FutureGen Biopharmaceutical (Beijing) Co., Ltd

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 晚期胃癌治疗领域近年来取得了显著进展，尤其是针对CLDN18.2这一新兴靶点的治疗策略。既往胃癌的治疗靶点和创新药物选择相对匮乏，随着Her2、CLDN18.2、FGFR等靶点药物的相继成功以及PD-1/L1抑制剂的临床应用，对于多靶点共表达胃癌患者的治疗决策正在成为临床治疗的挑战问题。当缺乏选择时决策相对简单，而选择过多时则难以确定最优方案。目前在研的一众CLDN18.2正在联合免疫检查点抑制剂和化疗的标准方案，在胃癌一线中低表达人群中进行三期布局，并在初期研究中展现了令人鼓舞的疗效，为患者提供了新的希望。 本文将深入探讨这一联合治疗模式的理论基础、机制协同性及临床前景。 本期内容 01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值 02 协同作用的机制基础 03 临床证据与试验进展 04 总结与展望 【01 CLDN18.2的生物学特性与靶点价值】 Claudin18.2（CLDN18.2）是紧密连接蛋白家族（Claudin family）的重要成员，属于跨膜蛋白，主要分布于正常胃黏膜上皮细胞的紧密连接结构中。在健康状态下，CLDN18.2的表达高度受限，其胞外结构域通常“隐藏”在紧密连接复合体中，不易被循环中的抗体识别。然而在肿瘤发生过程中，胃上皮细胞极性丧失、细胞间连接结构被破坏，CLDN18.2蛋白的表位逐渐暴露于细胞表面，从而为特异性单克隆抗体提供了结合靶点。 图1.Claudin18.2的结构，功能和表达 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 大量研究表明，CLDN18.2在多种消化系统恶性肿瘤中存在异常激活和过度表达。在胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者中，表达率(即≥75%肿瘤细胞呈现中度(2+)至强(3+)的膜染色)高达38%，并且常与弥漫型或低分化亚型相关。此外，在胰腺癌、食管癌，甚至部分胆道癌和卵巢癌中，也可检测到CLDN18.2的异常表达。这种表达谱既体现了其作为肿瘤相关抗原的特征，又具有较好的肿瘤特异性，为靶向治疗提供了理论基础。 图2. 随着胃肿瘤的发展，CLDN18.2可能会更容易暴露 （截图来源：https://www.vyloyhcp.com/cldn182-and-testing） 正是由于这种“肿瘤中暴露、正常组织中受限”的独特表达模式，CLDN18.2被认为是理想的治疗靶点。与其他广泛分布的分子相比，CLDN18.2靶向治疗有望在最大程度杀伤肿瘤细胞的同时，降低对正常组织的非特异性损伤。 图3. CLDN18.2靶向疗法汇总 （文献：Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19） 目前，围绕该靶点的药物研发主要集中在单克隆抗体（如zolbetuximab已获批上市）以及双特异性抗体和ADC、CAR-T方向，并已在临床研究中展现出积极的抗肿瘤信号。 首款CLDN18.2单抗上市表现 2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 2025年7月30日，安斯泰来公布了2025Q1财报，作为近年来重点布局的创新产品，CLDN18.2单抗（佐妥昔单抗）的业绩表现成为业界关注的焦点：佐妥昔单抗（商品名：VYLOY）单季度销售额达到140亿日元（约合9681万美金），迅速成为公司排名第4畅销的药物。中国过去一个季度的销售额也达到了2282万美金。 CLDN18.2阳性人群定义 但值得一提的是，佐妥昔单抗适应症的批准源自于两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）。 国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。 02 协同作用的机制基础 CLDN18.2靶向治疗（如Zolbetuximab）与免疫治疗、化疗的协同作用，源于它们通过不同机制攻击肿瘤细胞并调节肿瘤微环境。下面这个表格汇总了它们是如何联手发挥“1+1+1>3”效果的。 其协同机制主要体现在以下几个方面： 一、逆转免疫抑制，重塑肿瘤微环境（TME）： CLDN18.2靶向抗体（如Zolbetuximab）通过ADCC/CDC效应大量杀伤肿瘤细胞，不仅直接减少肿瘤负荷，其过程中募集的免疫细胞（如NK细胞）和释放的细胞因子（如IFN-γ）有助于改善肿瘤局部的免疫状态。 化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能减少或重塑免疫抑制性细胞（如Treg、MDSC）的比例和功能，从而减轻TME的免疫抑制环境，为免疫细胞发挥作用创造条件。 PD-1/PD-L1抑制剂则直接解除T细胞受到的抑制信号，使其恢复杀伤活力。 三者联合，能从去除抑制因素和提供激活信号两个方向同时用力，更有效地将不利于免疫攻击的“冷肿瘤”转化为免疫细胞浸润的“热肿瘤”。 二、促进抗原释放与呈递，增强免疫识别： 化疗和靶向治疗引起的肿瘤细胞死亡（包括免疫原性细胞死亡）会大量释放肿瘤抗原。这些抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并处理，进而激活和扩增能够识别肿瘤的特异性T细胞。 三、创造协同增效的“机会窗口”： 值得注意的是，研究显示CLDN18.2阳性与PD-L1高表达可能存在负相关关系。这意味着许多CLDN18.2高表达的患者，可能对单用免疫检查点抑制剂反应不佳。 而CLDN18.2靶向治疗在杀伤肿瘤细胞和激活免疫反应的过程中，有潜力诱导肿瘤细胞上调PD-L1的表达。这就像是为免疫抑制剂“创造”了作用的靶点，从而打开了原本可能关闭的疗效大门，为PD-1/PD-L1抑制剂的成功介入提供了关键的“机会窗口”。 值得关注的临床现象是：CLDN18.2高表达肿瘤往往伴随PD-L1低表达，天然属于“免疫冷”亚群，单用PD-1/PD-L1抑制剂疗效有限。然而，CLDN18.2靶向药物在启动ADCC/CDC、造成肿瘤细胞裂解的同时，会释放大量IFN-γ等炎性因子，有望诱导肿瘤上调PD-L1（相关机制需要更多数据的夯实）。这一“加热”过程恰好为免疫检查点抑制剂现场制造出可作用的靶点，把原本关闭的响应窗口重新打开，从而形成“先靶向治疗将冷肿瘤状态转变为热肿瘤状态，然后免疫治疗，进一步控制肿瘤进展”的序贯协同策略。 四、针对特殊人群的精准协同： 这种协同机制对于弥漫型胃癌或伴有腹膜转移的患者意义尤为重大。这类患者通常对传统化疗或免疫治疗反应欠佳，但其肿瘤往往高表达CLDN18.2。三联策略为他们提供了全新的精准治疗选择。 【03 临床证据与试验进展】 这种深刻的机制协同已得到临床研究的初步验证。 例如：根据2025年ASCO年会上公布的最新数据，TranStar102研究中Osemitamab (TST001) 联合纳武利尤单抗和CAPOX化疗一线治疗CLDN18.2中高表达晚期胃癌的疗效结果令人鼓舞。研究显示，在26例CLDN18.2中高表达（定义为≥40%的肿瘤细胞膜染色强度≥2+）患者中，确认的客观缓解率（cORR）达到68%，中位无进展生存期（mPFS）为16.6个月，中位总生存期（mOS）达到21.7个月，中位缓解持续时间（mDoR）为16.5个月。 值得注意的是，这项研究还发现大多数CLDN18.2阳性患者（约80%）表现为PD-L1低表达（CPS<5），而Osemitamab三联疗法无论PD-L1表达水平如何，都能为CLDN18.2中高表达患者带来显著临床获益。在所有82例入组患者中，中位总生存期达到20.4个月，显示出该方案在这一人群中的广泛应用潜力。 安全性方面，更新数据显示Osemitamab三联疗法的不良事件特征与既往报告一致，主要表现为可控的恶心、呕吐和低蛋白血症等，大多数为1-2级事件。这些数据为CLDN18.2中高表达的晚期胃癌患者提供了新的治疗选择，目前Osemitamab (TST001) 的III期临床试验正在启动中。 下面汇总已经开展“CLDN18.2靶向治疗+免疫+化疗”三联方案的三期研究。 创胜集团丨Osemitamab (TST001) 2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。 伴随诊断： 检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。 阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。 奥赛康丨ASKB589 奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX 阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。 明济生物丨FG-M108 正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。 纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5 温馨提示： 三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。更有甚者，开始尝试CLDN18.2ADC联合PD-L1：胃癌创新试验丨Her2单抗+Her2ADC+PD-1；CLDN18.2ADC联合PD-L1 基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。 此外，佐妥昔单抗也不甘落后，一项III期临床研究（NCT06901531）正在探索佐妥昔单抗（Zolbetuximab）联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）及化疗（CAPOX或mFOLFOX6）的方案。该研究旨在评估此三联方案对比安慰剂联合帕博利珠单抗及化疗，一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性。 04 总结与展望 总的来说，佐妥昔单抗联合免疫治疗和化疗的三联方案目前仍处于临床探索阶段，并非当前的标准治疗选择。患者是否适合参与此类研究，或选择何种治疗方案，务必由专业的肿瘤科医生根据患者的具体情况（如CLDN18.2表达水平、PD-L1表达状态、体力状况、既往治疗史等）综合判断。 ★

2025年9月16，美国制药巨头百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb，简称BMS）今日确认，已签署协议出售其在中国合资公司——中美上海施贵宝制药有限公司（Sino-American Shanghai Squibb Pharmaceuticals，简称SASS）60%的控股权。该交易标志着BMS在中国战略重心的重大调整，进一步聚焦创新药物业务。 SASS成立于1982年，是中国改革开放后首家中美合资制药企业，拥有位于上海的大型生产基地，主要生产抗生素、心血管药物、镇痛药及代谢类药物。此次出售涉及的资产包括该生产基地及部分在中国市场的成熟药品，如乙肝抗病毒药物博路定（Baraclude）、心血管药物蒙诺（Monopril）及抗生素Velosef等。 据市场传闻，此次交易的接盘方可能为高瓴资本（Hillhouse Capital），但BMS方面未予证实。 /01/ 曾经的合资公司 近年来，中国医药市场的环境发生了显著变化，许多早期进入中国的中美合资药企也经历了不同程度的业务调整，部分企业甚至逐步退出中国市场或改变运营模式。以下是几家具有代表性的合资药企的经营现状及变化趋势： 图源：抖音截图（侵删） 中美上海施贵宝成立于1982年，是中国第一家中美合资药企。2025年9月，百时美施贵宝（BMS）宣布将出售其在中美上海施贵宝制药有限公司（SASS）60%的股权。 此次出售是BMS优化全球资源配置、聚焦核心业务的战略举措。近年来，随着中国集采政策的推进，SASS的核心产品如卡托普利、二甲双胍等原研药利润被压缩，业绩下滑。此外，其品牌药在OTC和保健品领域的竞争也日益激烈。 此次股权出售完成后，SASS将进入新的发展阶段。接手方高瓴资本关联公司有望通过重整和成本优化，继续运营这些在中国市场上仍有一定品牌认可度的老产品。 中美史克：曾是中国家喻户晓的合资药企，旗下芬必得、新康泰克等产品在中国市场占据重要地位。 2024年，GSK（中美史克的外方母公司）宣布将旗下核心产品贺普丁（拉米夫定片）在中国大陆的所有权利出售给德屹润江。 2025年4月，达仁堂将其持有的中美天津史克制药有限公司12%的股权转让给赫力昂（中国）有限公司和赫力昂（英国），至此，赫力昂集团的持股比例增至100%，中美史克正式迈入外资全资控股的新纪元。 中美史克的退出标志着一个时代的结束。赫力昂作为新的控股方，将继续运营中美史克的核心产品，并可能进一步拓展中国市场。而GSK则通过出售非核心资产，聚焦于创新药的研发和推广。 西安杨森：1985年成立，是美国强生在中国的第一家子公司，曾培养了中国第一批医药商业化人才。 在西安杨森成立10年后，1995年，美国强生在中国成立了又一家合资公司：上海强生制药。2005年，上海强生制药变为美国强生独资公司。2007年，在吸收四家中方股东股份后，美国强生对西安杨森的控股比例达到70%。 2023年，强生将西安杨森更名为“强生创新制药”，并将其制药业务整合至强生名下。近年来，西安杨森的业务重心逐渐向创新药转移，同时也在不断优化产品线和运营模式。 作为强生在中国的重要组成部分，西安杨森将继续依托强生的全球资源，推动创新药在中国的上市和推广。同时，其在传统领域的优势产品仍将保持一定的市场份额。 /02/ MNC早期新药研发今何在? 跨国药企早研部门（普遍意义上的新药研发部门）更是纷纷退出中国。以小编所在的上海为例，据不完全统计TOP10跨国药企，有6家关闭了中国早期新药研发中心。 2015艾伯维于关闭了其在中国的肾病研发中心。2017年，罗氏生物研发团队做了人员裁减，两年后又重新组建早研团队，聚焦肿瘤自免抗感染等领域，不过独立运营的传言一直甚嚣尘上。2017年礼来关闭了上海张江研发中心。2017年，GSK宣布关闭位于上海张江的神经疾病研发中心，部分关键项目转入美国研发中心。2017年，阿斯利康剥离中国临床前研究业务，成立本土药企迪哲医药，其阿斯利康亚洲研发中心独立而来。2019年11月，诺华宣布关闭中国早期研发中心，决定转化临床肿瘤（TCO）团队与中国转化和临床研究的团队进行合并。此外，2015年诺华还曾解散中国生物研发部门。 这些曾经的跨国药企目前已经很少真正有早研部门在中国运营，随着中国biotech在全球新药研发的地位开始变得居住轻重，据不完全统计，2024年约有60%的新药资产引进发生在中国。取而代之的是“对外合作”创新研发中心。 例如，诺和诺德2015年在北京设立INNOVO中心，通过与中国本土科研机构和企业合作，推动创新药物研发。2017年礼来在上海成立中国创新合作中心，聚焦于通过与中国本土协作，推动早期新药研发工作。2019强生在上海设置了JLAB全球网络性开放创新生态体系，旨在通过开放创新平台，与本土创新力量合作，推动研发和商业化。罗氏中国加速器于2021年5月在上海张江正式启动，投资近3亿元人民币。这是罗氏全球首个自主建立并运营的加速器，目标与定位：罗氏中国加速器聚焦创新药物研发、诊断和个体化医疗、人工智能（AI）及数字化解决方案等医学前沿领域，寻找在这些领域内进行颠覆性创新的初创企业。2023年，拜耳在北京布局了首个创新中心——拜耳·亦庄开放创新中心，致力于搭建全球领先的概念验证平台和临床试验信息数据运营平台。 /03/ 从“合资”到“退出” MNC为何纷纷出售在华合资资产？ 近年来，跨国制药企业出售在华合资资产的现象愈发频繁。继2024年比利时优时比（UCB）出售其在华神经与过敏药物组合后，BMS此次出售SASS控股权，再次引发行业关注。这一趋势背后，折射出中美医药合作格局的深刻变化。出售潮背后的动因可以总结如下： 1. 战略转型：从“制造”到“创新”    多家跨国药企正从传统的合资制造模式，转向聚焦高附加值的创新药物业务。BMS此次出售的SASS主要承担成熟药品的生产任务，与其全球创新战略渐行渐远。 2. 市场环境变化：集采与价格压力    中国药品集中带量采购政策（VBP）持续推进，导致大量成熟药品价格大幅下滑，利润空间被严重压缩。外资药企在华销售传统药品的回报率显著下降，出售成为理性选择。 3. 政策与监管不确定性    中美之间的地缘政治紧张局势，以及中国对外资药企在数据安全、技术转移等方面的监管趋严，增加了外资企业在华运营的不确定性与合规成本。 4. 资本优化与财务回报    出售非核心资产可为跨国药企带来一次性现金流，用于支持全球研发管线或高潜力市场的扩张。例如，BMS近期在中国仍积极布局创新药，如与BioNTech合作开发的PD-1/VEGF双抗BNT327。 /04/ 中美合资药企的“退潮”是否意味着“脱钩”？ 并非如此。虽然部分跨国药企选择退出传统合资模式，但这并不代表其全面撤离中国市场。相反，更多企业正通过授权合作、产品引入、本土研发等方式，深化在中国的创新药布局。 例如，BMS仍在中国推进多个肿瘤免疫治疗项目；辉瑞、诺华等也在加速引入全球新药。中国本土药企如百济神州、恒瑞医药等，则成为跨国企业合作的新对象。 近年来MNC在中国“买买买”真的是停不下来。全球TOP10公司每家公司都和中国公司有合作 辉瑞引进三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707（中国内地除外全球权益），获12.5亿美元首付款、最高48亿美元里程碑付款及双位数销售分成，另获辉瑞1亿美元股权投资 。 艾伯维引进先声GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500，支付首付款及最高10.55亿美元选择性权益与里程碑付款，双方共享不同区域销售分成，其引进和明济生物TL1A抗体的财务细节未公开 。 强生引进传奇生物BCMA CAR-T疗法，支付3.5亿美元首付款，传奇生物已获3亿美元里程碑付款，双方按50:50（大中华区外）、70:30（大中华区）共享成本与利润 。 诺华两次引进舶望生物心血管siRNA疗法，首次交易总额41.65亿美元，第二次获1.6亿美元首付款及最高52亿美元里程碑付款，两次合计约94亿美元 。 默克引进礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299，支付5.88亿美元首付款及最高27亿美元里程碑付款 。 罗氏引进宜联生物c-MET ADC YL211，支付5000万美元首付款及近期里程碑款、最高10亿美元后续里程碑付款与销售分成。 BioNTech以9.5亿美元收购普米斯生物（含8亿美元收购款及1.5亿美元里程碑付款），此前曾以5500万美元首付款+超10亿美元里程碑付款引进其一款药物权益 。 Summit引进康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西，支付5亿美元首付款及最高45亿美元里程碑付款，合计50亿美元，另加低两位数销售提成。 百利天恒将其EGFR/HER3双抗ADC以**最高84亿美元的总金额授权给BMS，并获得惊人的**8亿美元首付款； GSK引进B7-H4 ADC（HS-20089）全球独占权（不含大中华区）。翰森获得8500万美元首付款，并有资格收取最多14.85亿美元里程碑付款，总交易规模15.7亿美元。商业化后GSK还将支付大中华区外全球净销售额的分级特许权使用费。 GSK翰森B7-H3 ADC（HS-20093）全球独占权（不含大中华区）。翰森获得1.85亿美元首付款，并有资格收取最多15.25亿美元里程碑付款，总交易规模17.1亿美元。同样附带大中华区外全球净销售额的分级特许权使用费。 阿斯利康和和铂医药签署战略合作，阿斯利康将获得两项临床前免疫学项目的授权许可选择权，和铂医药将获得总计 1.75亿美元的首付款、近期里程碑付款和额外新增项目的选择权行使费， 以及最高达44亿美元的研发及商业里程碑付款 ，外加基于未来产品净销售额的分级特许权使用费。另外，阿斯利康还将认购和铂医药9.15%的新发行股份。此次确立全球战略合作关系之前，和铂医药与阿斯利康已有多年的合作基础，包括2022年Claudin18.2/CD3双抗的授权（2500万美元预付款+3.25亿美元里程碑+销售分成）、2024年一款临床前单抗项目的授权（1900万美元预付款+1000万美元近期里程碑+5.75亿美元里程碑+销售分成）等。 阿斯利康以6,300 万美元首付款、最高 11.25 亿美元里程碑及低双位数全球销售提成，从康诺亚/KYM Biosciences 获得 Claudin 18.2 ADC CMG901 的大中华区外独家权益，交易总额 11.88 亿美元。 阿斯利康引进和康诺亚CLDN18.2 ADC，BMS引进四川百利的EGFR/HER3双抗ADC，mRNA明星公司BioNTech以10亿美元收购普米斯生物，以及著名的Summit引进康方生物PD-1/VEGF双抗的交易，另外还有很多很多biotech从中国引进中国创新药资产。 诺和诺德与联邦生物（联邦制药子公司）就 GLP-1/GIP/GCG 三靶点激动剂 UBT251 达成全球（不含大中华区）独家许可：联邦制药获得 2 亿美元首付款（已到账 1.8 亿美元，扣丹麦预提税后）及 最高 18 亿美元里程碑（开发-注册-销售三阶段），外加 低双位数全球净销售额分成，总潜在价值 约 20 亿美元；诺和诺德负责海外开发、生产与商业化，并计划尽快启动肥胖适应症的全球 1/2 期试验。 根据医药魔方统计的数据，今年上半年，全球跨国药企从中国引进新药资产交易金额（803亿美元）占全球一半，交易数量占全球3成。 /05/ “合资”升级“合作” BMS出售SASS控股权，是跨国药企在华战略转型的缩影。 总体来看，这些早期进入中国的中美合资药企在中国医药市场的发展历程中扮演了重要角色，为中国医药工业的进步做出了贡献。然而，随着中国医药市场的不断发展和政策环境的变化，这些合资企业面临着新的挑战和机遇。部分企业通过出售资产、调整业务布局等方式逐步退出中国市场或改变运营模式，而另一些企业则通过聚焦创新药、优化产品线等策略继续在中国市场发展。 未来，随着中国市场对创新药需求的持续增长，以及本土企业研发能力的提升，中美医药合作将进入一个更加多元、灵活和深度的新阶段。中美医药合作正从早期的“制造合资”模式，转向更高层次的“创新协同”。

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 CLDN18.2单抗在胃癌一线治疗中已经成为新的靶向治疗手段。后续一众CLDN18.2正在联合PD-1抑制剂和化疗的标准方案，在胃癌一线中低表达人群中进行三期布局。能否复刻DS-8201对于胃癌Her2阳性人群的扩围，继而弯道超车？安斯泰来也引进国产在研CLDN18.2 ADC产品对冲风险，但相较于信达生物的步伐，进度较缓。但毫无疑问，CLDN18.2单抗的上市，让高度异质性的胃癌精准治疗更进一步。 本期内容 01 安斯泰来丨佐妥昔单抗 02 三款在研CLDN18.2单抗研究进展 03 CLDN18.2 ADC和CAR-T研究进展 04 总结与展望 【01 安斯泰来丨佐妥昔单抗】  2025年7月30日，安斯泰来公布了2025Q1财报，作为近年来重点布局的创新产品， CLDN18.2单抗（佐妥昔单抗）的业绩表现成为业界关注的焦点：佐妥昔单抗（商品名：VYLOY）单季度销售额达到140亿日元（约合9681万美金），迅速成为公司排名第4畅销的药物。中国过去一个季度的销售额也达到了2282万美金。 获批上市 2024年12 月 31 日，NMPA 官网显示，安斯泰来申报的CLDN18.2 单抗-佐妥昔单抗在国内获批上市，适应症为联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于 CLDN18.2 阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。 首张处方 2025年6月27日，广州中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、北京大学肿瘤医院季加孚、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进、北京大学国际医院梁军、四川大学华西医院毕锋、华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林、天津市肿瘤医院梁寒分别为患者开出威络益®（佐妥昔单抗）联合含氟尿嘧啶类和铂类药物的首张处方。由此，我国首个且目前唯一获批的靶向claudin18.2（以下简称CLDN18.2）的创新治疗方案正式进入临床实践，让高度异质性的胃癌精准治疗更进一步。 CLDN18.2阳性人群定义 但值得一提的是，佐妥昔单抗适应症的批准源自于两项关键III期研究（GLOW和SPOTLIGHT）数据。两项研究均采用免疫组化（IHC）检测筛选CLDN18.2阳性患者，定义标准为：≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）。 国内外其他在研抗CLDN18.2单抗的最新进展和阳性表达率要求与佐妥昔单抗的有所不同，且在联合免疫检查点抑制剂进行三期布局，有望重新定义CLDN18.2单抗的竞争格局。 02 三款在研CLDN18.2单抗研究进展 创胜集团丨Osemitamab (TST001) 2023年7月获中国CDE与韩国MFDS批准，启动TranStar 301Ⅲ期全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。联合纳武利尤单抗（Opdivo）与CAPOX方案对比纳武利尤单抗联合化疗，在HER2阴性、CLDN18.2表达的局部晚期/转移性胃或胃食管交界腺癌一线治疗中展开疗效和安全性评估。 伴随诊断： 检测方法：本地实验室开发检测（LDT）或中央病理室IHC。 阳性标准：≥1+膜染色强度，且至少10%肿瘤细胞呈现阳性（筛选出约55%患者）。 奥赛康丨ASKB589 奥赛康的CLDN18.2单抗ASKB589于2024年启动全球多中心Ⅲ期注册试验，试验方案为ASKB589+CAPOX+替雷利珠单抗 vs 替雷利珠单抗+CAPOX 阳性标准：中高表达——IHC评分2+或3+，且≥40%肿瘤细胞阳性。 明济生物丨FG-M108 正在开展Ⅲ期注册试验，评估FG-M108 + CAPOX vs CAPOX 在HER2阴性、CLDN18.2阳性、一线胃/GEJ腺癌患者中的疗效。 纳入人群：CLDN18.2阳性（≥40% 的肿瘤细胞≥2+膜染色），PD-L1 CPS＜5 温馨提示： 三款在研单抗均采用IHC评估CLDN18.2表达，但纳入的CLDN18.2阳性人群相较于佐妥昔单抗的≥75%肿瘤细胞呈中至强染色强度（IHC评分2+/3+）普遍较低，有望进一步拓展人群，且在联合PD-1单抗，符合当下胃癌一线免疫联合化疗的标准。更有甚者，开始尝试CLDN18.2ADC联合PD-L1：胃癌创新试验丨Her2单抗+Her2ADC+PD-1；CLDN18.2ADC联合PD-L1 基于如此竞争白热化态势，已经有企业放弃CLDN18.2单抗，尝试CAR-T和ADC产品。 【03 CLDN18.2 ADC和CAR-T研究进展】 在Claudin18.2单抗胃癌III期研究成功利好基础上，总有企业在差异化提前布局Claudin 18.2双抗、ADC、CAR-T等创新产品。ADC和CAR-T正在成为CLDN18.2靶点赛道的热门产品。 终于来了丨科济CAR-T申报上市，实体瘤胃癌破冰在即！ 胃癌三期后，信达CLDN18.2 ADC剑指癌王，发起三期冲击 基于ADC赛道的竞争态势，2025 年 5 月 30 日，信诺维医药携手安斯泰来制药，就临床阶段的新一代靶向 CLDN18.2 抗体偶联药物 XNW27011，达成独家许可协议。依据协议，信诺维授予安斯泰来在全球（不包含中国大陆、香港、澳门以及台湾地区）对 XNW27011 独占性的开发与商业化权利。 从协议条款来看，信诺维可收获 1.3 亿美元的首笔款项，且有机会获得最高 7000 万美元的近期款项，以及最高累计 13.4 亿美元的涵盖开发、注册、商业化等环节的里程碑款项。除此之外，自 XNW27011 获批上市起，信诺维还将依据该产品净销售额获取相应的特许权使用费。 XNW27011 XNW27011乃信诺维潜心研发的新一代Claudin18.2 ADC。2024 年 6 月，其凭借治疗胃癌的潜力，荣获 FDA 颁发的快速通道资格。2025 年 5 月 16 日，CDE 官网披露，XNW27011 拟被纳入突破性治疗品种，适应症聚焦于 CLDN18.2 表达的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管结合部腺癌的三线及以后治疗。 2024 年的 ESMO 大会上，信诺维对外公布了 XNW27011 针对局部晚期和 / 或转移性实体瘤患者的首次人体 I 期临床研究成果。在该项研究中，XNW27011 的起始剂量为 0.6 mg/kg（每三周一次，静脉注射），运用加速剂量递增方案，后续开展 3+3 递增模式。剂量递增阶段的首要目标在于确定最大耐受剂量（MTD）。 截至 2024 年 4 月 15 日，累计入组 16 例患者，剂量跨度从 0.6 mg/kg 至 6.0 mg/kg，共分 6 个剂量组，涵盖 11 例胃癌 / 胃食管交界处腺癌、2 例卵巢癌、2 例前列腺癌以及 1 例十二指肠壶腹部周围腺癌。其中，12 例患者不同程度地表达 CLDN18.2（≥1%，IHC≥1+）。在剂量限制性内镜（DLT）治疗期间，常见不良反应（AE）依次为恶心、呕吐，其后是白细胞减少、中性粒细胞减少以及贫血。在 DLT 期间，4.8 mg/kg 剂量及以下未见 ≥3 级 TRAE。同时，未观察到 ILD 或 MMAE 相关的眼部不良反应和周围神经病变。在 6.0 mg/kg 剂量下，有 1 例患者出现 DLT。 14 例可评估疗效的患者中，ORR 达 50%（7/14），DCR 为 86%（12/14）。即便在低至 0.6 mg/kg 的剂量下，也已显现出疗效。此前接受过 PD-1 免疫疗法、伊立替康或 CLDN18.2 抗体治疗的患者，其既往治疗经历对疗效并无显著影响。 04 总结与展望 安斯泰来通过引进CLDN18.2 ADC管线加速抢占全球市场，与国内信达IBI343等ADC产品形成竞争。未来CLDN18.2赛道将聚焦疗效优化（如联合PD-1）与生产自主可控性，以突破单抗天花板并巩固市场地位。 ★