LILRB2(白细胞免疫球蛋白样受体B2)是LILR家族的免疫检查点分子,主要表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等髓系细胞及部分肿瘤细胞。它通过与HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d等配体结合,传递抑制性信号,下调免疫细胞活性,破坏抗肿瘤免疫应答,从而促进肿瘤免疫逃逸,在肿瘤微环境中发挥重要的免疫抑制作用。
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LILRB2的结构
LILRB2是由LILRB2基因编码的65 kDa I型跨膜蛋白,含597个氨基酸,由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其胞外区含4个Ig样结构域(D1-D4),其中D1/D2负责结合经典与非经典MHC-I类分子(如HLA-G)。跨膜区带正电荷的Lys残基可与DAP12结合以辅助信号传导。胞内区含2-4个ITIM基序,配体结合后ITIM酪氨酸被磷酸化,招募SHP-1/SHP-2磷酸酶,传递抑制性信号,是其调控免疫耐受与抑制免疫应答的核心机制。
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LILRB2的表达
LILRB2主要表达于具有免疫调节功能的细胞类型中,如能产生IL-10的耐受性树突状细胞和孕期的髓源性抑制细胞(MDSCs)。此外,该受体在自然杀伤(NK)细胞上呈低水平表达,并可在B细胞中检测到。其表达模式提示LILRB2在维持免疫耐受、调节炎症反应及母胎免疫平衡中发挥重要作用。
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LILRB2的功能
LILRB2在免疫调控中发挥多重作用:通过识别自身MHC-I类分子(如HLA-G),传递抑制信号,维持免疫耐受,防止自身组织被攻击;在炎症环境中,其与配体结合可抑制髓系细胞活化,减少TNF-α、IL-12等促炎因子释放,减轻组织损伤;在肿瘤微环境中,肿瘤细胞高表达的HLA-G等配体与TAMs、MDSCs上的LILRB2结合,抑制抗原提呈细胞功能,阻碍树突状细胞成熟,削弱T细胞激活能力,从而促进肿瘤免疫逃逸。因此,LILRB2是连接免疫抑制与肿瘤进展的关键分子。
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LILRB2的信号通路
LILRB2通过ITIM-SHP磷酸酶通路传递抑制信号:配体结合后,胞内ITIM基序的酪氨酸被磷酸化,招募SHP-1/SHP-2磷酸酶。活化的SHP-1/2去磷酸化下游关键信号分子,抑制Syk、PI3K/AKT和MAPK等活化通路,从而阻断巨噬细胞、树突状细胞的活化、吞噬及炎症因子释放;在血小板中,该通路可抑制GPVI和整合素信号,减少LAT、SLP76和PLCγ2磷酸化,进而抑制血栓形成。
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LILRB2相关疾病
LILRB2在多种疾病中发挥关键病理作用。在肝纤维化中,高脂饮食诱导肝细胞分泌ANGPTL8,与肝星状细胞上LILRB2结合,激活ERK1/2/TGFβ1通路,促进纤维化基因表达,二甲双胍可抑制此过程。在非小细胞肺癌中,放疗通过cGAS-STING通路诱导LILRB2上调,促进细胞衰老及SASP,激活JAK2/STAT3通路,增强肿瘤进展和放疗抵抗,提示联合LILRB2阻断可提升疗效。在乳腺癌中,LILRB2高表达与不良预后相关,其通过促进MARCH9介导的HLA-A泛素化降解,帮助肿瘤逃逸CD8+T细胞免疫杀伤。在阿尔茨海默病中,LILRB2/PirB作为Aβ寡聚体的高亲和力受体,结合后激活cofilin信号,破坏神经元骨架和突触功能,导致认知障碍。因此,LILRB2是多种重大疾病的潜在治疗靶点。
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LILRB2的靶向治疗
目前全球有多款在研LILRB2抑制剂,主要为单抗和双抗,集中于晚期实体瘤治疗。代表性药物包括MK-4830、IO-108、JTX-8064、NGM707(靶向LILRB1/2双抗)及CDX-585(ILT4/PD-1双抗)。临床数据显示,MK-4830联合Keytruda的ORR达24%,在PD-1经治患者中应答率高达45%;IO-108可阻断LILRB2与HLA-G等免疫抑制配体的结合,增强抗肿瘤免疫,其国内外临床试验相继获批。尽管LILRB2药物数量不及PD-1等热门靶点,且多处于早期阶段,但其在克服免疫治疗耐药、重塑肿瘤微环境方面潜力显著。随着临床验证推进,该靶点有望成为肿瘤免疫治疗的新突破口。
相较于PD-1/L1、CTLA-4等热门免疫靶点,LILRB2在研药物较少,多数处于早期临床阶段。然而,其在调控肿瘤微环境和克服免疫耐药方面展现出独特潜力。随着关键临床数据的验证,一旦有药物取得突破,有望吸引更多企业布局,推动LILRB2成为实体瘤免疫治疗的重要新方向。菲恩生物聚焦LILRB2靶点研究,依托先进的细胞与蛋白技术平台,提供经功能验证的蛋白试剂。产品广泛应用于肿瘤免疫、自身免疫疾病等领域的机制研究与药物开发,致力于为科研机构及生物医药企业提供可靠工具,加速LILRB2靶向创新疗法的转化与临床应用。
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