境）才会被激活并释放载荷。这种设计旨在从根本上解决ADC的系统性毒性问题，同时提高肿瘤局部的有效药物浓度。全息类器官：重新定义ADC筛选的转化标尺当传统的评价体系陷入困境时，基于患者真实组织的类器官（Organoids）技术为ADC的研发撕开了一道破局的曙光。然而，并非所有的类器官都能胜任这一重任。目前市面上常见的许多所谓"类器官"，仅仅是由纯化的肿瘤细胞在基质胶（Matrigel）中自组装形成的3D球体（Tumoroids）。它们虽然恢复了3D结构，但依然丢失了至关重要的内源性基质细胞和免疫细胞，无法模拟真实的TME物理屏障。 2025年发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上的一项涵盖249份样本、184例患者的多中心研究（Navarro et al.）提供了迄今最全面的PDO临床相关性证据（图4）：从肿瘤组织建立的类器官成功率为39.6%，从腹腔积液建立的成功率为31.1%；在已测序的PDO中，84%（21/25）高度保留了原发肿瘤的致病变异；在9例接受治疗的患者中，PDO的体外药敏结果与患者的真实临床响应高度一致[4]。图4：PDO多中心研究流程图。该研究纳入249份样本（149份肿瘤组织、61份腹腔积液、39份外周血），成功建立78个类器官（59个来自肿瘤、19个来自腹腔积液）。验证工作包括PCR确认原始突变（21/88，23.8%）、免疫组化（22/59，25%）、免疫分型（30/88，34%）和药物筛选（17/88，19.3%）。这是迄今规模最大的PDO多中心临床相关性研究之一，为类器官在ADC精准筛选中的应用提供了坚实的循证基础。（来源：Navarro P, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2025;44:182. DOI: 10.1186/s13046-025-03437-0）然而，要真正解决ADC的"最后一公里"难题，必须依赖于更为先进的全息类器官（Holographic Organoids）技术。这种下一代模型在构建过程中，不仅保留了肿瘤实质细胞，还通过特殊的技术手段，原位保留了患者肿瘤组织中内源性的癌症相关成纤维细胞（CAF）、内皮细胞以及多种肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。 ▌ 真实重现基质屏障与穿透动力学全息类器官最大的优势在于其高度还原了人类实体瘤的致密结构。模型中保留的CAF能够持续分泌胶原蛋白等ECM成分，在类器官内部构建出与患者体内高度一致的物理屏障。通过共聚焦显微镜或高通量成像技术，研究人员可以直接、动态地观察荧光标记的ADC分子在全息类器官内部的渗透深度和分布情况。那些分子量过大、亲水性不佳或容易被ECM非特异性截留的ADC候选分子，在这一环节就会被迅速淘汰，从而避免将巨额资金浪费在注定无法穿透实体瘤的无效分子上。 ▌精准量化旁观者效应全息类器官天然保留了患者肿瘤的抗原表达异质性（即同时存在靶抗原高表达和低/不表达的细胞克隆）。在这种具有真实空间结构的三维微环境中，研究人员可以精确评估ADC释放的载荷是否能够有效扩散，并杀死周围的抗原阴性细胞。这为优化载荷的理化性质（如膜穿透性、半衰期）和连接子的裂解动力学提供了最真实的体外测试平台。 ▌重塑Fc介导的免疫效应评估除了直接的细胞毒性，ADC的抗体部分（Fc段）还能通过结合免疫细胞表面的Fcγ受体（FcγR），引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）或抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。然而，在TME中，这一机制常常被肿瘤相关巨噬细胞（TAM）等免疫抑制细胞所劫持。微环境类器官天然包含了原代的TAM和其他骨髓源性抑制细胞（MDSC），能够真实反映ADC在具有免疫抑制特征的TME中，其Fc介导效应是"雪中送炭"还是"火上浇油"[3]。这对于指导下一代ADC的Fc工程化改造（如去除Fc效应以降低脱靶毒性，或增强特定FcγR的亲和力以激活先天免疫）具有决定性的指导意义。从模型选择到项目决策：一个实用的评估框架上述所有机制讨论，最终要落到一个具体问题上：在ADC项目的哪个阶段，应该引入什么样的模型，来做出哪些关键的go/no-go判断？在先导化合物筛选阶段（Lead Selection），2D细胞系仍有其价值——快速、廉价，适合对数百个候选分子进行初步的靶点结合力和细胞毒性排序。但这一阶段的数据只能回答"分子能不能杀死靶细胞"，无法回答"分子能不能到达靶细胞"。这是两个完全不同的问题，而后者才是实体瘤ADC最终能否成功的决定性变量。进入先导化合物优化阶段（Lead Optimization），尤其是当候选分子需要在实体瘤适应症中推进时，模型的选择就变得至关重要。此时需要引入能够保留基质成分的三维模型，重点评估两个核心参数：穿透深度（Penetration Depth）——ADC能否有效扩散至距血管50μm以上的区域；以及旁观者效应半径（Bystander Kill Radius）——载荷在靶细胞内释放后，能否有效杀伤周围的抗原阴性细胞。这两个参数，在传统2D模型和简单球体中根本无法测量，却是区分"临床有效"与"临床失败"的关键分水岭。在候选药物（Candidate Drug）确定和IND申报前，完整的微环境类器官评估应当覆盖三个维度：基质屏障条件下的有效IC50（而非2D条件下的"理想IC50"）；Fc效应在免疫抑制微环境中的净贡献（是增效还是被TAM劫持）；以及在患者来源样本中的药敏预测与分层。Navarro等人2025年的多中心研究已经证明，PDO的药敏结果与患者真实临床响应高度一致[4]——这意味着，在IND前用患者来源的微环境类器官做一轮预测性筛选，不是"锦上添花"，而是降低后期临床失败风险的必要投资。这套分层逻辑，正是泽维生物微环境类器官2.0平台的核心应用场景。它不试图替代所有临床前工作，而是精准地插入在"2D筛选"与"动物实验"之间那个长期缺失的环节——用人类真实组织来源的微环境模型，回答那些小鼠永远回答不了的问题：这颗子弹，能不能穿过那堵墙？结语：从"寻找更好的弹头"到"跨越微环境的城墙" ADC赛道的竞争已经进入了深水区。当所有人都在绞尽脑汁寻找新的靶点、设计更毒的载荷或更稳定的连接子时，我们必须清醒地认识到：如果药物根本无法到达战场，再精良的武器也只是摆设。实体瘤微环境构建的物理屏障，是横亘在所有ADC面前的一堵高墙。要跨越这堵高墙，我们不能再依赖那些"闭门造车"的简化模型。基于人类真实生物学的全息类器官技术，正在重新定义ADC临床前筛选的黄金标准。它不仅能够帮助我们更早地淘汰那些注定失败的候选分子，更能指引我们发现那些真正能够穿透基质铁壁、在复杂微环境中发挥极致杀伤力的下一代"魔法子弹"。 ADC的下半场，得微环境者，得天下。关于泽维生物 (TRiCBiO) 泽维生物是一家致力于通过源自人类的先进生物模型，加速新药研发的平台型生物技术公司。我们利用微环境类器官2.0（Microenvironment Organoids 2.0™）等前沿技术，为全球制药企业提供更精准、更高效的临床前药物筛选和转化医学研究服务，旨在解决新药研发中长期存在的模型失真和临床转化率低等核心痛点。联系我们公司名称：南京泽维生物科技有限公司公司地址：江苏省南京市浦口区新锦湖路3-1号中丹生态生命科学产业园A栋14楼公司邮箱：info@tricbio.com 公司官网：www.tricbio.com 联系电话：400-880-3160 参考文献 [1]Rubahamya B, Dong S, Thurber GM. Clinical translation of antibody drug conjugate dosing in solid tumors from preclinical mouse data. Science Advances. 2024;10(22):eadk1894. DOI: 10.1126/sciadv.adk1894 [PMID: 38820153; PMC: PMC11141632] [2]Zhou K, Liu X, Zhu H. Overcoming resistance to antibody-drug conjugates: from mechanistic insights to cutting-edge strategies. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:96. DOI: 10.1186/s13045-025-01752-9 [3]Wang Y, et al. Bystander effect in antibody-drug conjugates: Navigating the fine line in tumor heterogeneity. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2025;208:104367. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2025.104367 [4]Navarro P, et al. Multicenter study correlating molecular characteristics and clinical outcomes of cancer cases with patient-derived organoids. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. 2025;44:182. DOI: 10.1186/s13046-025-03437-0 [5]Yang K, et al. Antibody-drug conjugates in cancer therapy: current advances and prospects for breakthroughs. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2025;13:1669592. DOI: 10.3389/fcell.2025.1669592 长按关注泽维生物

2026-05-20

·青学药

肺纤维化患者的 “救命药” 乙磺酸尼达尼布软胶囊之解析

2026 年 4 月 29 日，阳光采购平台发布 “价高药” 标识调整公告，其中包含乙磺酸尼达尼布软胶囊。作为特发性肺纤维化（IPF）等纤维化性肺病的核心治疗药物，它的医保与集采政策更新备受患者关注。本文将从药品基础信息、不同厂家规格对比、医保政策、用药方案等维度，为你全面解析这款药物。一、药品基础信息（参考说明书原文）💡1. 通用名与适应症✅通用名乙磺酸尼达尼布软胶囊✅适应症用于治疗特发性肺纤维化（IPF）；用于治疗系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）；用于治疗具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。💡2. 作用机制尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTKs），包括血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR），通过阻断纤维化进程中的信号通路，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化，从而延缓肺纤维化的进展。💡3. 用法用量✅推荐剂量：每次 150mg，每日两次，给药间隔约 12 小时。✅剂量调整：根据患者耐受程度可降低剂量至 100mg，每日两次；治疗前及过程中需定期检查肝功能，出现肝功能异常时需降低剂量或停药。✅服用方法：应与食物同服，用水送服整粒胶囊，不得咀嚼或碾碎（本品有苦味，且咀嚼 / 碾碎可能影响药代动力学）。✅漏服处理：漏服后无需补服，应在下一计划服药时间继续服用推荐剂量，每日最大剂量不超过 300mg。💡4. 不良反应✅十分常见（≥1/10）：腹泻、肝酶升高（ALT/AST 升高）。✅常见（≥1/100 至＜1/10）：恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降、出血、γ- 谷氨酰转移酶（GGT）升高。✅偶见（≥1/1000 至＜1/100）：血小板减少症、高血压、高胆红素血症、碱性磷酸酶升高、药物诱导的肝损伤。✅处理原则：腹泻可使用洛哌丁胺等止泻药，必要时减量或中断治疗；肝酶升高需根据严重程度调整剂量或停药。💡5. 禁忌症 ✅对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用； ✅中度（Child-Pugh B）或重度（Child-Pugh C）肝损伤患者禁用； ✅孕妇及哺乳期妇女禁用； ✅本品含大豆卵磷脂，对大豆或花生蛋白过敏者禁用。💡6. 注意事项✅肝功能监测：治疗前、治疗后 3 个月每月 1 次，之后每 3 个月 1 次检查肝功能，若出现 ALT/AST＞1.5 倍正常值上限或黄疸，需停药。✅出血风险：本品可能增加出血风险，上市后曾报告致死性出血事件，有出血倾向或接受抗凝治疗的患者需谨慎使用。✅胚胎 - 胎儿毒性：育龄期女性治疗期间及末次给药后 3 个月内需采取有效避孕措施，妊娠期间不得使用。✅胃肠道穿孔风险：既往有腹部手术史、消化性溃疡史或合并使用皮质类固醇 / 非甾体抗炎药的患者需谨慎，出现穿孔需永久停药。✅吸烟者：吸烟会降低本品暴露量，影响疗效，建议治疗前及治疗期间戒烟。💡7. 药物相互作用 ✅尼达尼布主要通过 CYP3A4 代谢，与强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑）合用会增加其暴露量，需密切监测不良反应； ✅与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平）合用会降低其暴露量，可能影响疗效，应避免合用。💡8. 药物过量 ✅本品无特效解毒剂，药物过量时应中断治疗，并根据需要启动常规支持性措施（如对症处理肝酶升高、胃肠道症状）。 ✅临床试验中曾有患者暴露于 600mg 每日两次的剂量，出现的不良反应与已知安全性特征一致，停药后可恢复。💡9. 储存条件密封，25℃以下保存。💡10. 特殊人群用药 💡11. 饮食禁忌避免食用西柚 / 西柚汁，因其含 CYP3A4 抑制剂，可能增加尼达尼布暴露量；治疗期间应戒烟，避免饮酒，减少肝脏负担；腹泻期间应避免辛辣、油腻、生冷食物，防止加重胃肠道症状。二、同通用名不同厂家 / 规格药品对比表 💡结合阳光采购平台2026.4.29发布的价高目录，不同厂家的乙磺酸尼达尼布软胶囊信息如下： 💡2026.4总库目录的乙磺酸尼达尼布软胶囊信息如下：三、2026 年最新医保与集采政策解读💡集采政策：乙磺酸尼达尼布软胶囊被纳入第十一批国家组织药品集中带量采购，2026 年 3 月起在全国落地执行。集采后仿制药价格大幅下降，患者每月药费从数千元降至数百元，极大减轻了经济负担。💡医保支付：本品为医保乙类药品，限定支付范围为：特发性肺纤维化（IPF）；系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）；具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。💡“价高药” 标识调整影响：2026 年 4 月 29 日阳光平台调整 “价高药” 标识后，非集采中选的原研药价格高于集采最低价的部分，医保不予报销，需患者全额自付，进一步推动患者选择集采中选的仿制药。四、患者用药可参考的治疗方案✅1. 初始治疗方案（无基础疾病、肝功能正常）剂量：150mg，每日两次，随餐服用；监测：治疗前检查肝功能，治疗后 1 个月、3 个月复查，之后每 3 个月复查一次；不良反应管理：出现腹泻时及时使用洛哌丁胺，每日补液，避免脱水。✅2. 剂量调整方案（肝功能异常 / 腹泻不耐受）当 ALT/AST＞1.5 倍正常值上限或出现中重度腹泻时，调整为 100mg，每日两次；若调整剂量后仍无法耐受，需停药评估。✅3. 特殊人群方案（轻度肝损伤 /≥75 岁）起始剂量：100mg，每日两次；监测频率：每月复查肝功能，密切关注不良反应，必要时进一步减量或停药。五、重要提示与建议💡遵医嘱用药：本品需由具有诊断和治疗纤维化性肺病经验的医师启动治疗，不可自行购买、调整剂量或停药。💡优先选择集采仿制药：在医生指导下，可优先选择纳入集采的仿制药，既能保证疗效，又能大幅降低治疗费用。💡定期监测与随访：治疗期间需定期复查肝功能、肺功能，若出现黄疸、持续腹泻、严重出血等症状，应立即就医。💡生活方式配合：戒烟、避免接触粉尘 / 刺激性气体，均衡饮食，适当进行肺康复锻炼，有助于延缓疾病进展。💡医保报销注意事项：使用本品需符合医保限定支付范围，报销前需准备好相关诊断证明，避免因材料不全影响报销。科普类回顾：7 种常用局麻药全景对比：从机制到方案的全流程科普一文分清：二甲双胍恩格列净片（Ⅰ）、（Ⅲ）、（Ⅵ），糖友用药不踩坑！从 "魔鬼" 到 "天使"：沙利度胺片的前世今生与安全用药指南药名中含有人免疫球蛋白的药品，是同一种药品吗？简单了解3种白介素注射药：注射用人白介素-2/注射用人白介素-2(Ⅰ)/注射用人白介素-11三剂型全覆盖！酮咯酸氨丁三醇：镇痛消炎无成瘾，注射 / 口服 / 眼用全场景用药指南”收藏！曲普瑞林 5 类制剂详细区别 + 医保全解析，用药不迷路一文读懂贝伐珠单抗注射液：13个品牌区别+医保报销全攻略四种抗病毒 “洛韦” 家族深度对比：阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦，别再用错！五大 "替丁类" 胃药深度对比：复方丙谷胺西咪替丁、拉呋替丁、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁，一文分清怎么选！丙戊酸钠 / 丙戊酸镁全剂型深度科普（指定厂家版）贝莫苏拜单抗注射液（安得卫 ®）全科普：用法、医保、方案与安全指南阿达木单抗注射液：生物制剂 “抗炎王牌” 全解析（2026 医保 + 多厂家对比）甲钴胺片 vs 维生素 B12 片：一文分清 “神经修复” 与 “基础补 B12”「地平类」降压药全解析：13 种常见剂型对比与 2026 医保指南8 种心脑血管及相关药物：盐酸乌拉地尔注射液、尼可地尔片（2 种）、盐酸法舒地尔注射液、吡贝地尔缓释片、注射用前列地尔乳剂……

临床结果申请上市

2026-05-18

·中华神经医学杂志

【综述】肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展

欢迎关注引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607. 作者：景子涵廖文惠覃坚蒋海山作者单位：南方医科大学南方医院神经内科摘要肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。前言肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。一、ALS的发病机制目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。 (一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。 2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。 3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。 (二)与氧化应激和LPO相关的药物氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。 1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。 2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。 3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。 (三)与神经炎症相关的药物神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。 1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。 2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。 3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。 4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。 (四)与线粒体功能障碍相关的药物线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。 1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。 2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。 (五)与自噬与凋亡调控相关的药物目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。 1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。 2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。 3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。 (六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。 1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。 2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。 3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。 4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。 5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。 6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。三、总结与展望近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。参考文献略官网二维码公众号二维码欢迎关注！排版：周穗莉校对：凌桂芳审核：王志娟

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D03115	盐酸法舒地尔	C04AX32	DB08162

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
脑缺血	日本	Asahi Kasei Corp.	1995-06-30
颅内血管痉挛	日本	Asahi Kasei Corp.	1995-06-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	临床2期	美国	Woolsey Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-22
肌萎缩侧索硬化	临床2期	澳大利亚	Woolsey Pharmaceuticals, Inc.	2021-12-22

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临床结果

适应症

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05218668 (REAL, PRNewswire) 人工标引	临床2期	肌萎缩侧索硬化 Nfl	31	BRAVYL	廠衊鑰顧夢鏇齋築鬱壓(繭選構糧餘鑰憲齋築鬱) = 壓遞築膚範鹽蓋製簾簾願壓繭膚夢鑰糧艱廠鏇 (糧構醖蓋齋廠壓夢鑰膚 ) 更多	积极	2024-06-19
NCT03404843 (CTgov)	临床2期	心血管疾病	31	placebo (Young Saline)	遞蓋襯積積積艱網築糧(鹽衊鹹製糧簾願範觸窪) = 鏇艱壓壓範築淵獵蓋淵齋鹹齋網鹹鑰夢襯鬱醖 (淵觸製壓顧糧蓋醖鹹遞, 1.2) 更多	-	2020-02-27
				fasudil hydrochloride (Young Fasudil)	遞蓋襯積積積艱網築糧(鹽衊鹹製糧簾願範觸窪) = 願艱糧衊餘繭蓋夢襯鏇齋鹹齋網鹹鑰夢襯鬱醖 (淵觸製壓顧糧蓋醖鹹遞, 1.2) 更多
NCT00670202 (CTgov)	临床2期	颈动脉狭窄	2	Fasudil Hydrochloride (Drug: Fasudil Hydrochloride)	糧獵鏇鹹願醖繭齋遞蓋(製繭餘範餘壓鏇鬱鏇範) = 餘艱壓鹹顧膚壓襯鬱構窪鏇選醖餘遞醖範醖淵 (構艱糧窪願襯構顧顧窪, 憲繭製鹽襯選遞網衊餘 ~ 餘襯簾襯壓蓋餘鏇餘顧)	-	2017-03-29
				Placebo Oral Tablet (Drug: Placebo Oral Tablet)	糧獵鏇鹹願醖繭齋遞蓋(製繭餘範餘壓鏇鬱鏇範) = 淵夢壓範鬱遞繭艱鏇範窪鏇選醖餘遞醖範醖淵 (構艱糧窪願襯構顧顧窪, 餘淵鑰餘醖鏇糧簾鹹製 ~ 醖廠觸鏇繭鹽築積襯願)
NCT00498615 (CTgov)	临床3期	硬皮病 \| 雷诺病	17	Fasudil (40 mg Fasudil)	壓積鏇壓鹹繭壓壓觸鹽(鹽遞鬱壓廠廠衊壓選築) = 醖鬱憲艱壓簾鑰醖夢衊築鹹築願餘觸艱製鏇壓 (獵餘築夢鬱蓋夢簾醖衊, 3.2) 更多	-	2014-11-04
				Fasudil (Placebo)	壓積鏇壓鹹繭壓壓觸鹽(鹽遞鬱壓廠廠衊壓選築) = 壓獵鏇鹽壓構窪醖簾膚築鹹築願餘觸艱製鏇壓 (獵餘築夢鬱蓋夢簾醖衊, 3.1) 更多