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点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 晚期胃癌治疗领域近年来取得了显著进展，尤其是针对CLDN18.2这一新兴靶点的治疗策略。既往胃癌的治疗靶点和创新药物选择相对匮乏，随着Her2、CLDN18.2、FGFR等靶点药物的相继成功以及PD-1/L1抑制剂的临床应用，对于多靶点共表达胃癌患者的治疗决策正在成为临床治疗的挑战问题。当缺乏选择时决策相对简单，而选择过多时则难以确定最优方案。目前在研的一众CLDN18.2正在联合免疫检查点抑制剂和化疗的标准方案，在胃癌一线中低表达人群中进行三期布局，并在初期研究中展现了令人鼓舞的疗效，为患者提供了新的希望。此外，评估贝玛妥珠单抗联合化疗及纳武利尤单抗的III期FORTITUDE-102研究已完成患者入组，数据预计将在2025年底或2026年初公布。 由此可见，靶向+免疫+化疗正在冲击晚期胃癌一线的竞争格局。 本文将深入探讨这一联合治疗模式的理论基础、机制协同性及临床前景。 本期内容 01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值 02 协同作用的机制基础 03 临床证据与试验进展 04 总结与展望 【01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值】 Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族（Claudin family）的重要成员，属于跨膜蛋白，主要分布于正常胃黏膜上皮细胞的紧密连接结构中。在健康状态下，CLDN18.2的表达高度受限，其胞外结构域通常“隐藏”在紧密连接复合体中，不易被循环中的抗体识别。然而在肿瘤发生过程中，胃上皮细胞极性丧失、细胞间连接结构被破坏，CLDN18.2蛋白的表位逐渐暴露于细胞表面，从而为特异性单克隆抗体提供了结合靶点。 图1.Claudin18.2的结构，功能和表达 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 大量研究表明，CLDN18.2在多种消化系统恶性肿瘤中存在异常激活和过度表达。在胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者中，表达率(即≥75%肿瘤细胞呈现中度(2+)至强(3+)的膜染色)高达38%，并且常与弥漫型或低分化亚型相关。此外，在胰腺癌、食管癌，甚至部分胆道癌和卵巢癌中，也可检测到CLDN18.2的异常表达。这种表达谱既体现了其作为肿瘤相关抗原的特征，又具有较好的肿瘤特异性，为靶向治疗提供了理论基础。 图2. 随着胃肿瘤的发展，CLDN18.2可能会更容易暴露 （截图来源：https://www.vyloyhcp.com/cldn182-and-testing） 正是由于这种“肿瘤中暴露、正常组织中受限”的独特表达模式，CLDN18.2被认为是理想的治疗靶点。与其他广泛分布的分子相比，CLDN18.2靶向治疗有望在最大程度杀伤肿瘤细胞的同时，降低对正常组织的非特异性损伤。 图3. CLDN18.2靶向疗法汇总 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 目前，围绕该靶点的药物研发主要集中在单克隆抗体（如zolbetuximab已获批上市）以及双特异性抗体和ADC、CAR-T方向，并已在临床研究中展现出积极的抗肿瘤信号。 首款CLDN18.2单抗上市表现 2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 2025年7月30日，安斯泰来公布了2025Q1财报，作为近年来重点布局的创新产品，CLDN18.2单抗（佐妥昔单抗）的业绩表现成为业界关注的焦点：佐妥昔单抗（商品名：VYLOY）单季度销售额达到140亿日元（约合9681万美金），迅速成为公司排名第4畅销的药物。中国过去一个季度的销售额也达到了2282万美金。 CLDN18.2阳性人群定义 但值得一提的是，佐妥昔单抗适应症的批准源自于两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）。 国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。 02 协同作用的机制基础 CLDN18.2靶向治疗（如Zolbetuximab）与免疫治疗、化疗的协同作用，源于它们通过不同机制攻击肿瘤细胞并调节肿瘤微环境。下面这个表格汇总了它们是如何联手发挥“1+1+1>3”效果的。 其协同机制主要体现在以下几个方面： 一、逆转免疫抑制，重塑肿瘤微环境（TME）： CLDN18.2靶向抗体（如Zolbetuximab）通过ADCC/CDC效应大量杀伤肿瘤细胞，不仅直接减少肿瘤负荷，其过程中募集的免疫细胞（如NK细胞）和释放的细胞因子（如IFN-γ）有助于改善肿瘤局部的免疫状态。 化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能减少或重塑免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）的比例和功能，从而减轻TME的免疫抑制环境，为免疫细胞发挥作用创造条件。 PD-1/PD-L1抑制剂则直接解除T细胞受到的抑制信号，使其恢复杀伤活力。 三者联合，能从去除抑制因素和提供激活信号两个方向同时用力，更有效地将不利于免疫攻击的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润的“热肿瘤”。 二、促进抗原释放与呈递，增强免疫识别： 化疗和靶向治疗引起的肿瘤细胞死亡（包括免疫原性细胞死亡）会大量释放肿瘤抗原。这些抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并处理，进而激活和扩增能够识别肿瘤的特异性T细胞。 三、创造协同增效的“机会窗口”： 值得注意的是，研究显示CLDN18.2阳性与PD-L1高表达可能存在负相关关系。这意味着许多CLDN18.2高表达的患者，可能对单用免疫检查点抑制剂反应不佳。 而CLDN18.2靶向治疗在杀伤肿瘤细胞和激活免疫反应的过程中，有潜力诱导肿瘤细胞上调PD-L1的表达。这就像是为免疫抑制剂“创造”了作用的靶点，从而打开了原本可能关闭的疗效大门，为PD-1/PD-L1抑制剂的成功介入提供了关键的“机会窗口”。 值得关注的临床现象是：CLDN18.2高表达肿瘤往往伴随PD-L1低表达，天然属于“免疫冷”亚群，单用PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限。然而，CLDN18.2靶向药物在启动ADCC/CDC、造成肿瘤细胞裂解的同时，会释放大量IFN-γ等炎性因子，有望诱导肿瘤上调PD-L1（相关机制需要更多数据的夯实）。这一“加热”过程恰好为免疫检查点抑制剂现场制造出可作用的靶点，把原本关闭的响应窗口重新打开，从而形成“先靶向治疗将冷肿瘤状态转变为热肿瘤状态，然后免疫治疗，进一步控制肿瘤进展”的序贯协同策略。 四、针对特殊人群的精准协同： 这种协同机制对于弥漫型胃癌或伴有腹膜转移的患者意义尤为重大。这类患者通常对传统化疗或免疫治疗反应欠佳，但其肿瘤往往高表达CLDN18.2。三联策略为他们提供了全新的精准治疗选择。 【03 临床证据与试验进展】 这种深刻的机制协同已得到临床研究的初步验证。 例如：根据2025年ASCO年会上公布的最新数据，TranStar102研究中Osemitamab (TST001) 联合纳武利尤单抗和CAPOX化疗一线治疗CLDN18.2中高表达晚期胃癌的疗效结果令人鼓舞。研究显示，在26例CLDN18.2中高表达（定义为≥40%的肿瘤细胞膜染色强度≥2+）患者中，确认的客观缓解率（cORR）达到68%，中位无进展生存期（mPFS）为16.6个月，中位总生存期（mOS）达到21.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）为16.5个月。 值得注意的是，这项研究还发现大多数CLDN18.2阳性患者（约80%）表现为PD-L1低表达（CPS<5），而Osemitamab三联疗法无论PD-L1表达水平如何，都能为CLDN18.2中高表达患者带来显著临床获益。在所有82例入组患者中，中位总生存期达到20.4个月，显示出该方案在这一人群中的广泛应用潜力。 安全性方面，更新数据显示Osemitamab三联疗法的不良事件特征与既往报告一致，主要表现为可控的恶心、呕吐和低蛋白血症等，大多数为1-2级事件。这些数据为CLDN18.2中高表达的晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，目前Osemitamab (TST001) 的III期临床试验正在启动中。 下面汇总已经开展“CLDN18.2靶向治疗+免疫+化疗”三联方案的三期研究。 创胜集团丨Osemitamab (TST001) 2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。 伴随诊断： 检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。 阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。 奥赛康丨ASKB589 奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX 阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。 明济生物丨FG-M108 正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。 纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5 温馨提示： 三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。更有甚者，开始尝试CLDN18.2ADC联合PD-L1：胃癌创新试验丨Her2单抗+Her2ADC+PD-1；CLDN18.2ADC联合PD-L1 基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。 此外，佐妥昔单抗也不甘落后，一项III期临床研究（NCT06901531）正在探索佐妥昔单抗（Zolbetuximab）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及化疗（CAPOX或mFOLFOX6）的方案。该研究旨在评估此三联方案对比安慰剂联合帕博利珠单抗及化疗，一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。 04 总结与展望 总的来说，佐妥昔单抗联合免疫治疗和化疗的三联方案目前仍处于临床探索阶段，并非当前的标准治疗选择。患者是否适合参与此类研究，或选择何种治疗方案，务必由专业的肿瘤科医生根据患者的具体情况（如CLDN18.2表达水平、PD-L1表达状态、体力状况、既往治疗史等）综合判断。 ★

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 胰腺导管腺癌（PDAC）预后极差，是全球癌症死亡主因之一，5年生存率仅5–13%。目前全身治疗以化疗为主（如FOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案），仅能略延长生存。针对常见基因突变的靶向药效果有限，例如EGFR抑制剂厄洛替尼仅将生存延长约10天。因此，迫切需要寻找新的治疗靶点。近年，一个紧密连接蛋白Claudin 18.2（CLDN18.2）引起关注：它在正常组织中表达有限，却在多种消化道肿瘤中异常表达。靶向CLDN18.2的单抗Zolbetuximab已在胃癌/食管癌试验中显著提高患者生存。这一成功为PDAC治疗带来新希望。本文将深入探讨CLDN18.2的生物学特性、在胰腺癌中的表达特征及临床意义，以及围绕该靶点的治疗进展和未来前景。 本期内容 01 CLDN18.2的生物学特性与表达特点 02 胰腺癌中CLDN18.2的表达频率、异质性及预后价值 03 CLDN18.2的检测方法与活检样本可靠性 04 基于CLDN18.2的治疗策略及临床研究进展 【01 CLDN18.2的生物学特性与表达特点】 CLDN18.2属于紧密连接蛋白Claudin家族，是Claudin-18基因的一个异构体。人类已有27种Claudin蛋白，各自在不同组织表达。CLDN18.2主要生理表达于胃黏膜：在正常胃黏膜上皮的紧密连接中，CLDN18.2位于细胞间隙，不暴露于细胞表面。然而在肿瘤发生过程中，这种隐蔽的表位可能暴露，使CLDN18.2成为可被抗体识别的靶标。值得注意的是，正常胰腺组织不表达CLDN18.2。但在恶性肿瘤，尤其是来源于腺上皮的癌症中，CLDN18.2会出现异常表达。例如胃癌、胃食管交界腺癌、胰腺癌、卵巢癌等均报告了不同程度的CLDN18.2表达。这种表达具有组织特异性：如Claudin-18.2在肺组织正常情况下并不存在（Claudin-18的另一亚型18.1主要在肺泡），因此CLDN18.2在癌症中的出现带有“癌测定”特征。其膜蛋白性质和高度肿瘤选择性，使其成为极具吸引力的治疗靶点。 Claudin蛋白具有四个跨膜结构域（TMDs），并包含两个细胞外环（ECL-1 和 ECL-2）。其中，ECL-1含有高度保守的序列，而C-CPE的C端则与ECL-2结合。此外，磷酸化位点位于蛋白质胞质侧的C端。 生物学功能上，Claudin蛋白是紧密连接的核心组成部分，负责维持细胞极性和调控跨细胞间的物质通透。CLDN18.2异常表达可能反映了肿瘤细胞极性的丧失和黏附性质改变，虽其具体在肿瘤进展中的作用尚未完全明确，但作为一种表面抗原已被成功用于免疫治疗靶向。由于正常情况下CLDN18.2仅局限于胃黏膜、远离血循环，当其在肿瘤细胞表面出现且可被抗体接触时，具有较好的肿瘤特异性和安全窗口。这一特性使CLDN18.2成为研发胃肠道实体瘤新疗法的明星靶点。 02 胰腺癌中CLDN18.2的表达频率、异质性及预后价值 在PDAC中，CLDN18.2的表达频率及其临床意义正受到关注。基于德国科隆大学PANCALYZE真实世界队列的最新研究，对309例可切除PDAC患者进行了CLDN18.2免疫组织化学分析。结果显示，约30.4%的PDAC患者肿瘤样本中CLDN18.2呈阳性表达（采用与SPOTLIGHT/GLOW试验相同的抗体及判读标准）。 图1.（A）Claudin 18.2表达阳性（左）与阴性（右）肿瘤的示例图片。（B）依据Claudin 18.2表达水平绘制的总队列（n(阴性)=215，n(阳性)=94，p=0.003）总生存期Kaplan-Meier曲线。侧边标尺：50 µm。 值得注意的是，CLDN18.2阳性表达的肿瘤往往分化程度更高（高分化比例更高，p < 0.001）。在预后方面，该研究报告CLDN18.2阳性的PDAC患者中位总生存期（OS）明显长于CLDN18.2阴性者（30个月 vs 18个月，p = 0.003），多因素分析亦证实CLDN18.2阳性是独立的更佳预后指标（HR = 0.686，95%CI 0.492–0.956，p = 0.026）。也就是说，在可手术PDAC中，CLDN18.2的表达与患者预后改善相关，这一发现提示CLDN18.2有潜力作为预后生物标志物。 CLDN18.2在胰腺癌中的表达具有一定的异质性。这种异质性体现在不同患者之间以及同一患者肿瘤内部不同区域之间CLDN18.2表达程度的不一致。一方面，不同研究报告的阳性率存在差异，可能与判读阈值和检测方法不同有关。例如，有研究采用更宽松标准报道约50%以上的PDAC可检测到CLDN18.2表达，但在更严格标准下阳性率约为20–30%。另一方面，肿瘤内的表达也可能不均一：同一块肿瘤的不同区域CLDN18.2染色强度和阳性细胞比例可能不同，给检测带来挑战。尤其在转移复发过程中，CLDN18.2的表达稳定性值得关注。 最新一项来自日本的研究分析了211例PDAC患者的样本，包括术后肿瘤组织、术前内镜活检以及复发转移灶中的CLDN18.2表达一致性。研究发现，以“75%的肿瘤细胞中有中等/强阳性染色”为阳性判定阈值时，术前活检与术后切除标本之间CLDN18.2状态的一致率高达92.5%。然而，需要强调的是如此高的一致率在很大程度上源于CLDN18.2阴性案例占比较高；进一步分析显示，活检对CLDN18.2阳性肿瘤的检出敏感性只有约54.6%。也就是说，几乎一半实际CLDN18.2阳性的肿瘤在小活检样本中未被检出，提示因取样误差和异质性导致的漏诊风险。研究者尝试降低活检判读阈值（例如将阳性标准降至20%肿瘤细胞阳性），结果活检检测的敏感度可提高至100%，但这将导致许多仅在20–74%区间的病例按照现行临床试验标准仍不符合治疗入组条件。此外，对于复发转移病灶，多数病例CLDN18.2表达与原发肿瘤一致，在60例复发样本中与原发肿瘤的一致率达83.3%，但局部复发和肝转移灶中观察到部分CLDN18.2表达下降的现象。 以上结果表明： （1）CLDN18.2在约1/3的PDAC患者中高表达，有望作为治疗靶点人群的筛选指标； （2）肿瘤内部和不同时期的表达异质性可能影响检测准确性和疗效预测，需要谨慎解读活检结果并在可行时结合手术标本复核； （3）CLDN18.2阳性表达可能预示疾病生物学行为相对惰性，关联更好的患者预后。 【03 CLDN18.2的检测方法与活检样本可靠性】 检测方法： 目前CLDN18.2的检测主要通过免疫组织化学（IHC）染色来完成。用于临床试验的经典抗体是Ventana公司开发的43-14A克隆，该抗体已在Zolbetuximab相关的临床试验（如SPOTLIGHT、GLOW研究）中作为伴随诊断试剂得到验证。判读标准方面，上述III期临床试验采用的阳性定义是：肿瘤细胞中有≥75%的细胞膜呈中等至强阳性染色（由中心实验室判读）。在SPOTLIGHT/GLOW两项胃癌试验的大规模筛查中，大约38%的患者肿瘤符合这一CLDN18.2阳性标准（HER2阴性人群中42.9%）。对于胰腺癌，目前临床研究（如Zolbetuximab在晚期胰腺癌中的试验）也采用类似的IHC标准筛选患者。NCT03816163一线胰腺癌试验的初步筛查结果显示，在2113例经有效检测的转移性PDAC患者中，有约27.7%达到CLDN18.2阳性标准（≥75%肿瘤细胞中度/强表达）。这些标准确保入组患者的肿瘤对CLDN18.2高度表达，从而最大化靶向疗法的潜在获益。 活检样本的可行性与局限： 由于胰腺癌诊断时多依赖于细针穿刺或内镜超声引导活检，获取的组织量有限且可能无法全面反映整个肿瘤的异质性。上述日本研究表明，小活检标本对CLDN18.2检测存在漏诊风险，当严格以75%阳性细胞为阈值时，活检对真实阳性肿瘤的敏感度仅约五成。因此，在临床实践中如果活检结果为CLDN18.2阴性，而患者其他方面条件适合靶向治疗，需谨慎考虑是否存在采样误差。有学者建议降低活检判读阈值以提高敏感性，例如以20%阳性细胞作为筛选标准。这种策略虽然在研究中显著减少了漏诊，但由于当前临床试验和获批适应症仍严格要求肿瘤达到较高的CLDN18.2表达比例，低阈值筛选出的患者仍需通过追加检测（如手术切除标本）确认是否符合治疗条件。另外，检测时间点的选择也很关键：对于可切除胰腺癌患者，可在术后对整个肿瘤进行IHC评估，以获取更全面准确的CLDN18.2表达信息，并为后续治疗决策提供依据。总体而言，CLDN18.2的检测需要标准化的抗体和判读标准，活检标本具备初步筛查的实用性，但应结合样本量和肿瘤异质性谨慎解读结果。 04 基于CLDN18.2的治疗策略及临床研究进展 针对CLDN18.2的治疗策略近年来迅速发展，涵盖单克隆抗体、双特异性抗体、抗体-药物偶联物（ADC）、以及CAR-T细胞疗法等多种形式。在胃癌中，靶向CLDN18.2疗法已取得突破并应用于临床；在胰腺癌中，相关疗法正处于积极的临床研究阶段。 在胰腺癌CLDN18.2阳性率高，齐鲁押注CLDN18.2/CD3双抗、信达梭哈CLDN18.2 ADC 一文中曾经梳理过，本文将综述不同策略综述其研究进展和疗效数据。 单克隆抗体疗法 Zolbetuximab（原代号IMAB362，佐妥昔单抗）是首个进入临床的CLDN18.2单克隆抗体疗法。它是一种嵌合IgG1抗体，可特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2，并通过ADCC和CDC等免疫机制介导肿瘤细胞杀伤。在晚期胃癌/胃食管结合部癌领域，Zolbetuximab联合化疗已在多项临床试验中显示出显著的疗效，并获得NMPA批准上市，用于胃癌一线。 需要注意的是，Zolbetuximab的毒副作用谱与其作用机制相关，最常见的不良反应是与靶点胃组织表达有关的胃肠道反应（如恶心、呕吐），在SPOTLIGHT/GLOW试验中Zolbetuximab组出现高发生率的轻中度恶心呕吐，但总体可经预处理和支持疗法管理。 在胰腺癌中，Zolbetuximab的疗效仍在临床探索阶段。因为约20–30%的晚期PDAC患者肿瘤表达CLDN18.2（按≥75%标准），这部分患者有望从该靶向疗法中受益。目前，Astellas公司主导了一项全球多中心的II期临床试验（NCT03816163），评估Zolbetuximab联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇（Gem+nab-P）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺癌的疗效和安全性。该研究采取2:1随机、开放标签设计，并先行开展了安全性导入阶段确定Zolbetuximab的推荐剂量。截至2024年中，该试验已完成396例患者入组（目标样本量369例）。初步筛选数据显示，约27.7%的筛查患者符合CLDN18.2阳性标准。虽然完整研究结果尚未公布，但这一试验将有助于明确在胰腺癌中靶向CLDN18.2的疗效信号。如果Zolbetuximab能够在PDAC中证实提高生存的临床获益，那么约三成的PDAC患者将有机会接受这一全新机制的靶向治疗。 值得一提的是，除了Zolbetuximab之外，业界也在开发新一代的CLDN18.2单抗以期提高疗效或扩大适用人群。例如，一种去岩藻糖化的抗CLDN18.2单抗FG- M108通过强化ADCC效应，在I/II期研究中展示出对中低水平表达CLDN18.2肿瘤的活性：在CLDN18.2表达≥40%的初治胃癌中ORR达到77.8%，而在仅10–40%低表达的患者中ORR为46.7%；更有意义的是，在2025年ASCO年会上公布的FG-M108联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（AG）治疗一线局部晚期不可切除或转移性胰腺癌最新临床研究结果中，截至2024-11-15，FG-M108 300 mg/m²剂量联合AG方案共计治疗39例晚期胰腺癌病人，整体安全性及耐受性良好。在 CLDN18.2 中高表达（免疫组化检测2+/3+）的32例病人中，独立评审委员会（independent review committee，IRC）结果显示，ORR为53.1%，DCR为100%；mPFS为9.9个月；中位缓解持续时间（median during of response，mDoR）为7.1个月，mOS尚未成熟，初步估算约为17.4个月。上述结果表明，FG-M108联合AG方案为晚期胰腺癌病人提供了新的治疗选择。 CLDN18.2靶向CAR-T细胞疗法 针对CLDN18.2的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是免疫治疗领域的另一大探索热点。中国科研团队开发的CT041是首个报道的CLDN18.2-CAR-T产品，在晚期消化道肿瘤患者中开展了I期临床试验。2022年公布的中期结果显示，在37例既往经多线治疗的CLDN18.2阳性消化系统癌症患者中，CT041诱导的客观缓解率达48.6%，疾病控制率73.0%。其中胃癌患者的疗效尤为显著，ORR达到57.1%。CT041的一期研究最终入组了98例患者，其中约3/4为胃/GEJ癌，其余包括胰腺癌、胆道癌等。最新报告的完整数据中，总体ORR为38.8%，DCR为91.8%。分疾病来看，胃/GEJ癌ORR为54.9%，而胰腺癌ORR约为20%。虽然胰腺癌患者的缓解率明显低于胃癌，但仍有一定比例患者出现肿瘤缩小，显示出CLDN18.2-CAR-T在胰腺癌中的潜在活性。然而，需要指出的是CAR-T细胞在实体瘤中面临特殊挑战：在上述试验中，CAR-T细胞在体内的中位持续时间仅28天，患者的中位PFS约4.4个月，提示CAR-T疗效可能受限于细胞体内持久性和肿瘤微环境抑制等因素。安全性方面，CLDN18.2-CAR-T疗法与其他CAR-T类似，以细胞因子释放综合征（CRS）为主要不良反应，在CT041试验中CRS发生率高达97%，但几乎全部为1~2级，可管理，无≥3级CRS或神经毒性发生。值得关注的特有风险是靶向CLDN18.2可能引起的胃黏膜脱靶毒性：CT041试验中约8.2%的患者出现胃黏膜损伤相关症状（如上消化道症状或出血），所幸未造成严重后果。针对这一问题，新近有研究提出了改良策略，例如设计“双特异性受体T细胞”（STAR-T）在识别CLDN18.2的同时引入共同刺激信号的调控，以减少正常胃组织的损伤。一项胰腺癌模型研究比较了CLDN18.2 STAR-T与传统CAR-T，结果STAR-T在保持体外杀伤活性的同时，在动物模型中对正常胃的损害更小。虽然抗肿瘤效应略有削弱，但通过加入细胞因子如IL-12β p40亚基等手段，可增强STAR-T的功能。这些探索为提高CLDN18.2-CAR-T疗法在胰腺癌中的安全性和持效性提供了新思路，未来有望进入临床验证。 抗体-药物偶联物（ADC） 抗体-药物偶联物通过将细胞毒小分子“弹头”与抗体结合，使药物得以直接递送至表达特定抗原的肿瘤细胞中，从而提高疗效、减少全身毒性。在CLDN18.2领域，多款ADC正在研发并逐步公布早期临床结果。其中，IBI343是由信达生物开发的一种CLDN18.2 ADC，其抗体经改造可与CLDN18.2结合，连接子携带的细胞毒载荷为拓扑异构酶I抑制剂（exatecan衍生物）。2024年ASCO年会上公布的IBI343 I期剂量爬坡和扩展队列数据显示：在接受6或8 mg/kg剂量、CLDN18.2表达至少40%的晚期胰腺癌或胆道癌患者中（25例可评估），IBI343单药使28.0%的患者肿瘤缩小达到未确认客观缓解（ORR 28%，95%CI 12.1–49.4%），其中确认的客观缓解率为8.0%，疾病控制率达到80.0%。进一步分析显示，对于接受6 mg/kg剂量且CLDN18.2表达 ≥60%的患者（n=13），未确认ORR提高至38.5%，确认ORR为15.4%，DCR为100%；尤其是在CLDN18.2高表达（≥60%）的胰腺癌亚组（10例）中，未确认缓解率达40.0%，确认ORR为20.0%，疾病控制率90.0%。这一结果表明，CLDN18.2 ADC单药在高度阳性的胰腺癌中已展现出一定抗肿瘤活性。安全性方面，IBI343治疗相关的不良事件以血液学毒性为主，高级别中性粒细胞减少等剂量限制毒性在较高剂量组出现，但在推荐II期剂量6 mg/kg时耐受性良好。基于该积极信号，IBI343已获得FDA授予的晚期胰腺癌治疗快速通道资格，用于一线化疗后进展的患者群体。 双特异性抗体和放射偶联新策略 双特异性抗体通过一分子同时靶向两个抗原，可用于将免疫细胞引导至肿瘤细胞进行杀伤。其中一种思路是构建CLDN18.2×CD3双特异性抗体，直接桥联T淋巴细胞来杀伤表达CLDN18.2的癌细胞。信达生物开发的双抗IBI389即为一例，它一端结合CLDN18.2，另一端结合T细胞CD3。I期研究的初步结果表明，在CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者中IBI389单药ORR约30.8%，在胰腺癌患者中ORR约29.6%，疾病控制率达到七成以上。部分患者出现1–2级细胞因子释放综合征，但整体耐受性尚可。尽管有一例患者发生了与治疗相关的致死性消化道大出血并发脑卒中，但在更大样本中需评估其安全性可控性。双特异性T细胞重定向疗法的优势在于无需个体化制备，且理论上对低表达抗原的肿瘤也可能有效，因此被视为拓展CLDN18.2靶向治疗覆盖面的重要方向。未来，这类药物有望与其他免疫疗法联用，以提高疗效。 另一类新兴策略是放射性同位素偶联（放射免疫治疗）。该方法将放射性核素标记在抗CLDN18.2抗体或其片段上，使其将放射线定向递送至肿瘤部位，从而杀伤肿瘤细胞和周围微环境。目前这一领域主要处于前临床和探索性阶段。一些研究已合成了放射标记的Zolbetuximab或单域抗体片段，并在动物模型中证实其可在CLDN18.2高表达肿瘤上特异性富集并产生放射治疗效应。例如，将³⁷Lu（卢塞铁）标记的人源化抗CLDN18.2纳米抗体在胃癌异种移植模型中显示出延缓肿瘤生长的潜力。由于CLDN18.2在胰腺癌中的特异表达，放射免疫疗法也被设想可用于消灭原发灶难以切除或微小转移灶。目前已有研究提出CLDN18.2可作为核医学成像和放射配体治疗的靶点，用于胰腺癌的精准诊疗。未来，随着放射偶联技术的发展和针对性更强的同位素出现（如α粒子发射体），这一策略有望在提高疗效的同时减少对周围正常组织（特别是胃黏膜）的辐射损伤。 面临的挑战与未来展望 尽管CLDN18.2靶向疗法在胰腺癌中展现出令人鼓舞的前景，但仍有诸多挑战需要克服，同时也为未来提供了研发方向： 表达异质性与患者筛选： CLDN18.2在胰腺癌中的表达存在明显异质性，一方面限制了可用药患者比例（高表达者约占20–30%），另一方面也给检测准确性带来困难。目前的伴随诊断标准要求较高比例阳性才能筛选出可能获益的患者，但这也意味着部分中低表达但仍有反应潜力的患者被排除在外。未来需要通过更多真实世界和前瞻性研究数据来优化CLDN18.2检测阈值，平衡敏感性和特异性的取舍。此外，新技术如数字病理、影像融合等可能帮助更加全面地评估整个肿瘤的CLDN18.2表达情况，减少取样偏倚。 治疗覆盖人群有限：根据现有数据，只有约1/4~1/3的胰腺癌患者属于CLDN18.2高表达人群pubmed.ncbi.nlm.nih.gov。对于CLDN18.2阴性的广大患者，目前这些靶向疗法不适用。这一现状促使研究者思考如何“扩大阵营”。一方面，可以尝试将CLDN18.2疗法前移至辅助治疗或新辅助治疗阶段，去除微小病灶、提高R0切除率，从而间接造福全部患者；另一方面，组合疗法可能使低表达患者获益，例如将CLDN18.2抗体与其他作用机制药物联用，产生协同效应。有学者提出，在CLDN18.2较低表达的肿瘤中联合PD-1抑制剂或其他免疫调节剂，以期提高免疫杀伤效力。另外，双特异性抗体、CAR-T等手段本身对于抗原密度的要求可能低于单抗药物，因此未来或许可以在更宽泛的表达水平人群中评估其疗效。通过以上策略，争取将CLDN18.2靶向治疗的惠及面从“小众”扩大到“中坚”人群。 疗效持久性与耐药：初步临床结果提示，无论是单抗还是细胞治疗，对于晚期胰腺癌的疗效往往不如在胃癌中的显著，部分患者即便肿瘤表达CLDN18.2也未能从治疗中获得持续获益。例如，CAR-T疗法在胰腺癌中的ORR仅约20%，且中位PFS仅数月。单抗或ADC疗法在部分患者中产生初步缓解，但可能在数月内出现进展。胰腺癌独特的高致密基质和免疫抑制微环境被认为是导致疗效打折扣的主因之一。因此，未来需要探索联合疗法以延长疗效持续时间、克服耐药。例如，将CLDN18.2抗体与基质靶向药物、免疫检查点抑制剂或其他新型免疫疗法联合，以改善T细胞浸润和药物递送。一些前期研究已显示，联合STING激动剂等免疫调节剂可增强CLDN18.2双抗的抗肿瘤效果。通过组合“靶向+免疫+微环境”多管齐下，或可突破耐药瓶颈，提高长期生存获益。 安全性与毒副作用：靶向CLDN18.2疗法一个固有的风险在于其在正常胃黏膜的表达可能导致的“靶向性”毒副作用。临床试验中Zolbetuximab最突出的不良反应即为恶心呕吐等胃肠道症状，需要加强止吐预处理。CAR-T及双抗疗法也观察到部分患者出现胃黏膜炎症或出血等并发症。因此如何在充分利用CLDN18.2这一靶点的同时，保护正常胃组织不受严重损伤，是研发过程中必须考虑的问题。目前的对策包括：改良给药方案（如分级滴注以减轻初剂量反应），开发如STAR-T这类具备“减毒”设计的细胞疗法，以及放射免疫疗法中选用更合适的放射剂量和同位素半衰期以减少非特异性照射等。随着对CLDN18.2正常生理功能和表达调控了解的深入，或可发现特定情况下暂时下调正常胃CLDN18.2表达的方法，从而在治疗窗口期降低脱靶毒性风险。 总而言之，CLDN18.2作为胰腺癌的新兴治疗靶点，近年在基础研究和临床转化方面均取得了令人振奋的进展。从最初证明CLDN18.2在相当比例的PDAC中表达并具有预后意义，到现今多种创新疗法在临床试验中展现疗效信号，我们正见证“黑马”靶点CLDN18.2为胰腺癌这一“顽疾”开辟新的战场。未来几年，随着更多临床试验结果公布（例如正在进行的Zolbetuximab胰腺癌II期研究和各类新药的I/II期研究），我们将更清晰地了解到哪些患者能够从CLDN18.2靶向治疗中获益、如何优化治疗策略以及如何应对耐药和毒性挑战。这些研究将为胰腺癌患者带来新的希望，也为医药从业者和临床医生提供宝贵的指导。可以预见，CLDN18.2伴随诊断标准的逐步统一以及多管线药物的推进，必将推动个体化治疗在胰腺癌领域的发展，为这一预后不良的癌种提供全新的治疗前景。 ★