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“ 点击蓝字 关注我们 滕乐生 中国药科大学药学院教授、博士生导师，国家海外高层次青年人才，现任中国药科大学药学院副院长、重庆中国药科大学创新研究院副院长。2014 年获得芬兰赫尔辛基大学药学博士学位；曾于哈佛大学从事研究工作；曾获聘赫尔辛基大学药学院 PI、赫尔辛基生命科学研究所 Fellow；入选江苏省“双创人才”、“重庆英才·创新创业团队”、江苏省杰青。刘东飞教授的研究工作以解决高性能载药微粒的工程制备难题为目标，聚焦多尺度下药物和载体材料的作用规律研究，构建了基于界面作用的高性能微粒成形理论框架，突破传统“相似相容”原理对药物装载种类和效率的限制，构建超高载药微粒制剂的核心技术体系。相关成果已授权头部制药装备企业开发连续流生产关键设备，与药企合作开发长效缓控释制剂尤其是微球、纳米粒等微粒制剂的具体品种。近 5 年以通讯作者身份在 Nat Comm, Adv Mater, Angew Chem, Nano Lett 等国际权威学术期刊上发表论文 10 余篇。 药物洗脱微球的研究进展PPS  赵梦璠，赵惠芝，邓希，刘东飞 * （中国药科大学药学院药剂系 国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，江苏 南京 210009） [摘要]药物洗脱微球是一种能够负载药物的凝胶微粒，既可堵塞肿瘤供血血管，阻断血液供应，导致肿瘤细胞坏死和肿瘤萎缩，又可局部递送药物，直接杀伤肿瘤细胞。凭借其精准递送、持续释放药物、全身毒性低及操作简便等优势，药物洗脱微球在肝细胞癌等癌症的经动脉化疗栓塞治疗中得到广泛应用。对药物洗脱微球的种类及其药物负载和释放性能进行介绍，同时，阐述了现有的制备技术并分析了各自的特点，汇总了该类微球在介入治疗肝细胞癌、转移性肝癌、肺癌等方面的临床研究进展，最后对药物洗脱微球的未来研究 方向进行了展望。 全球癌症统计数据显示，2022 年有超过 75 万人因肝癌去世，肝癌成为癌症相关死亡的第三大原因，并在所有癌症类型中发病率居第 6 位 [1]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌形式，多在中晚期确诊。该阶段肿瘤结节多发，经消融、切除手术后的复发率高，且不符合肝移植标准 [2]。此时，经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）成为一种可选疗法。TACE 是一种在 X 线透视引导下，通过微导管将化疗药物和栓塞剂直接输送至肿瘤供血动脉的局部靶向介入治疗方法 [3]。其机制为通过阻断肿瘤血液供应导致肿瘤缺血性损伤和坏死，同时化疗药物发挥细胞毒性，杀伤肿瘤细胞 [4]。与正常肝实质主要由门静脉供血（约 3/4）的方式不同，肝恶性肿瘤90% 以上的血液供应来自于肝动脉，因此 TACE 是HCC 治疗的常用介入手段之一 [5-6]。  TACE 分为常规 TACE（conventional TACE，cTACE）和药物洗脱微球 TACE（drug-eluting beads-TACE，DEB-TACE）[3]。在 cTACE 中，药物和栓塞剂分开递送，即先注入化疗药物碘化油乳剂，再注入颗粒型栓塞剂（包括明胶海绵颗粒、空白栓塞微球等）完成血管栓塞。而在 DEB-TACE 中使用的栓塞剂——药物洗脱微球，也可作为载体负载化疗药物，实现药物与栓塞剂的同步递送。与 cTACE 相比，DEB-TACE 治疗后患者血浆中的药物浓度较低，有效减少了全身毒性 [7-8]。此外，药物洗脱微球在栓塞部位可缓慢、持续释放药物，从而维持肿瘤局部较高浓度的药物水平，增强治疗效果 [9]。药物洗脱微球属于医疗器械，自上市以来，各制造商已开发出多种不同材料组成的产品。本文将从药物洗脱微球的种类和性能、制备方法及临床研究方面介绍该微球的研究进展。 1 药物洗脱微球 药物洗脱微球是一种球形水凝胶微粒，能够负载阿霉素、伊立替康等离子型化疗药物 [10]。负载过程是通过将微球与药物溶液混合，药物分子被微球吸附来实现的。作为栓塞剂，药物洗脱微球还应具备良好的生物相容性、可压缩性和可操作性。  1.1 市售药物洗脱微球  自 2003 年首款用于治疗富血管恶性肿瘤的商业化产品 DC Bead 上市以来，国内外医疗器械公司相继推出多种药物洗脱微球产品（见表 1）[10]。根据材料特性，药物洗脱微球分为非生物降解性和生物降解性 2 种类型；根据功能特点，药物洗脱微球分为透射线型和不透射线型。 1.1.1 非生物降解性药物洗脱微球 药物洗脱微球通常由聚合物与单体或单体之间交联形成的复杂凝胶网络构成。在交联过程中，交联剂与聚合物的反应性官能团反应形成化学键，随着反应的进行，聚合物链间逐渐形成交联点，最终构建出稳定的三维交联网络结构 [11]。非生物降解性药物洗脱微球通常由非生物降解性材料制成，例如聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物等。这些材料不易被生物体内的酶或其他机制降解。非生物降解性药物洗脱微球能够在肿瘤供血血管中保持长期稳定的物理状态，为持续阻断血流和持续的药物释放提供了保障，实现对肿瘤血管的永久性闭塞 [12]。目前市场上的药物洗脱微球除 BioPearl 微球外，均为非生物降解性药物洗脱微球。  1.1.2 生物降解性药物洗脱微球 生物降解性药物洗脱微球通常由生物可降解的天然或合成材料构成。其中，天然材料包括明胶、海藻酸钠和壳聚糖等，合成材料包括聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物和聚乳酸-羟基乙酸共聚物等 [13-16]。在生理条件下，这些材料能通过水解、酶解等机制逐渐降解，从而使微球整体结构逐步降解。当前主流观点认为，生物降解性药物洗脱微球的潜在优势在于，微球降解后可使血管再通。这不仅有利于患者接受多次栓塞治疗，还降低了肿瘤组织持续缺氧而诱发新血管生成的风险，从而减少肿瘤复发的可能 [17]。此外，与非生物降解性药物洗脱微球相比，生物可降解的微球可能具有更强的持续释药能力，在肿瘤组织内实现更持久、深入的药物渗透。这是由于前者在栓塞后期的药物释放量极低，药物的血管外渗透深度仅有几百微米，直接影响了其在肿瘤抑制方面的效果 [18-21]。而生物降解性药物洗脱微球则能够随着基质的降解，持续释放较高含量的药物，对肿瘤产生长期有效的抑制作用。  对于生物降解性药物洗脱微球，不仅要求其降解时间能够平衡肿瘤持续缺血与血管再通，也需确保药物在微球降解期间能够稳定且受控地释放，避免药物突释 [17]。由于面临材料选择、药物载荷与释放控制等挑战，大多数关于此类微球的开发仍处于实验室研究阶段。目前市场上仅有一款商用生物降解性药物洗脱微球，即由 Terumo Europe N.V. 公司开发的 BioPearl 微球。BioPearl 微球可由水介质驱动发生连续降解，逐渐恢复血流并开通靶动脉通路，但目前尚未公布其材料组成、降解周期等具体信息。  1.1.3 不透射线药物洗脱微球 在 DEB-TACE 中，药物洗脱微球需与不透 X 射线造影剂混合，并共同注入肿瘤供血动脉。造影剂随血流流经血管，借助数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、计算机断层扫描（computed tomography，CT）等影像技术，能够显示血管和血流情况。介入医生通过监测肿瘤供血动脉中的血流运动来判断是否到达栓塞终点，通常以血流停滞为标志。常规药物洗脱微球不具备在 X 射线下的成像功能，并且造影剂会随着时间的推移被冲洗而逐渐流失，导致微球的成像显示在输送后不久便会减弱甚至消失，使得术后判断微球位置变得困难 [22]。为了解决这一问题，研究者们通常通过物理包埋或化学交联的方式，将含碘化合物或其他具有高 X 射线吸收能力的元素（如钡、钽等）引入微球内，从而使其具备不透射线的特性 [23-25]。不透射线药物洗脱微球能够在标准成像技术下提供准确的位置反馈，帮助医生识别手术过程中治疗不足或非靶向栓塞的区域，使得终点检测更加准确和标准化，提高了 DEB-TACE 技术的安全性，并有助于医生在术后优化治疗技术 [26]。 2015 年，Biocompatibles UK 公司推出了首款商业化的不透 X 射线药物洗脱微球——DC Bead LUMI。该微球由 2，3，5-三碘苯甲醛与干燥的 DC Bead 反应合成制得，碘元素均匀分布于微球中并使其呈现淡金色，含量约为每毫升微球 150 mg [27]。临床试验表明，DC Bead LUMI 能通过透视、CT 等技术实现有效递送与监测，其在术中及术后 1 个月内均可被观察到，从而实现治疗过程的可视化 [28]。此外，有研究表明，在旱獭 HCC 模型中，通过测量栓塞部位负载阿霉素的 DC Bead LUMI 的 X 射线衰减值，并利用衰减值与测得的肿瘤中阿霉素含量的相关性，可以准确预测栓塞后 1 h 内肿瘤中实际的阿霉素含量 [29]。未来，基于可显影药物洗脱微球的不透射线度和在栓塞部位的分布特征，对局部药物浓度和药物空间分布进行预测有望成为现实。 1.2 药物负载  目前市售的药物洗脱微球均通过与药物溶液混合进行药物负载，通常在 0.5~1 h 后完成药物负载。药物负载由药物的扩散效应驱动，并主要依赖于离子交换机制 [30]。药物洗脱微球中含有磺酸基、羧基等带负电荷的离子基团，可与含质子化胺基基团的阳离子药物产生离子间相互作用，从而实现微球对药物的主动吸附。常见的阳离子化疗药物有含伯胺基团的阿霉素、表柔比星等蒽环类化疗药物以及含叔胺基团的伊立替康等 [10]。  药物洗脱微球的载药速度受到药物溶液浓度和微球尺寸等因素的影响。随着药物溶液浓度降低或微球粒径增大，载药所需时间延长。例如，100 ~ 300 μm 的 DC Bead 微球在 25 g ·L-1 的阿霉素溶液中孵育时，45 min 内即可负载 98% 以上的药物，而当浓度降低至 2 g ·L-1 时，达到相同负载程度所需的时间延长至 4 h。当 DC Bead 微球负载 25 mg 阿霉素时，随着粒径从 100 ~ 300 μm 增加至 300 ~ 500、500 ~ 700 和 700 ~ 900 μm，负载 99% 以上的阿霉素所需时间分别从 20 min 延长至 60、90 和 120 min [31]。 此外，一些市售的药物洗脱微球在负载药物后会出现收缩现象。微球的收缩效应对于临床使用过程中的粒径选择至关重要，过低的粒径可能增加异位栓塞和不完全栓塞的风险。根据相关报道，DC Bead、CalliSpheres 和 LifePearl 微球在载药后均会收缩，同时伴随着压缩模量的增加和平衡含水量的降低 [32-34]。这种现象在负载阿霉素、伊立替康和拓扑替康时均可被观察到，并与药物分子的疏水性质有关。研究表明，微球粒径越大，收缩效应越明显 [35]。  1.3 药物释放  药物洗脱微球的药物释放通过离子交换发生，即释放介质中的同种电荷离子与微球中的药物发生置换，药物随之释放。药物的释放速率与药物和微球自身的性质及外界环境条件有关。 在药物和微球的自身性质方面，药物的释放速率受到药物与微球间的离子相互作用、微球内的药物-药物分子间相互作用的影响。在相同条件下，微球对不同药物的释放速率不同。例如，DC Bead通常释放阿霉素较慢，而释放伊立替康则较快。关于此差异有 2 种解释：一是与伊立替康中的叔胺相比，阿霉素中的伯胺与微球间的离子相互作用可能较强；二是阿霉素的两亲性和自组装特性可能导致其在微球内聚集，影响释放速率 [36-37]。有研究表明，DC Bead 对两亲性分子的释放速率由两亲性分子通过聚合物网络中耗尽层的扩散决定 [38]。两亲性分子的临界胶束浓度越低，耗尽层中的浓度梯度越小，释放速率往往越慢，这对应了阿霉素的缓慢释放。此外，同种药物在不同微球中的释放速率也不同。De Baere 等 [33] 的 研 究 显 示，DC Bead(100 ~ 300 µm)、HepaSphere(30 ~ 60 µm)、TANDEM(100 µm) 和 LifePearl(200 µm) 对阿霉素的释放达到释放平台的 75% 时所需时间分别为 197、110、77 和139 min。类似的差异也出现在伊达比星和伊立替康的释放过程中 [39-40]。  在外界环境方面，药物的释放速率受到释放介质的组成、介质中离子强度、温度等因素的影响。以负载阿霉素的 DC Bead 为例，在纯水中并不释放；在磷酸缓冲盐和生理盐水中可缓慢释放，但达到释放平台后停止且释放不完全；在氯化钠溶液中，阿霉素的释放速率随着氯化钠浓度的增加而增加，但仍未完全释放；而在乙醇和 20% 氯化钾溶液的混合溶液（体积比为 7 : 3）中，阿霉素可实现快速且完全的释放 [41]。 2 药物洗脱微球的制备 药物洗脱微球是微米尺度的球形水凝胶颗粒，其制备过程通常包括 2 个关键步骤：液滴生成和液滴凝胶化 [42]。在液滴生成阶段，水凝胶前体溶液通过特定的技术形成液滴。液滴生成技术有多种，包括传统乳化技术、微流控技术、气流控技术、静电喷雾技术和光刻技术 [43]。在液滴凝胶化阶段，液滴内的单体或聚合物通过化学交联、光聚合或离子交联等方式形成复杂的凝胶网络，使液滴转化为微球。液滴生成方法的选择与微球的交联方式和特性（如结构特点、粒径大小和分散程度）有关。目前，已应用于制备药物洗脱微球的技术主要包括传统乳化技术、微流控技术以及静电喷雾技术（见图 1）。以下将对这 3 种技术进行介绍，并讨论其在药物洗脱微球制备中的特点。由于液滴生成后的凝胶化过程较为类似，所以该过程主要在传统乳化技术中进行讨论。 2.1 传统乳化技术  传统乳化技术是在表面活性剂存在的情况下，将两不混溶的液体经过机械搅拌（或超声）混合形成水包油（oil-in-water，O/W） 乳液、 油包水（water-in-oil，W/O）乳液或多重乳液的技术 [44]。在乳液中，分散相以微小液滴形式存在，连续相包围并支撑分散相。在制备水凝胶微球时，分散相通常为水凝胶前体溶液，主要包含水凝胶的制备原料和交联剂，而连续相则为含 W/O 型乳化剂的油溶液。两相混合生成分散于油相中的液滴，随后液滴内交联形成微球。微球的粒径分布可通过调节工艺参数（如搅拌转速）及乳化剂的种类和含量进行调控。  传统乳化技术可以与几种常见的交联方法结合以制备药物洗脱微球。其中，化学交联是最常用的方法，根据其反应原理可分为基于自由基聚合的交联反应和基于缩合反应的交联反应。基于自由基聚合的交联反应原理为液滴内单体或聚合物的不饱和双键受到自由基激活后被打开，进行链式聚合。自由基由加入的引发剂在特定条件下产生。常用的引发剂是过硫酸盐/四甲基乙二胺组合，其原理为四甲基乙二胺上的胺基诱导过硫酸根离子分解产生自由基 [45]。DC Bead 即为传统乳化技术结合自由基聚合制得，具体过程为先通过搅拌乳化形成 W/O 乳液，再在 55℃、惰性气体（如氮气）保护的条件下发生液滴内聚合，并持续反应 3 h [46-47]。最终得到的微球粒径高度分散，需通过进一步湿筛才能获得各粒径范围的微球。其中，乳滴的大小和稳定性受到搅拌速率、黏度、水 / 油两相比例、稳定剂和表面活性剂的影响。基于缩合反应的交联反应原理为液滴内高分子材料的特征官能团（如羟基、胺基等）与双官能团交联剂在特定反应条件下发生羟醛缩合、胺醛缩合等缩合反应。常用的交联剂包括戊二醛和京尼平等 [48-50]。Chen 等 [51] 使用聚乙烯醇和透明质酸通过乳液交联法制备了药物洗脱微球，其中，通过盐酸的加入引发戊二醛的交联反应。  乳液法制备药物洗脱微球能够在单个容器内完成乳化和交联步骤，具有简单易行、产率高和生产设备成本低的优点；然而，该方法也存在微球粒径范围宽泛、批次间差异大及质控复杂等缺点。  2.2 微流控技术  微流控技术是在微米级尺寸范围内精准控制液体流动的技术，由于能生成单分散液滴以及精准控制液滴生成而受到广泛关注。液滴生成的过程包括通过注射泵将连续相和分散相分别注入不同的微通道，然后连续相对分散相进行剪切，当剪切应力和挤压压力超过界面张力占主导地位时，分散相液流断裂形成微液滴 [52]。液滴在流经后段微通道或收集后，可以通过溶剂挥发、冷冻干燥、交联等方法固化成微粒 [25, 53-55]。通过改变微流体的流速、微通道的结构和几何参数，实现对微粒尺寸和形状的精准调控 [18,56]。  根据微通道的几何结构，微流控装置可分为 3种类型：流动聚焦、共聚焦和切向流（见图 1B）。在流动聚焦中，分散相受到连续相的流动聚焦挤压形成液滴；在共聚焦中，分散相与连续相平行流过通道，当分散相流速较低时，会在通道出口处由于受到连续相的剪切作用而形成单个液滴；而在切向流中，分散相和连续相的通道呈一定角度排列，液滴则主要依靠粘性剪切力形成 [57]。  微流控技术常结合光交联、离子交联等快速交联方法制备药物洗脱微球或空白栓塞微球。例如，Wang 等 [14] 使用流动聚焦装置结合紫外光交联制备了由甲基丙烯酸壳聚糖聚合形成的栓塞微球。乳滴内的光引发剂可以在紫外光照射下产生活性自由基以引发聚合。Chen 等 [58] 使用共聚焦装置结合紫外光交联制备了聚乙二醇二丙烯酸酯药物洗脱微球，其粒径分布控制在平均粒径的 ±5% 以内。Li 等 [59] 使用切向流装置制备了海藻酸钙栓塞微球，其中连续相为含氯化钙颗粒的大豆油，分散相中含海藻酸钠。乳滴形成后，油相中的钙离子置换乳滴中的钠离子，促使海藻酸分子内的古洛糖醛酸基团堆积形成交联网络结构，最终形成微球。 微流控技术制备药物洗脱微球能够直接生成具有目标粒径的微球，且微球的粒径变异系数小，无需后续筛分。并且，通过改变流体流速即可调节微球大小，方法较为简单且成本较低 [60]。当需要大规模生产时，能够通过增加微流控装置的数量提升生产效率，而无需调整微通道的结构或工艺控制参数[61]。有专利提出一种制备均一粒径栓塞微球的设备及生产工艺 [62]。该设备的进料系统、微球生成模块和固化装置依次连接，液滴在微球生成模块形成后，直接进入固化装置进行交联。这种连续化的生产模式显著提高了栓塞微球的生产效率，并且封闭的系统有利于进行无菌生产 [61]。然而，设备中复杂的管路设置可能导致清洗困难。 2.3 静电喷雾技术  静电喷雾技术近年来开始应用于微球的制备。该技术的工作原理是在高压静电场的作用下，带电液滴受到电场力的影响，并在静电斥力和重力的共同作用下克服表面张力束缚，最终分裂成细小液滴。这些小液滴经过固化后形成微球 [11]。微球的粒径受多种因素影响，包括工艺参数（如电压、收集距离等）和溶液特性（如黏度、表面张力、电导率）。  Zhu 等 [63] 使用静电喷雾技术结合冷冻诱导组装制备了丝素蛋白药物洗脱微球。随着丝素蛋白溶液浓度从 1% 增加到 8%，微球的粒径从约 1 600 μm减小到约 700 μm，粒径分布在平均值的 ± 200 μm范围内。溶液浓度的增加使得电导率和导电性增强，导致射流的稳定性降低，从而使微球的粒径减小。Li 等 [64] 采用静电喷雾技术制备了聚乙烯醇微球。将含有 Fe2+ 和 Fe3+ 的聚乙烯醇液滴入氢氧化钠-乙醇接收液中进行交联，在碱性环境下，铁离子发生共沉淀，形成 Fe3O4纳米粒子，并作为物理交联剂使液滴凝胶化形成微球。最终制得的微球粒径在250~ 350 µm。此外，静电喷雾技术还广泛应用于海藻酸钙基质栓塞微球的制备 [65]。  使用静电喷雾技术制备药物洗脱微球的优势在于无需使用油相溶液和表面活性剂，就能将凝胶前体溶液转化为粒径相对均匀的液滴，从而避免了复杂的清洗步骤。并且该技术操作简单、收率高且环保 [66]。但与乳液法和微流控技术相比，静电喷雾技术制备的微球球形度略差，且应用范围有限，主要结合反应条件较为简单的交联方法，如离子交联制备微球，尚未见到与反应条件复杂的化学交联相结合的研究。因此，在药物洗脱微球的制备方面，静电喷雾技术仍需进一步优化。 3 药物洗脱微球的临床研究 DEB-TACE 已广泛用于早期和中期不可切除的HCC 治疗中，也可用于肝癌降期处理和肝移植桥接治疗，还可用于其他类型肝癌和肺癌的治疗。 临床治疗 HCC 时，药物洗脱微球常结合的化疗药物有阿霉素、伊达比星或表柔比星。经 DEB-TACE 治疗后，患者的总生存期（overall survival，OS）大多可达到 1~2 年，甚至更长，显示出良好的临床疗效 [67]。然而，治疗后存在局部复发的风险，可能与肿瘤急性缺氧引起血管内皮生长因子上调、肿瘤血管重建有关。DEB-TACE 联合抗血管生成靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼或可增强治疗效果。但一项随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT00855218）显示，DEB-TACE 与索拉非尼联合治疗并未显著改善中期HCC的预后。虽然与仑伐替尼单独使用相比，仑伐替尼与 DEB-TACE 联用能有效延长晚期 HCC患 者 的 无 进 展 生 存 期（progression free survival，PFS）和 OS，例如，中位 PFS 从 4.4 个月延长到 8.6个月，中位 OS 从 8.6 个月延长到 15.9 个月 [68-69]，但 DEB-TACE 与该药物联用后能否改善预后仍需进一步研究。  此外，DEB-TACE 还用于肝内胆管癌及转移性肝癌（如结直肠癌肝转移、黑色素瘤肝转移）治疗。单独使用 DEB-TACE 治疗肝内胆管癌时，OS 约为1 年；联合全身化疗可显著增加可切除或消融的比例，并有效延长 PFS 与 OS [70]。负载伊立替康的药物洗脱微球可用于治疗结直肠癌肝转移，治疗后患者的 OS 通常超过 15 个月，且与伊立替康相关的腹泻和血液学异常等不良反应较少 [71]。 近年来，还出现了应用药物洗脱微球（负载吉西他滨、奥沙利铂或贝伐珠单抗）单独或联合靶向药物治疗晚期肺癌的研究，显示出良好的安全性和治疗效果 [72-75]。例如，Bi 等 [74] 使用负载吉西他滨的 Callispheres 治疗晚期和不可手术治疗的肺癌患者，中位 PFS 为 8.8 个月，中位 OS 为 10 个月。 4  结语与展望 药物洗脱微球以其精准药物递送、减少药物全身不良反应、延长药物作用时间及操作简便的优势，广泛用于 HCC 的动脉内化疗栓塞治疗。虽然药物洗脱微球已经是成熟的治疗工具，但其在生物降解性、显影能力、制备技术和联合治疗策略方面仍有较大的研究空间。  目前市场上的药物洗脱微球多为非生物降解性的，虽然能有效栓塞血管，但长期阻断肿瘤血供可能导致新生血管生成，增加肿瘤复发风险。因此，未来研究可着力于开发生物降解性药物洗脱微球，减少长时间阻塞的不良反应。此外，常规药物洗脱微球在影像学检查中难以显影，医生无法准确监测其分布和位置，影响治疗预后。由此，开发不透射线药物洗脱微球，实现术中、术后的实时观察和定位，是未来改进的一个重要方向。在制备方面，可以结合微流控技术，提高微球颗粒的均匀性与功能化，提升生产的可重复性和稳定性。在临床应用方面，研究与化疗、靶向治疗和免疫治疗的联合应用以及开发新的药物-微球组合，有利于为患者提供更多的治疗方案选择，实现个体化治疗，提高患者生存获益。  综上所述，药物洗脱微球具有广阔的发展前景。随着高分子材料学和医学影像技术的进步，药物洗脱微球的设计和应用将更加精细化、个性化，药物洗脱微球有望在肿瘤治疗中获得突破性进展，进一步提升应用价值。 [ 参考文献 ] [1] Bray F, 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点击蓝字 关注我们 年度盘点 微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 编者按 2024年，食管癌的治疗在多个领域都有重要更新，多项临床研究结果的公布向大家展示出食管癌治疗新策略及新药的涌现。新年伊始，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀郑州大学第一附属医院王峰教授团队从可切除食管癌、局部晚期不可切除食管癌及晚期食管癌等多个方面进行研究的梳理，希望能为食管癌的综合治疗带来更多启示。 王峰 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授、博士生导师、肿瘤科病区主任、党支部书记 河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者 河南省卫生健康中青年学科带头人、《食管疾病》杂志副主编 2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域） 国际食管疾病协会（CSDE）中国分会理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌、肝癌、胰腺癌专委会委员 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会常委 国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员 北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委 河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长 河南省研究型医院学会消化道肿瘤内科学专委会主委 河南省抗癌协会肉瘤专委会主委 河南省临床肿瘤学会食管癌专委会副主委 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委 河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委 河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任 河南省消化道肿瘤免疫耐药及转化研究国际联合实验室主任 主持有国自然、省自然面上项目，发表有《Lancet Gastroenterology & Hepatology》等论文，参与编写了国家卫健委《食管癌诊治规范》、《消化系统肿瘤合理化用药指南》、《CSCO食管癌诊治指南》等。 孟祥瑞 教授 郑州大学第一附属医院 郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师 河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委 河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委 河南省肉瘤专专业委员会 常委 北京癌症防治协会食管癌委员 河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员 河南省老年肿瘤学会委员 河南省化疗专业委员会委员 河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员 可切除食管癌的围手术期治疗 对于可切除局部晚期食管癌，采用新辅助治疗能显著提升食管癌根治手术切除率，提升术后的生存获益。随着免疫治疗在食管癌治疗领域的不断推进，多种新辅助治疗模式的探索也是百花齐放，到底哪种新辅助治疗模式是最优选也是目前研究及热议的话题。 01 新辅助化疗 vs. 新辅助放化疗 日本的JCOG1109（NExT）研究对两药化疗（CF组：5-FU+顺铂；N=199）、三药化疗（DCF组：5-FU+顺铂+多西他赛；N=202）和两药+放疗(Standard radiotherapy，RT)（CF+RT组：5-FU+顺铂+放疗；N=200）在新辅助治疗的应用予以对比[1]。该研究纳入临床ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期（不包括T4）（UICC 7版分期）的食管鳞癌（Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）患者。结果显示，CF组、DCF组和CF-RT组的中位总生存期（OS）分别为5.8年、10.2年和8.2年，5年OS率分别为51.9%、65.1%和60.2%（CF vs. DCF，P=0.004，CF vs. CF-RT，P=0.15）。CF组、DCF组和CF-RT组的中位无进展生存期（PFS）分别为2.7年、9.5年和5.8年，5年PFS率分别为42.6%、55.7%和53.5%。CF组、DCF组、CF+RT组的病理完全缓解（pCR）率分别为2.2%、18.6%和36.7%，术后复发率为50.8%、37.6%和37.5%，累计远处转移复发的比例分别为18.1%、12.4%和18.5%。三组在术后并发症、再次手术以及术后死亡方面并无显著差异。CF+RT组的复发部位主要以远处转移为主，高达83.5%，其他原因导致的死亡率高达27.3%。该研究结果显示随访5年后，局部晚期ESCC新辅助DCF方案较CF方案仍展示出在OS和PFS方面的显著获益，而新辅助同步放化疗无显著生存获益。研究结果支持DCF三药化疗方案作为日本局部晚期ESCC的标准治疗。DCF三药化疗或将成为新的标准治疗方案。 02 免疫+新辅助化疗 vs. 新辅助化疗 KEYSTONE-001研究是由天津医科大学肿瘤医院的姜宏景教授牵头的一项针对局部晚期食管鳞癌（ESCC）的单中心、单臂II期临床试验[2],探索帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗在局部晚期食管鳞癌中的疗效和安全性。主要终点为MPR率和安全性。所有患者均如期完成了规定的3个周期联合治疗，且没有发生3级及以上免疫相关不良反应。46例疗效评估的患者中，MPR率和pCR率分别为72%和41%。中位随访27.2个月后，2年总生存率和无病生存率分别为91%和89%。PD-L1 CPS较高患者的病理缓解率呈现出更高的趋势。Keystone-001研究初步证实帕博利珠单抗联合化疗方案对于局部晚期可切除的Ⅲ期ESCC患者是一种有效且安全性良好的围手术期治疗选择。基于KEYSTONE-001研究结果，探索帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗对比新辅助同步放化疗治疗局部进展期食管鳞癌的多中心、前瞻性、随机、对照III期临床研究（Keystone-002研究）正在入组中。 中国医学科学院李印教授牵头的ESCORT-NEO研究是全球首个食管癌围术期免疫联合化疗治疗模式的Ⅲ期研究，评估卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗在治疗可切除ESCC的疗效和安全性[3]。ESCORT-NEO研究入组中国24家中心391例可切除ESCC患者，按1:1:1随机分为三组，A组为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，B组为卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂新辅助治疗序贯卡瑞利珠单抗辅助治疗，C组仅采取紫杉醇+顺铂（TP）新辅助治疗。结果显示，新辅助免疫联合治疗组较单纯化疗组取得显著获益，A组、B组均较C组显著改善pCR率，分别为28.0%、15.4%、4.7%。三组的主要病理反应（Major pathological response，MPR）率依次为59.1%、36.2%、20.9%。同时，新辅助治疗并未增加手术难度，三组R0切除率依次为99.1%、95.7%和92.2%。安全性方面，卡瑞利珠单抗联合化疗方案安全可耐受。虽然该研究EFS尚未成熟，但既往研究显示更好的MPR与患者总体生存改善正相关，因此该研究有很大潜力观察到生存获益。该研究填补了食管癌围术期免疫治疗III期研究的空白，因此，2024版的中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南中，增加了关于新辅助免疫治疗的注释，也提到了ESCORT-NEO研究，说明免疫治疗在食管癌围术期的应用得到了进一步肯定。 03 双抗联合化疗 卡度尼利单抗（AK104）作为一种靶向PD-1和CTLA-4的首创双特异性抗体，已在多种肿瘤治疗中展现出良好的疗效和安全性。在晚期食管癌的治疗中也展现出明确的抗肿瘤作用。CAPITAL研究[4]是浙江大学医学院附属第一医院苗惠文教授牵头的一项Ⅱ期临床试验，评估了AK104联合白蛋白紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶（APF）新辅助治疗在局部晚期食管鳞状细胞癌中的疗效和安全性。入组患者接受2~3个周期的AK104联合改良APF方案的新辅助治疗。最后一个治疗周期结束后4~6周进行手术。主要终点为pCR率。2023年5月至2024年5月，共28例患者入组并接受了新辅助治疗，其中16例接受了手术切除。pCR和MPR率分别为43.8%（7/16）和62.5%（10/16），R0切除率为100%，同时展现出可接受的安全性。长期生存结果有待进一步更新。 04 新辅助免疫治疗+VEGF-TKI 现有的同步放/化疗方案由于副反应较大，使得许多高龄或有肺部基础疾病的患者失去了手术机会。对于这部分患者的术前新辅助治疗方案，尚未有国内外公认的标准。因此，如何根据不同人群精准选择联合治疗方案以提高pCR率、临床可及性并改善患者生存等问题亟需进一步探索。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）联合靶向药物具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫效应细胞功能正常化。此外，ICIs联合靶向药物用药方式简便，严重不良反应发生率低。去化疗的“免靶”新辅助模式在局部晚期ESCC领域开始探索。 四川大学华西医院胡杨教授开展了一项安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期食管鳞癌的前瞻性、单臂、II期研究[5]，计划纳入40例经病理学确诊、可切除的局晚期ESCC患者，给予安罗替尼+派安普利单抗新辅助治疗2周期，4周以后，排除禁忌症后接受根治性手术。主要终点为pCR率，次要终点为肿瘤退缩分级（TRG）、R0切除率、ORR和安全性。截至2023年9月15日，19例患者接受了食管癌切除术，R0切除率为87.5%。16例可评估患者pCR率为18.8%（3/16），MPR率为31.3%（5/16）。研究初步结果表明，安罗替尼联合派安普利单抗新辅助治疗可切除的局晚期ESCC显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。 郑州大学一附院开展的一项阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗用于局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的前瞻性、单臂、II期临床研究的结果于2024 ASCO摘要中报告[6]。该研究纳入cT2- 4aN0-3M0期可切除的ESCC患者，接受2个周期（每4周1个周期）卡瑞利珠单抗（200 mg，iv，q2w）和阿帕替尼（250 mg，po，qd）。新辅助治疗后4-6周内行手术。主要终点为MPR率，次要终点包括pCR率、R0切除率、无病生存期（DFS）、OS和安全性。共24例患者入组，21例患者完成新辅助治疗，ORR为50%，DCR为95%。19例患者完成手术，R0切除率100%，3例患者（10.5%）达到pCR，8例患者（42.1%）达到MPR，13例患者（68.4%）达到TNM降期。中位随访为11.9个月，中位DFS尚未达到。在24名患者中，任何级别和≥3级AE发生率分别为87.5%和8.3%。最常见的AE是谷丙转氨酶升高（8/24，33.3%）、谷草转氨酶升高（7/24，29.2%）和血小板减少（7/24，29.2%）。 两项研究均初步显示了PD-1单抗联合抗血管TKI药物在局部晚期食管鳞癌新辅助治疗的疗效，且不良反应明显低于新辅助化/放疗，为不适合接受传统新辅助治疗方案的局部晚期ESCC患者带来了新的希望和方向。期待后续生存数据的结果，同时两项研究均在尝试深入探索这种组合治疗策略在局部晚期食管鳞癌中的相关作用机制，以进一步筛选出能从这种治疗模式获益的人群。 05 新辅助免疫治疗模式的思考 pCR和EFS、OS关系 多项肺癌围术期免疫III期研究提示：pCR率/MPR率与EFS呈正相关[7~9]。但在探索胃癌新辅助免疫治疗的KEYNOTE-585研究中，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的pCR率的获益并未转化为EFS获益[10]。依据目前的研究数据，无论是新辅助放化疗还是新辅助化疗，免疫治疗的加入使得可切除食管癌新辅助治疗有了更好的肿瘤退缩更高的pCR率，但是pCR率能否转化为生存获益仍未可知。JCOG1109研究中，CF+RT组虽然较另外两组取得了较高的pCR，然而长期随访显示pCR并未转化为生存获益，其未来的远处复发率也更高，可能与其系统治疗强度不足有关。而DCF组加强了系统性治疗的强度，进而OS也最长。NICE研究长期结果显示，局晚期可切除食管鳞癌新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗2年OS率达78.1% ，2年RFS率达67.9%，高于新辅助治疗的历史数据，其中MPR亚组患者术后2年OS率与RFS率分别为91.4%及77.1%，均显著优于非MPR亚组[11]。一项回顾性研究结果显示：局晚期可切除食管癌新辅助化疗联合免疫pCR率与新辅助放化疗相当（pCR：27.5% vs. 36.4%，P=0.239），但长期生存优于新辅助放化疗（3年OS率：91.7% vs. 79.8%，P=0.032；3年DFS率：87.4% vs.72.8%，P=0.039）[12]。免疫治疗在食管癌新辅助治疗的加入能否最终带来生存获益还有待Ⅲ期随机对照研究进行验证。 去化疗模式值得进一步探索 基于目前对于可切除食管癌的围手术期治疗模式的探索数据，尤其是免疫检查点抑制剂加入后，评价新辅助或围手术期治疗方案的标准已不仅仅局限于短期的pCR，更看重长期的EFS、DFS和OS。全球首个探索单药PD-L1单抗（阿得贝利单抗）新辅助治疗食管癌的NATION-1907研究已证实具有较高的pCR率（8%）和MPR率（24%），以及超越历史新辅助治疗水平的2年OS率（92%）和RFS率（100%）[13]。提示采用免疫治疗药物作为新辅助治疗手段对提高食管癌患者生存率的潜在重要性，新辅助化疗的加入对某些患者可能是不适宜的。因此，以“免疫”而非“化疗”为基石的治疗模式值得进一步探索。如“免疫联合VEGF-TKI”、“免疫+免疫”、“双抗”及“ADC”药物等。 新辅助免疫治疗标志物 针对新辅助免疫治疗的人群选择方面，传统的标志物例如PD-L1和TMB与食管癌新辅助免疫联合化疗pCR的相关性并不大，促使我们进一步分析免疫微环境特征与病理应答人群的相关性。目前单细胞多组学研究为精细描述肿瘤微环境特征及新辅助免疫治疗标志物探索打开了一扇窗，在食管癌中，SPRY1+初始耗竭CD8+ T细胞及其表达谱是预测新辅助免疫治疗应答的特有标志物[14]；在新辅助单药免疫治疗中，IFN/EMT评分可作为免疫应答预测的标志物，成纤维细胞、M2型巨噬细胞或中性粒细胞富集型特征则可能是新辅助免疫治疗负性标志物[13]。LRRC15 CAFs和SPP1巨噬细胞的富集是免疫治疗耐药的关键标志物[15]。但是这些标志物的发现并不是终点，如何进行验证，并转化为临床可及、便于广泛推广的标志物是未来的研究方向。 不可切除的局部晚期食管癌 对于不可切除的局部晚期ESCC，目前的标准治疗是根治性同步放化疗（Definitive chemoradiotherapy，dCRT）。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域的不断突破，免疫治疗联合根治性放化疗成为研究热点之一，特别是免疫治疗的时机选择。 01 免疫联合根治性放化疗 GASTO 1071研究是一项非随机、双臂的Ⅱ期临床试验，纳入分期T1-4N0-3M0-1（M1只包括锁骨上淋巴结转移的患者）不可手术切除的食管鳞癌患者[16]。旨在探索新辅助特瑞普利单抗联合化疗序贯同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT）治疗局部晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性。研究共分为两组，两组患者均接受2周期新辅助白蛋白结合型紫杉醇+奈达铂联合特瑞普利单抗（240 mg，q3w）治疗，序贯接受CCRT（A组总剂量60 Gy，B组50 Gy，同步口服卡培他滨）。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。自2021年2月至2023年6月，研究共纳入124例患者，其中A组63例，B组61例，CCRT后2月评估的客观缓解率（ORR）分别为93.7%和93.4%。A组12和18个月PFS率分别为78.3%和64.4%，而B组相应为75.7%和63.6%。A组局部区域复发率和远处转移率分别为19.0%和12.7%，而B组相应为24.6%和3.3%。A组中3级和5级肺炎发生率分别为3.2%和1.6%，而B组中未发生3级及以上肺炎。两组均各有1例患者发生食管瘘。结果显示：新辅助化免治疗序贯CCRT治疗局部晚期ESCC初步证实安全有效，60 Gy和50 Gy放疗剂量未显示出PFS的明显差异，50Gy队列的毒性较低，患者耐受性更好。 EC-CRT-001研究是一项特瑞普利单抗同步根治性放化疗治疗局部晚期不可切除ESCC的II期、前瞻性、单臂临床研究[17]。共纳入42例I–IVA期不可切除ESCC患者，所有患者均接受特瑞普利单抗联合根治性放化疗。2024ESMO大会公布了研究的长期生存及事后分析结果。中位随访44.3个月后，3年OS和PFS率分别为44.8%和35.7%。与达到临床完全缓解(cCR)患者相比，未达到cCR的患者具有更短的OS（HR=13.7，95%CI 4.4~42.5，P<0.001)和PFS（HR=32.1，95%CI 8.6~120.1，P<0.001）。与无免疫相关不良反应（irAE）的患者相比，发生irAEs的患者显示出更高的CR率(38.5% vs 72.4%，P=0.047)和更长的PFS（HR=0.4，95%CI 0.2~0.9，P=0.027）。更新的生存结局证实了特瑞普利单抗联合根治性CRT在局部晚期ESCC中的疗效。此外，irAEs的发生可能预示着更优的预后，仍需进一步验证。 免疫联合dCRT是否优于单纯dCRT，需要随机对照研究进行验证。2024 ASCO报告了一项多中心、开放标签、随机II期临床研究，对比特瑞普利单抗联合放化疗和放化疗治疗局部晚期ESCC患者的疗效和安全性[18]。研究共纳入46名患者，随机分配至联合治疗组和单纯CRT治疗组。结果显示，研究组和对照组的中位PFS分别为10.0个月和17.8个月（HR=1.567，95% CI 0.755~3.251，P=0.228），中位OS分别为23.7个月和25.9 个月（HR=1.140，95% CI 0.536~2.427，P=0.733）。ORR分别为64%和86%（P=0.164），均无显著差异。两组≥3级TRAE的发生率相似，最常见的不良事件是淋巴细胞减少症。研究结论指出，将特瑞普利单抗加入CRT治疗局部晚期ESCC并未带来显著的临床获益。 2024 ASCO中报道的一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究（NOBEL试验），不仅探索了免疫联合dCRT在局部晚期ESCC患者中的疗效性和安全性，同时也设计了关于生物样本的检测[19]。入组患者接受原发灶50.4Gy/28f和区域淋巴结区域41.4Gy/23f的放疗方案，同步CF方案化疗4周期，纳武利尤单抗最长1年。研究共入组42例患者，其中25例为可手术患者，16例为不可手术患者。整体1年OS率、PFS率和EFS率分别为92.7%、65.4%和78.0%。可手术患者的1年OS率、PFS率和EFS率分别为100%、79.6%和84.0%，而不可手术患者相应为81.3%、43.8%和68.8%。整体CR率和客观缓解率分别为73.2%（95%CI 58.1%~84.3%）和87.8%（95%CI 74.5%~94.7%）。可手术和不可手术患者的CR率分别为84%（95%CI 65.3%~93.6%）和56.3%（95%CI 33.2%~76.9%）。治疗前免疫高活性内在亚型患者（N=4）CR率为100%，而免疫低活性内在亚型患者（N=37）CR率为70%。该研究为免疫联合dCRT的可行性、安全性提供了理论支持，生物样本的检测结果为优势人群生物标志物的筛选提供一定指导。 随着新型免疫检查点药物的问世，如双抗、双免疫组合抗体等。2024 ESMO大会公布了艾帕洛利/托沃瑞利单抗（QL1706）（一种单个双功能MabPair产品，可同时靶向PD-1和CTLA-4）联合根治性放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的II期临床研究的初步数据[20]。入组患者接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗联合根治性同步放化疗，完成CCRT后，接受艾帕洛利/托沃瑞利单抗维持治疗，总计最长一年。入组的39例患者中，中位PFS为13.99个月（95% CI,11.93~未达到）。中位OS未达到。12个月的PFS和OS率分别为62.1%和86.2%，安全性可控。研究结果表明，QL1706联合同步放化疗一线治疗局部晚期ESCC具有可控的安全性和良好的抗肿瘤疗效。研究中也进行了生物样本的检测，发现PD-L1表达在研究人群中具有较强的预测价值。但仍需在更大人群中进一步研究其疗效。 免疫联合根治性放化疗的思考 在ESCC中，放疗会表现出免疫激活特征，例如巨噬细胞高表达HMGB1和ISG15等免疫刺激信号、肿瘤组织高度富集免疫应答相关通路等，但是同时也募集了PD-L1+髓系细胞并表现出强烈的免疫抑制效应，这些证据提示食管癌放疗后使用PD-L1/PD-L1抑制剂也有可能解除免疫抑制功能而更好地增敏放疗。同时，放射治疗可能会损伤募集到肿瘤中的效应性T细胞，这与免疫治疗药物通过募集这些细胞以杀伤肿瘤细胞的机制存在潜在冲突。若在放射治疗过程中同时或提前使用PD-1或PD-L1抑制剂，尤其是在为期一个半月的放射照射期间，连续动态的应用可能导致淋巴细胞受损。也有研究提出，PD-1抑制剂可以通过激活CD4 T淋巴细胞来促进血管正常化，从而克服缺氧，改善放射敏感性和局部控制[21]。一项单臂、多中心、II期临床已证明在标准同步放化疗的基础上加入诱导免疫治疗可通过促进血管正常化和缓解缺氧改善局部晚期食管癌的放射敏感性[22]。免疫介入放疗的最佳时机一方面需要开展随机对照的Ⅲ期研究，另一方面，未来的治疗策略可能不会简单地固守于诱导、同步或巩固治疗模式，而是通过生物标志物来选择适合特定治疗次序的患者群体。 晚期食管癌治疗 01 一线治疗 免疫治疗+化疗 目前免疫联合化疗是国内外权威指南共同推荐的晚期食管癌一线标准方案。今年ASCO进一步更新了CheckMate648[23]、RATIONALE-306[24]、ESCORT-1st[25]的长期随访数据。充分展示了免疫联合化疗治疗模式给晚期食管癌患者带来的显著获益。 CheckMate648公布了最短45个月的随访结果，纳武利尤单抗（NIVO）+化疗及NIVO+伊匹木单抗（IPI）作为晚期ESCC的一线治疗，与化疗相比，继续表现出有临床意义的生存获益，持久的客观反应，以及可接受的安全性[23]。在PD-L1≥1%和总人群中，与化疗相比，NIVO+化疗有临床意义的OS改善在更长时间随访中得以维持（HR值分别为0.6和0.77）。在所有随机化患者的大多数亚组中，NIVO+化疗的OS均优于化疗。随着随访时间的延长PD-L1≥1%和总人群中，NIVO+化疗对比化疗，也有更好的PFS获益也持续存在（HR值分别为0.67，0.82）和更高的ORR。同时，随着随访时间的延长，NIVO+化疗和NIVO+IPI未发现新的安全性信号，未报告其他导致停药的TRAEs和新的治疗相关死亡事件。研究结果进一步支持NIVO+化疗和NIVO+IPI作为晚期ESCC患者的一线标准治疗方案。 RATIONALE-306是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，评估替雷利珠单抗（PD-1单抗）联合研究者选择的化疗（Chemotherapy chosen by different researchers，ICC）1L治疗晚期/转移性ESCC的首个全球性研究[24]。今年ASCO也是公布了最新的3年随访数据，结果显示，在一线晚期或转移性ESCC中，相比于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗，在OS、PFS和中位缓解持续时间（mDoR）上继续显示出临床意义上的改善。与2年随访和中期分析一致，3年随访的结果提供了长期疗效和可管理的安全性证据。 ESCORT-1st是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。中期分析结果显示，相较与安慰剂联合化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者的OS和PFS显著延长[25]。在本次报告中，对ESCORT-1st研究的疗效和安全性结果进行了最终分析。经过最短24个月的随访，与安慰剂联合化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗在既往未接受过治疗的晚期或转移性ESCC中显示出显著且具有临床意义的OS（15.6个月 vs. 12.6个月，HR=0.70;95%CI 0.58~0.84]；P<0.0001)和PFS改善(7.6个月 vs. 5.8个月，HR=0.54;95%CI 0.45~0.65，P＜0.0001)。且在延长的随访期间，没有发现新的安全信号。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗ESCC的3年总生存率高达25.6%，为晚期食管鳞癌长生存数据提供了支持。 食管鳞癌一线治疗中，虽然免疫治疗联合化疗可以提高患者的近期有效率，但患者肿瘤有效率的提高（10%～20%）并不理想；其次，患者的中位生存时间虽有延长，但延长时间均在2.5～3.3个月，这表明并非所有患者均可以从联合免疫治疗中获益。近1年来，多项研究探索了新型高效低毒的联合治疗模式和克服食管癌免疫耐药策略。 免疫治疗+TIGIT抗体+化疗 新型检查点TIGIT抑制剂可通过补充PD-L1/PD-1通路进一步扩大免疫反应。2024年ASCO GI中一项国际多中心随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验（SKYSCRAPER-08）对比了Tiragolumab（TIGIT单抗）+阿替利珠单抗+化疗（紫杉醇175 mg/m2+顺铂60~80 mg/m2）和标准单纯化疗组一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性[26]。共有纳入461名患者，其中tiragolumab+阿替利珠单抗+CT有229名，安慰剂+CT为232名。截止到2022年6月15日，Tiragolumab+阿替利珠单抗组和单纯化疗组的中位PFS分别为6.2个月和5.4个月（HR=0.56;95%CI 0.45~0.70，P<0.0001），中位OS分别为15.7个月和11.1个月（HR=0.70;95%CI 0.55~0.88，P=0.0024），ORR分别为59.7%和45.5%，中位DoR分别为7.1个月和4.3个月。两组3~4级TRAE分别有59.6%和56.4%。研究结果显示：与化疗组相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗带来了OS、PFS、ORR和DoR统计学显著提高和临床意义的改善，同时并没有增加安全风险。但这项研究的对照组为双安慰剂+化疗，tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗组的OS、PFS、ORR和DoR均未超越目前标准的单免+联合化疗的数据，这种“双免+化疗”模式能否超越单免+化疗的标准方案，哪些患者可以从这种加法模式中获益，需要对生物样本进行检测，为优势人群的筛选提供一定的参考。 免疫治疗+FGFR抑制剂+化疗 在移植瘤小鼠模型中，ICI联合FGFR抑制剂可增强抗肿瘤免疫效果，并延长生存[27]。因此，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂联合ICI被作为ESCC患者的治疗新策略。Futibatinib是一种强效、高选择性且不可逆的FGFR1~FGFR4抑制剂[28]，已获批用于治疗FGFR2融合或重排的晚期肝内胆管癌患者。2024 ASCO报道了一项开放标签、多中心、非随机、多队列的Ⅰb期研究中3个队列扩展阶段的更新结果，包括Futibatinib联合帕博利珠单抗治疗经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者及Futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌的耐受性和初步抗肿瘤疗效[29]。该研究的队列A纳入的为经过一线系统性治疗的晚期食管癌患者（≥2线ICI初始），队列B纳入的为≥2线，ICI难治患者，队列D纳入的为1线初治患者。队列A和队列B方案均为Futibatinib联合帕博利珠单抗，队列D方案为Futibatinib联合帕博利珠单抗和FP化疗。队列A确认的ORR为42.9%（15/35），DCR为71.4%（15/35），mDoR为14.1个月，OS为11.9个月，PFS为5.8个月；在FGFRmRNA过表达阳性患者中ORR为39.3%（11/28），在阴性患者中为57.1%（4/7）。队列B确认的ORR为6.1%（3/49），DCR为51.0%（25/49），mDoR为6.0个月，OS为8.8个月，PFS为3.0个月。队列D确认的ORR为70.0%（14/20），DCR为70.0%（18/20），mDoR为6.5个月；在FGFR mRNA过表达阳性患者中ORR为70.6%（12/17），在阴性患者中为66.7%（2/3）。安全性方面，队列A常见的TRAEs分别为高磷血症（91.7%）、腹泻、口腔炎和指甲疾病（均为22.2%）；队列B常见的TRAEs分别为高磷血症（80%）、口腔炎（20%）和腹泻（20%）；队列D中最常见的治疗相关不良事件（≥3 级）是中性粒细胞计数减少（57.1%）和贫血（23.8%），1名患者（3级口腔黏膜炎）观察到DLT。有2名患者死亡且因治疗相关不良事件（TRAE）而停药。该研究显示，Futibatinib联合帕博利珠单抗/化疗在一线晚期或转移性食管癌中显示出抗肿瘤活性，超过了一线帕博利珠单抗/化疗的历史疗效数据（ORR：70% vs. 45% (KEYNOTE 590 研究）），Futibatinib联合帕博利珠单抗在未经免疫治疗的晚期食管癌患者后线中显示出令人鼓舞的疗效（ORR为43%），且无论FGFR mRNA 是否过表达，都观察到了抗肿瘤活性。安全性方面，Futibatinib 联合帕博利珠单抗/化疗的一线治疗方案安全且可耐受，相较于单独使用futibatinib或帕博利珠单抗/化疗没有观察到新的安全信号。期待未来扩大样本量后的疗效及生存数据的结果。 免疫治疗+靶向治疗 临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。“抗PD-1抗体+VEGF-TKI”模式已在晚期ESCC二线治疗中证明其在ORR、OS和安全性方面的优势[30]，因此“抗PD-1抗体/PD-L1抗体+VEGF-TKI”的“去化疗”方案在晚期ESCC的一线治疗中值得进一步探索。ALTER-E003研究是一项单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期临床研究，探索安罗替尼联合贝莫苏拜单抗（TQB2450，PD-L1抑制剂）一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性，研究的主要研究终点为ORR，次要研究终点为安全性、PFS、DCR、DoR和OS。2024 ASCO公布了最新的ORR和生存数据[31]。2022年3月至2022年9月，共纳入46例经组织病理学确诊的不可切除局部晚期、复发性或转移性ESCC患者，且既往未接受过系统治疗。给予安罗替尼（12 mg，po，d1-14，q3w）联合贝莫苏拜单抗（1200 mg，iv，d1，q3w）治疗直至疾病进展或不可耐受。截至2024年2月，最佳疗效结果显示，1例患者达到CR，25例PR，16例SD，1例PD，3例不可评估。确认的ORR为56.62%， DCR为91.3%。在数据截止日期，16例患者因疾病进展停止治疗，中位PFS为15.74个月（95%CI: 9.03~21.91），中位OS为20.57个月（95%CI 14.65~NE）。常见的≥3级TRAEs28%，包括高血压（8.7%）、中性粒细胞计数降低（4.3%）、低钠血症（4.3%）、淋巴细胞计数降低（4.3%）、白细胞计数降低（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、手足综合征（2.2%）、咯血（2.2%）和牙痛（2.2%）。该研究是首个“免疫检查点抑制剂联合VEGF-TKI”的“去化疗”方案，初步研究结果表明，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗一线治疗晚期ESCC具有卓越的疗效和良好的安全性。 免疫治疗+放化疗 对于“寡转移”的晚期ESCC患者，局部治疗的加入是否能联合全身治疗给患者带来更长生存获益这一直是我们在临床上不断热议的问题。今年ASCO的一项前瞻性II期临床研究也是就全身治疗联合局部治疗的问题进行了进一步探索[32]。本研究旨在探索替雷利珠单抗联合放化疗在寡复发ESCC患者中的疗效和安全性。寡复发定义为术后三个月出现进展且转移不超过三个区域。局部复发定义为瘤床或吻合口复发。区域淋巴结复发包括纵隔和腹腔淋巴结复发。远处复发包括锁骨上、腹膜后及其他远处脏器的复发。患者接受50.4~60Gy，每次1.8~2Gy的放疗，放疗期间行替雷利珠单抗（d1，d22）+白蛋白结合型紫杉醇（150 mg/m2，d2，d23）+顺铂（75 mg/m2，d2-4，d22-24）2周期。放化疗后，继续接受3~6个月替雷利珠单抗治疗（q3w）和2~4周期的巩固化疗。主要终点为1年OS率，次要终点包括1年PFS期、ORR和毒副反应。研究纳入44例患者，复发模式包括局部（15.9%）、区域淋巴（47.7%）、远处（13.6%）和混合性（22.7%）。所有患者均接受了放化疗，36例（81.8%）患者完成了两个周期的免疫治疗。ORR为84.1%，中位随访时间为19个月，中位OS期和PFS期尚未达到，1年OS率和PFS率分别为83.2%和79.2%。在同步放化疗期间，≥3级TRAE包括恶心（9.1%）、呕吐（4.5%）、厌食（4.5%）、白细胞减少（13.6%）、肝炎（2.3%）、放射性食管炎（1.4%）、皮疹（4.5%）。共发生5例免疫相关不良反应（Immune-related adverse event，irAE），包括2例皮疹，以及甲状腺功能减退、肝炎和胃肠炎各1例。在根治术后寡复发的食管鳞癌患者中，同步放化疗联合免疫治疗取得较高的1年OS率且毒副反应可控。初步研究显示同步放化疗联合免疫治疗食管癌术后寡复发显示出良好的疗效，同时毒副反应可控。为寡复发食管癌患者提供了新的研究思路。 02 二线及以后治疗 食管癌一线免疫治疗获得性耐药比例约为50%[33]，食管癌获得性耐药后的治疗策略目前尚无指南标准推荐。因此探索联合治疗模式、新的靶点及逆转免疫耐药策略势在必行。 VEGF-TKI+免疫 临床前研究发现，抑制肿瘤免疫逃逸和抗肿瘤血管生成具有协同作用。以“VEGF”为主要靶点的TKIs药物，可有效抑制肿瘤血管新生促进血管正常化，增加其他抗肿瘤药物的递送，抑制肿瘤细胞增殖迁移并改善肿瘤微环境，在联合治疗中发挥协同增效的作用。在免疫联合抗血管生成药物二线治疗食管癌领域，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列1纳入的人群为一线化疗失败的晚期ESCC患者，经确认的ORR达34.6%，PFS中位数为6.8个月，OS中位数达15.8个月。该结果提示免疫治疗联合抗血管生成药物在晚期ESCC二线中存在明显的协同作用，已经纳入CSCO食管癌诊治指南[30]。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC患者的CAP02研究中的队列2纳入了在一线免疫联合化疗中进展或不耐受的晚期ESCC患者，主要终点为ORR，次要终点包括DCR、PFS、DoR、OS和安全性等，其最终结果在2024 ASCO GI报道[34]。队列2共纳入49例患者，38例患者纳入疗效分析，截至2023年6月20日，中位随访时间为5.2个月，在疗效分析集中，ORR为36.8%，确认的ORR为13.2%，DCR为89.5%。中位DOR为3.0个月，中位反应时间为2.2个月。中位PFS为4.6个月，3个月和6个月PFS率分别为73.1%和35.4%，中位OS为7.5个月，6、9、12个月的OS率分别为61.9%、46.1%和35.7%。此外，PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者具有最长的PFS（5.7个月，95% CI 3.9 ~未达到)和OS（9.6个月，95% CI 7.5 ~未达到）。安全性方面，35例（71.4%）患者出现了各种级别的TRAE，17例（34.7%）患者出现了≥3级TRAE，9例（18.4%）患者出现了治疗相关的SAE。12例（24.5%）患者报告了可能的irAE，24例（49.0%）患者因TRAE导致停药，其中，因TRAE导致卡瑞利珠单抗停药和阿帕替尼停药的人数分别为16例（32.7%）和23例（46.9%），无5级TRAE的发生。该研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案在免疫联合化疗耐药的食管癌患者中显示较好疗效，且安全性可接受，亚组分析提示PD-L1阳性且对既往ICI有应答的患者更适合采用免疫跨线治疗选择。 ALTER-E-006研究回顾性分析了安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗既往免疫经治的晚期食管鳞癌的多中心、真实世界数据，研究结果在2023年6月的欧洲肿瘤内科学会-胃肠道肿瘤大会(ESMO-GI)上进行了报道[35]。研究共纳入96例既往接受过一种PD-1/PD-L1/CTLA-4 药物（单药或联合）治疗失败的受试者，在71例可评效受试者中，ORR 为29.6%，DCR 为91.5%；96例受试者的中位OS达10.97个月，中位PFS达6.31个月。基于上述结果，2024年CSCO食管癌指南中，对既往接受过免疫检查点抑制剂联合化疗或单药治疗失败的晚期食管鳞癌患者，注释部分推荐可尝试应用安罗替尼联合免疫检查点抑制剂治疗。 EGFR抑制剂±免疫治疗 EGFR通常在超过50%的ESCC患者中高表达，是治疗ESCC的潜在靶点。近几年研究发现，抗EGFR单抗除了可抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡等抗肿瘤效果外，还存在增强抗肿瘤免疫应答的作用。ICI和抗EGFR单抗联合可以充分调动适应性免疫和先天免疫系统对抗肿瘤[36]。郑大一附院王峰教授发起的一项河南多中心、单臂Ⅱ期临床研究评估了卡瑞利珠单抗联合尼妥珠单抗二线治疗晚期ESCC患者的疗效和安全性。该研究结果于2024 ASCO摘要中报道[37]。受试者均接受卡利瑞珠单抗200 mg，q2w，联合尼妥珠单抗400 mg，qw，每4周为1个周期，主要终点为ORR和OS。次要终点包括DCR、PFS和安全性。共纳入42例患者，41名患者接受了治疗，其中9例之前使用过抗PD-1/PD-L1抗体。整体人群的ORR为36%（15/42），DCR为81%（34/42），中位PFS为9.89个月，中位OS为12.62个月，9个月和12个月生存率分别为84%和51%。在安全性方面，≥3级的TRAE为10%。 2023ASCO会议上由中国医学科学院黄镜教授牵头的一项评估HLX07单药（抗EGFR单抗）或联合治疗用于局部晚期不可切除/转移性ESCC患者的Ⅱ期研究中，其中B组纳入的为一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性抗肿瘤治疗失败的患者，给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次静脉输注）。研究者评估的ORR为23.1%（95% CI 5.0~53.8%），中位PFS为1.5个月（95% CI 1.2–NE）[38]。 上述两项研究显示，一线治疗进展后的晚期ESCC患者（包括免疫经治），EGFR单抗±PD-1单抗显示出令人鼓舞的临床疗效和可接受的安全性，可能是晚期ESCC患者二线治疗的一种选择。未来需要进一步扩大样本量确认其疗效，并进行分子标志物的筛选。 ADC药物 BL-B01D1，一种EGFRxHER3双特异性抗体-药物偶联物。2024 ESMO大会报告了BL-B01D1在治疗ESCC的Ⅰ期研究中的安全性和有效性数据[39]。该Ⅰ期研究纳入了局部晚期或转移性胃肠道肿瘤患者。截至2024年6月31日，83名之前接受过治疗的ESCC患者入组Q3W，D1D8治疗方案，其中22名患者接受2.0 mg/kg治疗，60名患者接受2.5 mg/kg治疗，1名患者接受3.0 mg/kg治疗。入组患者中，74例患者可评价疗效，ORR为35.1%(26/74)，cORR为32.4%(24/74)，DCR为73.6%(53/74)，mPFS为4.3个月，mDOR为6.5个月。2.5mg/kg D1D8 Q3W剂量中，52例患者可评价疗效，ORR为44.2%(23/52)，cORR为40.4%(21/52)，DCR为80.8%(42/52)，mPFS为5.4个月，mDOR为6.6个月。在2.5 g/kg剂量组，最常见的≥3级治疗相关不良事件(TRAE)为贫血(28.3%)、白细胞减少(18.3%)、血小板减少(18.3%)、中性粒细胞减少(16.7%)等。该研究显示，在既往接受过多线治疗的ESCC患者中，BL-B01D1显示出可控的安全性，并具有鼓舞人心的抗肿瘤活性。BL-B01D1单药治疗对比医生选择的化疗二线治疗晚期ESCC的III期研究正在进行中(NCT06304974)。 B7-H3，又名CD276，是一种I型跨膜蛋白，是B7免疫共刺激和共抑制家族中重要的一员，近年来，越来越多的证据表明B7-H3为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。MHB088C是一种靶向B7H3的在研的抗体-药物偶合物，由人源化抗B7H3单克隆抗体与高效DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂偶联而成。2024 ASCO报道了一项Ⅰ/Ⅱ期研究，探索了MHB088C治疗复发或转移性实体瘤患者的安全性和有效性[40]。数据截止日期为2023年12月31日，共60例患者入组并至少接受了1剂MHB088C治疗，其剂量限制性毒性（DLT）包括血小板计数下降和发热性中性粒细胞减少症。该研究剂量爬坡阶段探索了0.8mg/kg-4.0mg/kg剂量组的抗肿瘤活性；总体ORR 33.7%；在入组的所有患者中，共7例ESCC患者，6例患者出现了肿瘤退缩，3例达到PR；ORR近40%，有望成为食管癌中新的治疗方式；而B7H3表达情况与疗效的关系尚需后续探索。 Nectin-4是一种粘附分子，在多种实体瘤尤其是尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和乳腺癌中高度表达。9MW2821是一种抗体偶联药物，能够将毒素MMAE递送至表达Nectin-4的细胞。2024 ASCO报告了Nectin-4 ADC创新药(9MW2821)用于多项晚期实体瘤的I/II期临床研究结果[41]。39例可评估疗效的食管癌患者中，ORR和DCR分别为23.1%和69.2%，mPFS为3.9个月，mOS为8.2 个月；其中37例接受过铂类化疗及免疫治疗。其剂量限制性毒性4级中性粒细胞减少。数据显示，9MW2821在晚期食管癌患者中现了令人鼓舞的疗效。其在安全性方面也显示出了充足的耐受性。 03 晚期食管癌精准治疗的思考 目前食管鳞癌免疫治疗的研究难点主要有两点，一是疗效有限，二是缺乏疗效预测标志物。免疫治疗存在缺乏敏感人群筛选、整体人群有效率低、易耐药等问题。精准、联合、多模式免疫治疗是未来食管癌治疗的方向；对于一线治疗的研究大多数为“加法”，也发现一些“减法”方案疗效优异且不良反应更轻。“加法”能否带来更多的获益？哪些患者适合做“加法”及做“何种加法”？哪些患者适合做“减法”？这些均是亟需解决的问题。目前正在进行的临床研究入组的均为全人群，部分研究结果并未看到明确的额外获益，如一线免疫治疗+化疗联合TIGIT单抗或EGFR单抗；部分研究ORR或PFS有所提升，如一线免疫治疗+化疗联合VEGF-TKI或FGFR抑制剂；在众多方案中，“去化疗”的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Checkmate-648研究）和TQB2450+安罗替尼方案均获得了不劣于化疗的结果。这些加减法的方案能否带来最终OS获益一方面需要Ⅲ期研究进行验证，同时，明确上述研究中应答人群的特征，基于这些特征人群开展临床研究应是未来精准治疗的方向。如何逆转免疫治疗获得性耐药是临床面临的另外一个挑战，然而针对免疫治疗耐药后的转化研究和临床研究相对滞后。ADC药物在2024年为免疫耐药人群带了曙光，尤其是EGFR和HER3双特异性抗体ADC和Nectin-4 ADC药物。 在预测疗效标志物方面，PD-L1表达水平应用价值有限，近2年的研究已逐渐扩展到单细胞组学及多组学层面，且看到了多个生物标志物亚组中OS的获益。但这些结果并没有立即反映到临床实践中，未来这些研究结论到临床实践还需要进一步简化和验证。 小结 近年来，随着大量临床研究结果的不断更新，免疫治疗已然成为食管癌患者的重要治疗手段，参与食管癌治疗的多个环节。关于食管癌围手术期的治疗，目前可切除食管癌多种新辅助治疗模式并存，但最佳新辅助治疗模式仍需要继续探索。ESCORT-NEO研究为免疫联合化疗的新辅助治疗模式带来了更大可能，期待进一步的生存数据改写可切除食管癌治疗格局。针对不可切除食管癌，免疫联合dCRT初步的结果并未优于单纯的dCRT，表示应进一步的分层分析，筛选联合治疗的优势人群。晚期食管癌的免疫治疗已经成为了不可撼动的主要疗法。然而，免疫治疗存在缺乏敏感人群有效筛选、整体人群有效率及获益率低、易耐药、耐药机制未明和缺乏耐药后的临床研究等问题。未来研究方向应为：筛选出食管癌免疫治疗的潜在预测生物标记物，优化免疫治疗策略；明确食管癌免疫原发耐药及继发性耐药机制，发现重塑食管癌免疫微环境并逆转免疫耐药的联合治疗靶点，选择或开发相应的药物，进而克服免疫原发性及继发性耐药。 参考文献 （上下滑动可查看） 1.Ken Kato,et al.A phase III trial comparing 5-FU plus cisplatin (CF) versus CF plus docetaxel or radiotherapy as neoadjuvant treatment for locally advanced esophageal cancer: 5-year follow-up from JCOG1109.2024 ASCO Abs 4082. 2.Shang X, Xie Y, Yu J, et al. 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