Zimberelimab

编者按：2025年，药明康德迎来创立25周年的重要里程碑。值此契机，我们向所有与我们共同书写产业变革篇章的科学家、医药人和投资者致以衷心感谢与诚挚敬意，也特别推出“致敬时代”系列，回顾全球同仁如何借助科学与合作的力量，不断拓展治疗边界、改善患者命运。四分之一个世纪的坚守，只为加速每一款新药的诞生。下一个25年，我们将继续心怀感恩与敬畏，依托独特的CRDMO模式，与全球伙伴携手同行，共赴健康未来。希波克拉底眼中“不如不治”的癌症公元前4世纪，被誉为“西方医学之父”的希波克拉底曾在笔记中写下这样一段话：“这种疾病的破坏性是如此巨大，与其治疗，不如不做干预。”他笔下这种令古代医者束手无策的恶疾，正是我们今天所知的宫颈癌——目前女性中发病率第四高的癌症。如今，全球每年约有66万名女性罹患宫颈癌，约35万人因此失去生命。在长达两千多年的时间里，希波克拉底的悲观判断几乎无法被撼动。面对这一顽疾，当时的“治疗”手段——无论是放血、用烧红的铁棍灼烫，还是使用强腐蚀剂——往往只会给患者带来更深的痛苦，却无济于事。直到19世纪，随着医学的进步，子宫切除术的出现才终于将宫颈癌的治疗带入了理性时代。而下一个革命性突破，则源于一位杰出女性科学家的发现。1898年，居里夫人发现了放射性元素“镭”。由于宫颈癌恰好对放射治疗敏感，很快，镭就被用于宫颈癌治疗。20世纪初，医生们开始尝试将封装在细管中的镭置于宫颈癌病灶附近，利用其释放的射线杀灭癌细胞——这成为了现代“近距离放射治疗”的雏形。1912年，瑞典的医学研究者就报告了多例无法手术的宫颈癌患者在镭治疗后出现临床治愈。尽管镭在20世纪70年代后逐渐退出癌症治疗，但使用其它放射性同位素的放疗（包括近距离放射治疗），仍是宫颈癌的重要治疗手段。成为医学研究基石的宫颈癌细胞放射治疗的出现，虽然为宫颈癌患者点亮了一线希望，但想要实现长期生存，希望依旧渺茫。时间回到1951年初。那时，后来被誉为“美国试管婴儿之父”的霍华德·琼斯（Howard Jones）还只是一名兼职教员的妇产科医生。这位未来将在生殖医学领域创造历史的医生，接诊了一位31岁的非裔女性患者，她正被持续的阴道出血所困扰。琼斯医生很快给出了诊断结果：宫颈癌。这位患者立即接受了当时最先进的镭放射治疗，然而，她与病魔的斗争十分短暂——就在同年的10月4日，她因癌细胞全身扩散而逝世。图片来源：123RF她的经历，是20世纪无数宫颈癌患者命运的缩影。对于局部晚期的患者，放疗几乎是唯一的选择，但效果有限，五年生存率长期在40%到60%之间徘徊。然而，这位患者又是特殊的。在治疗期间，医生从她身上采集了组织样本。令人惊奇的是，这些细胞在培养皿中展现出强大的生命力，能够不停地分裂下去——这成为了人类第一株能够在实验室中“永生”的人源细胞。这位患者的名字，叫海里埃塔·拉克丝（Henrietta Lacks），而这些细胞，就是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）细胞。海拉细胞问世后，迅速成为科学家手中无比重要的研究工具。从病毒学、癌症研究到药物开发，这些源自宫颈癌的细胞，成为了现代医学发展的无名基石。元凶现形，全球围剿之战开启时光流转到20世纪80年代，德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）在海拉细胞中发现了HPV18病毒的踪迹。其实早在1976年，他就提出了“HPV病毒感染是引发宫颈癌的关键原因”这一假说，但当时应者寥寥，质疑声四起。直到他在海拉细胞中发现的HPV18，与他早前在宫颈癌组织中发现的HPV16被共同证实——仅仅这两种高危型病毒，就导致了约75%的宫颈癌病例。凭借这一奠基性发现，豪森荣获了2008年诺贝尔生理学或医学奖。而在他获奖之时，凝聚了他和无数科研者心血的HPV疫苗已经投入使用，用于预防由HPV病毒引起的宫颈癌等多种疾病。相关阅读：纪念HPV疫苗之父：因为他，人类首次有底气“彻底消灭”一类癌症图片来源：123RF如今，得益于HPV疫苗和宫颈癌筛查的普及，世界卫生组织提出了一个宏大的目标：力争在本世纪末将宫颈癌的发病率降低97%。该组织在2020年11月17日启动了加速消除宫颈癌的全球战略，并将每年的这一天定为“全球消除宫颈癌行动日”，这是人类历史上首次承诺有望消灭一种癌症。该战略到2030年的阶段目标是，参与行动的194个成员国的HPV疫苗接种覆盖率达到90%、筛查覆盖率达到70%，以及宫颈癌前病变和宫颈癌治疗的可及性达到90%。将女性中最常见的一类癌症，转变为人类“有望首个彻底消除的癌症”，这固然是医学的伟大胜利。但我们不禁要问：对于那些已经身陷其中的患者呢？如果海里埃塔·拉克丝活在今天，除了缅怀与感谢，我们能否为她，以及千千万万的“她”，做得更多一些？放化疗结合，生存率实现飞跃海里埃塔·拉克丝死于癌细胞全身扩散，这在仅依靠放疗的时代是普遍现象。一些研究发现有三分之二的局部晚期宫颈癌患者在放疗后会出现盆骨转移。即将进入千禧年之际，宫颈癌患者们终于等来了下一个治疗突破。上世纪90年代，一系列3期临床研究显示在放疗的同时加入化疗，相比仅使用放疗，能将局部晚期宫颈癌患者的生存率显著提升30%至50%。例如在一项名为SWOG 8797的临床试验里，仅用放疗，患者的4年总生存率为63%，加入5-氟尿嘧啶和顺铂后，这一数字跃升至80%。基于此类研究，1999年，美国国立癌症研究所正式建议用放化疗治疗浸润性宫颈癌。如今，卡铂、奈达铂、托泊替康等多种化疗药物均已应用于宫颈癌治疗。就在多项宫颈癌放化疗临床试验开展得如火如荼的90年代，另一个将惠及宫颈癌患者的历史性突破也在旧金山的一家生物医药公司里悄悄酝酿。“饿死”肿瘤：抗血管生成疗法登场1989年，刚加入基因泰克一年的纳波莱奥内·费拉拉（Napoleone Ferrara）博士在主要项目之外利用业余时间，分离纯化了自己过去研究的一种蛋白质——血管内皮生长因子（VEGF）。这是一种促进血管生成和血管通透性的生长因子，可以帮助肿瘤修建获取养分的“高速公路”。那么，阻断VEGF信号通路，是否可以通过抑制肿瘤新血管的生成，切断癌细胞的营养供给（即“饿死”癌细胞），从而遏制肿瘤进展呢？1993年，费拉拉博士成功制备出了一种可以中和人体VEGF的小鼠单克隆抗体，并证明了这种抗体可以抑制多种人类肿瘤细胞株在小鼠体内的生长。这是肿瘤生长依赖于血管生成的第一个直接证据，同时也为抗VEGF疗法的临床转化提供了有力的支持。这一发现最终催生了一种全新机制的抗癌药：引发全球轰动的Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）。相关阅读：数十年前，他的发现催生出治疗癌症和严重眼病的“重磅炸弹”疗法2004年，贝伐珠单抗首先获批用于肠癌治疗。由于其广谱抗肿瘤潜力，基因泰克迅速将其推向其他癌种的研究。在一项纳入452名复发或转移性宫颈癌患者的3期临床研究中，仅用化疗，患者中位生存时间是12.9个月，贝伐珠单抗与化疗联用，中位生存时间延长到了16.8个月。凭借出色的有效性数据，2014年，FDA仅用不到4个月的时间就批准贝伐珠单抗用于复发或转移性的晚期宫颈癌治疗。这是治疗宫颈癌的第一个生物制品，也是自2006年FDA批准一个化疗组合后，宫颈癌的首个新药，为那些缺乏治疗手段的晚期宫颈癌患者带来了希望。图片来源：123RF宫颈癌治疗进入免疫治疗时代人类用两千多年的时间找到了放疗这种治疗宫颈癌的利器，又用了近一个世纪将化疗也纳入宫颈癌治疗方案，而从放化疗到贝伐珠单抗获批，仅过去了15年。宫颈癌的治疗突破正在飞快提速。那么，哪种疗法能继贝伐珠单抗，成为下一个里程碑？这一次，患者无需漫长等待。2018年，免疫检查点抑制剂成功“破冰”宫颈癌领域。那年，Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得FDA批准，用于PD-L1阳性的复发或转移性宫颈癌二线治疗。而这只是一个开始。后续研究还显示PD-1、PD-L1抗体在晚期宫颈癌的一线治疗里也有出色表现，无论是否使用贝伐珠单抗，帕博利珠单抗与化疗联用，相比化疗单药，在3期临床试验中降低晚期PD-L1阳性宫颈癌患者死亡风险36%。继帕博利珠单抗后，包括Libtayo（cemiplimab，西米普利单抗）、誉妥（zimberelimab，赛帕利单抗）、恩舒幸（enlonstobart，恩朗苏拜单抗）、善克钰（socazolimab，索卡佐利单抗）在内的PD-1、PD-L1抗体也相继在全球范围内获批，标志着宫颈癌治疗已全面迈入免疫治疗时代。“不限癌种”治疗新范式亮相免疫检查位点抑制剂的崛起还给癌症治疗带来了巨大的思维冲击：不同于过往传统肿瘤药物只适用于特定组织类型的癌症，这类新型抗癌药开创了基于生物标志物而非发病部位的“不限癌种”治疗新范式。2017年，FDA划时代地批准了帕博利珠单抗用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的癌症。这意味着，无论癌症起源于哪个器官，只要具有这一分子特征，就能从同一款药物中获益。宫颈癌患者也因此多了一个精准的治疗选择。此后，更多PD-1/PD-L1抗体，如Opdivo（nivolumab，纳武利尤单抗）、Jemperli（dostarlimab）、百泽安（tislelizumab，替雷利珠单抗）、恩维施（envafolimab，恩沃利单抗）后来都和帕博利珠单抗一样，获批用于MSI-H/dMMR实体瘤治疗。这股“不限癌种”的浪潮也迅速席卷了针对其他生物标志物的抗癌药。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）与Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）联用可治疗具有BRAF V600E突变的实体瘤；Rozlytrek（entrectinib，恩曲替尼）和Augtyro（repotrectinib，瑞普替尼），适用于NTRK融合突变实体瘤；选择性RET受体酪氨酸激酶抑制剂Retsevmo（selpercatinib，塞普替尼），用于治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成人患者。传统药物如此，新兴的抗体偶联药物也紧随其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）公布了针对不限癌种的HER2阳性实体瘤的2期临床试验结果。该试验中的宫颈癌患者有85%过往接受过两线以上的治疗，在这个没有太多药物可用的患者人群中，德曲妥珠单抗让一半的患者获得客观缓解，中位生存时间达13.6个月。HER2高表达患者中的客观缓解率（ORR）更是达到了75%，结果公布时中位总生存期（OS）尚未达到。凭借这些出色的结果，德曲妥珠单抗在2024年获得FDA批准用于治疗HER2阳性的晚期实体瘤，不限原发位置与组织类型。尽管这些“不限癌种”疗法所针对的分子特征在宫颈癌中总体占比不高，但对于符合资格的患者亚群而言，这无疑是黑暗中的一道强光，为她们带来了前所未有的生存希望。多靶点、全新靶点百花齐放，更多突破在路上免疫治疗、不限癌种的药物研发，这些重大突破只是近年来宫颈癌前沿探索的一部分。业界并未满足于此，仍在扩展新靶点、新疗法。例如，研究人员发现大部分宫颈癌会过度表达组织因子（TF），它有助于肿瘤生长、转移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC药物Tivdak（tisotumab vedotin，维替索妥尤单抗）获得FDA加速批准治疗复发或转移性的宫颈癌。临床研究显示，该药相比化疗可降低患者死亡风险达30%，成为了首款能显著延长此类患者生存期的ADC药物。与此同时，宫颈癌的联合治疗策略正不断深化。如同90年代研究人员通过将化疗与放疗结合，改善宫颈癌的治疗，将不同靶点的药物联合使用，甚至是用一个药靶向多个靶点的尝试也越来越普遍。2024年，齐倍安（iparomlimab/tuvonralimab，艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）在中国获批上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。该药由靶向PD-1的艾帕洛利单抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利单抗以固定比例组成，并对CTLA-4抗体成分进行了科学设计和改造，旨在在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时规避CTLA-4抗体暴露量过高引起的毒副作用的风险，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。在一项针对一线化疗失败的复发/转移性宫颈癌患者的2期临床研究中，艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗取得了33.8%的ORR，中位无进展生存时间达5.4个月。同年，一项在美国妇科肿瘤学会年会上公布的研究表明，PD-1抗体艾瑞卡（camrelizumab，卡瑞利珠单抗）与多靶点酪氨酸激酶抑制剂艾比特（famitinib，法米替尼）联用治疗复发或转移性宫颈癌患者，中位OS达20.6个月，较卡瑞利珠单抗单药组延长近6个月，比化疗组多7个月。2025年，这种联合治疗也获得了中国国家药品监督管理局批准。2022年，宫颈癌领域还迎来了全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药：同时靶点PD-1和CTLA-4的开坦尼（cadonilimab，卡度尼利单抗）。复发或转移性宫颈癌患者二线治疗的临床研究显示，卡度尼利单抗治疗的完全缓解率达13.1%，而活性对照组均为0，卡度尼利单抗治疗中位OS长于18个月，与活性对照组相比，几乎翻倍。更令人鼓舞的是，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布的COMPASSION-16临床试验更新数据显示，在复发或转移性宫颈癌的一线治疗中，卡度尼利单抗联合化疗较单纯化疗显著降低疾病进展风险38%，中位总生存期有望突破三年。而且不同于传统PD-1单药治疗通常需要患者PD-L1表达水平较高才能获得较好的疗效，卡度尼利单抗可使PD-L1表达阴性的患者也获得显著的生存获益。图片来源：123RF这意味着复发或转移性宫颈癌的一线治疗格局可能被重塑，免疫治疗有望成为全人群的新标准治疗方案。CRDMO模式赋能更多新药研发从放疗、化疗到靶向治疗、免疫治疗，宫颈癌的治疗史也是一部人类医学创新史。这个两千多年前被希波克拉底视为“不如不治”的疾病，如今已不再令人绝望，更成为人类“有望在本世纪彻底消除的首个癌症”。然而，百尺竿头更进一步，开发疗效更优、安全性更高的治疗方案，是全球科研界持续探索的永恒目标。如今，研究人员正探索将免疫疗法与ADC、双抗、治疗性疫苗等新机制结合，努力让更多晚期宫颈癌患者获得长期生存的希望。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在25年发展历程中，很荣幸见证了宫颈癌领域的一系列突破和新药的诞生，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速多款宫颈癌疫苗及疗法的研发进程、造福病患。展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。参考资料[1] 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第六款国产PD-1产品赛帕利单抗近日获国家药监局批准上市，由誉衡药业参股的誉衡生物研发。该产品针对二线及以上复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，成为市场上又一性价比极高的选择。 9月末，赛帕利单抗已遍布全国多家DTP药房，市场传闻其定价为3300元/支（120mg）。《华夏时报》记者随后联系了某圆心大药房，工作人员确认了每支3300元的售价，并透露“目前店内已有货”。 【 价格战白热化 】 这一价格相较于其他PD-1产品上市初期的万元高价，显然更具竞争力，直接与医保谈判价格相抗衡。这也反映了PD-1市场同质化竞争的激烈程度和价格战的日趋白热化。赛帕利单抗的3300元定价策略直接挑战医保价格，显示PD-1市场同质化竞争激烈。然而，一位创新药企的资深研发人员向《华夏时报》记者透露，由于PD-1靶点已相当成熟，相较于其他创新药物，其研发成本较低，失败风险也相应减小，后续生产成本更为可控。即便誉衡生物将赛帕利单抗定价为3300元/支，可能仍能保持20%-30%的利润空间。 【 市场竞争及挑战 】 赛帕利单抗的上市，虽然标志着誉衡生物在PD-1市场上的新突破，但面临的竞争压力却不容忽视。目前，市场上PD-1产品琳琅满目，其中7款都涵盖了霍奇金淋巴瘤这一适应症，使得赛帕利单抗在这一领域的竞争显得尤为激烈。值得注意的是，尽管赛帕利单抗的价格相较于其他PD-1产品而言已经相当低廉，但其年治疗费用仍然高达8.6万元，这无疑增加了其在市场上的竞争难度。特别是与即将开展的新一轮国家医保谈判失之交臂，更是对其市场前景构成了不小的挑战。 赛帕利单抗面临来自其他PD-1产品的激烈竞争及市场前景的挑战。相比之下，康方生物的派安普利单抗通过巧妙的慈善赠药活动，成功将年费用降至业内最低的3.9万元，这一策略无疑为其在市场上的竞争赢得了先机。然而，对于赛帕利单抗而言，如何制定有效的定价及商业化策略，将成为其未来能否在PD-1市场上立足的关键。 【 未来展望与策略 】 尽管赛帕利单抗面临着不小的市场压力，但PD-1赛道依然吸引着众多药企的涌入。截至9月，药审中心已受理了276件PD-1的注册申请，共有42家企业参与其中。国家药监局药审中心副主任周思源在第六届中国医药创新与投资大会上坦言，目前大量的临床资源都聚焦于PD-1和PD-L1领域，两者申请的适应症整合后涉及18个瘤种，每个瘤种都有众多企业参与和临床研究正在进行，这无疑给审评、临床研究等方面带来了诸多挑战。 尽管市场环境严峻，PD-1产品作为药企未来布局的重要基石，支撑创新与市场扩张。PD-1市场，一个接一个的产品涌现，价格却一降再降。这不禁让人问，为何药企们仍前赴后继地涌入这一“内卷”严重的赛道？对此，有资深医药行业研发人士指出，PD-1产品对药企而言，意义远超一款普通的抗体药物。它是药企未来在肿瘤领域布局的基石，能够轻松授权出海，分享国际市场的蛋糕。 新的PD-1产品与药物的联用效果往往能超越单一药物，实现“1+1>2”的疗效。即便是一些早先获批上市的“领军企业”，也在国家医保谈判中遭受重创，2021年的销售额亦不尽如人意。例如，恒瑞医药虽未具体披露卡瑞利珠单抗的销售额，但在85%的价格降幅冲击下，其净利润首次出现负增长，股价也大幅下跌。 未来，随着信达生物等关键玩家在本轮国家医保谈判中将年费用定在3万元以上，PD-1产品的价格将继续影响市场的竞争格局。同时，PD-1产品年费用降至3万元以下的可能性较小，因为价格过低可能难以平衡患者数量的增加与降价幅度，从而对公司盈利造成重大影响。