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更新于：2026-02-27
SRF-617
更新于：2026-02-27
概要
基本信息
药物类型 单克隆抗体 |
别名 SRF 617 |
靶点 |
作用方式 抑制剂 |
作用机制 CD39抑制剂(外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1抑制剂) |
在研适应症- |
非在研适应症 |
在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段终止临床2期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评孤儿药 (美国) |
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结构/序列
Sequence Code 452058778
Sequence Code 756055914
关联
2
项与 SRF-617 相关的临床试验NCT05177770
A Phase 2 Trial of SRF617 in Combination With AB928 (Etrumadenant) and AB122 (Zimberelimab) in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
This trial will look at the safety and preliminary efficacy of SRF617 in combination with etrumadenant and zimberelimab in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).
开始日期2022-01-17 |
申办/合作机构 |
NCT04336098
A Phase 1 Study of SRF617 in Patients With Advanced Solid Tumors
A Phase 1, first-in-human, monotherapy and combination dose escalation and expansion study of SRF617.
开始日期2020-03-16 |
申办/合作机构 |
100 项与 SRF-617 相关的临床结果
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100 项与 SRF-617 相关的转化医学
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100 项与 SRF-617 相关的专利（医药）
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1
项与 SRF-617 相关的文献（医药）2023-05-01·ImmunoHorizons
SRF617 Is a Potent Inhibitor of CD39 with Immunomodulatory and Antitumor Properties
Article
作者: Panduro, Marisella ; Holland, Pamela ; Stagg, John ; Dulak, Austin ; Lake, Andrew C ; Yekkirala, Sonia Das ; Reddy, Navamallika ; Rausch, Matthew ; Koseoglu, Secil ; Yang, Yu ; Hall, Richard J ; Masia, Ricard ; Devereaux, Erik ; Zaidi, Tauqueer ; Prenovitz, Robert ; Strand, Jamie ; Brennan, David ; Matissek, Stephan ; Foissac, Célia Jacoberger ; Lee, Benjamin H ; Warren, Michael C ; Palombella, Vito J
Abstract:
CD39 (ENTPD1) is a key enzyme responsible for degradation of extracellular ATP and is upregulated in the tumor microenvironment (TME). Extracellular ATP accumulates in the TME from tissue damage and immunogenic cell death, potentially initiating proinflammatory responses that are reduced by the enzymatic activity of CD39. Degradation of ATP by CD39 and other ectonucleotidases (e.g., CD73) results in extracellular adenosine accumulation, constituting an important mechanism for tumor immune escape, angiogenesis induction, and metastasis. Thus, inhibiting CD39 enzymatic activity can inhibit tumor growth by converting a suppressive TME to a proinflammatory environment. SRF617 is an investigational, anti-CD39, fully human IgG4 Ab that binds to human CD39 with nanomolar affinity and potently inhibits its ATPase activity. In vitro functional assays using primary human immune cells demonstrate that inhibiting CD39 enhances T-cell proliferation, dendritic cell maturation/activation, and release of IL-1β and IL-18 from macrophages. In vivo, SRF617 has significant single-agent antitumor activity in human cell line–derived xenograft models that express CD39. Pharmacodynamic studies demonstrate that target engagement of CD39 by SRF617 in the TME inhibits ATPase activity, inducing proinflammatory mechanistic changes in tumor-infiltrating leukocytes. Syngeneic tumor studies using human CD39 knock-in mice show that SRF617 can modulate CD39 levels on immune cells in vivo and can penetrate the TME of an orthotopic tumor, leading to increased CD8+ T-cell infiltration. Targeting CD39 is an attractive approach for treating cancer, and, as such, the properties of SRF617 make it an excellent drug development candidate.
26
项与 SRF-617 相关的新闻（医药）2026-02-09
导读
肿瘤微环境中代谢物的耗竭或积累是癌症的标志之一，但针对癌症细胞代谢进行治疗时，也必须考虑对免疫细胞代谢通路的影响。随着对免疫代谢的理解不断深入，调节代谢的药物与免疫疗法之间出现了协同作用的机会。在本综述中，作者探讨了代谢通路在肿瘤和免疫细胞中塑造肿瘤微环境的关键作用。作者概述了主要的合成代谢和分解代谢通路，并探讨代谢调节剂和膳食营养素如何改善抗癌免疫反应并克服药物耐药机制。临床应用的药物包括腺苷和色氨酸通路抑制剂，作者还讨论了在免疫检查点阻断和嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法背景下，成功药物开发的机会与挑战。
论文ID
原名：Metabolites as agents and targets for cancer immunotherapy
译名：代谢物作为癌症免疫治疗的靶点和治疗药物
期刊：Nature Reviews Drug Discovery
IF：101.8
发表时间：2025.6
通讯作者：Sebastian Kobold
通讯作者单位：德国慕尼黑大学（LMU）
DOI号: 10.1038/s41573-025-01227-z
主要内容
1 前言
在过去的一个世纪中，对天然代谢物的分离与研究取得了临床突破，例如抗生素在治疗传染病以及化疗药物作为抗癌剂的应用。1948年，叶酸代谢抑制剂成功用于治疗白血病患者，这引发了对靶向肿瘤代谢的研究兴趣。沿着相同思路，靶向核苷代谢的合成化合物也已成为强大的化疗药物。然而，尽管这些药物旨在靶向癌细胞，但它们会损害免疫细胞，从而降低其治疗效果。这一问题凸显了靶向代谢通路的复杂性，以及需要区分影响癌细胞和影响免疫细胞的代谢通路。
代谢是维持细胞功能所需分子降解（分解代谢）与生成（合成代谢）之间的一种精妙平衡。在癌症背景下，肿瘤细胞增殖的增加不可避免地会放大能量消耗，扰乱局部甚至全身代谢物的平衡。这种失衡为免疫细胞功能和治疗干预创造了一个日益严峻的环境。更复杂的是，肿瘤不仅消耗更多能量，还常常重塑其代谢过程，最著名的是在有氧条件下增加乳酸的糖酵解生成——这一机制被称为瓦博格效应。然而，糖酵解增加只是众多与癌症相关的代谢改变之一，还包括氨基酸和脂肪酸利用的增加，以及肿瘤代谢物（如2-羟基戊二酸）的分泌。肿瘤细胞的增殖倾向于耗尽微环境中的必需营养物质，并导致包括乳酸在内的代谢废物积累。与此同时，免疫细胞，特别是活化的T细胞，会经历代谢重编程，从而实现其增殖、细胞因子产生和获得效应功能（框1）。肿瘤细胞与免疫细胞之间的代谢竞争可能导致T细胞耗竭和肿瘤的免疫逃逸。在免疫疗法兴起之前，已开发出大量调节代谢的药物以靶向肿瘤细胞，但很少考虑其对免疫细胞的影响，这可能限制了其临床成功。此后，通过设计旨在扩大和增强癌症免疫疗法效果的代谢干预措施，已实现了更有利的免疫调节效果。
框1|T细胞代谢
T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键组成部分，而恢复T细胞活性是大多数临床癌症免疫疗法的主要作用机制。T细胞与B细胞共同构成适应性免疫系统，该系统在抗原接触后以细胞增殖和记忆形成为特征。T细胞功能与代谢密切相关，因此代谢改变决定了T细胞的表型。离开胸腺后，初始T细胞具有静息状态、低代谢表型。T细胞受体（TCR）激活后数分钟内，初始T细胞会上调代谢需求并切换至糖酵解表型。这一切换通过抑制参与线粒体丙酮酸利用的酶（丙酮酸脱氢酶）及上调葡萄糖转运蛋白（如GLUT1）实现。 通过CD28对T细胞的共刺激进一步促进糖酵解，通过磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）-雷帕霉素靶向蛋白复合物1（mTORC1）信号通路。然而，T细胞不仅上调糖酵解，还通过上调谷氨酰胺转运蛋白及氨基酸转运蛋白SLC28A1和SLC28A2增强谷氨酰胺利用。多种其他转运蛋白，包括甲硫氨酸转运蛋白SLC7A5和乳酸外排转运蛋白SLC16，在T细胞激活时均被上调。T细胞还增加核苷酸和核糖体的合成以促进细胞增殖。
虽然糖酵解转换是早期代谢适应的重要机制，但T细胞还能通过转录因子MYC促进线粒体生物发生，从而提高其耗氧率。值得注意的是，线粒体在T细胞分化过程中通过融合和分裂进行动态调控，并且是细胞溶解功能所必需的。
T细胞包括细胞毒性CD8+细胞和几种CD4+辅助T细胞亚群。尽管这些亚群在中心代谢模式上似乎存在共同点，但已描述了一些差异。此外，已知T细胞代谢在许多组织和癌症特异性方面存在改变。例如，调节性T细胞（Treg细胞，一种免疫抑制性CD4+T细胞亚群）通过上调脂肪酸受体和转运蛋白CD36来适应富含乳酸的肿瘤微环境。在抗原依赖性激活后，一小部分T细胞会转化为长寿记忆T细胞，从而在再感染时能更快地作出反应。记忆T细胞重新编程其代谢表型，转向增加线粒体依赖性、上调脂肪酸合成和氧化。通过2-脱氧葡萄糖抑制糖酵解，或通过肉碱棕榈酰转移酶1过表达强制脂质代谢，可增强CD8+记忆T细胞的生成。这些效应突显了代谢在T细胞记忆形成中的核心作用。T细胞耗竭通过反复抗原暴露导致T细胞功能减弱，从而限制抗肿瘤免疫力。这导致葡萄糖摄取减少和线粒体功能障碍，此外代谢压力可引发或加速T细胞耗竭。重要的是，T细胞代谢与功能通过表观遗传调控紧密相连。
在本综述中，作者探讨了代谢物及其代谢途径抑制剂的治疗开发进展，同时着重分析改善癌症免疫监视机制的研究尝试。作者特别关注氨基酸、糖酵解、核苷酸和氧化磷酸化（OXPHOS）等代谢途径，以及与营养相关的微生物代谢物。本文系统阐述了特定代谢物的生成与降解途径，及其对癌症和免疫系统的影响。随后，作者提出促进或抑制这些代谢途径的治疗策略，重点强调其对肿瘤细胞的免疫相关效应——因为肿瘤细胞的直接影响已在其他文献中得到充分论述。
代谢干预领域近年来遭遇了重大挫折，其中最突出的例子便是吲哚胺2,3-二氧合酶1（IDO1）抑制剂在临床试验中遭遇的惨败。然而，近期的一些前临床和早期临床研究表明，细胞代谢为改善免疫疗法提供了有前景的靶点。
2 氨基酸代谢
氨基酸是蛋白质的基本组成单位，这些代谢物之间的代谢竞争是肿瘤中重要的抑制机制。此外，许多非蛋白质氨基酸衍生物具有强大的信号传导和调节作用；例如，色氨酸或2-羟基戊二酸。
2.1 色氨酸和犬尿氨酸
作为生物活性衍生物褪黑素和血清素的前体，色氨酸是含量最少的必需氨基酸，与健康和疾病的多个方面密切相关。色氨酸的代谢始于其通过三种酶之一转化为N-甲酰基色氨酸（NFK）：色氨酸-2,3-二氧合酶（TDO）、IDO1或IDO2（图1）。NFK通过色氨酸甲酰基转移酶代谢为色氨酸，随后被四种色氨酸氨基转移酶进一步降解为色氨酸酸，后者是多种炎症性和神经退行性疾病的生物标志物。在癌症中，几项随机试验显示，III期患者接受预防性树突状细胞疫苗治疗时，血清色氨酸代谢物与不良预后相关。重要的是，色氨酸耗竭和通过IDO1介导的色氨酸代谢物积累已被确认为促进肿瘤微环境（TME）免疫抑制的关键因素。IDO1由抗原呈递细胞（树突状细胞和巨噬细胞）以及肿瘤细胞表达，并与多种实体瘤的不良预后相关。在关键机制中，色氨酸代谢产物色氨酸通过芳香烃受体（AHR）激活，进而诱导调节性T细胞（Treg细胞）分化及髓系来源抑制性细胞（MDSCs）向肿瘤浸润。类似地，人类脑肿瘤中TDO表达与色氨酸代谢产物生成、AHR激活及不良预后进展相关。CD8+ T细胞通过溶质载体家族7成员8（SLC7A8）和SLC36A4（PAT4）摄取色氨酸，导致AHR依赖性免疫检查点受体程序性细胞死亡蛋白1（PD1）的上调，这可能解释了为何TDO抑制与PD1阻断在小鼠癌症模型中具有协同作用。有趣的是，持续的IL-2暴露会在T细胞中诱导另一种色氨酸降解酶——色氨酸羟化酶，导致5-羟色氨酸积累，进而激活AHR并引起T细胞耗竭。
图1|靶向氨基酸代谢以改善癌症免疫治疗。肿瘤细胞（左）和免疫细胞（右）中参与氨基酸代谢的途径。肿瘤细胞通过一系列酶将色氨酸代谢为犬尿酸，后者激活芳香烃受体（AHR）以促进免疫抑制。肿瘤细胞还大量消耗谷氨酰胺以驱动三羧酸循环（TCA循环），因此谷氨酰胺转运蛋白是干预的潜在靶点。谷氨酰胺衍生物α-酮戊二酸具有多种促进肿瘤细胞增殖的作用，同时也会影响髓系细胞和T细胞的表观遗传调控。α-酮戊二酸还可被突变的异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1）代谢为R(−)-2-羟基戊二酸（R-2-HG），抑制T细胞功能。肿瘤微环境中精氨酸的耗竭对T细胞功能有不利影响，可通过ARG1精氨酸酶抑制剂来对抗。治疗干预措施以红色方框标出。DC，树突状细胞；GAD1，谷氨酸脱羧酶1；GLS1，谷氨酰胺酶1；IDO，吲哚胺氧化酶；I3P，吲哚-3-丙酮酸；IL4I1，IL-4诱导的1；KF，色氨酸甲酰胺酶； MDSC，髓系来源抑制细胞；mTORi，雷帕霉素靶蛋白抑制剂；NFK，N-甲酰色氨酸；TDO，色氨酸-2,3-二氧合酶；TPH1，色氨酸5-羟化酶1；Treg细胞，调节性T细胞。
IDO1抑制已被发现可增强与化疗和放疗联合使用的抗肿瘤反应，在小鼠模型和犬类恶性肿瘤中均有报道。类似地，IDO1敲除或IDO1抑制剂与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）免疫检查点阻断（ICB）在B16小鼠黑色素瘤模型中具有协同作用。基于IDO1抑制在前临床模型中的疗效，包括Epacadostat、BMS-986205和navoximod在内的IDO1抑制剂被开发出来，并在临床试验中显示出可接受的安全性特征。Epacadostat在与PD-1抑制剂派姆单抗联合使用的I/II期黑色素瘤试验中显示出令人鼓舞的客观缓解率。然而，IDO1抑制剂的热情因一项III期试验的令人失望结果而破灭，该试验评估了Epacadostat与派姆单抗联合用于晚期不可切除黑色素瘤患者的疗效。添加Epacadostat并未改善相较于单用派姆单抗的生存率，导致两项针对非小细胞肺癌（NSCLC）（NCT03417037）及头颈癌患者的BMS-986205大型III期试验提前终止（NCT03386838；表1和补充表1）。类似地，一项近期完成的III期试验，评估epacadostat联合pembrolizumab治疗转移性肾细胞癌（RCC）的疗效，结果显示添加epacadostat并无获益（NCT03260894）。一项针对转移性头颈部鳞状细胞癌的类似试验暗示了轻微的潜在获益（NCT03358472）。总体而言，IDO1抑制剂的开发因这些具有误导性的临床数据而受到严重影响。
关于epacadostat失败的多种假设已被提出，包括未根据IDO1表达或免疫浸润对患者进行分层，以及由于选择低剂量以避免肝毒性而导致的IDO1抑制效果不佳。事实上，在epacadostat治疗肉瘤患者的II期临床试验中，血液中色氨酸代谢产物——作为IDO1抑制剂活性潜在生物标志物的色氨酸代谢产物——并未降低，这支持了抑制剂剂量不足的观点。改进的制剂策略可能提供更好的肿瘤靶向性，从而改善IDO1抑制剂的安全性。近期研究还揭示了IDO1抑制的潜在耐药机制。IDO1抑制的癌细胞分泌的NAD+可能促进细胞外NAD+转化为腺苷，通过A2A和A2B腺苷受体抑制T细胞。因此，将IDO1抑制与腺苷受体抑制剂（如SCH58261或PSB1115）联合使用，可在卵巢癌模型中改善抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，通过IDO1导致的色氨酸耗竭会在黑色素瘤癌细胞中引起核糖体移码，从而呈现免疫原性肽并引发免疫识别。因此，IDO1抑制可能无意中降低肿瘤细胞的免疫原性，促进肿瘤进展。有趣的是，丝氨酸耗竭通过线粒体功能障碍和随后激活环鸟苷酸-鸟苷酸合成酶（cGAS）及干扰素基因刺激因子（STING）同样诱导免疫激活。相反，色氨酸耗竭抑制抗肿瘤炎症性树突状细胞的分化，暗示IDO1抑制剂可增强抗原呈递。因此，IDO1抑制剂耐药性在多大程度上可归因于肿瘤相关抗原呈递缺陷仍不明确。
另一种可能解释IDO1耐药性的假说基于其他色氨酸降解酶（TDO和IDO2）对IDO1抑制的补偿作用。这将有利于开发双重IDO1-IDO2抑制剂（例如AT-0174）或将IDO1抑制剂与TDO抑制剂（例如LM10）相结合。 此外，AHR活性与l-氨基氧化酶IL-4诱导的1（IL4I1）的表达密切相关，而非与IDO1和TDO的表达相关。IL4I1将色氨酸转化为吲哚-3-醛（I3A）和吲哚-3-丙酮酸（I3P），这两种物质即使在IDO1抑制的背景下也能激活AHR42。IL4I1是色氨酸代谢中一个令人兴奋的新参与者，与通过未成熟B细胞、肿瘤相关巨噬细胞以及抑制癌症细胞中的铁死亡介导的免疫抑制有关。可以推测，但仍需进一步证实，对潜在耐药机制的系统性研究、更复杂的剂量探索研究、优化制剂以及谨慎的患者分层，可能避免了III期临床试验因IDO1抑制剂临床开发失败而告终的惨剧。
Indoximod（d-1-甲基色氨酸）作用于色氨酸代谢通路，但并非通过直接抑制IDO1，而是通过缓解色氨酸耗竭对免疫细胞中雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导的有害影响。Indoximod已在多个I期和II期临床试验中进行测试，被证实安全，并在黑色素瘤、成人和儿童脑癌以及前列腺癌中显示出早期疗效迹象，尽管在乳腺癌中未显示出益处。Indoximod的临床开发目前聚焦于儿童脑癌（NCT04049669，NCT05106296）。另一种药物，一种聚乙二醇化色氨酸酶，通过靶向色氨酸来改善肿瘤淋巴细胞浸润，从而提高小鼠同种异体模型中检查点抑制的疗效。因此，正在进行的临床前和临床研究应导致更多靶向色氨酸-色氨酸轴的药物。
2.2 谷氨酰胺和α-酮戊二酸
与色氨酸不同，谷氨酰胺并非必需氨基酸。然而，谷氨酰胺代谢为癌细胞增殖提供能量并调节其过程。癌细胞对谷氨酰胺的需求量很高，部分原因在于MYC基因扩增驱动的谷氨酰胺转运蛋白上调。在细胞内，谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，随后代谢为α-酮戊二酸（αKG），为线粒体内的三羧酸循环（TCA循环，又称柠檬酸循环）提供能量（图1）。αKG为TCA循环提供能量的过程（补给作用）使其他代谢物能够从该循环中移除（排泄作用），这些代谢物随后可用于合成代谢反应。这些代谢物包括柠檬酸，其通过还原性羧化作用生成脂肪酸。谷氨酰胺还通过谷胱甘肽合成作用对抗活性氧（ROS）。有趣的是，αKG可通过表观遗传重编程增加脂肪酸氧化并促进免疫抑制性M2巨噬细胞的分化。相反，αKG最近被发现与程序性细胞死亡1配体1（PDL1）的表达及对抗PD1疗法的敏感性相关。谷氨酰胺缺乏有利于调节性T细胞（Treg）分化，而αKG可抑制Treg分化、降低Treg转录因子FOXP3的表达，并促进T细胞的促炎表型。αKG对T细胞和巨噬细胞的相反作用表明，仅研究代谢干预对单一细胞类型的影响无法预测其对抗肿瘤免疫的总体效果。
鉴于谷氨酰胺在癌细胞增殖中的重要性，靶向谷氨酰胺酶已成为备受关注的治疗策略。谷氨酰胺酶抑制会扰乱谷氨酸代谢通路，导致合成生物学和氧化还原平衡所需的关键代谢物产量下降，最终抑制肿瘤生长和存活能力。例如，通过6-二氮-5-氧代-L-诺莱氨酸（DON）或其前药JHU083抑制谷氨酰胺酶，可导致肿瘤缩小、T细胞功能改善以及髓源性抑制细胞（MDSCs）活性降低（图1）。同样，DON在体外嵌合抗原受体（CAR）-T细胞生产过程中显示出积极作用，通过增加中央记忆细胞的比例。
前药JHU083需要在肿瘤微环境（TME）中进行酶切，这限制了DON观察到的胃肠道毒性，且JHU083在小鼠模型中与免疫检查点抑制剂（ICB）具有协同作用。然而，目前尚未有JHU083的临床试验注册。DRP-104（sirpiglenastat）是另一种DON前药，已在晚期实体瘤患者中开展了I期临床试验，但尚未报告结果（NCT04471415）。DRP-104目前正在对对抗PD-L1治疗耐药的纤维板层细胞癌患者进行评估。IPN60090是一种结构上无关的口服谷氨酰胺酶1（GLS1）抑制剂，显示出良好的安全性，并显著降低外周血单核细胞（PBMCs）中谷氨酸与谷氨酰胺的比值。IPN60090正在与贝伐珠单抗和紫杉醇联合用于晚期实体瘤的I期临床试验中进行测试（NCT05039801）。
CB-839（telaglenastat）是目前临床开发中最先进的谷氨酰胺酶抑制剂。在与免疫检查点抑制剂联合使用时，CB-839在共培养系统和免疫功能正常的黑色素瘤模型中改善了抗肿瘤免疫反应。这归因于其在肿瘤细胞中对α-酮戊二酸（αKG）生产的抑制作用比在T淋巴细胞中更强。在携带KRAS突变肺癌的免疫功能正常小鼠中，谷氨酰胺酶在肿瘤中局部上调，但CB-839与PD-1检查点阻断联合使用会抑制T细胞活化和克隆扩增。因此，剥夺肿瘤细胞的谷氨酰胺必须与谷氨酰胺酶抑制对免疫细胞的潜在负面影响谨慎平衡。此外，小鼠肿瘤对谷氨酰胺的依赖性在体外和体内研究中存在显著差异。CB-839与VEGFR2/MET/AXL抑制剂卡博替尼联合使用时，并未改善转移性透明细胞肾细胞癌患者的无进展生存期。遗憾的是，该试验未通过测量血浆谷氨酰胺水平评估谷氨酰胺酶活性。另一项研究CB-839与尼沃卢单抗联合用于黑色素瘤、透明细胞肾细胞癌和非小细胞肺癌的临床试验因缺乏疗效而终止（NCT02771626）。肺癌中约20%的病例会发生KEAP1缺失，这会增加氧化应激响应转录因子NRF2的活性，进而导致癌细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性。然而，一项评估PDL1阻断与CB-839联合治疗KEAP1或NRF2突变NSCLC患者的临床试验因疗效不足而终止（NCT04265534），这使得这些NSCLC患者对谷氨酰胺的依赖性受到质疑。
谷氨酰胺代谢与mTOR激活密切相关，因为氨基酸亮氨酸可激活谷氨酸脱氢酶，进而促进α-酮戊二酸（αKG）介导的mTOR激活（图1）。这一关联为靶向肿瘤微环境（TME）提供了另一种策略。相应地，一项随机双盲Ⅱ期临床试验纳入了晚期肾细胞癌（RCC）患者，结果显示CB-839与mTOR抑制剂依维莫司联合使用时耐受性良好，并改善了无进展生存期。CB-839 还正在与另一种 mTOR 抑制剂（sapanisertib）联合用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究（NCT04250545）。该试验将通过谷氨酰胺和脱氧葡萄糖基质的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂测量 CB-839 的代谢反应。 利用代谢物基PET示踪剂定量靶点抑制及免疫激活，为多种免疫治疗干预提供了令人兴奋的新视角。综上所述，尽管已开发出多种谷氨酰胺酶抑制剂，但尚未观察到与免疫检查点抑制剂（ICB）联合使用的临床疗效。然而，严格的患者选择及新型联合方案有望提供具有临床疗效的治疗策略。
靶向谷氨酰胺转运蛋白，包括SLC7A11、SLC1A5、SLC6A14和SLC38A1/2，是另一种从肿瘤细胞中耗竭谷氨酰胺的策略（图1）。由于氨基酸代谢影响细胞对铁死亡的敏感性，抑制谷氨酰胺转运蛋白可增强细胞对铁死亡的诱导敏感性。然而，抑制谷氨酰胺转运蛋白也可能损害依赖谷氨酰胺代谢的T细胞的增殖和分化，从而可能削弱抗肿瘤免疫力。类似地，SLC38A2的缺失会损害常规1型树突状细胞的功能及体内抗肿瘤免疫力。然而，V-9302，一种SLC1A5的小分子抑制剂，在MC38同基因结直肠癌（CRC）模型中减少肿瘤生长，同时降低T细胞浸润并促进M2巨噬细胞极化。同样，V-9302在三阴性乳腺癌小鼠模型中具有强大的抗肿瘤作用，其中它改善了CD4+T细胞和颗粒酶B+ CD8+T细胞的效应功能。体外研究显示，V-9302的应用可促进T细胞记忆分化并维持谷胱甘肽合成。这一效应被归因于T细胞特异性上调SLC6A14，通过补偿SLC1A5抑制导致的谷氨酰胺缺乏不良影响。然而，V-9302的特异性存在争议，因一项研究未发现其声称的SLC1A5特异性证据，但证实了对SLC7A5和SLC38A2的抑制作用。开发针对不同谷氨酰胺转运蛋白的真正特异性抑制剂并提高其活性，可能是未来临床应用的必要条件。
2.3 戊二酸
异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）、IDH2和IDH3在三羧酸循环、脂质合成及其他代谢过程中发挥着关键作用。编码IDH1的基因突变存在于人类胶质瘤（包括星形细胞瘤或少突胶质瘤）的大部分亚型中，以及急性髓系白血病（AML）、软骨肉瘤和胆管癌中。 这些突变导致肿瘤代谢物R(−)-2-羟基戊二酸（R-2-HG）从α-酮戊二酸（αKG）异常产生（图1）。肿瘤来源的R-2-HG通过转运蛋白SLC13A3进入T细胞，在那里它抑制乳酸脱氢酶（LDH），阻碍核因子激活的T细胞（NFAT）的信号传导，并导致细胞毒性降低和干扰素-γ（IFNγ）分泌减少。R-2-HG还抑制参与组蛋白去甲基化的多种蛋白质，并促进树突状细胞和急性髓系白血病（AML）细胞的乳酸分泌。总体而言，R-2-HG抑制T细胞并从而抑制抗肿瘤免疫反应。
鉴于R-2-HG的免疫抑制作用，已开发出多种IDH1抑制剂。口服给药的IDH1抑制剂BAY1436032，其特异性针对突变型IDH1（mIDH1），在小鼠同种异体肿瘤模型中与PD-1阻断剂产生协同作用。类似地，mIDH1抑制可恢复T细胞功能，并与CTLA4阻断在胆管癌小鼠模型中产生协同作用。IDH1抑制剂随后进入临床阶段，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个mIDH1抑制剂ivosidenib用于治疗mIDH1-AML（图1）。mIDH1抑制剂与免疫检查点阻断抗体的联合用药正在胆管癌患者中进行临床试验（NCT05921760）。此外，在一项III期研究中，具有脑渗透性的IDH1和IDH2抑制剂vorasidenib改善了mIDH1 II级胶质瘤患者的无进展生存期。鉴于这些令人鼓舞的临床结果以及R-2-HG已知的免疫抑制作用，vorasidenib目前正在与pembrolizumab联合用于复发或进展的mIDH1胶质瘤患者的I期临床试验（NCT05484622）。在小鼠胶质瘤模型中，mIDH1抑制与放疗、替莫唑胺及PDL1阻断具有协同作用。
研究显示，mIDH1肿瘤中升高的R-2-HG水平会增加犬尿氨酸的生成，这表明两种重要的免疫抑制通路之间存在显著的相互作用。在小鼠实验中，IDH1基因突变会抑制髓系分化，而通过药物抑制AHR可缓解这一现象。这些结果表明，mIDH1肿瘤患者可能受益于AHR阻断治疗。
有趣的是，在缺氧条件下，活化的T细胞胞内可产生高达毫摩尔浓度的R-2-羟基戊二酸对映体S(+)-2-HG（图1）。该对映体通过影响组蛋白/DNA去甲基化过程及HIF1α稳定性，在抑制T细胞体外效应功能与增殖的同时，能维持T细胞记忆特征。在体外将抗原特异性T细胞暴露于S-2-HG后，过继转移至小鼠体内可增强其持久存活能力，并显著提升对淋巴瘤的抗肿瘤效果。
戊二酸衍生物二乙基戊二酸(DEG)被证实可在不影响细胞增殖的前提下维持T细胞记忆标志物，并在小鼠肿瘤模型中增强抗肿瘤免疫（图1）。DEG通过竞争性抑制多种依赖αKG的表观遗传修饰酶，并通过对PDH E2亚基进行戊二酰化修饰来改变T细胞代谢。
总体来看，这些发现揭示了戊二酸及其衍生物调控T细胞分化的分子机制，为免疫治疗策略开发提供了新方向。
2.4 精氨酸
精氨酸是一种半必需蛋白质合成氨基酸，作为多种代谢物的前体，包括瓜氨酸、肌酸、谷氨酸、鸟氨酸和尿素。在肿瘤中，精氨酸被免疫抑制性巨噬细胞亚群（M2）和髓源性抑制细胞表达的精氨酸酶1代谢为多胺。肿瘤微环境中精氨酸的耗竭会抑制T细胞功能。髓源性抑制细胞表达一氧化氮合酶，可将精氨酸转化为具有免疫抑制作用的一氧化氮。相应地，在小鼠模型中口服补充精氨酸可通过抑制髓源性抑制细胞来增强抗肿瘤免疫力。
近期一项I期试验中，口服精氨酸酶抑制剂INCB001158曾用于晚期实体瘤患者。单药治疗时INCB001158耐受性良好，并能诱导血浆精氨酸水平呈剂量依赖性升高，但未能影响T细胞向肿瘤的浸润。该药也曾与抗PD1抗体联用于实体瘤患者，虽未出现剂量限制性毒性，但未观察到临床活性。
为开发更有效的精氨酸酶抑制剂，新化合物OATD-02被设计具有更长半衰期，并能同时抑制细胞外ARG1与细胞内ARG2。OATD-02在小鼠肿瘤模型中显示疗效，目前正在针对晚期转移性癌症患者开展首次人体试验（NCT05759923）。这项临床研究对于初步验证双重抑制ARG1/ARG2是否比INCB001158单纯抑制ARG1更有效具有重要意义。
2.5 非蛋白氨基酸和氨基酸衍生物可产生多种非蛋白氨基酸
人体内源性合成的多种非蛋白质氨基酸对免疫细胞具有重要调控作用。例如，牛磺酸这种非蛋白质氨基酸不仅能促进老年小鼠T细胞增殖，还能调节T细胞活化引发的细胞死亡过程。研究显示，牛磺酸可增强T细胞氧化磷酸化（OXPHOS）活性，并在PD-1受体阻断的小鼠模型中显著提升抗肿瘤反应。耐人寻味的是，癌细胞通过上调牛磺酸转运蛋白SLC6A6的表达，成功抢占了T细胞消耗牛磺酸的资源。当牛磺酸被大量消耗时，由于STAT3和ATF4等转录因子的激活，会导致T细胞功能衰竭。
氨基酸可以作为具有强大信号作用的分子的中间体，例如神经递质。神经递质γ-氨基丁酸（GABA）是大脑和胰岛中的一种细胞外信号分子。异常过表达谷氨酸脱羧酶1（GAD1）的癌细胞会重新调整谷氨酰胺代谢，以在神经系统外合成GABA。GABA激活代谢型GABAB受体（GABABR），导致甘油醛-3-磷酸脱氢酶3β（GSK3β）活性抑制、β-catenin信号传导增强及肿瘤细胞增殖，同时抑制肿瘤浸润性CD8+ T细胞。在小鼠肿瘤模型中靶向GAD1或GABAB可克服PD1阻断的耐药性，而在患者中，肿瘤内GABA水平升高预示不良预后。B细胞特异性失活GABA生成酶GAD67可增强抗肿瘤反应。综上所述，这些发现表明GABA在肿瘤微环境（TME）中具有免疫抑制作用。值得注意的是，GABAB受体拮抗剂2-OH-saclofen与GAD1抑制剂3-巯基丙酸（3-MPA）在同基因小鼠肿瘤模型中与PD-1阻断协同作用。类似地，作为GABAAR内源性变构激活剂的酰基辅酶A结合蛋白被中和后，与PD1靶向免疫疗法或化免疫疗法产生协同效应，为治疗提供了新的潜在策略。
血清素（5-羟色胺）是一种由色氨酸合成的神经递质，具有促肿瘤和促炎作用。外周血清素主要由肠嗜铬细胞中的色氨酸5-羟化酶1（TPH1）合成，随后被血小板摄取并在凝血部位释放。值得注意的是，肿瘤内血清素水平与CD8+T细胞浸润呈负相关，且血清素通过蛋白质血清素化作用导致PDL1表达增加。口服氟西汀（阻断血清素转运体（SERT）介导的血小板血清素摄取）可在同基因模型中抑制肿瘤生长。此外，氟西汀和临床批准的TPH1抑制剂telotristat-ethyl可降低血清5-羟色胺水平，并在小鼠肿瘤模型中与PD1阻断协同作用。然而，仅凭氟西汀的抗癌作用由SERT抑制介导的结论可能为时过早，因为氟西汀也被报道可抑制鞘磷脂代谢和表皮生长因子受体信号传导。在一项计划中的临床试验中，氟西汀将被用于结直肠癌患者，在手术前每天服用10天，以调查其是否能改变免疫细胞组成（NCT06225011）。
表1|选定的代谢物和代谢干预临床试验。
注：本综述讨论的所有临床试验列表详见补充信息。AA2R：腺苷A2受体；AML：急性髓系白血病；DIPG：弥漫性脑桥内侧胶质瘤；ICB：免疫检查点阻断；IDO1：吲哚胺2,3-双加氧酶1；mIDH1：突变型异柠檬酸脱氢酶1；mTOR：雷帕霉素靶蛋白；NSCLC：非小细胞肺癌；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；RCC：肾细胞癌；TDO：色氨酸-2,3-双加氧酶。
3 核苷类腺苷
除了作为DNA和RNA的组成单位外，核苷还具有能量储存和信号传导等重要功能，例如细胞外ATP的作用。在损伤、缺血或细胞死亡等条件下，细胞内的ATP会释放到细胞外空间，并可作为NLRP3炎症小体的激活剂，通过激活P2X和P2Y嘌呤受体（P2XR和P2YR）促进肿瘤细胞的生存和转移。ATP在肿瘤中积累，但会被膜结合型外核苷酸酶CD39和CD73（NT5E）迅速降解为腺苷，这些酶由肿瘤细胞和免疫细胞表达（图2）。 此外，当NAD+通过CD38和CD203a转化为AMP时，也会产生腺苷，随后AMP再由CD73转化为腺苷。腺苷作用于四种G蛋白偶联受体A1、A2A、A2B和A3。腺苷通过A2A和A2B受体促进肿瘤细胞增殖、转移和血管生成，这些受体表达于肿瘤细胞、内皮细胞和周细胞（图2）。此外，腺苷支持免疫抑制性M2巨噬细胞的极化并促进调节性T细胞（Treg）分化（图2）。腺苷还直接抑制效应T细胞和自然杀伤（NK）细胞的增殖、活化和细胞因子释放。A2A和A2B受体的表达是腺苷介导的肿瘤免疫抑制所必需的，而A2A和A2B抑制剂（如咖啡因）可改善肿瘤排斥反应。类似地，CD73基因敲除小鼠也表现出增强的免疫介导的肿瘤生长抑制和减少的转移。这些以及许多类似的发现鼓励了腺苷通路抑制剂的开发，以克服免疫抑制机制。
图2|靶向核苷代谢在抗肿瘤免疫中的作用。核苷代谢在肿瘤细胞和免疫细胞中均通过跨膜受体进行调节。最初，CD39受体将ATP代谢为AMP。此外，CD38和CD203a可将NAD+转化为AMP。随后，受体CD73将AMP转化为腺苷，通过与髓系细胞和T细胞上的A2A和A2B腺苷受体结合，从而抑制抗肿瘤免疫反应。CD39、CD73或A2A和A2B受体的抑制剂旨在阻止这些抑制作用。腺苷也可通过与CD26结合的腺苷脱氨酶ADA1转化为肌苷，这促进了T细胞记忆的形成。治疗干预措施以红色方框标出。IFNγ，干扰素-γ；Treg细胞，调节性T细胞。
腺苷通路可通过抑制CD39和CD73介导的腺苷生成，或阻断A2A和A2B受体来靶向作用（图2）。目前临床进展最显著的抗CD73药物是单克隆抗体奥克鲁单抗（MEDI9447）。奥克鲁单抗可在同基因小鼠肿瘤模型中增强髓系和淋巴系细胞的抗肿瘤效应，并与PD-1阻断剂产生协同作用。在临床试验中，奥克鲁单抗显示出可控的安全性特征，且与PD-L1阻断联合使用时，可改善不可切除III期NSCLC患者的无进展生存期（COAST临床试验）。基于这些有前景的结果，奥克鲁单抗目前正处于III期临床试验阶段（NCT05221840）。另一种CD73抑制剂是小分子药物quemliclustat（AB680）。其在体外及小鼠同基因肿瘤模型中显示出强效作用。在ARC-8 I期临床试验中，针对初治转移性胰腺腺癌患者，quemliclustat联合抗PD-1抗体及标准化疗方案显示出安全性和有前景的总生存期数据。 quemliclustat正在多个II期临床试验中进行测试，主要与抗PD-1抗体联合使用。它还与A2A-A2B受体拮抗剂etrumadenant联合抗PD-1抗体进行联合治疗（NCT04381832）。 其他CD73抑制剂，如BMS-986179、CPI-006和LY3475070，在早期临床试验中显示出可控的安全性特征，并正在进行进一步的临床试验。
与CD73抑制相比，CD39抑制的额外优势在于可导致细胞外ATP的积累，通过激活树突状细胞和巨噬细胞来增强抗肿瘤免疫力。尽管目前尚无临床阶段的小分子抑制剂可用，但针对CD39的几种抗体已进展至临床试验阶段（图2）。在首次试验中，CD39抗体SRF617和IPH5201在抑制肿瘤中CD39的剂量下耐受性良好，尽管另一项使用SRF617的试验被终止（NCT05177770）。IPH5201目前正在与抗PD-1阻断剂联合使用，用于非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验（NCT05742607）。 此外，CD39抗体TTX-030正在与抗PD-1抗体和化疗联合使用，用于转移性胰腺癌患者（NCT06119217）。这些试验对于评估CD39阻断与CD73或A2A–A2B抑制剂相比的益处，或潜在的联合使用益处至关重要。
CD39和CD73下游，多种A2A和A2B腺苷受体抑制剂已进行临床试验。口服选择性A2A–A2B受体抑制剂etrumadenant（AB928）在Ib/II期临床试验（ARC-9）中与PD-1抑制剂、抗VEGF抗体贝伐珠单抗及FOLFOX化疗方案联合应用，用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者。初步报告显示，与第三线标准治疗方案（多激酶抑制剂雷戈拉非尼）相比，etrumadenant具有可控的毒性特征，并能改善mCRC患者的生存期。etrumadenant正在多个II期临床试验中进一步测试，尤其是在与PD-1抑制剂联合使用时。类似地，A2受体拮抗剂ciforadenant作为单药治疗在难治性肾细胞癌（RCC）患者中显示出安全性和疗效迹象。ciforadenant的靶向活性在患者外周血单核细胞（PBMCs）中得到证实，且在肿瘤活检样本中引起T细胞浸润增加及腺苷相关基因表达谱下调。基于其与检查点抑制剂的协同作用的临床前证据，ciforadenant正在与抗PD-1和抗CTLA-4抗体联合使用，在晚期RCC患者中进行I/IIa期试验。其他A2A和A2B抑制剂在早期临床试验中仅显示出低反应率，这些试验已被终止。例如，AZD4635与抗PD-1抗体和docetaxel（化疗）联合使用，而taminadenant（NIR178）则与抗PD-1抗体或CD73抑制剂NZV930联合使用（NCT03207867，NCT03549000）。作者认为，在肿瘤中对腺苷通路活性（包括CD73和CD39表达）的术前评估以及对靶向活性的评估，是未来腺苷通路抑制剂开发的关键。
鉴于腺苷对T细胞的免疫抑制作用，抑制腺苷通路也被探索用于提高CAR-T细胞的疗效。研究显示，通过etrumadenant抑制A2A和/或A2B受体，可在结肠癌小鼠模型中增强CAR-T细胞的疗效。另一项前临床研究发现，腺苷脱氨酶的过表达（导致腺苷降解为肌苷）比CD39、CD73或A2基因敲除更能改善CAR-T细胞功能。研究人员将此归因于肌苷的作用，肌苷通过代谢和表观遗传重编程增强CAR-T细胞的体外扩增和疗效（图2）。值得注意的是，次黄嘌呤可能由肠道细菌产生，而这些细菌的丰度与免疫检查点抑制剂（ICB）反应相关。口服次黄嘌呤补充剂可改善小鼠的ICB反应，这一效果依赖于T细胞表达A2A和A2B受体以及干扰素γ（IFNγ）（图2）。另一项研究显示，可注射的聚乙二醇化重组腺苷脱氨酶在同基因小鼠肿瘤模型中有效，并与PD-1阻断显示协同作用。这些结果应鼓励进一步努力，以治疗性靶向腺苷介导的免疫抑制。
4 糖酵解和氧化磷酸化
4.1 糖酵解
糖酵解是一个多步骤过程，将葡萄糖转化为丙酮酸（图3），并每分子葡萄糖产生两分子ATP。它为线粒体的氧化磷酸化（OXPHOS）提供能量，并为核苷酸和氨基酸的生物合成提供必需的构建块。葡萄糖摄取增加是肿瘤细胞的特征，并被用于通过[18F]氟脱氧葡萄糖PET成像肿瘤。恶性细胞对葡萄糖利用的增强可能导致肿瘤微环境（TME）中葡萄糖缺乏。这反过来会导致T细胞中葡萄糖代谢物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的缺乏，从而削弱其维持Ca2+–NFAT信号传导的作用。通过过表达磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶1（PCK1）增强PEP生产，可提升T细胞效应功能并抑制肿瘤进展（图3）。类似地，葡萄糖转运蛋白GLUT1的缺失会抑制效应T细胞的分化，但不影响调节性T细胞（Treg细胞）的扩增，后者是TME中重要的免疫抑制细胞。另一项研究证实，T细胞与肿瘤细胞在TME中竞争葡萄糖，而阻断PDL1信号传导可降低mTOR活性并减少肿瘤细胞的葡萄糖利用。然而，也有报道指出，T细胞的葡萄糖代谢受限于TME中谷氨酰胺而非葡萄糖的缺乏。有趣的是，在同基因小鼠结直肠肿瘤模型中，髓系细胞在葡萄糖摄取中发挥主要作用。在此模型中，谷氨酰胺转运抑制剂V-9302可减少肿瘤体积，但以牺牲T细胞浸润和M2巨噬细胞极化为代价。
图3|通过糖酵解和线粒体呼吸的代谢干预来改善抗肿瘤免疫。细胞质中的糖酵解途径和免疫细胞线粒体中的三羧酸循环（TCA循环）提供了多个治疗干预点。抑制糖酵解途径中的己糖激酶1（HK1）可在体外促进T细胞记忆。乳酸具有抑制活化细胞核因子（NFAT）和细胞因子分泌等有害作用，而抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）可减少乳酸生成。乳酸分泌也可通过靶向其转运蛋白单羧酸转运蛋白1（MCT1）和MCT4来阻断。在线粒体内，乙酰辅酶A和TCA循环中的酶可通过治疗手段阻断。三羧酸循环中间产物琥珀酸对核内的缺氧诱导因子1α（HIF1α）有影响，促进巨噬细胞中白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）的产生。另一方面，乙酰辅酶A通过增强组蛋白乙酰化促进T细胞记忆。治疗干预措施以红色方框标出。2-DG，2-脱氧葡萄糖；OGDC，2-氧戊二酸脱氢酶复合物；PCK1，磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶1；MPC1，线粒体丙酮酸载体1；PC，丙酮酸羧化酶；PDH，丙酮酸脱氢酶；PHGDH，3-磷酸甘油酸脱氢酶；GLUT1，葡萄糖转运蛋白1。
鉴于肿瘤细胞高度糖酵解的表型，已通过临床试验测试了使用己糖激酶抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解与化疗联合治疗的效果，尽管成效有限。葡萄糖转运蛋白GLUT1–4的抑制剂也已开发出来。这些抑制剂在体外和免疫缺陷小鼠模型中均能抑制肿瘤生长。然而，重要的是，GLUT1和GLUT2抑制剂以及2-DG会抑制T细胞的活化，这再次说明了靶向肿瘤代谢如何限制免疫细胞的活性。因此，这些抑制剂目前正被评估用于自身免疫性疾病而非癌症。相反，在扩增的CAR-T细胞培养中，葡萄糖限制或糖酵解抑制可富集记忆T细胞、维持效应功能并减少耗竭。对CAR-T细胞的类似效应也见于PI3K–AKT–mTOR信号通路抑制剂（该通路连接细胞增殖与代谢），进一步凸显了代谢、生长与T细胞分化之间的复杂相互作用。在体外扩增细胞治疗产品时调节代谢，为体外使用在体内过于毒性的代谢调节剂提供了令人兴奋的新机遇。
4.2 乳酸酯
1925年，Otto Warburg描述了这样一种现象：与正常细胞不同，癌细胞即使在常氧条件下培养，也会积累乳酸。这一“沃伯格效应”（Warburg effect）已在多种疾病、模型和患者中得到广泛证。肿瘤细胞通过过度有氧糖酵解产生高水平的乳酸，同时也通过三羧酸循环（TCA循环）中间产物介导的谷氨酰胺分解产生乳酸。活化的T细胞同样具有增强的有氧糖酵解和乳酸生成，这些过程对干扰素γ（IFNγ）的产生至关重要。除乳酸诱导的酸中毒的有害影响外，中性pH值的乳酸水平升高可通过下调NFAT和减少关键效应蛋白（如IFNγ）的表达，抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞的效应功能（图3）。调节性T细胞（Treg细胞）耐受高乳酸水平，并实际上将其作为肿瘤微环境（TME）中的能量来源。Gu等报道，膜组织延伸刺突蛋白（MOESIN）的乳酸化驱动转化生长因子β（TGFβ）信号传导，稳定Treg细胞转录因子FOXP3，并促进Treg细胞在TME中的积累。乳酸在多种癌症中的积累及其对局部免疫细胞的不良影响，促使研究人员设计了多种策略来干扰这一通路。
乳酸通过乳酸脱氢酶（LDHA）产生，为此已开发出多种抑制剂。例如，LDHA抑制剂GSK2837808A在小鼠肿瘤模型中与细胞治疗协同作用。然而，由于其固有毒性，LDHA抑制剂尚未进行临床开发。通过单羧酸转运蛋白（MCT）1和4抑制细胞内乳酸的输出，可能为乳酸脱氢酶抑制剂提供替代方案。因此，MCT1抑制剂AZD3965在免疫缺陷小鼠中介导了抗癌作用，并进展到晚期实体瘤和淋巴瘤的I期临床试验。该药物显示出剂量限制性毒性，影响视网膜，并报告了一例酸中毒和一例心脏肌钙蛋白I升高的病例。 已确定可耐受的每日剂量可引起MCT1抑制，但未进行进一步临床研究。然而，AZD3965在体外抑制T细胞增殖以及MCT1对小鼠记忆T细胞分化必不可少的发现，挑战了MCT1抑制剂改善癌症免疫监视的假设。 然而，MCT1抑制剂AR-C155858与CAR-T细胞在携带人类B细胞淋巴瘤的免疫缺陷小鼠中的协同作用已被报道。在这些小鼠中，MCT1抑制阻断了B细胞淋巴瘤细胞（仅表达MCT1）的乳酸分泌，但未影响CAR-T细胞（同时表达MCT1和MCT4）。值得注意的是，许多肿瘤细胞表达MCT4，这会使它们对MCT1抑制剂产生耐药性。令人惊讶的是，抗炎药物双氯芬酸既抑制MCT1又抑制MCT4，并在同基因小鼠模型中与免疫检查点抑制剂（ICB）产生协同作用。重要的是，双氯芬酸对T细胞的激活和增殖影响极小。这些结果表明，无论是单一MCT1抑制还是双重MCT1-MCT4抑制，均可影响肿瘤细胞的同时保留部分T细胞功能。
乳酸历来被描述为一种主要由肿瘤细胞产生的免疫抑制性代谢废物；然而，越来越多的证据表明，它也是T细胞的能量来源。由于乳酸被T细胞用作燃料，过量的NADH（由乳酸脱氢酶A在将乳酸转化为丙酮酸时产生）会引起还原应激并抑制3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的活性，而PHGDH对丝氨酸的合成至关重要。有趣的是，丝氨酸缓解了乳酸对T细胞的部分抗增殖作用，为干预策略提供了令人兴奋的思路。乳酸还通过调节表观遗传酶改善CD8+T细胞的干细胞特性，并为T细胞代谢和分化提供能量。在慢性炎症中，乳酸通过代谢重塑诱导CD4+T细胞呈现促炎表型。反过来，慢性炎症通过非甾体抗炎药（NSAIDs）靶向的前列腺素影响肿瘤控制（框2）。相应地，体内抑制线粒体丙酮酸载体（MPC）会减少乳酸氧化并损害T细胞功能，表明乳酸代谢支持CD8+T细胞的抗肿瘤功能。有趣的是，体外培养的T细胞中抑制MPC可通过增强谷氨酰胺代谢和脂肪酸氧化而改善记忆形成。鉴于乳酸对T细胞的复杂作用，作者认为针对该通路的干预措施应在体外培养的T细胞以及免疫功能正常的鼠模型中进行研究。
框2前列腺素类
促炎性前列腺素和白三烯是生物活性脂质（二十碳酸类化合物），由肿瘤和免疫细胞中的环氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）酶类合成。前列腺素E2（PGE2）通过自分泌和旁分泌方式促进肿瘤增殖和侵袭。非甾体抗炎药（NSAIDs，如阿司匹林）通过抑制COX2与结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌的发病风险降低相关。PGE2 通过树突状细胞引起的 T 细胞活化受损，可通过抑制 COX1 或 COX2–PGE2 轴来克服，从而增强对抗程序性细胞死亡蛋白 1（PD1）和抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4）免疫疗法的反应。作者最近发现，PGE2抑制T细胞中的IL-2信号传导，限制肿瘤微环境中干细胞样CD8+T细胞的扩增和分化，以及随后效应细胞的功能性。PGE2还诱导吲哚胺2,3-二氧合酶1（IDO1）的表达，将这两条免疫抑制通路联系起来。回顾性研究中，探讨COX2抑制剂与免疫疗法联合应用的结果存在矛盾，凸显了在此领域开展前瞻性研究的必要性。在遗传性结肠癌（林奇综合征）背景下，通过长期服用阿司匹林进行预防性COX抑制可降低癌症发病率，且未增加不良事件，因此建议在该患者群体中使用阿司匹林。尽管在多种实体瘤中积累的回顾性证据表明阿司匹林可预防癌症发生，但缺乏随机研究支持其在治疗环境中的应用。
4.3 线粒体和TCA循环中间产物
线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）抑制剂已被开发为潜在的抗癌药物（图3）。线粒体是T细胞活化的关键细胞器，其功能在T细胞分化过程中动态调节，并因参与脂肪酸氧化而对维持T细胞记忆至关重要。用于治疗糖尿病的药物二甲双胍影响多种线粒体代谢调节因子，并与多种免疫治疗模式的联合应用进行了深入研究（框3）。通过过表达转录共激活因子PGC1α提高线粒体代谢可增强T细胞抗肿瘤活性。因此，通过抑制线粒体功能靶向肿瘤细胞不可避免地会损害T细胞活性。线粒体复合物I抑制剂IACS-010759在脑肿瘤和急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中显示出疗效，并在PD1耐药的同基因小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）模型中增强了抗肿瘤免疫力。然而，两项针对复发或难治性AML或晚期实体瘤的I期临床试验因剂量限制性毒性和缺乏疗效而终止。
小分子CPI-613（devimistat）抑制两种为线粒体三羧酸循环（TCA循环）提供底物的酶，即2-氧戊二酸脱氢酶复合物（OGDC）和丙酮酸脱氢酶（PDH）（图3）。值得注意的是，CPI-613对PDH的抑制作用逆转了乳酸的有害影响（PDH过表达和丙酮酸羧化酶下调）。在一项I期临床研究中，CPI-613在晚期血液系统恶性肿瘤中显示出潜在的临床获益，尽管其存在剂量限制性肾毒性。一项III期试验（NCT03504423）在转移性胰腺腺癌（PDAC）患者中未显示CPI-613与化疗联合使用的疗效（NCT03504423）。CPI-613正在其他联合方案中评估用于PDAC（NCT05325281）、实体瘤（NCT05733000）和T细胞非霍奇金淋巴瘤（NCT04217317）的治疗。在评估CPI-613对免疫细胞的影响之前，尚不清楚该抑制剂是否能刺激癌症免疫监视。
几种三羧酸循环中间产物可调节免疫功能，例如富马酸，其具有免疫抑制和抗炎作用，并以二甲基富马酸的形式获批用于治疗复发缓解型多发性硬化症。富马酸因富马酸水合酶缺陷而在肿瘤微环境中积累，导致琥珀酸积累。ZAP70激酶的琥珀酸化（该激酶对T细胞受体信号传导至关重要）会降低T细胞活化并阻碍肿瘤的免疫控制。琥珀酸脱氢酶的失活突变同样导致琥珀酸积累，通过抑制HIF1α羟化酶促进肿瘤生长。琥珀酸还可通过上调巨噬细胞中的HIF1α表达促进IL-1β的产生（图3）。 肿瘤微环境（TME）中琥珀酸的积累与巨噬细胞向肿瘤招募及其向IL-6+肿瘤促进性表型极化相关。这些发现暗示，通过耗竭三羧酸循环中间代谢物可能促进抗肿瘤免疫反应。
5 微生物代谢物和饲料
肠道微生物群对局部和全身性炎症及免疫反应具有深远影响，包括对全身性癌症的免疫监视作用。因此，微生物群与免疫检查点抑制剂（ICB）反应之间的相互作用引发了广泛关注。例如，免疫治疗前后肠道微生物群的分类组成与接受ICB治疗的黑色素瘤患者的临床反应和不良事件相关。在先驱性描述微生物代谢物脱氨基酪氨酸对肺部病毒感染的保护作用后，人们开始对将这种“先天性免疫代谢物”用作抗癌药物产生兴趣（图4）。向小鼠补充脱氨基酪氨酸可通过I型干扰素依赖性机制增加肿瘤微环境中活化的T细胞和自然杀伤细胞数量。另一种先天免疫代谢物——胆碱代谢物三甲胺-N-氧化物（TMAO）——也通过I型干扰素依赖性机制诱导肿瘤微环境中炎症性巨噬细胞的产生，从而改善小鼠模型中的ICB疗效。口服胆碱补充对小鼠产生类似效应，且依赖于微生物群，编码TMAO生成酶的mRNA表达与PDAC患者的生存率相关。同样，许多其他微生物代谢物已被证明可作用于多种癌症和免疫细胞。 鉴于肠道微生物群受饮食影响，针对各种饮食干预的研究正在开展，并表明营养可能对癌症免疫治疗的反应产生影响。
图4|微生物群、营养和禁食对肿瘤微环境的影响。多项前临床研究已描述了二甲双胍的抗肿瘤作用。在肠腔内，肠道微生物群会产生多种代谢物，这些代谢物会被运输至肝脏、各种淋巴器官及肿瘤组织。色氨酸可被微生物群代谢为多种吲哚衍生物，如吲哚-3-丙酸。肠道和肿瘤内乳酸菌（Lactobacillus reuteri）菌群产生的吲哚衍生物可对抗肿瘤免疫产生正负双重影响。类似地，多种原发性和次级胆汁酸通过影响T细胞分化来调节抗肿瘤免疫。富含膳食纤维的饮食可增加肠道中短链脂肪酸（SCFA）的吸收，促进T细胞干性，同时促进调节性T细胞（Treg细胞）分化。此外，在禁食期间增加的精氨酸化合物对自噬具有强大影响，从而影响免疫治疗反应。同样，生酮饮食可增加β-羟基丁酸的产生，通过T细胞活性促进抗肿瘤免疫。由Ruminococcus属细菌代谢的乌罗石素等多酚可改善T细胞分化。最后，多酚化合物白藜芦醇可诱导激活自然杀伤（NK）受体NKG2D的配体，从而诱导抗肿瘤活性。潜在的治疗干预措施以红色方框标出。B. fragilis，Bacteroides fragilis；LCA，胆酸；L. johnsonii，Lactobacillus johnsonii；PDL1，程序性细胞死亡1配体1；TH17细胞，T辅助细胞17。这些机制依赖于免疫机制。二甲双胍还可破坏程序性细胞死亡1配体1（PDL1），减少免疫抑制性巨噬细胞极化，并减少髓系来源抑制性细胞对肿瘤的浸润。
5.1 微生物吲哚和膳食色氨酸
宿主与微生物群的相互作用可能导致色氨酸代谢物（尤其是吲哚类物质）的免疫刺激性代谢物水平急剧升高。微生物代谢产物吲哚-3-乙酸（3-IA）在接受化疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中尤其丰富（图4）。3-IA可被中性粒细胞髓过氧化物酶氧化，并在化疗背景下抑制清除活性氧（ROS）的谷胱甘肽过氧化物酶。值得注意的是，在小鼠模型中，联合化疗与色氨酸富含饮食可升高血清中3-IA的水平。值得注意的是，罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可通过血管和淋巴途径从肠道迁移至黑色素瘤的肿瘤微环境（TME）。活的肿瘤内乳酸菌可催化吲哚-3-羧醛（I-3-A）的生成，并以AHR依赖性方式增强T细胞功能，从而放大对PD-L1阻断的响应。这些效应可通过色氨酸富含饮食进一步增强。此外，晚期黑色素瘤患者血清中I-3-A水平可预测免疫治疗反应。类似地，由肠道中乳酸菌约氏乳酸杆菌(Lactobacillus johnsonii) 与梭菌属孢子菌（Clostridium sporogenes）代谢合作产生的吲哚-3-丙酸，可促进CD8+T细胞对癌细胞的溶解作用。该代谢物诱导染色质乙酰化和Tcf7基因表达，促进与抗PD-1治疗反应相关的CD8+T细胞前体耗竭分化。吲哚类化合物还能减轻治疗相关副作用。因此，I-3-A和另一种色氨酸代谢物——由肠道Lachnospiraceae产生的色氨酸代谢物——通过促进造血和减轻胃肠道损伤，对全身照射提供保护作用。相应地，Lachnospiraceae和Enterococcaceae的相对丰度较高与较少的不良反应相关。
微生物AHR激动剂的免疫刺激作用——主要作用于CD8+T细胞——与已报道的AHR激活代谢物色氨酸对调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制作用相矛盾。此外，在小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，敲除或抑制肿瘤相关巨噬细胞中的AHR可改善抗肿瘤免疫力。在这些模型中，高色氨酸饮食会削弱对肿瘤的免疫控制，因为肠道中的乳酸菌Lactobacillus murinus和L. reuteri将色氨酸转化为吲哚-3-乳酸（3-ILA）和3-IA，这些物质随后激活肿瘤相关巨噬细胞中的AHR19（图4）。这支持了AHR激动剂具有高度细胞和环境特异性效应的模型，其对癌症免疫监视的净效应取决于肿瘤的组成20,21。
尽管存在这些不确定性，但多项研究支持微生物代谢物在癌症免疫监视中的关键作用。因此，未来的研究有必要调查这些代谢物在涉及粪便微生物移植或补充特定细菌的癌症治疗中的重要性。
框3 二甲双胍
二甲双胍已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于2型糖尿病的一线治疗。全球有数亿患者使用该药物，其可改善血糖控制、降低死亡率，且具有良好的安全性。此外，基于动物模型和人类回顾性研究中的作用，二甲双胍已被提议作为抗衰老药物。然而，其在非糖尿病人群中的益处仍存在高度争议，目前正在前瞻性临床试验中进行研究。二甲双胍对糖尿病的影响最初被归因于其在肝脏中激活5′-AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。然而，AMPK激活只是二甲双胍众多代谢作用中的一种，其他作用包括空肠中钠-葡萄糖转运蛋白1的下调、六磷酸糖激酶I （HK1）、抑制NADH-泛醌氧化还原酶（线粒体呼吸链1，复合物I）以及抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶。二甲双胍还重塑了肠道微生物群的分类组成，尽管其临床相关性尚不明确。值得注意的是，二甲双胍具有抗炎作用，包括降低血清肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素-6（IL-6）水平。
多项前临床研究已描述了二甲双胍的抗肿瘤作用，其作用机制依赖于免疫机制。二甲双胍还能破坏程序性细胞死亡1配体1（PD-L1），减少免疫抑制性巨噬细胞的极化，并减少髓系来源抑制性细胞对肿瘤的浸润。 然而，这些作用似乎主要通过其对肿瘤细胞的影响介导。在食管鳞状细胞癌患者中，低剂量二甲双胍抑制了外周免疫细胞中的STAT3激活、TNFα、干扰素-γ（IFNγ）和IL-10，但增加了肿瘤浸润性CD8+T细胞的数量。多项回顾性分析表明，接受二甲双胍治疗的患者对免疫检查点抑制剂（ICB）的响应率更高。然而，尚未开展前瞻性临床试验以证明二甲双胍与ICB联合使用带来的获益。在晚期胰腺癌患者中，一项随机双盲Ⅱ期试验测试了二甲双胍联合免疫治疗的疗效，但该试验未显示任何生存获益。类似地，在Ⅲ期MA.32临床试验中，对高危转移性乳腺癌患者进行为期5年的二甲双胍治疗也未能延长无病生存期。 此外，二甲双胍治疗组患者出现了更多3级非血液学毒性事件。二甲双胍的唯一获益出现在携带rs11212617基因型C等位基因的HER2+乳腺癌患者亚组中，这与先前针对该人群的二甲双胍有益反应研究结果一致。 这些试验表明，特定患者亚群在标准治疗环境中可能从二甲双胍中获益。未来，关于二甲双胍与癌症免疫疗法联合应用效果的前瞻性研究亟待开展。
5.2 微生物群和胆汁酸
原胆汁酸是肝脏合成的胆固醇衍生物，释放至肠道后，在肠道微生物的作用下转化为次级胆汁酸。胆汁酸在消化过程中发挥重要功能，并通过受体如法尼醇X受体（FXR）等传递信号。初级胆汁酸如牛磺胆酸可刺激肝窦内皮细胞分泌趋化因子CXCL16，而CXCL16对肝脏中自然杀伤T（NKT）细胞的招募及抗肿瘤监视至关重要。原胆汁酸与肝细胞癌或胆管癌患者肝组织样本中CXCL16的丰度呈正相关，而次级胆汁酸则呈负相关。抗生素治疗通过清除小鼠肠道中产生次级胆汁酸的革兰氏阳性细菌，增强了NKT细胞的积累并抑制了肝内肿瘤的生长。次级胆汁酸石胆酸（LCA）和3-氧代LCA抑制Th17细胞分化，而异-异构-LCA通过FOXP3转录调控诱导调节性T细胞（Treg）分化（图4）。值得注意的是，抗生素治疗导致回肠重新定植产生LCA的细菌，这些细菌下调细胞粘附分子MADCAM1的表达。MADCAM1下调驱动某些白细胞（包括产生IL-17的Treg细胞）从回肠迁移至肿瘤，这一效应与免疫治疗的不良预后相关。
在异基因骨髓移植模型中，T细胞的活化取决于宿主与微生物胆汁酸通过T细胞FXR受体相互作用的平衡，其中熊去氧胆酸作为抗炎性FXR拮抗剂发挥作用。在小鼠模型中，敲除T细胞中的FXR表达可抑制移植物抗宿主病（GvHD）的发生。这些观察结果的临床相关性得到了临床试验的支持，该试验前瞻性地招募了接受异基因干细胞移植的患者（主要因恶性疾病），结果显示UCDA可有效减轻GvHD并提高生存率。这些研究共同强调了胆汁酸在微生物调节炎症过程中的关键作用，这对于结肠癌和肝癌的治疗具有潜在意义。
在大型息肉预防试验中，研究人员对接受手术切除结直肠腺瘤性息肉并接受为期4年饮食干预的患者进行了血清胆汁酸测定。基线胆汁酸浓度与腺瘤复发及与癌症相关的微生物群特征呈正相关。然而，一项随机的高纤维、高水果和蔬菜、低脂肪饮食并未改变胆汁酸水平，这表明通过饮食干预改变微生物代谢物具有一定难度。需要更好的策略来有效调节次级胆汁酸的组成和丰度，以促进免疫治疗的成功。
5.3 饮食和短链脂肪酸
直观来看，调节肠道微生物群及其代谢物最直接且安全的方式是通过饮食。禁食、饮食干预及热量限制模拟物因其免疫调节特性正受到越来越多的关注。许多短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸、丙酸和戊酸，主要通过肠道微生物群对纤维和淀粉的发酵产生。共生细菌产生这些SCFAs，并在健康、非炎症的结肠免疫微环境中促进调节性T细胞（Treg细胞）的分化（图4）。系统性SCFAs水平与CTLA4免疫检查点抑制剂（ICB）的反应性降低相关，尽管另一项研究描述了粪便SCFAs与PD1阻断疗效之间的正相关关系。膳食纤维摄入量也与黑色素瘤的免疫治疗反应相关，但这种相关性被非处方益生菌的非处方使用所抑制； 本研究中SCFAs的关联尚不明确。在一项针对健康成年人的随机研究中，基于抗性淀粉、菊粉和醋的饮食干预提高了粪便和血清SCFA水平。正在进行的DIET临床试验正在研究高纤维饮食与ICB联合应用于黑色素瘤和肾细胞癌的效果（NCT04645680）。进一步解析SCFAs对高纤维饮食效果的贡献及其与其他代谢物的关系至关重要。体外SCFA补充在CAR-T细胞扩增过程中可改善其功能，再次凸显了体外应用代谢物可能成为潜在临床途径。
短链脂肪酸（SCFAs）如乙酸是T细胞和肿瘤细胞在低葡萄糖或糖酵解受限条件下生长的替代碳源。有趣的是，乙酸通过与乳酸相同的MCT转运蛋白被摄取。进入细胞后，乙酸由乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）转化为乙酰辅酶A。 功能上，乙酸补充可促进体外培养的T细胞中组蛋白乙酰化和干扰素γ（IFNγ）的表达（图3）。此外，感染期间血清中乙酸水平的升高可改善记忆性CD8+T细胞的功能。作为一种潜在的治疗方法，阻断ACSS2（肿瘤细胞消耗乙酸所必需的酶）可增加T细胞获得乙酸的可用性，并在动物模型中刺激T细胞对乳腺癌的免疫反应。
5.4 生酮膳食
生酮饮食含有高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物（通常每天少于40克）。碳水化合物的缺乏会导致酮体水平急剧上升——特别是3-羟基丁酸（3HB）和乙酰乙酸——这有利于线粒体呼吸而非糖酵解作为能量代谢方式。生酮饮食最初被提出作为一种干预措施，以帮助对抗癌症，其依据是葡萄糖匮乏对癌细胞的直接影响。然而，酮体也对免疫系统产生作用。例如，3HB和乙酰乙酸可增强CD8+T细胞功能并改善抗肿瘤免疫力（图4）。类似地，模拟禁食的饮食被证明可改善对免疫检查点抑制剂（ICB）的反应，同时减少心血管副作用。机制上，间歇性生酮饮食或补充3HB被证明可抑制髓系细胞上PDL1的上调，并促进与抗肿瘤效应功能相关的CXCR3+T细胞的扩增。多项随机临床研究探讨了生酮饮食对乳腺癌患者的影响。持续超过1个月的生酮饮食耐受性良好，可实现血清3HB浓度升高，并减少体重和脂肪质量，同时肌肉质量得以保留。另一项研究显示，化疗期间采用12周生酮饮食可降低血清胰岛素水平并缩小肿瘤大小，与对照组相比，这一令人鼓舞的结果需要进一步验证。血清中TNFα水平下降和IL-10水平升高提示其对炎症的影响。这些研究表明，生酮饮食可实现全身代谢改变，从而增强化疗的抗肿瘤效果。一项针对转移性肾细胞癌患者在免疫检查点抑制剂治疗期间采用生酮饮食的临床研究（NCT05119010）因招募困难近期被终止。
令人意外的是，最近一项临床前研究发现，生酮饮食通过转录因子BACH1促进恶性细胞的肿瘤转移。这一发现缺乏在人类研究中的复制和调查。尽管如此，它提醒人们要对生酮饮食保持谨慎，尤其是在非转移性疾病中。
5.5 多酚类
石榴富含多酚类化合物槲皮素，它是尿石素A的前体，常被大众媒体宣传为“超级食物”。口服尿石素A补充剂可在前临床模型中改善抗癌T细胞免疫力。体外研究显示，尿石素A通过刺激线粒体自噬（mitophagy）促进干细胞样CAR-T细胞池的扩增。此外，来自卡姆果（Myrciaria dubia）的尿石素A前体物质castalagin在前临床模型中被证实可改善免疫疗法疗效，且与肠道Ruminococcus属菌群的扩增相关（图4）。在晚期非小细胞肺癌或黑色素瘤患者中，正在进行一项I期临床试验，测试卡姆果粉末的膳食摄入与标准免疫疗法的联合应用（NCT05303493）。在一项针对健康志愿者的随机临床研究中，尿石素A补充剂被证实安全，且可增加外周淋巴细胞和自然杀伤细胞。它还减少了促炎性细胞因子，并诱导了免疫表型的变化。尽管这些对免疫细胞的影响令人鼓舞，但其对抗肿瘤免疫力的影响仍需在患者中进行研究。
白藜芦醇是另一种存在于多种植物中的多酚类物质，包括葡萄和浆果。其已报道的多种作用包括通过激活受体NKG2D（也称为KLRK1）诱导应激配体以刺激自然杀伤细胞（NK细胞）（图4）。此外，白藜芦醇对细胞因子分泌的直接免疫刺激作用已被描述。其适当剂量存在争议，药理学活性浓度通常远高于通过红葡萄酒摄入等途径可达到的剂量。一项人类I期研究确立了白藜芦醇的非线性剂量-反应关系，表明较低剂量可能具有抗癌作用。然而，关于白藜芦醇与免疫疗法协同作用的临床证据尚不充分。
5.6 亚精胺
精胺是一种天然存在的多胺，其水平在禁食或热量限制时会上调，且能在多种动物中诱导自噬并延长寿命。禁食或给予热量限制模拟物精胺和羟基柠檬酸，会导致纤维肉瘤和肺癌模型中调节性T细胞（Treg细胞）的自噬依赖性耗竭。值得注意的是，通过禁食或热量限制延长模式生物的健康寿命和寿命，依赖于精胺合成增加以及真核翻译起始因子5A（eIF5A）的脱氨基化，这导致eIF5A依赖性翻译促自噬转录因子TFEB，并刺激自噬流。假设，与年龄相关的精胺水平下降可能解释了相应自噬流的减少，进而通过影响免疫系统促进衰老过程。相应地，精胺可激活eiF5A亚氨化-自噬通路，体外重塑来自衰老人类捐赠者的B和T淋巴细胞。禁食和口服精胺补充均可增强在同基因小鼠模型中，化疗诱导的免疫原性细胞死亡联合PD1阻断的疗效（图4）。
关于精胺补充剂的促免疫监视作用，已提出替代eiF5A超乙酰化机制的解释。例如，精胺通过抑制乙酰转移酶EP300来刺激自噬，相应地，EP300抑制剂C646可增强免疫原性化疗的疗效。 此外，精胺可通过增强线粒体三功能蛋白的活性来增加脂肪酸氧化。脂肪酸氧化增加有利于T细胞的增殖、线粒体呼吸和细胞因子产生，并与老年小鼠中的PDL1阻断作用协同作用。这些发现表明，精胺对免疫系统具有多方面的作用。口服高纯度精胺（三氢氯化精胺）已在健康志愿者中进行评估，且耐受性良好。然而，仅精胺（精胺的代谢产物）在治疗个体的血浆中升高。因此，需要进一步研究以确定精胺的最適剂量，并测试其在患者中的潜在免疫刺激作用。
5.7 B族维生素和D族维生素
来自饮食、补充剂或肠道共生菌的维生素可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。这适用于B族维生素，它们至少部分由微生物群产生。补充烟酰胺（维生素B3的酰胺形式，也是NAD+的前体）可预防小鼠和人类移植受者中由紫外线诱发的皮肤癌。口服烟酰胺治疗小鼠可通过增强自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞介导的免疫监视，延缓乳腺癌（luminal B型）的致癌过程。 此外，维生素B3以CD4+T细胞依赖性方式增强胰腺导管腺癌对吉西他滨基化疗的敏感性。值得注意的是，体外培养时添加烟酰胺的自然杀伤细胞表现出葡萄糖代谢增强、抗氧化应激能力提升、细胞毒性活性增强及细胞因子分泌增加，从而提升了非霍奇金淋巴瘤患者接受自然杀伤细胞输注的临床疗效。
其他B族维生素也具有免疫调节功能。维生素B5（泛酸）作为辅酶A的前体，可重新编程T细胞向氧化磷酸化（OXPHOS）方向发展，使其分化为产生IL-22的CD8+T细胞，并增强抗PD-L1抗体疗法在小鼠中的疗效。维生素B6（吡哆醇）是高效抗肿瘤免疫反应所必需的。由肠道微生物群产生的维生素B12（钴胺素）作为组织修复的限制性因素；例如，在实验性结肠炎中，它参与一碳代谢和组蛋白甲基化，这些过程对于表观遗传重编程至关重要。然而，血浆中维生素B12浓度过高与免疫治疗效果不佳临床相关。一项关于B族维生素补充对癌症风险影响的系统综述发现矛盾结果，尤其涉及B6和B9。鉴于B族维生素补充广泛应用，其对癌症风险及作为治疗手段的不明确影响，亟需开展彻底的机制研究和前瞻性临床试验。
维生素D通过维生素D受体（VDR）发挥调节作用，VDR是一种由肠上皮细胞表达的转录因子。VDR的激活会导致微生物群落的分类学变化，进而影响黏膜免疫、宿主防御、炎症和免疫功能。肠上皮细胞中VDR条件性敲除的小鼠表现出微生物群和代谢组的改变（伴随次级胆汁酸增加），以及JAK2–STAT3通路信号传导的增强，最终导致结肠癌变。相比之下，维生素D通过改善T细胞介导的移植性黑色素瘤抑制作用及与检查点抑制剂的协同反应，在小鼠中发挥免疫刺激作用。这种维生素D的作用与小鼠肠道中Bacteroides fragilis的扩增相关，口服灌胃该细菌即可赋予黑色素瘤抵抗表型（图4）。
大型研究已将低25-羟基维生素D水平与维生素D代谢通路及生物合成基因的遗传多态性与癌症死亡率相关联。鉴于其众多积极作用，维生素D补充剂已在多项大型临床试验中进行研究。然而，在前瞻性D-Health临床试验中，未发现维生素D补充剂对死亡率有显著益处。在排除早期随访期的亚组分析中，维生素D补充甚至导致癌症死亡率升高。相反，在前瞻性VITAL临床试验中，维生素D治疗组观察到晚期癌症显著减少，尤其是在体质指数低于25的个体中。在一项针对接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的晚期癌症患者的小型临床研究中，维生素D补充剂主要纠正了94%的患者中发现的维生素缺乏症，且补充组实现了更长的总体生存期。综上所述，这些相互矛盾的研究表明，在未经筛查的一般人群中，维生素D补充剂的益处尚不明确，而关于维生素D在癌症免疫治疗中的前瞻性随机试验值得进一步考虑。
6 结论
肿瘤细胞代谢为治疗干预提供了看似无限的潜力，许多潜在药物已进行临床试验。然而，历史上这些药物在开发过程中对免疫相关副作用的关注度较低。作者认为，这种免疫中立的开发策略可能解释了某些抑制剂在临床试验中失败率较高的原因，例如针对线粒体酶、糖酵解或乳酸分泌的抑制剂。然而，一些专门针对免疫抑制通路的药物，如IDO1或A2抑制剂，也缺乏疗效。这引发了是否需要开发更好的模型系统而非当前基于肿瘤细胞系接种的小鼠模型的疑问。尽管如此，ivosidenib获批用于mIDH1-AML，以及vorasidenib在mIDH 2级胶质瘤中的令人印象深刻的III期研究，都表明代谢抑制剂可以安全有效，即使这些例子针对的是突变酶。许多正在进行的临床试验提供了有希望的途径，包括调查CD73靶向抗体oleclumab的III期研究。
多项研究终止了A2腺苷受体抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的试验，这表明免疫检查点抑制剂（ICB）可能并非所有代谢干预措施的理想选择。近年来，研究揭示了多种新的耐药机制，这些机制可能为更优的联合治疗策略提供依据，例如谷氨酰胺代谢抑制剂与mTOR抑制剂的联合，或腺苷与IDO1抑制剂的联合。合成代谢致死性是癌症免疫治疗领域的一个令人兴奋的新概念。作者预期，基于这一概念的系统性筛选方法或假设驱动的研究将推动新型联合治疗方案的设计。
以饮食和微生物群为中心的干预措施正日益受到关注，目前正在进行的几项试验可能为该领域进一步研究铺平道路。关于精氨酸、castalagin、胆碱、去氨基酪氨酸、I-3-A、丙酸、肌苷、精胺和维生素D的免疫刺激作用的临床前证据，正推动设计临床试验，其中这些代谢物通过口服补充。然而，大多数饮食或补充剂方案的临床证据要么存在争议，要么不足。尽管有令人鼓舞的试验正在进行，但作者认为，该领域中复杂的药代动力学/药效学（PK/PD）研究大多难以实现。此外，基于生物标志物的适宜患者群体的筛选将是成功完成试验的关键，这些试验将免疫疗法与饮食或补充剂干预相结合，以及与更传统的药物候选物相结合。
代谢调节剂在细胞治疗产品体外扩增领域展现出另一项令人振奋的应用。研究表明，多种靶向代谢的药物能显著提升CAR-T细胞的功能、干细胞特性及体内疗效，例如脱氧雪尼尔（DON）、肌苷、2-DG、烟酰胺、MPC抑制剂、尿石素或V-9302等药物均证实了这一效果。将这些化合物作为细胞培养的体外补充剂使用，可规避药代动力学不足或不必要毒性的风险，提供独特的治疗灵活性。此外，若临床应用成功，这种免疫代谢的体外调控技术将为未来的体内干预措施奠定基础。
原文链接： https://doi.org/10.1038/s41573-025-01227-z
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免疫疗法细胞疗法
2026-02-06
·懒羊明
重磅：PD-L1/VEGF展现出“超越性的临床数据”111 亿美元购入药物！BioNTech/BMS 首次披露 PD-L1xVEGF 双抗全球Ⅱ期数据
在本周举行的2025年世界肺癌大会（WCLC）上，BioNTech联合BMS发布其PD-L1 × VEGF双特异性抗体候选药物pumitamig（BNT327）的全球Ⅱ期研究中期结果，涉及初治广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，数据显示抗肿瘤效果显著、安全性良好。最新数据与此前中国获得数据成果保持一致，为推进Ⅲ期试验提供了有力支持。
临床结果显示，截至2025年8月7日数据截止点，在43名接受安全性评估的患者中，38名可评估患者的确认总缓解率（cORR）达到76.3%，疾病控制率（DCR）为100%。不同剂量组的数据存在一定差异：20 mg/kg组的cORR高达85%，而30 mg/kg组为66.7%；但在无进展生存期（PFS）上，高剂量组更优（7个月 vs 6.3个月）。总体PFS为6.8个月，中位总生存期（OS）尚未成熟。
安全性方面，未发现除化疗、PD-(L)1抑制剂或抗VEGF类药物已知不良反应以外的新安全信号。在安全性评估中，20 mg/kg组出现一例3级以上血痰不良事件，30 mg/kg组出现五例，包括高血压、血小板计数下降、咯血、蛋白尿和肺栓塞，停药率为14%，且未发生治疗相关死亡。
Türeci 指出，结果“令人兴奋且引人注目”，其疗效并不逊色于目前基于免疫疗法的标准方案，并承认随访时间仍然很短。对比现有治疗格局，pumitamig展现出了突出的潜力。当前的一线标准治疗为罗氏Tecentriq（atezolizumab）联合化疗，该方案基于2019年IMpower133Ⅲ期研究的结果获批。其ORR为60%、DoR为4.2个月、中位PFS为5.2个月。相比之下，pumitamig的中期结果在疗效上具备明显优势，有望成为下一代免疫治疗骨干药物。
值得注意的是，pumitamig 的疗效结果与今年 3 月在欧洲肺癌大会（ELCC）上公布的中国Ⅱ期研究高度一致。该研究在 30 mg/kg 剂量组中取得了 85.4% 的客观缓解率（ORR）和 6.9 个月的无进展生存期（PFS）。BioNTech 首席医疗官 Özlem Türeci 博士表示，这一“高度一致”的全球数据，再次印证了早期中国研究的可靠性。BMS 项目负责人 Bryan Campbell 也指出，最新数据与中国读数保持一致，为推进Ⅲ期试验提供了有力支持。
目前，全球关键性Ⅲ期临床试验 ROSETTA LUNG-01 正在进行，重点评估固定剂量（等效于 20 mg/kg）的 pumitamig 联合化疗，与现行一线标准方案 Tecentriq 联合化疗直接对比，以进一步验证其临床价值。
BioNTech 通过收购中国企业普米斯生物拿下了 BNT327 的全球完整权益。今年 6 月，公司又与百时美施贵宝（BMS）达成战略合作，对方先期支付 15 亿美元，同时整体合作价值最高可达 111 亿美元。这笔交易不仅体现了 pumitamig 在肿瘤免疫治疗领域的潜力，也为它后续的临床推进提供了充足的资金和资源支持。
华海药业旗下子公司华奥泰生物同样是跟普米斯一样的PD-L1/VEGF双抗，此前已经公开了全球首个PD-L1/VEGF，HB0025联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线治疗局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌，二期临床数据公示。 疗效显著，客观缓解率ORR高达86.7%、疾病控制率100%，6个月无进展生存率PFS高达96.3%，安全性可控，无治疗相关死亡，常见不良事件可管理。且无论错配修复状态（MMR）如何均展现优异疗效。 当前正在推进Ⅲ期试验，针对OS，可能直接头对头K药帕珀利珠单抗以及T药德曲妥珠单抗，有望为子宫内膜癌一线治疗提供全新选择。
HB0025 联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）II 期研究，凭借优异的研究数据成功入选CSCO年会的口头报告，将在此次会议上首次正式对外重磅发布针对鳞状NSCLC及非鳞状NSCLC的疗效与安全性数据。
Leading PI（牵头研究者）周彩存团队，同济大学医学院肿瘤研究所所长、附属东方医院肿瘤科主任。
拭目以待，普米斯跟华奥泰生物的临床大PK。
盘后到处是利好！
中国临床肿瘤学会（CSCO）2025 年会将于9月11日-14日首次移师山东济南。
届时，华奥泰生物（华海药业子公司）将以1场口头报告、1个壁报：展示全球首创抗 PD-L1/VEGF 融合蛋白 HB0025 的最新临床进展和成果。华奥泰将在2025年内启动针对子宫内膜癌和非小细胞肺癌的三期临床试验。
02
核心亮点
【口头汇报】HB0025 联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）II 期研究，凭借优异的研究数据成功入选口头报告，将在此次会议上首次正式对外重磅发布针对鳞状NSCLC及非鳞状NSCLC的疗效与安全性数据。
Leading PI（牵头研究者）周彩存教授，同济大学医学院肿瘤研究所所长、附属东方医院肿瘤科主任。
临床数据绝对炸裂！
不然不可能会入选口头汇报，要知道去年的康方生物的数据普米斯的数据都是来自周彩存团队的研究！
HARMONi研究显示Ivonescimab联合化疗在EGFR突变耐药NSCLC中带来PFS显著改善，但OS未达显著，且疗效可能主要源于VEGF阻断而非PD-1抑制，PD-L1恰恰属于差异区间。细节差异还是在特定人群或治疗线次中可能略有不同。亚洲患者对VEGF抑制剂反应更好，非亚洲患者获益有限。• 一线治疗中：研究提示 PD-1抑制剂可能带来更长的PFS，但OS仍无显著差异。• 无骨转移患者中：PD-L1抑制剂可能带来更好的OS获益（HR = 1.893，P = 0.044）。• 安全性方面：PD-L1 抑制剂在某些研究中显示出 更低的免疫相关不良反应（irAEs）发生率，但总体 AE 发生率相似。这么看，PD10-1/VEGF方案可能成为治疗选择之一，但并非突破性进展，需结合患者背景谨慎使用，而PD-L1/VEGF的OS潜力尚未被彻底激活。华海药业：PD-L1/VEGF双抗全球首个子宫内膜癌二期临床数据展示
近日，在2025年第28届临床肿瘤学会CSCO上，全球首个PD-L1/VEGF，来自上海华奥泰生物的HB0025联合化疗（卡铂+紫杉醇）一线治疗局部晚期、转移性或复发性子宫内膜癌，二期临床数据得以公示。
临床显示HB0025疗效显著，客观缓解率ORR高达86.7%、疾病控制率100%，6个月无进展生存率PFS高达96.3%，安全性可控，无治疗相关死亡，常见不良事件可管理。且无论错配修复状态（MMR）如何均展现优异疗效。
当前正在推进Ⅲ期试验，针对OS三期临床设计上，一定会十分考究，可能直接头对头K药帕珀利珠单抗以及未来直接跟T药德曲妥珠单抗直接对抗，并有望为子宫内膜癌一线治疗提供全新选择。
2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，华奥泰公布了HB0025联合化疗（紫杉醇+卡铂）用于一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌的II期临床研究数据，结果非常出色：客观缓解率（ORR）：在51例可评估患者中，ORR高达84.3%，疾病控制率（DCR）达到了100%。此次60例可评估患者中，ORR提升到86.7％人群覆盖：不仅在dMMR人群中ORR达到100%，在占大多数的pMMR人群中，ORR也达到了85.4%。
数据可以说是十分炸裂！
随后，9月11日，周彩存教授研究团队将在此次年会上为华奥泰生物的双抗药物站台，公布重要的NSCLC二期临床数据。这也是业内极为关注的又一个重磅管线。
作为BD前哨站，华奥泰生物近期动作频频，接下来还将再次远赴欧洲参加十月下旬举办的ESMO年会，继续展示HB0025优异的临床数据，我们拭目以待！
华奥泰生物是继康方生物和三生制药后最为被看好的BD中军。作为有能力把第一个适应症推上市，其实BD只是小菜一碟了，公司自身有资金加持，或者说完全不需要任何BD。只是瞄准BD，如今显得本末倒置，鼠目寸光。
这里是星辰大海，只买不卖，第一阶段目标33.06解放可转债，下一阶段目标42.68天空无尽头！9月BD落地，千亿市值起！
PD-L1/VEGF华奥泰生物HB0254月数据：sqNSCLC_82.9%，PD-L1阴性ORR87.5%；(联用化疗，40例患者，ASCO不披露是因为数据不成熟，随访期短)；NSCLC分sq和nsq，入组80人，剂量有10mg20mg2个，3期临床会用20mg。20mg疗评40人，整体ORR在80-83%，中位观察期4个月；ORR一直会变(SD会变成PR)，公司表示会在ESMO公布数据。其中华海的整体ORR在80-83%（40例），对比康方的sqNSCLC的ORR=71.4%（63例）、nsqNSCLC的ORR=54.2%，对比三生的sgNSCLC的ORR=54.5%（12/22），nsgNSCLCORR=75%（9/12）。8月数据：HB0025联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的二期临床数据尚未完全正式对外公布，但已有部分信息披露。据了解，该二期研究入组了80例患者，包括鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC，剂量有10mg和20mg两种，其中20mg剂量组评估了40人，整体客观缓解率（ORR）在80%-83%，中位观察期为4个月。在PD-L1阴性患者中，ORR高达87.5%。此外，HB0025联合化疗一线治疗NSCLC的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率较低，为8.9%。纵向对比，高于康方和三生制药，绝对的BIC。其实，从5月20日开始市场已经在交易HB0025肺癌数据了，一切都是奔着该数据来的。
昨天华创证券的电话会议上，华海药业主动公开的HB0056正在对外BD
今日，该款全球FIC创新药就迎来了临床新进展
华奥泰生物公布：【全球创新双抗HB0056（TSLP/IL-11双特异性抗体）完成哮喘适应症首例受试者入组给药】
2024年1月华奥泰生物在新西兰申报了临床，25年1月在美国FDA申报了一期临床，紧接着7月在国内申报了临床，此次首日达成患者入组，积极推进，计划明年完成2期临床。
中国药企在呼吸领域的BD活力早已显现，根据医药魔方统计：TSLP靶点已诞生8项许可交易，总金额达31亿美元。其中，恒瑞关联方在美国成立One Bio公司（后更名Aiolos Bio）→ 2023年8月以2500万美元首付+10.25亿里程碑款获得恒瑞TSLP单抗SHR-1905（代号AIO-001）海外权益。One Bio公司凭借这一款TSLP药物，2024年1月被GSK以14亿美元收购（10亿首付+4亿里程碑），这样恒瑞间接实现资产增值。TSLP靶点逐渐被MNC认知。
而在IL-11领域，今年6月，迈威生物9MW3811IL-11单抗授权给了Calico Life Sciences（Alphabet旗下）公司，对价$5.96亿美金，这也是IL-11领域最大BD。
华奥泰生物自主研发的全球首个靶向TSLP/IL-11人源化双特异性抗体HB0056今日完成哮喘适应症首例受试者给药。
哮喘是全球范围内最常见的慢性疾病之一，全球哮喘患者达3.58亿。我国哮喘的未控制率高达55.1%，病死率为36.7人/万人，远远超过世界平均水平。预计华奥泰生物TSLP/IL-11对外授权的总里程碑超过15亿美金以上。
关于HB0056
HB0056是以抗TSLP人源化单克隆抗体为亲本抗体，在N端连接抗IL-11单链纳米抗体的双特异性抗体，能高特异性地靶向TSLP和IL-11这两个靶点。研究表明，TSLP在多种炎症性皮肤病及呼吸系统疾病的发病中发挥重要作用。IL-11是一种具有多效性的细胞因子，参与多种自免疾病及肿瘤的发生和发展。TSLP和IL-11均以不同的机制参与诱导Th2反应、气道炎症和哮喘的发病机制，两者可以互补作用来影响该疾病。同时阻断TSLP和IL-11通路可以为哮喘患者提供更好的疗效，特别是对于那些在不受控制的炎症后发生气道重塑和纤维化的患者。
市场竞争情况
目前尚无同时靶向TSLP和IL-11这两条信号通路的药物上市。由阿斯利康与安进联合开发的Tezspire（Tezepelumab）为靶向TSLP的单克隆抗体药物，已被FDA和欧盟批准作为一种附加维持疗法，用于治疗12岁及以上严重哮喘儿童和成年患者。
关于华奥泰
华奥泰生物系华海药业子公司，是一家以自主研发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤和自身免疫疾病等领域生物新药的研发。目前已有12个项目在临床阶段：包括已经完成关键临床试验且所有终点达成的，国内首家自研治疗泛发性脓疱型银屑病的IL-36R单抗；和目前临床II期研究已经在子宫内膜癌、非小细胞肺癌等多个肿瘤疾病中观测到积极信号的PD-L1/VEGF双抗；首个具有双重杀伤作用并针对难治性肿瘤的CD73-ADC；全球首款靶向IL-17A与IL-36R的双抗等核心项目。
华奥泰目前正在积极寻找国内外合作伙伴，共同推进，合作开发，期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药，满足广大患者对具备安全性、有效性、可及性和可负担性生物创新药的需求，致力于用创新改变世界！
2024年欧洲ASCO年会上，上海市东方医院 肿瘤科主任主任医师 教授 博士生导师、同济大学医学院肿瘤研究所所长、国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席、中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员周彩存教授，公布了康方生物AK112依沃西单抗的临床数据，康方成为了一代药王！
9月11日中国CSCO年会上，上海市东方医院 肿瘤科主任主任医师 教授 博士生导师、同济大学医学院肿瘤研究所所长、国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席、中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主任委员、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员周彩存教授，即将公开华奥泰生物HB0025的二期肺癌临床数据，拭目以待！
下一个五年BD怎么赌？
随着最近2年MNC疯狂扫货PD1/VEGF后，我认为下一个重磅BD的策源池是：「PD1/VEGF+ADC」三抗（或联用CTLA-4）
目前，专注于开发同时靶向 PD-1/VEGF 再加上其他机制（例如 ADC 中常见的细胞毒性 payload，“三抗”特指三特异性抗体）的药物，并将其与 ADC（抗体偶联药物）的治疗理念或组件进行结合的公司值得关注。
做一个简单盘点：
1. 三生制药
产品管线：SSGJ-707 (707)
靶点/机制：抗 VEGF/PD-1 双特异性抗体
研发策略/阶段：与 ADC 药物 (BL-B01D1) 联合用药
最新进展：2025年2月与百利天恒达成合作，在中国大陆地区共同推进707与BL-B01D1（一款双抗ADC）联合用于实体瘤的治疗。II期临床数据显示其在非小细胞肺癌上ORR和DCR优异。
2. 康方生物/Summit Therapeutics
产品管线：Ivonescimab (AK112/SMT112)
靶点/机制：抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体 (源自康方生物授权)
研发策略/阶段：与 Pfizer 的多种 ADC 药物联合使用
最新进展：2025年2月宣布与辉瑞（Pfizer）开展临床试验合作，评估Ivonescimab与辉瑞的几种ADC联用治疗多种实体瘤的效果。临床试验预计于2025年年中启动。
康方生物方面2025年8月4日，CDE批准其与宜联生物的 B7-H3 ADC（YL201）联合用于晚期实体瘤的Ⅰ期临床，这也是依沃西首次与外部 ADC 联用。
另外，康方自研双抗 ADC（AK146D1，Trop-2/Nectin-4 靶点），2025年7月在澳大利亚完成Ⅰ期首例给药，后续计划探索与自身 PD-1/CTLA-4 双抗或 PD-1/VEGF 双抗的联合治疗。
3.华海药业（华奥泰生物）
产品管线：HB0025（PD-L1/VEGF 融合蛋白）
靶点/机制：PD-L1 + VEGF
研发进展：2025年7月向CDE 递交Ⅲ期临床启动前会议申请，适应症：晚期/复发子宫内膜癌，预计9月递交肺癌二期临床启动前沟通。已同步在中国开展NSCLC、肝癌、结直肠癌等Ⅱ期扩展队列。
ADC 管线联用规划
产品：HB0036（CD73-ADC，双毒素-Linker 平台）
靶点/机制：CD73（腺苷通路）
研发进展：Ⅰ期临床进行中，计划2025年下半年递交Ⅱ期方案
联用布局（公开口径）：公司多次在业绩说明会中透露，正在设计“HB0025 + ADC”联合方案，2025年8月20日华海药业在公众号平台公布了华奥泰已构建了“单抗+双抗+ADC”的丰富肿瘤产品管线： 5款单抗/双抗处于临床后期；1 款单抗ADC临床I期/双靶点 ADC即将递交IND。
全球最强PD-L1/VEGF双特异性抗体的BD之争来了。有望碾压三生制药，达成全新BD。头把交椅之争，看你们谁打得赢谁？普米斯→BioNTech→BMS首付款15亿美金(110亿人民币)，总里程碑111亿美金授权VS.华奥泰生物→华海药业尚未授权，BD持续谈判中普米斯BNT327（pumitamig）二期肺癌临床数据公开时间：9月6日地点：巴塞罗那大会：世界肺癌大会WCLC华奥泰生物HB0025，二期肺癌临床数据公开时间：9月11日17：00地点：济南大会：2025第28界全国临床肿瘤学会CSCO同时参加2025年欧洲肿瘤内科学EMSO年会，并展示临床数据下一个百亿美金BD潜在靶点聚焦：中国生物制药、信达生物、华海药业(华博生物)，拥有绝对BD选择权。下一步的BD投资策略，就是关注三期大药的海外BD，这跟美国对欧洲大药企降药价有关。大MNC必然会压缩自己的研发成本，转而向中国采购后期管线，实现更快速的回本得利。当前，谁拥有全球靠前管线，谁就占得先机。2025年四季度到2026年将是创新药BD的最疯狂的阶段。MNC如何把握自己未来数十年的领导地位，除了跟美国摊牌，谈判药价只之外，就是要转向中国，大力购买资产，不会再观望了，刀已经架到脖子上了。万分紧急，谈不谈得拢，美国药价必须降下来。研发端承压，只能依靠外援，现在最强外援就是中国biotech资产。TSLP恒瑞医药卖亏掉的靶点，长效TSLP抗体启动首个三期临床
23年8月，恒瑞把TSLP单抗，以2500万首付款总金额10.25亿美金卖给了ONE BIO(后改名为Aiolos Bio)。2023年10月，Aiolos Bio, Inc.宣布完成了超额认购的 2.45 亿美元 A 轮投资，一度成为当年美国最大的一笔biotech融资。仅仅过去了五个月，2024年1月，Ailolos以10亿美元首付款被GSK收购，同时里程碑付款高达4亿美元，GSK奔着的就是这款TSLP抗体。这中间就是BD的商战啊，GSK肯定找了很多打手去询价、压价，恒瑞才会卖的如此便宜，十分可惜。好在恒瑞保住了国内权益这不三期临床已经开始了。另外，IL-11靶点的最大BD交易由迈威生物（688062.SH）与Calico Life Sciences（谷歌母公司Alphabet旗下抗衰老公司）于2025年6月26日达成，交易核心为9MW3811靶向IL-11的人源化单克隆抗体，授权金额为5.96亿美金。华奥泰生物的HB0056则将二者结合起来，开辟了TSLP/IL-11双靶点，2025年7月HB0056注射液的Ib/II期临床试验正式启动，主要评估其治疗中重度哮喘的安全性和有效性。HB0056是全球首个同时靶向TSLP和IL-11的双抗药物，目前尚无同类双抗获批上市。华奥泰生物已在新西兰、美国和国内获得临床试验许可。当前，公司正在给HB0056寻找潜在买家，如果按照单抗超10亿美金的对外授权，预计HB0056双抗的潜力巨大。罗氏值得尊敬！TIGIT靶点和IL-36R集体失败，损失百亿美金。罗氏全部退出双抗路子走错了，他走错了，给全球看到了三抗的希望，所以这两年才有很多玩家进入三抗。罗氏一直充当一个踩雷的，它活下来就是最强王者，它死去，就是给后人铺路，值得尊敬！罗氏在TIGIT和IL-36R的教育失败之下，必然会加快寻求抗肿瘤➕自勉的新靶点。抗肿瘤领域的PD-1/VEGF双抗，以及ADC三联疗法是当下必然选择了，自免领域的哮喘和COPD慢阻肺，PDE3/4 靶点以及TSLP单抗以及TSLP/IL-11是非常好的选择。建议罗氏早日上桌，听说已经在通过中间商寻求国内的PD-1/VEGF了，肯定也问了康方了。我认为，对于华奥泰生物的HB0025，以及HB0043都是即将BD出去的大热门。
贝达药业
接下来大事件梳理：
9月参加世界肺癌大会，10月参加欧洲肿瘤内科学EMSO年会。
9月参加医保谈判，10月禾元生物上市！
千万不要被这个庄家吓傻了，每天都在大宗折价交易。
你就跟他耗时间就行了，浙江资本，你懂的呀，见一点矛头小利，就要割韭菜的。
你就跟他耗时间，因为你还年轻！有句话怎么说的，在强的主力，都耗不过三个月的成本起，要完蛋大家等到行情结束的时候一起完蛋！
你主力大几十亿，我拿几十万跟你玩！
有的就是时间！当然烦也包括华海。
三生现在基本进入下半场了就不说了，其他科创板还有很多新药没上市的，继续深耕其中！
希望这次我么你看错！
荣昌生物
PD-1/VEGF双抗来了，太晚了。
RC148也来了靶向PD-1/VEGF双抗，适应症局部晚期或转移性非小细胞肺癌，进度推进临床2期。
太晚了，三生华海都三期了，神州君实也2期了！
就属你最慢！
靶向CLDN18.2的ADC药物RC118治疗HER2阴性胃癌，临床推进。
销售看来也是个好人，免费赠送1患者64瓶药，免费赠送2患者84瓶药。这背后损失最大的还是康方药业，“临床研究药品”也是已上市的产品，一盒药也要1.3万元。吃完饭砸锅，患者也不容易。这也说明了一点，PD-1安全性没问题，但是副作用是真的有，PD-L1就可以解决这个问题。也难怪BMS能够花111亿美金拿下BioTech的PD-L1/VEGF。下一个最大的爆炸点就是这个双抗靶点。目前全球范围看，就只有华海药业(华奥泰生物)在谈BD，谁会出手，默沙东还是罗氏，拭目以待！
$华海药业(SH600521)$
害怕关税的这两天估计也卖差不多的！真正做价值投资的会逢低买入！
一切逻辑都没改变，基本面没有任何变化，甚至今年销售额突破100亿，仿制药转型创新药没有变，超强BD握在手没有改变，唯一改变的人投资者的心态！
希望能有更多专业的机构去调研下公司的实际能力，再来，不要空穴来风，听风就是雨！投资需要的耐心和信心，而不是一则消息！
hot目前三个FIC合理的估值是600亿以上！
其实对于PD-1/VEGF，以及PD-L1/VEGF特异性双抗而言当前最好的策略就是，逢低布局康方生物、三生制药/三生国健、华海药业、神州细胞、君实生物、宜明昂科，以及海外映射的SUMMIT，BioNtech，BMS，辉瑞甚至MSD。下一代千亿美金癌症之王就是从此诞生！这些公司里面选择好的投资标的就行了，谁成功了，谁就是下一个最起码千亿市值的BIGPHARMA or BIOPHARMA。
致医药人的第三封信：【不要再被“药品关税”给恐吓了】
“药品关税”多么熟悉的名字啊，从今年三月至今一直威胁着全球神经。 大而美法案签署都快一周了，不单是打击本国药企的利润，还削减本国民众福祉。
今日，药品关税谣言再起，一边要求都去美国建厂，一边给进口药品加税，既要又要，毫不知耻。
今年4月特哞叫嚣威胁加关税，此时的各方都是很敏感的，再看当时的预判，完全没有问题！ 而后中国创新药走出了气势磅礴的行情！
今年这种威胁持续存在，特的疯狂行为还在持续，朝思暮想的制造业回流短期不可能完成的事情，特走了都完成不了，最后只有一个字流产，反而更会激发MNC选择中国的早期研发管线来补充自己的损失，对BD交易是利好。
中国的医药出海任重而道远，仿制药有深耕美国市场的华海药业，就在本周迪哲药业的舒沃替尼在美国获批上市，远大医药的核药在美国获批上市，这都是中国创新药里程碑的事件。
不要因为别人家里打孩子，自己脸上一丈红。别人家长看是改革，其实是革自己的min！忽视了供应链的流动，和产业链的世界格局！
希望我们的创新药出海企业能够在各种打击之下不断前进，希望投资人也能立足长远眼光，投资中国优质创新药资产。
创新药经历短暂的调整之后，必然会迎来第二波！
此致，
敬礼！
一名合格的医药散户投资者！
如果说PD-1/VEGF已经双轮点爆了肿瘤赛道，康方生物，普米斯，宜明昂科再到三生药业千亿BD首付款+里程碑格局形成。同样，TSLP靶点已经是一个巨大爆点，和铂医药10亿美金BD，博奥信9.5亿美金，恒瑞医药19.5亿美金都出自TSLP自勉单抗，而TSLP/IL-11双靶点更是下一代自勉之王。迈威生物拿了5.71亿总里程碑，而恒瑞医药去年6月以13.98 亿元人民币将 IL-11RA 单域抗体融合蛋白 HS201 的全球权益转让给 H ECM II SPC Limited. 和 H ECM GS SPC Limited.。随后8月恒瑞医药又以最高 30.69 亿美元将 CLDN18.2 单域抗体 - IL11 偶联药物 SHR-2150 的全球权益转让给默克公司。这是国内目前IL-11单抗国内最大的BD授权。双靶点的TSLP/IL-11靶点，则全球就只有一家公司在进行BD：华海药业的HB0056作为全球FIC首个靶向TSLP/IL-11双特异性抗体，可同时抑制TSLP与其配体结合以及IL-11与其配体结合，阻断其两条下游信号通。目前已经开启了中国，美国，新西兰3地的全球多中心临床，正在跟海外MNC接洽中，这个靶点的单抗TSLP和铂医药还在临床前，就BD给阿斯利康10亿美金，而华奥泰这个是双抗靶点，是全球FIC，最起码20亿美金起了！华奥泰现在肯定是把出大中华区以外的全部授权出去，要么是给阿斯利康，要么是给辉瑞，license-out进行时！坚决优质的BD中军：三生国健坚决优质的BIOTECH孵化：华海药业坚决创新药出海楷模：贝达药业此时此刻的感受，你如果想在创新药玩，就拥抱核心的东西，抛弃杂毛的幻想。创新药没有独立普涨行情。只有个股的成长逻辑兑现。坚决买入BD排行榜中军进入这个榜单的市值可以算一下700到1000亿能进入这个榜单的下一个必然是PD-L1/VEGF靶点只是不想点名字，懂得都懂。不是一个，是三个在谈。。。以后我也会很少提到这家公司，懂得都懂。
海思科：HSK47977片获国家药品监督管理局受理】海思科公告，公司于近日收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，HSK47977片的IND申请获得受理。HSK47977是公司自主研发的全球新口服小分子抗肿瘤药物，拟用于淋巴瘤的治疗。目前，全球尚无同靶点药物进入临床阶段。临床前研究结果显示，HSK47977在体外对人淋巴瘤细胞系展现出明显的增殖抑制作用，在体内异种移植模型中能有效抑制肿瘤生长，表现出较强的靶点选择性和理想的安全窗，有望为淋巴瘤患者提供新的治疗选择。
口服药新剂型，看点十足。
【华东医药：HDM1010片获美国FDA新药临床试验批准】华东医药(000963)6月9日晚间公告，全资子公司中美华东收到美国食品药品监督管理局（简称“美国FDA”）通知，由中美华东申报的HDM1010片药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国开展I期临床试验，适应症为2型糖尿病。
这个在海外开临床，目的是等着BD的。
【华海药业：HB0017注射液（IL-17A单抗）在强直性脊柱炎适应症关键性III期临床试验首例入组。华海药业子公司上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）宣布，由公司自主研发的HB0017注射液（IL-17A单抗）在强直性脊柱炎适应症关键性III期临床试验正式启动，并于2025年05月31日在山西医科大学第二医院顺利完成了首例受试者入组。】
一直没有勇气说百奥泰，但是一直有人问百奥泰，企如其名
BIOTECH
百奥泰是国内在美国卖生物类似药最强的企业
华海药业是在美国卖仿制药最强的企业
前段时间都是关税影响，你看他们两个跟老鳖一样长时间都不换气
但是，就在上周的消息吧FDA不要求生物类似药一定要去做跟原研药等效性实验，因为非要分出个高低，完全没有必要，这就导致百奥泰在做的实验终止，粗看是损失了2个多亿，其实长期来说是天大利好，于是市场开始翻转了。
同样的华海药业也是资金一直在担心关税问题，不肯涨，但是其PD-L1/VEGF的2期临床结果十分炸裂，现在就是预期他的BD的预期，非常强烈，公司又露出了超强的管线，而且几年2款药品提交NDA，资金自然不会错过这个肥肉。
从百奥泰的翻转，我认为既然生物类似药FDA都放开了，那么仿制药的政策空间也很大。
医药行业监管，向来都是利于行业发展，解读为利好政策。
对于过去上过黑名单的药企，知假售假造假的药企，要从重处罚，秋后算账。
对于那种失信的药企，要求他们用降低你的成本来赎罪。
所以呀，医药关乎人民健康，马虎不得，不合规要重罚，这个完全没毛病。
跟二级市场没有关系，当然了这种消息一出，散户柚子就又撤退了！
刚好又给好的医药公司，创新药公司加仓的机会了！
没几个人能看懂华奥泰生物的管线，纯正BIOTECH，可以说是今年我看到国内最强的管线露出，没有之一。果然是十年磨一剑，宝剑锋从磨砺出。后面一句是啥？四个FIC，还有一个重磅的HB0046没提到。华奥泰生物首个要提交上市的创新药，效果堪比整容，GPP罕见病患者的福音来了。造福人类。HB0034是国内首个，全球第二个，治疗泛发性脓包型银屑病，感兴趣的可以看下病理图片。国内第一款是勃林格殷格翰的佩索利单抗注射液，附条件上市的，孤儿药，还在扩展三四个适应症。0034图片中是一期清除率90％，二期的数据已经刊登到期刊杂志了，100％清除率足够炸裂。感兴趣可以搜一下。大概也是突破性疗法，附条件上市，不用做三期。下半年还有一个IL-17A注射液HB0017提交上市申请。【华海药业开挂了】全球首个FIC（靶点IL-17/IL-36双特异性抗体）HB0043，开展全球多中心临床，绝对是要对外BD的大药。适用于汗腺炎和重症痤疮的治疗，公司投资者交流会上提到计划2026年达成商业转让协议。全球独家！大家可能关注点错了。1.ASCO中HB0025临床数据不错，但是公司并没有着急去BD，HB0025是全球进展最快的PD-L1/VEGF靶点，竞争相对不是很激烈，前有康方生物的成功，而后三生制药有辉瑞背书，华奥泰生物目前是三生最大竞争对手，当然跟辉瑞也形成了竞争，而辉瑞是华海的最大合作伙伴，双方关系可以说互通有无，尤其在CNO领域，华海是辉瑞的新冠药代工企业。HB0025不一定会卖的！当下在谈、再卖的比HB0025更加凶猛。不信下午问问朱博士！2.全球首个TSLP/IL-11靶点哮喘药物HB0056，这个在中美新西兰三地都进入临床1期，这个双靶点，最少10亿美金去，其实谈的也差不多了！TSLP/IL11、以及单靶点全球格局此前TSLP但单抗国内就出现了好几个10亿美金BD，更何况这是一个大药范畴，哮喘，还能扩张适应症TSLP/IL11双靶点：华奥泰生物独步天下，全球首个FICTSLP/IL11、以及单靶点全球格局（10亿美金首付款BD诞生地）TSLP/IL11双靶点：华海药业全球首个FICTSLP靶点：中国生物制药、康诺亚前排IL-11靶点：迈威生物、华海药业形成双足鼎立两家都在进行BD谈判，谁与争锋？
盟科药业
第二款1类创新药提交了上市申请，今晚公告。注射用MRX-4序贯康替唑胺片适应症为治疗糖尿病足感染(DFI)。
盟科药业是抗生素领域的独一号的存在，是一个比较特别的公司，对了，华海药业是其战略投资方和制剂的CMO服务商。
此前的三期临床数据结果显示，注射用MRX-4序贯康替唑胺片在治疗中度至重度糖尿病足感染(DFI)患者中展现出符合良好预期的安全性和有效性。
填补未满足需求，瞄准全球市场
DFI是糖尿病严重并发症之一，中国2018年有476万人患有糖尿病足感染，到2024年，增长至520万人，年复合增长率1.5%。预计到2030年和2035年，中国的糖尿病足感染人数将达到536万和542万。美国2018年有365万人患有糖尿病足感染，到 2024年，增长至376万人，年复合增长率0.5%。预计到2030年和2035年，美国的糖尿病足感染人数将达到384万和389万。
抗生素治疗是治疗DFI的核心方法。注射用MRX-4以及康替唑胺片作为新一代噁唑烷酮类抗生素，通过结构优化降低了骨髓抑制等传统药物的常见风险，尤其适合需长期治疗的感染患者。康替唑胺片自2021年在中国获批用于治疗复杂性皮肤及软组织感染以来，其临床安全性和有效性已获广泛验证。MRX-4为康替唑胺的水溶性前药，在体内转化为康替唑胺发挥疗效。2023年康替唑胺片及MRX-4获美国FDA授予用于治疗中度至重度糖尿病足感染且不伴有骨髓炎适应症合格传染病产品(QIDP)和快速通道(Fast Tack)资格认定。
盟科药业CFO兼盟科美国总裁李峙乐先生表示："DMC的积极评价印证了注射用MRX-4以及康替唑胺片的良好有效性和安全性，这是其迈向全球市场的关键里程碑。我们期待该药物能为DFI患者提供更安全的治疗选择，同时为应对抗生素耐药性挑战提供新方案。"
公司董事长兼总经理袁征宇博士强调："注射用MRX-4以及康替唑胺片的研发始终聚焦于解决未被满足的临床需求。DFI患者亟需可长期安全使用的更优的创新疗法，而现有数据进一步验证了其适合长期用药的潜力。"
既然辉瑞这个刺头选择了三生，那一定是有他的财大气粗！直接硬钢康方和默沙东，底气十足！但是说句实话啊，三生国健这个SSG-707，比不上华奥泰生物的HB0025.5月30即将召开的ASCO肿瘤大会上代表国内出战的PD-1&L1 VEGF有三位：康方生物、三生国健、华海药业康方生物是：Ivonescimab(AK112/SMT112)，Ivonescimab（PD-1/VEGF双特异性抗体）与治疗未切除肝细胞癌的Ae tor trst联合应用：一种前瞻性单臂增强VEGF和PD-1的双重靶向：新型双特异性单克隆抗体Ivonescimib在复发性胶质母细胞瘤中的I/II期试验三生国健：评估SSGJ-707安全性和有效性的II期试验。靶向P-1-arVEGF的双特异性抗体作为晚期非小细胞肺癌患者的单一疗法。华海药业：HB0025(一种PD-L1/VEGF双特异性抗体)与化疗联合作为一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌的II期疗效和安全性研究。三者都将要公开自己的2期数据，谁有争锋？三生国健这次该怎么给估值？12.5亿美金首付款，人民币90亿。48亿美金里程碑，人民币345亿。分批次解锁，707单药临床三期，双抗临床二期，申请了突破性疗法，明年就能解锁啊，这预期太强了。三生制药合计持股比例80.88％。分配比例：儿子30％，老子70％。感觉国健太亏了，亏大了。30％分27个亿，直接计入中报业绩啊。按照科伦博泰生物给的估值，30PE没问题啊。本身国健就是盈利的，再加上27亿，中报三十亿净利润没跑。即便给10PE也是三百多亿，20倍就是600亿。母公司就不说了。总感觉这种BD的现金流不好给估值。反正也买不进去，继续看戏。不如搞点后排选手：华海药业和荣昌生物玩玩。再说一嘴：无论是三生还是通化金马，在重磅药物有预期的情况下，都在一年多之前开始了股权调整，定增，融资收购，定型后，都爆出了大杀器。荣昌是不是？华海我看肯定是，去年底华奥泰生物刚融资两个亿，华海三月融资六个多亿，华奥泰还在申报IPO，还有两款创新药申报上市，还有BD预期。不过，这种只是猜测了。最后都成了巧合。一夜醒来，PD-1/VEGF又变天了！这次又是PD-1/VEGF，竟然成了三生制药/三生国健。就在几个月前康方生物的AK112作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体击败了“药王”K药，带来了业界震撼。如今，三生制药的PD-1/VEGF双特异性抗体。直接拿到辉瑞12.5亿美金首付款，以及48亿里程碑。如果没记错，这个金额应该可以排到MNC的出手记录中前十了。为什么是PD-1/VEGF双特异性抗体？这里出爆款的概率太大了，去年就是因为康方AK112引爆创新药行情，普米斯、宜明昂科纷纷授权了PD-1/VEGF管线，而这一次是后排选手的二次雄起。就在上个月三生制药的SSGJ-707注射液拟纳入突破性疗法，此时才完成了二期临床试验，有望加速上市。辉瑞看上肯定有很长时间了，这次下手应该早有预谋，从公司K线图可以看出端倪。之前我提到过，康方后排很多追赶者，首当其中就是三生制药SSGJ-707，之后是神州细胞的PD-1/VEGF双抗药物SCTB14，目前处于进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。还提到了一个隐藏“冠军”：华奥泰生物。在众多二线选手中：三生制药、神州细胞、宜明昂科、华海制药、荣昌生物和天士力的双抗都是不同程度进入临床，竞争较为激烈。而无一例外这种ADC+双抗，以及三抗的靶点几乎清一色要对外授权。之前我预测的是上海张江的一家生物制药公司能拿到10亿+美金首付款，没成想这一次是提前到来是这家公司隔壁的三生制药。【揭晓答案：华奥泰生物跟三生国健门对门，中间加了一个京新药业】总之，这个赛道的玩家除了竞争之外，最大的可能就是卖掉海外权益，换取现金流在国内好好内卷。
华海药业子公司华奥泰生物和华博生物新药上市时间预测
华奥泰生物
HB0034注射液：预计于2025年提交BLA申请，有望成为华海药业申报的首个创新药。
HB0017注射液：预计于2024年Q1进入关键III期临床研究，具备BEST IN CLASS的潜力。
HB0025注射液：全球首个靶向PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白，已进入I期临床研究。
华博生物
HOT-1010：重组人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体注射液，用于治疗晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌，目前处于III期临床研究阶段。
HOT-301：重组抗HER2人源化单抗注射液，用于治疗HER2阳性乳腺癌，目前处于III期临床研究阶段。
华奥泰生物和华博生物具有FIC/BIC潜力的产品
华奥泰生物
HB0034注射液：国内首个治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的抗IL-36R单抗，具备FIC潜力。
HB0017注射液：抗IL-17单抗，半衰期长，药效优越，具备BIC潜力。
HB0025注射液：全球首个靶向PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白，具备FIC潜力。
华博生物
HOT-1010：重组人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体注射液，用于治疗晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌，具备BIC潜力。
HOT-301：重组抗HER2人源化单抗注射液，用于治疗HER2阳性乳腺癌，具备BIC潜力。
对外BD的可能性
华奥泰生物
HB0034注射液：作为国内首个治疗GPP的抗IL-36R单抗，具备FIC潜力，有较高的对外BD可能性。
HB0017注射液：抗IL-17单抗，具备BIC潜力，有较高的对外BD可能性。
HB0025注射液：全球首个靶向PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白，具备FIC潜力，有较高的对外BD可能性。
华博生物
HOT-1010：重组人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体注射液，具备BIC潜力，有较高的对外BD可能性。
HOT-301：重组抗HER2人源化单抗注射液，具备BIC潜力，有较高的对外BD可能性。
华奥泰生物和华博生物的产品线中，HB0034注射液、HB0017注射液、HB0025注射液、HOT-1010和HOT-301均具备FIC或BIC潜力，且有较高的对外BD可能性。其中，HB0034注射液和HB0025注射液因其创新性和临床需求，具有较高的FIC潜力，是对外BD的潜在重点产品。
搞不明白，±工作报告中，提到的三大新质生产力，为何低空经济个商业航空都翻了好几倍，生物制造（合成生物）就无人问津？难道就因为跟医药相关，不受待见吗？实事求是好吧，干点正事，给点利好刺激，别只是说。今年的±工作报告中，“大力推进现代化产业体系建设，加快发展新质生产力”被列为首要任务。新质生产力是指以创新为主导，具有高科技、高效能、高质量特征，符合新发展理念的先进生产力质态。它由技术革命性突破、生产要素创新性配置、产业深度转型升级而催生，以全要素生产率大幅提升为核心标志，特点是创新，关键在质优，本质是先进生产力。政府工作报告中提到的加快发展新质生产力的措施包括：1. 推动产业链供应链优化升级，实施制造业重点产业链高质量发展行动，增强产业链供应链韧性和竞争力。2. 积极培育新兴产业和未来产业，包括加快前沿新兴氢能、新材料、创新药等产业发展，打造生物制造、商业航天、低空经济等新增长引擎，开辟量子技术、生命科学等新赛道。3. 深入推进数字经济创新发展，深化大数据、人工智能等研发应用，开展“人工智能+”行动，打造具有国际竞争力的数字产业集群。4. 强化国家战略科技力量，加快实施重大科技项目，全面部署推进新型工业化，提高全要素生产率，塑造发展新动能新优势。10月18日，市场监管总局在天津开展合成生物促进发展和科学监管的调研座谈。市场监管总局党组成员、副局长，国家认监委主任蒲淳出席并讲话。多家上市公司参加会议指出，合成生物代表未来发展产业，党中央、国务院高度重视合成生物产业健康发展。统筹促进发展和科学监管是发展新质生产力、推动高质量发展的内在要求，也是落实总体国家安全观、保护人民群众生命健康的重要举措，需要持续完善法律法规、健全协调机制、优化标准规则。下一步，市场监管部门要会同相关部门统筹发展和安全，坚持问题导向和改革导向，采取有针对性举措，积极推进合成生物产业健康发展，同时切实防范生物安全风险。中国科学院、天津大学等机构3名专家，北京三元、华熙生物、诺维信、赛默飞、华大基因、华恒生物、浙江震元等7家企业负责人，总局相关司局负责同志以及北京、天津、上海、浙江、安徽、广东、深圳等市场监管部门负责同志参加会议。应用领域广泛，未来可期合成生物学本质是利用工程化设计理念，从基因层面对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，通过构建基于人工基因线路的定制化细胞，实现目标化合物、药物或功能材料的大规模生产及应用。作为一种新兴的交叉学科，合成生物学的起源最早可追溯至上世纪 70 年代，经过数十年的发展，合成生物学经历了从简单基因操作到复杂生物系统构建的跨越，现如今，合成生物学的应用领域已经涵盖生命科学、生物医药、农业、食品、能源、材料、环境等几乎各行各业。根据麦肯锡的分析，到2025年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到1000亿美元，预计在2030-2040年，合成生物学每年带来的经济影响将达到1.8至3.6万亿美元。目前，生物制造的产品可以覆盖 60%化学制造的产品，并在继续拓展边界。应用最清晰的医疗健康领域每年受到的直接经济影响在未来20年内将达到0.5至1.2万亿美元。而在这堆经济数字的背后，是碳中和背景下节能减排的实际需求、生物技术的发展带来的制造升级、政策与资金引导诱发的产业革命。围绕未来合成生物学的发展，专注于全球科技初创公司商业进展的研究机构StartUs Insights不久前发布了一份2024年合成生物学十大趋势报告。在报告中，StartUs Insights 基于其覆盖全球379万多家初创公司和规模化企业大数据 AI 平台（StartUs Insights Discovery）对718家合成生物学初创公司进行研究分析，概述了 2024 年合成生物学领域的10大趋势，这10大趋势分别包括细胞和基因疗法、基因编辑、下一代测序、替代蛋白、合成疫苗、细胞农业、生物计算、微生物工程、表观遗传学和基因文库。同时，报告还通过矩形图谱的形式展示了10 个趋势的影响力占比，其中细胞和基因疗法、基因编辑、下一代测序、替代蛋白和合成疫苗的影响力位列前五，分别占据 31%、16%、14%、13% 和 12%。▲图｜合成生物学 10 大趋势影响力（来源：StartUs Insights）毋庸置疑，细胞与基因疗法是合成生物学领域的前沿，以 CAR-T 为代表的细胞基因疗法（或称为体外基因疗法）为某些类型癌症的治疗带来了更好的治疗方法，而以 CRISPR-Cas9 为代表的基因编辑工具能够实现精准的基因组修饰，在治疗和治愈某些类型遗传疾病方面展现出较大潜力，与此同时，新兴的测序技术也正在加速新型疗法的发现。除此之外，替代蛋白和细胞农业通过微生物发酵生产的蛋白质正在成为可持续的未来食品解决方案，基于合成基因组学开发的合成疫苗能够快速应对新出现的传染疾病，而在生物计算中，基于 DNA 的逻辑门使基于 DNA 的存储实现了更高效的计算系统，有望在数据保存方面实现质的飞跃。恒瑞医药后临床最快的是$华海药业(SH600521)$ 的HB0028（PD-L1/TGF-β），22年进入临床二期，HB0028项目由华奥泰完全自主研发、是基于抗体-受体融合蛋白技术平台开发的第二款项目（第一款是已在中美临床I期的PD-L1/VEGF项目），该项目拥有全球专利。重磅！康方生物PD-1/VEGF双抗之后，恒瑞医药放了一颗“超级卫星”
全球首个！恒瑞医药抗PD-L1/TGF-βRII上市申请获受理
2024年09月19日，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司提交的1类新药抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）上市许可申请获国家药监局受理，本品联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。瑞拉芙普-α注射液是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。目前，国内外尚无同类产品获批上市。瑞拉芙普-α注射液在胃或胃食管结合部腺癌、直肠癌、非小细胞肺癌等治疗领域现有多项临床研究正在进行，以评估其在各类实体肿瘤中的抗肿瘤作用。除了恒瑞医药以外，中国TGF-β/PD-L1双重抑制最早临床试验公布日期主要集中在2021年，共有9个药物，2020年有1个药物（PM-8001），2022年有5个药物（6MW-3511、HB-0028、TQB-2868、GT-90008、TS-1905），2023年1个药物（BPB-101）；剩余3个在研品种至今未公布临床试验，分别为浙江道尔生物的DR-30206（2023年6月默示临床）、华兰基因的重组抗PD-L1和TGF-β双功能融合蛋白（2023年5月默示临床）、乐普生物的LP-008（2022年3月默示临床）。可见，尽管面对两大“芙普-α”的不利消息，国内仍有众多玩家加入TGF-β/PD-L1双重抑制竞争行列，如贝达药业、华海药业、浙江道尔生物、华兰基因等等。然而，国内TGF-β/PD-L1双重抑制2020-2021年申请的临床试验大部分处于未招募或正在招募，无充分有效性数据验证TGF-β/PD-L1双靶点的成药性。早在2022年华海药业子公司上海华奥泰生物药业股份有限公司公布了收到NMPA关于HB0028（PD-L1/TGF-β）项目的临床试验通知书。HB0028项目由华奥泰完全自主研发、是基于抗体-受体融合蛋白技术平台开发的第二款项目。关于HB0028HB0028为靶向程序性死亡受体配体1（PD-L1）和转化生长因子-β（TGF-β）的双特异性抗体。HB0028的抗PD-L1部分可通过阻断PD-L1与其受体PD-1和CD80（B7-1）的结合，解除PD-L1/PD-1信号通路介导的免疫抑制作用、活化细胞毒T淋巴细胞，抑制肿瘤生长。竞争情况目前尚无同时靶向PD-L1和TGF-β的同类药物上市。默克公司开发的Bintrafusp alfa进展最快，目前有多项III期临床正在进行中。国内已有恒瑞医药、正大天晴、齐鲁制药、友芝友等多家企业进入临床研究。康方生物成功了，没有错。不是所有人都能买，都敢买。这个PD-1/VEGF的大获成功。无不告诉后来者。这条路可以行得通，这是大利好。肯定会外溢的。后排的扛把子中，临床进展最快，靶点最多，基本面最扎实的，最有资格的我的观点就是华海药业。拥有全球首个自主研发的全球FIC靶向CD39/CD73双特异性抗体。第一款：PD-L1/VEGF项目HB0025第二款：PD-L1/TGF-β项目HB0028第三款：抗PD-L1/TIGIT双抗HB0036第四款：全球首个靶向CD39/CD73双特异性抗体HB0046第五款：三抗疗法：PD-L1/VEGF双特异性抗体与高特异性地靶向PD-L1和VEGF连用，即HB0025与HB0030联用华奥泰的布局和进展都都是靠前的，今年业绩和营收都突破了历史新高，没人关注到它家的创新药，没人知道它转型创新药已经十多年。康方的那些人也不要在这说风凉话。当初也是没人相信你们能成功。既然成功了就守住财富。全天下不是只有一个康方。就拿华海药业的这几个双抗，不比你康方优秀？华海药业的双特异性抗体HB0046和PD-L1/VEGF双特异性抗体与高特异性地靶向PD-L1和VEGF三联疗法，你研究过吗。可以说康方并没有这种FIC的东西。虽然依沃西单抗成功了，但它依旧是BIC，做出FIC的企业才是更值得关注的。华海药业的管线和业绩基本面作为创新药标的投资很舒服和安心。两年前也没人想过科伦博泰生物会成功。
康方生物的成功，带火了PD-1/VEGF靶点
国内双抗管线大盘点方面，布局较多的公司包括：康方生物、信达生物、康宁杰瑞、百济神州、恒瑞医药、华海药业等。
康方生物：国内较早布局双抗领域的企业之一，其研发的卡度尼利单抗（AK104）是首款上市的国产双抗药物，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗。康方生物的双抗管线中，AK112（PD-1/VEGF双抗）也已进入III期临床试验，且在全球首创PD1/VEGF双抗以50亿美元价格创国内license-out交易金额记录。
信达生物：已有10款进入临床阶段的双抗产品。信达生物与礼来合作开发的IBI-318是一款重组全人源IgG1抗PD-1/PD-L1双特异性抗体，是全球首个进入临床的PD1/PDL1双抗。此外，信达生物还有自主研发的双抗管线，且大部分已经进入临床试验。
康宁杰瑞：则专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物，拥有全面整合的生物技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。康宁杰瑞的KN046是一款PD-L1/CTLA-4双抗，已进入III期临床试验。
百济神州与安进合作引进了多款双抗产品，包括Blincyto（CD3×CD19）、AMG701（CD3×BCMA）等6款双抗，同时也有自主研发的双抗管线。
恒瑞医药：作为国内大型制药企业，也在双抗领域有所布局，其研发的SHR-1701（PD-L1/TGFβ双抗）处于临床III期，且在多个适应症中展现出良好的治疗效果。
这些都是港股的大象，一般人无法触碰和投资。
但是在A股单抗做的最好的应该当属华海药业子公司华奥泰生物了，其双抗研发平台，已经孵化出了5款双抗并且都进入到了临床，中美双报，最快的已经进入临床二期并且完成了首例入组工作。这是康方生物之后在PD-1/VEGF最快的公司。同时还拥有国内首个进入临床的三抗疗法。还拥有全球首个自主研发的全球FIC靶向CD39/CD73双特异性抗体。
第一款：PD-L1/VEGF项目HB0025
第二款：PD-L1/TGF-β项目HB0028
第三款：抗PD-L1/TIGIT双抗HB0036
第四款：全球首个靶向CD39/CD73双特异性抗体HB0046
第五款：三抗疗法：PD-L1/VEGF双特异性抗体与高特异性地靶向PD-L1和VEGF连用，即HB0025与HB0030联用
华奥泰的布局和进展都优于宜明昂科的PD-L1/VEGF双抗IMM2510与CTLA-4抗体IMM27M，以及普米斯生物的PD-L1/VEGF双抗PM8002。
虽然没有上市，但是值得市场关注起来，这也是华海药业转型创新药的最大决心的体现。
智翔金泰IL17A银屑病成了。小刚第一时间联系公司。那么，前面罗氏已经上市，恒瑞也成了，后面华海药业，三生国健也都预期成功。华海最快已经三期全部入组。据说斑点清除率100％。上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）宣布，其自主研发的HB0017注射液关键III期临床试验，截止2024年8月23日，已圆满完成全部受试者入组工作。HB0017是华奥泰自主研发的以白介素-17A（IL-17A）为靶点的单克隆抗体，拟用于治疗中重度斑块状银屑病及其他自身免疫疾病。此前，HB0017已完成2项I期临床研究和1项II期临床研究。研究数据表明，HB0017注射液在治疗斑块状银屑病方面显示出积极的疗效和良好的安全性。基于这些令人鼓舞的数据，华奥泰快速推进III期临床试验。本次III期临床试验由北京大学人民医院张建中教授和周城教授牵头，得到了全国超过40家研究中心的研究者和患者的积极响应，全国共入组408例受试者。这些患者的数据将为HB0017的有效性和安全性提供关键证据。试验预计于2025年完成全部访视。恭喜智翔金泰赛立奇单抗注射液获批上市。该药是一款由公司自主研发的重组全人源抗 IL-17A 单克隆抗体，注册分类为治疗用生物制品 1 类，作用靶点为 IL-17A。该产品可通过抗体特异性结合血清中的 IL-17A 蛋白，阻断 IL-17A 与 IL-17RA 的结合，抑制炎症的发生和发展，从而对 IL-17A 过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。是第三家国内上市的IL17银屑病药物。前有罗氏，恒瑞医药，现在是智翔金泰，后面还有华海药业三期临床，三生国健三期临床，康方生物和百奥泰。竞争格局很不错。华海药业：子公司华奥泰生物HB0017（IL-17A单抗）注射液治疗斑块状银屑病，圆满完成关键III期临床试验患者入组
摘要上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）宣布，其自主研发的HB0017注射液关键III期临床试验，截止2024年8月23日，已圆满完成全部受试者入组工作。HB0017是华奥泰自主研发的以白介素-17A（IL-17A）为靶点的单克隆抗体，拟用于治疗中重度斑块状银屑病及其他自身免疫疾病。此前，HB0017已完成2项I期临床研究和1项II期临床研究。研究数据表明，HB0017注射液在治疗斑块状银屑病方面显示出积极的疗效和良好的安全性。基于这些令人鼓舞的数据，华奥泰快速推进III期临床试验。本次III期临床试验由北京大学人民医院张建中教授和周城教授牵头，得到了全国超过40家研究中心的研究者和患者的积极响应，全国共入组408例受试者。这些患者的数据将为HB0017的有效性和安全性提供关键证据。试验预计于2025年完成全部访视。华奥泰期待HB0017能够为斑块状银屑病的治疗带来变革，惠及更多患者。关于银屑病银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮肤病，累及全身皮肤及其他器官系统。我国银屑病的患病率为0.5%左右，可发生于各年龄段，大约80%至90%的银屑病病例为斑块状银屑病。银屑病患者常合并其他系统性疾病，如心血管疾病、代谢性疾病、肝肾疾病、自身免疫性疾病等；同时患者也承受着巨大的精神痛苦，抑郁、焦虑以及身体和精神痛苦导致的自杀倾向等精神疾病在银屑病患者中较为常见。因此银屑病是一种严重影响患者身心健康的疾病，是一个世界性急需解决的疾患。关于华奥泰华奥泰生物是一家以自主研发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发。目前已有11个项目在临床阶段：包括已经进入关键临床，国内首家自研针对脓疱型银屑病（罕见病）的IL-36R单抗；和目前临床II期，在子宫内膜癌，非小细胞肺癌等多个肿瘤疾病中观测到积极信号的PD-L1/VEGF双抗；首个具有双重杀伤作用并针对难治性肿瘤的CD73-ADC等核心项目。华奥泰目前正在积极寻找国内外合作伙伴，共同推进，合作开发，期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药，满足广大患者对可及性高、可负担性强生物药的需求，致力用创新改变世界！同样是IL17A靶点，恒瑞医药和智翔金泰已经提交了上市申请，其次是华奥泰，后面还有三生国健和康方生物紧紧跟随，竞争格局就是如此。这也是华海药业首款有望上市的BEST IN CLASS。其实买药股很简单。前段时间睡眠不好买了佐力药业乌灵胶囊，孩子近视预防吃兴齐眼药阿托品滴眼液。熬夜肝不好吃广生堂水飞蓟甲钴胺片，最近感冒补充维生素吃东北制药维生素片，肠胃不好买了华北制药的益生菌。家里有人高血压吃上了华海药业的缬沙坦。未来患癌了还不得吃吃抗癌创新药啥的。总之，你现在用啥药买啥票，就这么简单，病痛年轻化，药不能停。
乙肝市场本身就不大，所以。不要奉为什么大神话。在我国，乙肝病毒（HBV）感染者约8,600万例，其中慢性乙肝患者约2000-3000万例。由于慢性乙肝病毒感染人数庞大，乙肝病毒相关的肝癌已成为我国乙肝病毒感染者的主要死亡原因。随着医疗技术的进步，慢性乙肝也进入了临床治愈的时代，在临床治愈中可最大限度地抑制乙肝病毒复制，从而使乙肝患者发生肝硬化、肝癌的风险大大降低，并有望实现停用抗乙肝病毒药物，从而使乙肝患者获益。目前抗病毒治疗是乙肝治疗的核心手段。抗病毒药物主要包括核苷（酸）类药物和干扰素两大类。恩替卡韦片是一种鸟嘌呤核苷类似物，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用，适用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转氨酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。恩替卡韦片由百时美施贵宝研发，于2005年在美国上市，并于2015年在中国获批上市，属于《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023 年版）》乙类药品。2023年在中国三大终端六大市场的销售额超过13亿元。受国采执行影响，该产品近年来在院内市场（公立医院+公立基层医疗）的销售额持续下滑。日前，康恩贝发布公告称，公司全资子公司浙江金华康恩贝生物制药有限公司收到国家药监局核准签发的规格为0.5mg、1mg的恩替卡韦片《药品注册证书》。截至目前，根据国家药监局官网信息显示，恩替卡韦片共有46条批文，至少有29家企业的恩替卡韦片过评或视同过评，包括广东东阳光药业、浙江华海药业、齐鲁制药、石药欧意药业、福建广生堂药业、宜昌人福药业、重庆药友制药、康恩贝等。恩替卡韦片作为治疗乙型肝炎的重要药物，需求量较大，尤其是在乙肝患者数量庞大的背景下，市场潜力巨大。米内网终端数据显示：化学药核苷及核苷酸逆转录酶抑制剂在相应零售和医疗终端市场国内2023年销售金额共计60.9亿元。另外，随着国家集采政策的实施，恩替卡韦的价格大幅下降，进一步促进了市场的扩展和患者的用药可及性。未来几年内，中国恩替卡韦片市场预计将继续保持增长态势，市场竞争也将更加激烈。
华海药业创新药管线一览创新药：采取递进式创新模式，全面布局生物+小分子创新药递进式创新模式，临近进入收获期。除传统的原料药、制剂业务之外，公司近年来稳步推进生物药、小分子创新药等新业务战略布局，实现创新转型。公司生物药板块由控股的华博生物和华奥泰生物两个生物制药子公司以及赛斯尔擎生物技术公司构成，聚焦于自身免疫和肿瘤领域大分子生物创新药的自主研发。策 略 上 ，从生 物类 似药和 Me-too 等成 药性 高的 产品切 入， 提速做 Fast-follow， 再到 BIC、 FIC 药物研 发， 采取“递 进式”创新 模式。截至 2023 年末，公司生物药在研项目 20 余个，其中 11 个项目已进入临床研究阶段，已申请国内外发明专利超 40 余件。生物药：肿瘤自免均有亮点，在研管线梯队成型在华奥泰公司官网披露的公司生物药领域 14 个在研生物药产品中， HOT-1010、 HOT-3010、HB0017 三个品种已进入 III 期临床阶段，HB002.1T、HB002.1M 已进入临床 II 期，其余品种均已进入临床 I 期或已完成 IND 评估。其中 HB0036、 HB0025、HB0052 等品种均为中美双报的创新药品种。 HB0034 注射液(IL-36R 单抗)用于治疗泛发性脓疱型银屑病(GPP)，于 2023 年 10 月获得美国 FDA 孤儿药认定且已进入关键临床阶段，有助于加速后续上市进程。拥有具有全球FIC和BIC前景的靶点HB0025：靶向 PD-L1/V EGF ，多个适应症处于临床Ⅱ期HB0025 为华奥泰自主研发的抗 PD-L1/VEGF 双特异性抗体，能高特异性地靶向 PD-L1和 VEGF 这两个靶点。阻断 PD-L1 可解除 PD-1/PD-L1 通路介导的免疫抑制作用、活化细胞毒 T 淋巴细胞，从而抑制肿瘤生长；阻断 VEGF 可抑制血管内皮细胞增殖和新生血管。目前 HB0025 已进入多个临床 II 期研究，并在不同瘤种中观测到积极信号，包括不同肿瘤类型患者的完全缓解 (CR) 和部分缓解 (PR)。其次，IL-17，IL-36靶点竞争格局HB0017：自免市场放量可期，拥有 BIC 潜力根据 Global Market 数据，以白介素、TNF-α、维生素 D 等治疗药物计算的全球银屑病治疗市场（2022 年）规模为 271 亿美元。由于民众对银屑病的认识提高，对针对银屑病有效治疗手段的需求也同步提高，相关研发管线数量持续提升。预计到 2032 年全球银屑病市场规模将达到 605 亿美元左右，期间保持以 8.6%的复合年增长率(CAGR)增长。据弗若斯特沙利文报告，2021 年，我国银屑病药物市场规模为 11 亿美元，预计于 2030年将增长至 95 亿美元，复合年增长率为 27.1%，增速远高于全球。银屑病治疗靶点包括 IL-17、IL-23、PDE4、TYK2、TNF-α等。截至 2022 年底，美国FDA 批准了多款用于治疗中重度斑块型银屑病的生物制剂。目前靶向治疗主要包括靶点在细胞膜外的大分子生物制剂，例如 TNF-α、IL-17A、IL-12/23 等；以及靶点在细胞膜内的小分子药物，例如 PDE4、TYK2 等。生物制剂因其显著的疗效和安全性，已成为治疗中重度银屑病的主要选择。靶点 IL-17 国内多家厂商积极布局。当前国内上市 3 款 IL17 相关靶点、2 款 IL23A(IL23p19）靶点、1 款 TYK2 靶点银屑病抗体药物。国产管线中 IL17A 进度领先，恒瑞医药、智翔金泰所研药品处于上市申请阶段。华奥泰等多家正在推进 III 期临床。HB0034：获得 FDA 孤儿药认定，已进入关键临床IL-36 主要在皮肤、肺和肠道等机体屏障部位表达，在炎症中起着至关重要的作用，并与各种疾病发生发展相关，如银屑病、炎症性肠病和慢性阻塞性肺病等。IL-36 通过诱导 T细胞相关细胞因子如 IL-17、IL-22、 TNF-α和 IL-23 以及趋化因子 CXCL1、 CXCL2、 CXCL8和 CCL20 的表达，从而促进屏障部位的宿主防御。这些分泌的细胞因子和趋化因子激活先天性免疫系统和适应性免疫系统细胞，并将其转移到炎症部位，进一步加剧受影响组织的炎症状态。泛发性脓疱型银屑病是一种罕见的、临床异质性的严重银屑病，其特征是广泛的脓疱、红斑和鳞屑。 IL36RN 被鉴定为 GPP 的致病基因，表明 GPP 是由 IL36RN 缺陷引起的自身炎症性疾病。IL36RN 编码 IL-36Ra，抑制 IL-36（α、β、γ）的促炎功能。因此，与 GPP 相关的 IL36RN 基因突变会导致 IL-36/IL-36R 轴过度激活，导致 KCs 释放的促炎细胞因子和趋化因子增加，从而驱动 DCs、朗格汉斯细胞、巨噬细胞、中性粒细胞以及 T 细胞活化，最终导致中性粒细胞浸润皮肤并形成脓疱。泛发性脓疱型银屑病（GPP）作为皮肤罕见病的典型代表之一，已于 2023 年被列入《第二批罕见病目录》。流行病学数据显示，中国 GPP 的患率为 1.4/10 万，发病率为 0.6/10 万。临床进度看，目前司柏索利单抗（勃林格殷格翰）于 2022 年前后于全球及国内上市，是首个用于治疗 GPP 的 IL-36 单抗；Imsid olimab（AnaptysBio）处于临床Ⅲ期，华海药业的HB0034 是全球第三个进入临床Ⅲ期的 IL-36 单抗。HB0034 已经获得 FDA 孤儿药认定（用于治疗 GPP），是全球第三个获得此认定的靶向 IL-36R 药物。CAR-T【华海药业：参股韩国某生物科技公司 布局肿瘤免疫抗体领域】华海药业(600521)4日晚公告，公司拟认购韩国Eutilex生物科技公司新发行的股份，金额3000万美元，完成后取得其18.75%股权。同时，华海药业与Eutilex达成产品许可协议。Eutilex主要致力于T细胞治疗和免疫相关抗体的研究和商业化开发。此次投资使得华海药业快速进入了细胞治疗和创新免疫抗体开发领域，将有效促进公司在重大创新性肿瘤免疫抗体领域的布局。
华海药业申报临床的HB0046是一款First-in-Class创新型免疫检查点抑制剂，临床前研究表明在多个肿瘤适应症中展现出应用潜力。HB0046分子具备良好的安全性和抗肿瘤作用以及优异的CMC特性，有望在临床上为广大肿瘤患者、特别是那些PD-1/PD-L1治疗耐受或无效的患者带来获益。华奥泰总经理朱向阳博士对此表示期待并希望HB0046尽早启动临床研究，造福广大肿瘤患者。同时，HB0046的获批标志着华奥泰进一步建立并完善了纳米抗体筛选和双抗设计平台，为后续开发更多有临床价值的双（多）特异性抗体奠定基础。
目前，国内外以CD39或CD73为靶点的药物均未上市。有多个抗体和ADC项目正处于临床研究阶段，开发的适应症有非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等实体瘤。其中阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）进展最快，正处于三期临床阶段，用于同步放化疗后的不可切除NSCLC（非小细胞肺癌）治疗。
--全球临床研究进展
全球已有十多家企业在开发CD39或CD73抗体药物，由Innate Pharma/Astrazeneca公司研发的IPH5201、由Tizona Therapeutics公司研发的TTX-030和由Surface Oncology公司研发的SRF617等CD39抑制剂。百时美施贵宝、阿斯利康、诺华制药、Corvus等多家企业研发的CD73抑制剂也进入临床研究中，并开始与PD-1/PD-L1等免疫检查点联合使用研究。
--我国临床研究进展
我国的生物技术公司科望医药自主研发的CD39创新抗体药物ES002的新药临床试验申请（IND）已获美国FDA批准，将要在美国开启的I期临床试验旨在评估ES002在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，药代动力学和药效动力学，并初步探索其抗肿瘤活性。天境生物自主研发的CD73抗体TJ004309 (Uliledlimab)在中国和美国进行晚期实体瘤的临床研究也取得了一定的进展。
但是，华海药业子公司华奥泰的HB0046（CD39/CD73双特性抗体）是全球第一个进入临床阶段的CD39/CD73双特异性抗体。
华海药业手握重磅FIC和BIC项目，未来可期。
华奥泰生物成立已经十年，目前还没有一款创新药上市，对比隔壁的科伦博泰生物成立不到十年就市值500亿来说，简直是捉襟见肘。
华奥泰生物真正成长起来还是口罩之后，华海药业从缬沙坦中缓过劲来，才有了资本来反哺两个创新药子公司华奥泰生物和华博生物技术公司。
2019年华海药业以9000万拿下君实生物的一项研发成果阿瓦斯汀单抗生物类似药（项目代号HOT-1010），2020年就顺利的进入到了临床三期中，目前在CDG临床平台显示：重组人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体注射液（HOT-1010）对比贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇治疗晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌的多中心、随机、双盲、平行阳性对照的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究2020年2月进入临床，国内首例患者入组是2021-03-16，总共要入组512例。经过了快四年的等待，期间君实生物的特瑞普利已经有十几个适应症已经海内外开花结果，但是跟华海药业合作的HOT-1010却没有任何消息让人唏嘘。
要知道华奥泰目前手握2个FIC项目均已经进入临床，分别是：
HB0052作为First-in-Class创新型免疫抑制靶点的ADC，对于华奥泰生物具有重要意义，这是华奥泰首款ADC项目，标志着公司已经成功建立了抗体偶联药物研发平台，并打通了从早期研发到IND申报的完整路径。这为公司后续更多ADC项目的开发奠定了坚实基础。目前，华奥泰正在积极布局双特异性抗体的ADC以及双Payload的ADC领域，HB0052具有成为新一代肿瘤治疗药物的巨大潜力。作为靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC)，它能够同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能和毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明，HB0052具有优异的抗肿瘤效果，长半衰期和令人满意的药代动力学特性。毒理研究也显示HB0052安全性和耐受性良好。因此，华奥泰非常高兴HB0052能够获得FDA批准进入临床试验。HB0052也在今年7月进入II临床研究。
其次，华奥泰生物还手握BIC、FIC潜力药物，也是国内首个治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的抗IL-36R单抗HB0034，今年7月也已经进去到关键II期临床试验，预计将于2025年提交BLA申请，申请突破性疗法，并于2016年上市。有望成为华海药业申报的首个创新药。此外，在顶级期刊上发布了抗IL-17单抗HB0017的临床数据表现出色，我们相信它具备BEST IN CLASS的潜力，半衰期长，药效优越，预计将于2024年Q1进入关键III期临床研究。在肿瘤领域，我们寄予厚望于PD-1/VEGF双特异性抗体，尽管有许多竞争对手领先一步，但我们希望能够加快步伐，通过联合用药等方式，在未来几年进入关键开发阶段。此外，ADC药物也将进入关键开发阶段。
市场肯定是期待华海药业首个自主创新药能够早日上市，但是华海药业子公司华奥泰当年外购的2个me too产品也值得期待，尤其是跟君实生物合作的阿瓦斯汀单抗生物类似药（项目代号HOT-1010），这个事与君实生物的特瑞普利单抗注射液的联合应用的项目。
合作模式是：药品注册成功后，营业利润将双方平分
阿瓦斯汀单抗生物类似药是一款重组人源化抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体注射液，该产品可以选择性地与人血管内皮生长因子（VEGF）结合并阻断其生物活性，主要用于治疗转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。华海药业已于2018年8月15日获得该药物的《药物临床试验批件》，目前上海华奥泰已完成I期临床试验用药物生产，正在进行I期临床试验。
根据双方合同内容，华海药业将关于HOT-1010的生产技术、研发成果资料及《药物临床试验批件》的全套申报材料转让给君实生物，并技术指导其生产符合稳定性试验要求且与I期临床试验用药物具有一致性的III期临床试验用药物。华海药业负责I期临床试验，承担III期临床试验用药物所需原料的采购费用并负责III期临床试验，君实生物负责在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备III期临床试验用药物，负责药品的注册申请以及药品取得注册后的生产和上市销售。HOT-1010 药品注册成功后，药品生产技术涉及的知识产权全部由双方享有。
HOT-1010注册成功后，药品产生的全部营业利润双方将平分，就华海药业转让的HOT-1010现有研发成果及其后续技术支持，君实生物同意分三期向其支付合计9000万元。
共同申报联合应用临床试验
此外，双方还就HOT-1010与君实生物的特瑞普利单抗注射液的联合应用合作事项进行了约定。
君实生物的特瑞普利单抗注射液（拓益）是中国首个获批上市的国产抗PD-1单克隆抗体注射液，于2018年12月17日获得国家药监局批准在中国上市销售。作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，特瑞普利单抗注射液用于既往接受全身系统标准治疗失败后的不可切除局部进展或转移性黑色素瘤的治疗。此外，君实生物已开展二十多项特瑞普利单抗治疗多种恶性肿瘤的临床试验，且已表现出良好的抗肿瘤效果。
双方约定，在HOT-1010注册成功后，双方将共同负责完成HOT-1010/特瑞普利单抗联合应用的临床试验（IND）申请，并由双方组成团队协同完成 HOT-1010/特瑞普利单抗联合应用注册申报所需的临床试验（I、II、III 期），联合应用开发费用、后续商业化生产以及上市销售等成本和费用全部由君实生物承担。
就HOT-1010/特瑞普利单抗联合应用产生的营业利润，特瑞普利单抗所占部分的全部（100%）营业利润由君实生物享有；HOT-1010所占部分，计入药品产生的营业利润，双方将平分。
美联储降息预期之下，创新药成为首选标的，近期一级市场选择了创新药。今天医药股全面开花，延续上周的涨势，创新药、阿尔兹海默、生物医药、合成生物、原料药、化学制剂板块纷纷上涨，其中创新药和CRO板块涨幅居前。
临床3期免疫疗法临床结果并购临床2期
2025-11-04
·百度百家
2020中国NASH大会盛大开幕，期待您的参与！追踪新药研发进展，用文字与数据堆砌药圈动态。目前，随着肿瘤免疫治疗领域针对PD-1/PD-L1以及CTL-4等研究的深入，免疫治疗已成为抗癌的重要手段之一。然而，现有的肿瘤免疫治疗方法仍面临挑战，尤其是对许多“冷”肿瘤的响应不佳。为了攻克这一难题，科学家们正致力于揭示肿瘤免疫疗法的抵抗机制。研究发现，肿瘤微环境中存在的抑制免疫细胞的物质是导致免疫疗法效果不佳的主要原因之一。这些物质使得肿瘤细胞能够逃脱免疫细胞的追杀。
❒ 腺苷在肿瘤免疫中的作用
在众多抑制物质中，腺苷扮演着关键角色。它通过与A2a受体结合来抑制免疫细胞的活性。而腺苷的产生过程受到CD39和CD73两种酶的调控。当机体遭遇组织紊乱（如炎症、恶性肿瘤等）时，胞内的ATP会大量释放至细胞外，经过CD39的催化水解，转化为ADP与AMP。随后，AMP在CD73的协同作用下进一步去磷酸化，生成具有免疫抑制作用的腺苷。
❒ 全球CD39抑制剂研发概况
基于A2aR-CD73-CD39信号通路的机制研究，科研人员正积极开发CD39抑制剂。多个药物已进入临床阶段，如IPH5201、TTX-030、SRF617等。这些药物的临床进度都在稳步推进。
❒ IPH5201的研发与合作
IPH5201是由Innate Pharma公司研发的一款CD39抑制剂。自2018年10月与阿斯利康（AstraZeneca）达成合作开发协议后，双方共同致力于IPH5201的开发与商业化。IPH5201与Durvalumab联合使用显著增强抗肿瘤活性。
❒ TTX-030的研发进程
TTX-030是由Tizona Therapeutics公司精心研发的一款药物。其在不同实体瘤和淋巴瘤试验中探索多种联合治疗策略，如与Pembrolizumab、Docetaxel等的联合治疗。TTX-030在不同实体瘤和淋巴瘤试验中探索多种联合治疗策略。
❒ SRF617的临床试验计划
SRF617，一款由Surface Oncology研发的单抗类药物，目前正开展一项针对实体瘤的临床试验。该药物计划与Keytruda联合治疗胃癌等患者，观察其显著抗肿瘤效果。
❒ 国际企业研发动向
肿瘤免疫微环境中，CD39-CD73-A2aR通路已成为备受瞩目的药物靶点。全球众多创新药物企业正积极投身于这一领域的研发，多家国际公司开发针对CD39-CD73-A2aR通路的创新药物。其中，Corvus Pharmaceuticals、Arcus Bioscience、Surface Oncology、Innate Pharma等国际知名企业均已开发出针对该通路的创新药物。
❒ 国内企业的创新突破
恒瑞医药、基石药业、天境生物等国内制药企业也在该领域展现出深厚的研发实力。恒瑞、基石、天境生物在创新药物开发上取得重要进展，其创新药物不仅在国内市场上占据一席之地，更在国际舞台上展现了中国制药的实力和影响力。
免疫疗法
100 项与 SRF-617 相关的药物交易
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研发状态
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 转移性去势抵抗性前列腺癌 | 临床2期 | 美国 | 2022-01-17 | |
| 转移性去势抵抗性前列腺癌 | 临床2期 | 加拿大 | 2022-01-17 | |
| 局部晚期恶性实体瘤 | 临床1期 | 美国 | 2020-03-16 | |
| 局部晚期恶性实体瘤 | 临床1期 | 美国 | 2020-03-16 | |
| 局部晚期恶性实体瘤 | 临床1期 | 加拿大 | 2020-03-16 | |
| 局部晚期恶性实体瘤 | 临床1期 | 加拿大 | 2020-03-16 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
评价
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床2期 | 16 | 憲觸簾鬱膚廠製範簾選 = 壓顧積襯淵積糧積獵簾 築範齋醖壓壓淵襯壓觸 (鏇觸衊糧鑰範繭製繭鹽, 鹹顧構鬱窪網壓獵蓋範 ~ 範積鑰淵蓋醖鑰積製簾) 更多 | - | 2024-05-17 | |||
临床1期 | 55 | 窪淵鑰獵鬱衊獵製艱鑰(艱衊觸選選齋憲鹹鏇構) = 廠艱鬱壓夢積簾淵廠憲 艱夢選繭繭鹹簾糧顧獵 (簾壓製鏇構觸網選鏇築 ) 更多 | 积极 | 2021-12-09 | |||
築壓窪夢憲簾艱壓遞遞(膚範簾膚糧簾齋廠窪網) = 範積積鏇衊積糧製簾鹽 繭夢膚膚夢範蓋齋觸醖 (願網夢憲網獵淵餘膚壓 ) 更多 |
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