M108

在癌症的众多类型中，胰腺癌因其极高的恶性程度和治疗难度，被称为“癌王”。国家癌症中心数据显示，2023年全球胰腺癌新发62万例，中国占比20%，同时，胰腺癌的死亡率也非常惊人。中国患者5年生存率仅7.2%，与结直肠癌64%的5年生存率相比，简直是天壤之别。对于胰腺癌患者来说，可手术患者中位OS（总生存期）为22个月，而转移性患者中位OS仅6个月。如此悬殊的预后差异，让胰腺癌成为当之无愧的“生命杀手”。面对胰腺癌这一严峻的挑战，康方生物推出了AK132双抗这一有望攻克“癌王”的重磅产品。AK132作为一种可以同时阻断CLDN18.2和CD47的双特异性抗体，为胰腺癌治疗带来了新的希望。1巨大挑战面对胰腺癌这一强大的敌人，现有的治疗手段显得有些力不从心。化疗作为胰腺癌治疗的重要手段之一，虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但也面临着天花板。改良FOLFIRINOX方案是目前常用的化疗方案之一，其ORR（客观缓解率）为31.6%，但3级AE（不良事件）高达85%。而免疫治疗在胰腺癌的治疗中，更是遭遇了滑铁卢。胰腺癌的微环境就像一个坚固的物理屏障，α-SMA+CAF（α-平滑肌肌动蛋白阳性的癌相关成纤维细胞）占比＞50%，使得免疫细胞难以进入肿瘤内部发挥作用。同时，胰腺癌还具有免疫“冷肿瘤”特征，CD8+T细胞浸润＜5%，这使得免疫治疗难以激活机体的免疫反应，从而对肿瘤细胞进行有效杀伤。免疫治疗在胰腺癌领域的失败，充分证明了胰腺癌微环境的特殊性和复杂性。想要攻克胰腺癌，必须针对其独特的肿瘤微环境和免疫特征进行研发，而双抗药物或许能打破这一僵局。在寻找攻克胰腺癌的道路上，靶点开发也是困难重重。以EGFR抑制剂厄洛替尼为例，虽然它被用于胰腺癌的治疗，但临床研究表明，其OS仅延长12天，几乎可以忽略不计。不过，在黑暗中也总有一丝曙光。Claudin18.2和TGF-β等靶点，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。Claudin18.2在胰腺癌中的表达率为58%，这意味着超过一半的胰腺癌患者可能适合以Claudin18.2为靶点的治疗。而TGF-β虽然目前还处于临床前研究阶段，但已有协同证据表明，它可能在胰腺癌的治疗中发挥重要作用。胰腺癌的治疗现状不容乐观，无论是流行病学数据、现有治疗手段，还是靶点开发，都面临着巨大的挑战。在这样的背景下，康方生物的AK132作为一款Claudin18.2/PD-L1双抗，能否成为攻克胰腺癌这座“肿瘤堡垒”的关键武器？2科学突破在2024年肿瘤免疫治疗学会年会上，康方生物首次对外发布了其自主研发的双特异性抗体新药Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。AK132是一种“1+1”价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构AK132能够拥有如此出色的性能，离不开康方生物自主开发的Tetrabody平台。该平台赋予了AK132诸多差异化优势，使其在同类竞品中脱颖而出。从亲和力和半衰期等参数对比来看，康方AK132展现出了独特的技术优势。AK132的亲和力（nM）为0.32，相比QLS31905的1.05和安进AMG910的0.68，具有更高的亲和力，它能够更紧密地与靶点结合，从而更有效地发挥作用。在半衰期（h）方面，AK132达到了216，高于QLS31905的189和安进AMG910的156。较长的半衰期使得AK132在体内能够维持更稳定的药物浓度，减少给药频率，提高患者的依从性。图1 AK132结合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞图片来源：参考文献1Tetrabody平台还克服了双抗开发过程中的诸多难题，如高分子量导致的低效表达水平、结构异质引起的工艺开发障碍以及缺乏稳定性导致的不可成药性等。基于该平台，康方生物成功开发了多个双抗药物，AK132便是其中的杰出代表。根据PDX模型数据，AK132联合化疗组的肿瘤缩小率较单抗提升3倍。这一结果表明，AK132与化疗药物联合使用时，能够产生协同增效作用，显著提高对肿瘤的抑制效果。在小鼠皮下移植瘤模型中，AK132也有效抑制了肿瘤的发展。它能以高亲和力与人CLDN18.2和人CD47特异性地结合，竞争性地阻断人CD47与配体人SIRPα的结合，介导巨噬细胞对CLDN18.2和CD47双表达细胞的吞噬，从而发挥强大的抗肿瘤作用。图2 AK132可有效抑制带有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2肿瘤的小鼠的肿瘤生长图片来源：参考文献1AK132在体外实验中还显示出良好的安全性，几乎不与人红细胞结合，不会促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性，即不会导致红细胞杀伤，且不会引起红细胞凝集，无红细胞毒性。这为其临床应用提供了重要的安全保障。对于AK132的临床试验设计，我们可以做出一些合理的预判。在主要终点的选择上，12个月OS率是一个非常有意义的指标。考虑到胰腺癌患者的预后较差，晚期患者的生存期往往较短，12个月OS率能够直观地反映出AK132对患者生存期的影响。与化疗的历史数据相比，若AK132能够显著提高12个月OS率，那么它将在胰腺癌治疗领域展现出巨大的优势。在患者筛选策略方面，Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1是一个较为合理的标准。Claudin18.2在胰腺癌中的高表达，使其成为一个重要的治疗靶点，而PD-L1的表达则与免疫治疗的疗效密切相关。通过筛选Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1的患者，能够提高AK132在临床试验中的有效性和针对性，从而更准确地评估其治疗效果。3竞争格局分析全球范围内，针对Claudin18.2靶点的药物研发竞争激烈。目前，处于临床阶段的产品众多，包括6款单抗和4款双抗。值得一提的是，安斯泰来的佐妥昔单抗已上市、处于领先地位，而康方生物的AK132作为国内第3款申报临床的Claudin18.2/CD47双抗，在竞争格局中占据着重要的位置。创胜集团的TST001：是一款人源化单克隆抗体新药，它能够通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。目前，TST001正在美国及中国进行1期试验，以评估其安全性及耐受性，以及于晚期实体瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗肿瘤活性。奥赛康的ASKB589：是一款人源化Claudin18.2抗体，主要通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞，拟用于胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年4月，该药已在中国获批临床，并已经启动ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性临床研究。明济生物的M108：为Claudin 18.2单抗，是明济生物自主研发的针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。除了上述介绍的部分单抗，还有3款处于临床阶段的Claudin18.2双抗：宝船生物的BC007：是一款anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体，目前处于临床I期研究阶段。它同样瞄准了Claudin18.2和CD47这两个热门靶点，期望通过双靶点的协同作用，提高肿瘤治疗的效果。凡恩世的PT886：也是一款处于临床I期研究阶段的anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体。凡恩世在肿瘤免疫治疗领域不断探索创新，PT886的研发是其重要的布局之一。这款双抗通过同时靶向Claudin18.2和CD47，试图打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活机体的免疫系统来对抗肿瘤。中生尚健生物的SG1906注射液：同样是一款获批临床的CLDN18.2/CD47双抗。与其他同靶点双抗类似，SG1906通过阻断CLDN18.2和CD47信号通路，有望实现对肿瘤细胞的精准打击和免疫激活。4结语康方生物AK132布局胰腺癌领域，为攻克这一“癌王”带来了新的希望。其创新的双抗设计和临床开发策略，展现出巨大的潜力，有望打破胰腺癌治疗的僵局，为患者带来更有效的治疗方案，在商业上也可能收获丰厚回报。然而，AK132的研发之路并非一帆风顺。Claudin18.2的异质性表达可能会导致疗效波动，这是其面临的一大技术风险。如何克服这一风险，实现更稳定、更有效的治疗效果，是康方生物需要解决的关键问题。在这场与“癌王”的鏖战中，AK132虽然面临着诸多挑战，但也蕴含着无限机遇。期待康方生物能够凭借其创新的技术和不懈的努力，突破重重难关，为胰腺癌患者带来生命的曙光，在全球生物医药领域书写新的传奇。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/DMfos7pCdcQszaCFe-PO3w2.国家癌症中心声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

点击蓝字 关注我们 本周，热点不少。首先是审评审批方面，很值得关注的有两个，科伦博泰西妥昔单抗生物类似药国内获批上市以及复宏汉霖抗PD-1单抗在欧盟获批上市；其次是研发方面，礼来终止了4项临床，BMS终止了1项临床；再次是交易及投融资方面，交易不多，但是可以一说的是，复宏汉霖达雷妥尤单抗生物类似药以总交易额超1.3亿美元达成国际授权合作；最后是财报方面，近日各大跨国医药巨头公司年报纷纷出炉，K药依然是2024年药王，卖了294.82亿美元，司美格鲁肽紧随其后，卖了292.96亿美元。 本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资和财报四大板块，统计时间为2025.2.3-2.8，包含23条信息。  审评审批 NMPA 上市 批准 1、2月7日，NMPA官网显示，科伦博泰的西妥昔单抗N01注射液获批上市，拟用于治疗RAS基因野生型的转移性结直肠癌：与奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI）方案联合用于一线治疗；与FOLFIRI联合用于经含FOLFIRI治疗失败后的患者；头颈部鳞状细胞癌：与铂类和氟尿嘧啶化疗联合用于一线治疗复发和/或转移性疾病；与放疗联合用于治疗局部晚期疾病。A140是国内首家以原研西妥昔单抗（商品名：爱必妥）为参照药的生物类似药。 2、2月7日，NMPA官网显示，康诺亚的司普奇拜单抗注射液获批新适应症，用于治疗季节性过敏性鼻炎。这是司普奇拜单抗获批的第3项适应症。司普奇拜单抗是一种针对IL-4Rα的高效、人源化抗体，2024年9月，司普奇拜单抗首次获批上市，成为首个上市的国产IL-4Rα抗体。同年12月，司普奇拜单抗扩大适应症至慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉。 3、2月7日，NMPA官网显示，华润双鹤的巯嘌呤微片获批上市，用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、成人和儿童急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。巯嘌呤属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，是一种硫嘌呤类化疗药物，这是一款可精准计量的创新剂型巯嘌呤微片（5mg规格），“体型”缩至芝麻大小。 申请 4、2月7日，CDE官网显示，百奥泰的司库奇尤单抗注射液（BAT2306）申报上市。这是首款申报上市的司库奇尤单抗生物类似药。原研司库奇尤单抗是诺华开发的一种全人源IgG1单克隆抗体，2014年12月，司库奇尤单抗首次获批上市，商品名为Cosentyx，用于治疗银屑病关节炎，2019年3月，司库奇尤单抗在国内获批上市，商品名为可善挺。 5、2月8日，CDE官网显示，赛诺菲的盐酸非索非那定口服混悬液申报上市。非索非那定是二代新型抗组胺药，具有起效快、24小时长效，且不引起嗜睡，脑部受体占有率低等特点。其对H1受体的亲和力较高，表明其较好的心脏安全性，此前非索非那定片已经在中国获批，治疗过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。 临床 批准        6、2月5日，CDE官网显示，君实生物1类新药AWT020注射用无菌粉末获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。这是一款抗PD-1/IL-2c融合蛋白。2024年11月，君实生物宣布以超7.5亿元引进两款癌症双靶点融合蛋白药物在大中华区的权益，其中一款产品已向CDE提交临床试验申请，这可能正是本次获批IND的AWT020注射用无菌粉末。 7、2月5日，CDE官网显示，多域生物1类新药HPB-143片获批临床，拟用于治疗特应性皮炎等自身免疫性和炎症性疾病。这是一款靶向IRAK4的蛋白降解靶向嵌合体。该产品此前已经于2024年10月在美国获批临床，本次是该产品首次在中国获批IND。 8、2月6日，CDE官网显示，科伦博泰的A140注射液、正大天晴的格索雷塞片联合疗法获批临床，拟定适应症为携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌等恶性肿瘤。A140注射液是科伦博泰在研的一款西妥昔单抗注射液生物类似物，格索雷塞是益方生物研发的一款KRAS G12C选择性抑制剂。 9、2月7日,CDE官网显示，金赛药业1类新药GenSci120注射液获批临床，拟开发治疗炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。GenSci120注射液是一款PD-1激动剂抗体新药，该产品已于2025年1月首次在中国获批临床，用于开展治疗成人系统性红斑狼疮、成人原发性干燥综合征的临床试验。 10、2月7日，CDE官网显示，诺华1类新药PIT565获批临床，拟开发治疗系统性红斑狼疮（SLE）。这是诺华在研的一款抗CD3/CD19/CD2的三特异性抗体，正处于国际多中心Ⅰ期研究阶段，针对适应症包括复发或难治性B-NHL和R/R CD19阳性B-ALL，以及系统性红斑狼疮（SLE）。 优先审评 11、2月5日，CDE官网显示，信达生物申报的伊匹木单抗注射液（IBI310）和信迪利单抗注射液拟纳入优先审评，适应症为伊匹木单抗注射液联合信迪利单抗用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。这是信达生物在研的抗CTLA-4单抗IBI310与抗PD-1单抗信迪利单抗联合疗法。 突破性疗法 12、2月5日，CDE官网显示，明济生物1类新药M108单抗注射液拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇，用于局灶晚期不可切除或转移性的CLDN18.2阳性的胰腺癌患者的一线治疗。这是一款靶向CLDN18.2的ADCC增强型单克隆抗体。在针对该适应症的Ⅰb期临床研究中，研究者评估的疾病控制率（DCR）达到100%。 FDA 上市 批准 13、2月4日，FDA官网显示，罗氏的雷珠单抗植入剂100 mg/mL（Susvimo）获批新适应症，用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）。Susvimo是罗氏为实现缓释以减轻患者多次眼部玻璃体内注射雷珠单抗的痛苦而开发的一款剂型创新产品，通过港式给药系统（Port Delivery Platform）持续向患者眼内递送雷珠单抗，一年仅需植入两次。 临床 批准 14、2月5日，FDA官网显示，拓领博泰生物罕见病1类新药TollB-001片获批临床，用于治疗系统性硬化症。TollB-001片在研究中展现出了较好的药效与安全性，能够有效调节免疫反应，其独特的免疫调控机制为患者提供了一种全新的治疗思路。 EMA 上市 批准 15、2月5日，EMA官网显示，复宏汉霖的抗PD-1单抗斯鲁利单抗（H药、欧洲商品名：Hetronifly）获批上市，联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一线治疗。H药成为首个在欧盟获批上市用于广泛期小细胞肺癌治疗的抗PD-1单抗。 研发 临床状态 16、2月5日，礼来宣布，终止4个临床项目，包括OGA抑制剂ceperognastat治疗阿尔兹海默病的Ⅱ期临床、CD200R单抗ucenprubart治疗特应性皮炎的Ⅱ期临床、长效松弛素类似物volenrelaxin治疗心衰的Ⅱ期临床，以及双重胰淀素/降钙素受体激动剂DACRA QW Ⅱ（LY3541105）减重的Ⅰ期研究。 17、2月6日，BMS宣布，终止开发已经进入Ⅲ期阶段的IL-13单抗Cendakimab。Cendakimab（RPC4046）是一款靶向IL-13的人源化、高亲和力IgG1单克隆抗体，最早由艾伯维开发。2013年3月，Receptos（已被BMS收购）与艾伯维达成协议，获得Cendakimab的合作开发权。 交易及投融资 18、2月6日，复宏汉霖宣布，与Dr. Reddy’s Laboratories的全资子公司Dr. Reddy’s Laboratories SA就其达雷妥尤单抗生物类似药HLX15签署授权许可协议。Dr. Reddy’s将拥有HLX15皮下注射和静脉注射两种剂型在美国及42个欧洲国家和地区的独家商业化权益，共计覆盖43个国家和地区。根据协议，复宏汉霖将负责HLX15的研发、生产以及商业化供应，并从交易中获得1.316亿美元，其中3300万美元为交易首付款。 财报 19、2月4日，默沙东公布2024年业绩，总营收641.68亿美元，同比增长7%。默沙东制药业务收入574.00亿美元，同比增长7%。研发投入为179.38亿美元，同比下降41%。2024年，药王Keytruda（帕博利珠单抗）创造了新的销售记录，以18%的增长速度创收294.82亿美元，其销售额约占默沙东全年总营收的46%。 20、2月4日，安进公布2024年业绩，全年营收334.24亿美元（+19%），其中产品收入320.26亿美元（+19%）；全年研发费用58.78亿美元（+25%），占总收入的18%。安进将重点业务划分为综合内科疾病药物（General Medicine）、罕见病、炎症和肿瘤四大板块，其中普药板块贡献了100亿美元的收入并且实现了双位数增长。 21、2月4日，辉瑞公布2024年业绩。全年营收636.27亿美元，同比增长7%，若排除新冠口服药Paxlovid 和新冠疫苗Comirnaty的影响，营收增长12%。第四季度营收177.63亿美元，同比增长21%。辉瑞总营收从2022年的1003亿美元，下跌至2023年的585亿美元（-41%）。2024年全年研发投入为108.22亿美元，同比增加1%。 22、2月5日，GSK公布2024年业绩，全年营收313.76亿英镑（约402.02亿美元，按2024年平均汇率1英镑=1.2813美元换算），同比增长7%（按固定汇率CER计算）。GSK主营业务主要分为疫苗（Vaccines）、特药（Specialty Medicines）以及普药（General Medicines）三大板块。 23、2月5日，诺和诺德公布2024业绩，总营收约合421.49亿美元，同比增长26%。降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic在2024年销售174.66亿美元，同比增长26%；口服司美格鲁肽片Rybelsus销售33.82亿美元，同比增长26%；减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy创收84.48亿美元，同比增长86%。三款司美格鲁肽产品全年合计收入292.96亿美元。 【智药研习社近期直播】 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~