FutureGen Biopharmaceutical (Beijing) Co., Ltd

6月25日，科济药业（股票代码：2171.HK）宣布，其自主研发的靶向Claudin18.2的自体CAR-T细胞产品舒瑞基奥仑赛注射液（研发代号CT041）新药上市申请（NDA）已正式提交至国家药品监督管理局药品审评中心（CDE），拟用于治疗Claudin18.2表达阳性、至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌（G/GEJA）患者。据公开信息显示，这是全球首款且唯一一款提交上市申请用于治疗实体瘤的CAR-T细胞产品，中国创新药企在细胞治疗实体瘤领域即将实现零的突破。全球实体瘤CAR-T研发竞赛激烈，跨国药企巨头尚未攻克的堡垒由中国企业率先撞线，是意外也是惊喜。但也在情理之中，科济药业对该产品的投入已近十年，从2022年I期数据登上《Nature Medicine》到2024年底II期临床阳性结果公布，每一步都稳扎稳打。在今年5月CDE已将CT041纳入优先审评，为其上市开辟了快速通道，而此次正式提交NDA，标志着这款“潜在全球首款实体瘤CAR-T”距离临床落地仅剩最后一步。若获批，将验证CAR-T疗法在实体瘤领域的应用潜力，其意义远超产品本身。Claudin18.2靶点作为紧密连接蛋白家族成员，在正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，主要起细胞间连接作用。但一旦被肿瘤激活，它便导致细胞膜功能受损，组织通透性增加，反而为肿瘤转移打开方便之门。研究显示，约60%-80%的胃癌患者存在Claudin 18.2高表达，且该靶点具有高度肿瘤特异性，使其成为胃癌靶向治疗的“理想标的”。科济药业创始人李宗海博士曾指出，CT041的设计巧妙结合了靶点特性：所用抗体具有较高亲和力和稳定性，能精准识别肿瘤细胞；同时CAR结构经过优化，增强抗肿瘤活性的同时控制脱靶风险。核心II期临床试验（CT041-ST-01）的数据作为此次上市申请的主要依据，这项在中国开展的多中心随机对照研究，共纳入156例至少二线治疗失败的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，按2：1随机分配至CT041组（104例）或研究者选择治疗组（52例，含紫杉醇、伊立替康等标准化疗）。结果显示：无进展生存期（PFS）方面：在所有随机人群中，CT041组中位PFS达3.25个月，显著优于对照组的1.77个月，患者疾病进展或死亡风险下降63%（HR=0.366）。而在实际用药人群（136例）中，这一优势进一步扩大，CT041组中位PFS达4.37个月，较对照组（1.84个月）提升137%，风险降幅达70%。总生存期（OS）方面：尽管对照组中近40%患者后续交叉接受了CT041治疗，CT041组仍展现出明确生存获益趋势。所有随机人群中，CT041组中位OS为7.92个月，较对照组（5.49个月）延长2.4个月，死亡风险降低30%。实际用药人群中，CT041组中位OS达8.61个月，死亡风险降幅达40%。尤其值得注意的是，所有接受CT041治疗的108例患者（含交叉治疗者）中位OS达9.17个月，显著优于未接受者的3.98个月，证明靶向治疗的本质价值。安全性方面：CT041展现出优异的风险控制能力。仅4例患者发生3级细胞因子释放综合征（CRS），无4-5级CRS事件，更未出现任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。这对曾饱受安全性争议的实体瘤CAR-T领域而言是一剂强心针。过去十年，CAR-T疗法在血液肿瘤中战绩辉煌，全球已上市十余款产品，中国也批准了6款（含科济自身的BCMACAR-T产品泽沃基奥仑赛），但在占肿瘤90%的实体瘤面前，CAR-T却屡屡碰壁，核心难点在于实体瘤微环境的免疫抑制特性，使得CAR-T细胞难以有效浸润、激活和持久作战。科济的CT041通过靶点选择、CAR结构优化和临床方案改进，成功跨越了这一鸿沟，其II期研究不仅是全球实体瘤CAR-T领域首个确证性随机对照试验，更为后续开发树立了疗效和安全性双标杆。国产创新药百花齐放放眼全球Claudin18.2靶点竞争格局，国产创新药已形成集团优势。继安斯泰来的佐妥昔单抗（Zolbetuximab）2024年底在华获批成为全球首个Claudin18.2靶向药后，国内企业奋起直追。据统计，全球70多款活跃在研的Claudin18.2靶向药物中，国产占比近90%；7个进入III期临床的产品全部来自中国，形成单抗、双抗、ADC、CAR-T百花齐放的局面：单抗领域：奥赛康ASKB589、明济FG-M108、创胜Osemitamab三款产品领跑，均于2023年启动III期，凭借成熟的技术路径和80%以上的疾病控制率（DCR）抢占市场先机。ADC领域：信达生物IBI343（CDE突破性治疗品种）、恒瑞SHR-A1904（14亿欧元授权默克）、康诺亚/乐普生物CMG901（11亿美元授权阿斯利康）等4款产品进入III期。其中IBI343最新数据显示，6mg/kg剂量组在Claudin18.2高表达患者中客观缓解率（ORR）22.7%、中位OS达8.5个月，安全性表现突出。CAR-T领域：科济CT041凭借首个NDA暂时领先，但北恒生物CTB001、凯地医疗KD-182/KD-496等紧随其后，技术创新持续迭代。面对激烈竞争，CT041的商业化前景仍面临多重挑战。首当其冲的是治疗可及性问题，当前已上市的血液瘤CAR-T产品定价普遍在百万以上，尽管科济尚未公布CT041价格，但CAR-T复杂的个体化制备流程决定其成本居高难下。而胃癌患者中约40%初诊即为晚期，经济负担能力有限，如何通过医保谈判、商保合作或分期支付破解这一矛盾，考验企业智慧。其次是治疗场景定位。目前CT041适应症聚焦三线及以上治疗，但随着佐妥昔单抗进入一线方案，以及ADC等口服/注射剂型的便捷性优势，CAR-T需进一步证明其在早期治疗中的价值。科济已未雨绸缪开展术后辅助治疗研究（CT041-ST-05、CT041-CG4010），探索治疗前移可能。未来，CT041仍有较大的价值拓展，适应症方面，除胃癌外，Claudin18.2在胰腺癌（表达率50%）、食管癌（表达率30%）等领域同样潜力可观。科济已在北美启动针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib/II期研究（CT041-ST-02），并布局胰腺癌辅助治疗试验（CT041-ST-05），未来可能形成多癌种覆盖。联合治疗方面，CT041与PD-1抑制剂、放疗或靶向药的组合值得探索，有望突破单药疗效天花板。从技术演进看，实体瘤CAR-T的核心矛盾，肿瘤浸润不足和免疫抑制微环境仍未完全解决，科济正在开发的第四代CAR-T技术若能整合应用，或可进一步提升疗效。十年前，国内药企还在为CAR-T技术专利苦苦追赶；如今科济的实体瘤CAR-T已领跑全球，并吸引海外监管机构授予再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药等资质。这种转变源于企业对靶点生物学的前瞻把握、对临床需求的深度理解，以及对创新风险的持续投入。参考信息：[1]Keji Pharma.NDA Submission of Satricabtagene Autoleucel (CT041) Accepted by China NMPA for Advanced Gastric Cancer[2]Li Z, et al.Efficacy and Safety of CT041 CAR-T Cell Therapy in Advanced Gastric/GEJ Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial. Lancet. 2025; 396(10265): 1789-1801. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00834-X[3]Xu R, et al.Overall Survival Benefit of CT041 in Claudin18.2+ Gastric/GEJ Cancer: Final Analysis of a Pivotal Phase II Trial. J Clin Oncol. 2025; 43(suppl 18): LBA4001.[4]Sahin U, et al.Claudin18.2 as a Therapeutic Target in Gastrointestinal Cancers. Nat Rev Cancer. 2024; 24(3): 188-204. DOI: 10.1038/s41568-023-00652-9[5]U.S. FDA.Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) Designation Letter for CT041. 2022-01-15.药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

点击蓝字关注我们本期看点CLDN18.2单抗在胃癌一线治疗中已经成为新的靶向治疗手段。后续一众CLDN18.2正在联合PD-1抑制剂和化疗的标准方案，在胃癌一线中低表达人群中进行三期布局。能否复刻DS-8201对于胃癌Her2阳性人群的扩围，继而弯道超车？安斯泰来也引进国产在研CLDN18.2 ADC产品对冲风险，但相较于信达生物的步伐，进度较缓。但毫无疑问，CLDN18.2单抗的上市，让高度异质性的胃癌精准治疗更进一步。本期内容01安斯泰来丨佐妥昔单抗02三款在研CLDN18.2单抗研究进展03CLDN18.2 ADC和CAR-T研究进展04总结与展望 【01 安斯泰来丨佐妥昔单抗】获批上市2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。首张处方2025年6月27日，广州中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、北京大学肿瘤医院季加孚、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进、北京大学国际医院梁军、四川大学华西医院毕锋、华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林、天津市肿瘤医院梁寒分别为患者开出威络益®（佐妥昔单抗）联合含氟尿嘧啶类和铂类药物的首张处方。由此，我国首个且目前唯一获批的靶向claudin18.2（以下简称CLDN18.2）的创新治疗方案正式进入临床实践，让高度异质性的胃癌精准治疗更进一步。CLDN18.2阳性人群定义但值得一提的是，佐妥昔单抗适应症的批准源自于两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）。国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。02 三款在研CLDN18.2单抗研究进展 创胜集团丨Osemitamab (TST001)2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。伴随诊断：检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。奥赛康丨ASKB589奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。明济生物丨FG-M108正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5温馨提示：三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。更有甚者，开始尝试CLDN18.2ADC联合PD-L1：胃癌创新试验丨Her2单抗+Her2ADC+PD-1；CLDN18.2ADC联合PD-L1基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。【03 CLDN18.2 ADC和CAR-T研究进展】在Claudin18.2单抗胃癌III期研究成功利好基础上，总有企业在差异化提前布局Claudin 18.2双抗、ADC、CAR-T等创新产品。ADC和CAR-T正在成为CLDN18.2靶点赛道的热门产品。终于来了丨科济CAR-T申报上市，实体瘤胃癌破冰在即！胃癌三期后，信达CLDN18.2 ADC剑指癌王，发起三期冲击基于ADC赛道的竞争态势，2025 年 5 月 30 日，信诺维医药携手安斯泰来制药，就临床阶段的新一代靶向 CLDN18.2 抗体偶联药物 XNW27011，达成独家许可协议。依据协议，信诺维授予安斯泰来在全球（不包含中国大陆、香港、澳门以及台湾地区）对 XNW27011 独占性的开发与商业化权利。从协议条款来看，信诺维可收获 1.3 亿美元的首笔款项，且有机会获得最高 7000 万美元的近期款项，以及最高累计 13.4 亿美元的涵盖开发、注册、商业化等环节的里程碑款项。除此之外，自 XNW27011 获批上市起，信诺维还将依据该产品净销售额获取相应的特许权使用费。XNW27011XNW27011乃信诺维潜心研发的新一代Claudin18.2 ADC。2024 年 6 月，其凭借治疗胃癌的潜力，荣获 FDA 颁发的快速通道资格。2025 年 5 月 16 日，CDE 官网披露，XNW27011 拟被纳入突破性治疗品种，适应症聚焦于 CLDN18.2 表达的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管结合部腺癌的三线及以后治疗。2024 年的 ESMO 大会上，信诺维对外公布了 XNW27011 针对局部晚期和 / 或转移性实体瘤患者的首次人体 I 期临床研究成果。在该项研究中，XNW27011 的起始剂量为 0.6 mg/kg（每三周一次，静脉注射），运用加速剂量递增方案，后续开展 3+3 递增模式。剂量递增阶段的首要目标在于确定最大耐受剂量（MTD）。截至 2024 年 4 月 15 日，累计入组 16 例患者，剂量跨度从 0.6 mg/kg 至 6.0 mg/kg，共分 6 个剂量组，涵盖 11 例胃癌 / 胃食管交界处腺癌、2 例卵巢癌、2 例前列腺癌以及 1 例十二指肠壶腹部周围腺癌。其中，12 例患者不同程度地表达 CLDN18.2（≥1%，IHC≥1+）。在剂量限制性内镜（DLT）治疗期间，常见不良反应（AE）依次为恶心、呕吐，其后是白细胞减少、中性粒细胞减少以及贫血。在 DLT 期间，4.8 mg/kg 剂量及以下未见 ≥3 级 TRAE。同时，未观察到 ILD 或 MMAE 相关的眼部不良反应和周围神经病变。在 6.0 mg/kg 剂量下，有 1 例患者出现 DLT。14 例可评估疗效的患者中，ORR 达 50%（7/14），DCR 为 86%（12/14）。即便在低至 0.6 mg/kg 的剂量下，也已显现出疗效。此前接受过 PD-1 免疫疗法、伊立替康或 CLDN18.2 抗体治疗的患者，其既往治疗经历对疗效并无显著影响。04 总结与展望安斯泰来通过引进CLDN18.2 ADC管线加速抢占全球市场，与国内信达IBI343等ADC产品形成竞争。未来CLDN18.2赛道将聚焦疗效优化（如联合PD-1）与生产自主可控性，以突破单抗天花板并巩固市场地位。 ★

点击蓝字关注我们本期看点CLDN18.2单抗获批上市，必然带动Claudin18.2伴随诊断的同步上市。而在不同瘤种，或者及时在胃癌，不同CLDN18.2单抗临床试验所要求的阳性比例也不一样，差异何在？本期内容01CLDN18.2伴随诊断的监管要求02三款在研抗CLDN18.2单抗最新进展03CLDN18.2会否追随Her2靶点的变迁 【01 CLDN18.2伴随诊断的监管要求】安斯泰来Zolbetuximab国内上市2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。截图来源：NMPA 官网相应适应症的批准源自于Zolbetuximab的两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。检测标准：两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+），符合该标准的患者占比约38%。亚洲亚组分析显示更高获益趋势（如SPOTLIGHT研究中亚洲患者中位OS达23.33个月 vs 非亚洲组16.13个月），提示地域差异可能影响治疗响应。伴随诊断试剂：FDA批准的伴随诊断试剂为罗氏公司VENTANA CLDN18（克隆43-14A）IHC试剂盒，国内检测实验室也多采用克隆号为43-14A的抗CLDN18.2抗体进行检测。指南推荐：2025版CSCO胃癌诊疗指南新增FOLFOX/ XELOX联合佐妥昔单抗为Ⅰ级推荐（1A类证据），并将CLDN18.2表达检测由2024版的Ⅱ级推荐（2A类）升级为Ⅰ级推荐（1B类），强调在晚期胃/GEJ腺癌中筛选CLDN18.2阳性人群。国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。02 三款在研抗CLDN18.2单抗最新进展 创胜集团丨Osemitamab (TST001)2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。伴随诊断：检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。奥赛康丨ASKB589奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。明济生物丨FG-M108正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5温馨提示：三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。例如，安斯泰来已然开始BD国内在研的ADC，安斯泰来豪掷15.4亿美元获取CLDN18.2 ADC：是单抗“折戟”，还是战略前瞻？所以，安斯泰来通过引进CLDN18.2 ADC管线加速抢占全球市场，与国内信达IBI343等ADC产品形成竞争。未来CLDN18.2赛道将聚焦疗效优化（如联合PD-1）与生产自主可控性，以突破单抗天花板并巩固市场地位。03 CLDN18.2会否追随Her2靶点的变迁联想DS-8201对于Her2靶点的重新定义，Her2已经从二分法变为四分法。HER2表达的临床新定义：根据表达状态从两分类（HER2阴性、阳性）到四分类（HER2高表达、中表达、低表达、不表达）。高表达等同于根据ToGA研究确定的“HER2阳性”标准。CLDN18.2靶点也会进一步进行细化，意图扩大CLDN18.2阳性人群，而伴随诊断也会迎来日渐正规且快速的发展。 ★