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点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 不同溶出度技术在口服固体制剂评价中的研究进展 来源 《中国药品标准 》 2025，26（6） 作者 梁杰，戚淑叶，吕晓袁，涂慧丹，李进，孙长山，宁保明 沈阳药科大学药学院； 中国食品药品检定研究院 摘要 同品种不同处方的口服固体药物因其在体内存在溶出、释放行为的差异，直接影响了药物的疗效；溶出度技术是表征口服固体药物制剂关键质量属性和体内疗效的重要手段，良好的处方工艺区分力及体内预测力是研发和监管机构对溶出研究的期望。针对现有药物溶出度技术的研究进展，本文梳理了篮法、桨法、往复筒、流池法、动态胃肠道系统等不同溶出度技术的特点及其研究动态，探讨提高溶出度评价方法体内预测能力所需的参数选择、数据拟合等建议，为药物研发、临床评价、上市后监管提供科学有效的技术支撑。 关键词 溶出装置；口服固体制剂；溶出方法；体内外相关性；药代动力学；胃肠道模型 _ 正文 _ 对于口服固体制剂而言，胃肠道环境中药物活性成分的溶解能力、吸收或渗透情况决定了其生物利用度和治疗效果，药物制剂的崩解溶蚀是控制药物吸收的关键步骤。通用型溶出装置桨法、篮法，既是普通口服固体制剂（immediate relaease，IR）体外溶出研究与检验最常用、也是首选的检测方法[1]。随着生物药剂学理论的发展以及肠溶制剂、缓控释制剂（modified release，MR）等新型复杂药物递释系统研究的兴起，各国药品监管机构更加重视溶出研究资料的质量和研究的系统性，不仅将溶出度方法作为重要的质量控制工具，还期望溶出方法具有对制剂处方、工艺的区分力，有助于处方工艺筛选与优化。 口服制剂不同给药方式的溶出评价仍面临诸多挑战，如肠内营养管（enteral feeding tube）给药是指通过肠内管将药物直接输送至胃肠道，以发挥治疗作用的给药方式，主要适用于不能自行口服用药的危重患者、长期昏迷患者或吞咽困难患者[2]。药物经肠内管直接输送至胃或小肠，其溶出过程受到多种因素的影响，包括管道类型、液体动力学条件及胃肠道生理状态变化等，这些因素可能干扰药物在输送过程中的物理稳定性与释放行为，进而影响溶出速率。相较于传统口服给药，制剂经肠内营养管输送后的体外溶出行为存在显著差异，需在药品开发及质量控制中予以充分关注。这就期望研究建立的溶出方法不仅具有处方工艺区分力，还能够将制剂的体外关键质量特性（CQA）与药物的体内作用建立相关性，并在生物药剂学理论的指导下，使未来溶出度技术开展更深入的研究并获得更广泛的应用。 就溶出度技术对药物体内行为的预测力而言，研究团队需要在全面掌握生物药剂学理论的基础上，研究建立能够反映制剂在胃肠道体内行为的生理相关的溶出方法。近年来，往复筒、流池法、仿生动态胃肠道系统等，能更好模拟制剂在人体胃肠道崩解、溶出、吸收等全过程中pH变化、胃排空时间等动态生理参数，又符合胃肠道生理结构特征。利用模拟空腹或进食状态下的胃液、肠液等生物相关性介质，进一步提升了药物溶出方法对生理环境和生理功能的仿生和仿真程度[3]。 本文通过梳理不同体外溶出装置的特点及其在药物溶出度研究中的进展，探讨未来溶出技术重点研究领域，聚焦体外溶出方法设计要点及改进思路，以提高溶出方法的体外区分力和体内预测力，为科学、高效的处方工艺筛选与优化、提高生物等效性试验（bio⁃equivalence，BE）成功率、实现临床批与生产批、不同生产批次药品的质量与疗效的一致性提供技术参考。 1 不同溶出度装置特点 药物溶出度研究在口服固体药物制剂的研发、制剂批内批间一致性评价、处方工艺变更前后质量研究等方面发挥着重要作用，不同的溶出装置具有各自独特的流体力学和液流模式，对样品的溶出行为具有显著的影响，通常选用国内外药典收载的标准装置进行体外溶出度试验。目前国际上主要药典收载的溶出装置情况详见表1。2017年起，国家药典委员会陆续设立了《中国药典》0931通则溶出度与释放度流池法、往复筒法、往复架法、扩散池法、浸没池法和流通扩散池法等6项药品标准提高研究课题，中国食品药品检定研究院牵头，与地方药品检验机构合作开展联合研究，《中国药典》2020年版通则新增了流池法、往复筒法。为满足新型复杂制剂研究与质量控制的需求，2025年版《中国药典》又新增第八法“往复架法”和第九法“扩散池法”。 1.1 篮法、桨法 1985年，《中国药典》首次收载溶出度测定法，将篮法和桨法分别列为第一法和第二法。由于两种方法的仪器结构简单、标准化程度高，实验操作便捷，且易于实现自动化，至今仍是国内外药物溶出度研究中最常用的检测手段。 篮法、桨法通常采用底部为半球形的杯状容器作为溶出杯，按照《中国药典》通则0931规定，桨杆旋转时，桨轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏差均不得大于2mm[1]。对于溶出装置上述规定的科学依据，以往由于技术条件的限制鲜有研究。田渤琳等[5]采用计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）模拟方法，在转速为100r·min-1的条件下，对不同偏心距离下桨法装置的流场进行研究，结果表明偏心距离达到2mm时，流场的速度和剪切应变率会发生显著变化。CFD模拟不仅为溶出装置的机械性能标准提供了研究工具和数据支持，指导药物的溶出研究，还为进一步提高仪器制造标准和性能提供科学基础。搅拌桨或转篮的旋转使溶出杯内产生强切向流体，易在杯体底部形成小范围的低速停滞区域，使药物制剂在该位置形成堆积（锥体效应），导致溶出速率显著降低。为解决堆积现象对溶出的影响，除了提高搅拌速度外，1995年Beckett等申请了尖峰溶出杯（apex vessel，又称peak vessel）的专利[6]并对该溶出杯的流体特性进行了研究（如图1B所示）[7]。该装置在杯底设计凸起形状，使药物制剂能够沉入凸起与侧壁之间的区域，从而降低剪切的不均匀性，可改善溶出测定的重复性，并显著加快溶出速度。美国食品药品监督管理局（FDA）和美国药典（USP）的溶出数据库、USP收载了阿托伐醌/氯胍、加兰他敏片、吡喹酮片、阿培替坦胶囊等采用尖峰杯进行溶出试验的多个制剂质量标准，并在<1092>指导原则中对尖峰杯进行了描述，认为有助于消除堆积现象。但由于价格等原因，尖峰杯主要用于探索性研究，在质量控制中的应用有限[8]。为了改善桨法溶出装置中的流体动力学行为，李素叶等[9]对桨法溶出装置进行了改进，在溶出杯中添加不同直径的辅助珠。通过加入辅助珠可改善流体的运动状态和药物的溶出行为其效果与尖峰溶出杯的效果相当。 针对难溶性药物，常通过添加表面活性剂或有机溶剂以提高溶解度，但添加量过高时，可能导致无法真实模拟药物在胃肠道中的崩解与溶出行为。1967年，Niebergall等[10]发表了首篇两相溶出方法相关研究，但随后发展相对缓慢。两相溶出方法，利用水相作为溶出介质，引入与水不混溶的有机相作为吸收相，促使水相中溶出的药物持续转运至有机相，从而模拟体内的吸收过程。该方法不仅减少了溶出介质体积，避免了高浓度表面活性剂或水溶性有机溶剂的使用，同时更贴近体内实际环境。两相溶出中水相多为药典规定的不同pH的溶出介质，有机相的选择依据药物在水⁃有机相间的分配系数，通常要求能溶解制剂规格5倍以上的药物量。通过测定有机相药物浓度，间接推算水相溶出量，有效解决了水相中药物浓度过低或分离困难的问题。目前，两相溶出系统主要用于建立体内外相关性，已应用于药物晶型、固体分散体、脂质处方、纳米制剂及缓控释制剂的质量评价[11]。然而，对于需要载体转运或具有特定吸收部位的药物，以及吸收速度极快的药物，两相系统的适用性仍受限。此外，有机溶剂的挥发性及毒性问题也限制了其广泛应用。 1.2 往复筒法、往复架法 往复筒通过往复运动模拟制剂在不同介质中的溶出过程，其在溶出杯中的往复运动决定了该装置的流体动力学模式，通过调整往复筒底部的筛网孔径和往复频率，可以获得不同的流体动力学特性。筛网孔径越小，流体出入往复筒的阻力越大；往复频率越高，药物制剂所受的剪切力越大。对于在一定pH条件下不稳定的药物，采用往复筒法可以将制剂在每个溶出杯中的试验时间尽可能缩短，然后将溶液立即调整至药物可稳定保存的pH条件，减少降解对溶出测定的影响，可以较真实地绘制药物的溶出曲线。此外，往复筒法能够有效避免样品在溶出杯底部堆积，对不同处方和工艺的样品具有更好的区分能力[12]。 释放介质的种类和体积、往复频率及筛网目数的选择是影响往复筒溶出度方法溶出速率、保证其结果准确度的关键因素[[14]。往复筒法可通过更换不同溶出杯灵活调整溶出介质的种类、pH值及其体积等条件，能够较好模拟药物制剂在胃肠道内溶出、释放的生理环境，广泛应用于普通片剂、胶囊剂等口服固体制剂的溶出度研究[16]；也可通过在往复筒内添加玻璃珠等辅助手段，用于缓释制剂、微丸、软胶囊、定位溶出制剂等新型药物制剂的溶出度研究。但已有标准装置仅能通过改装以扩大单个溶出杯的体积，这造成了往复筒法应用受到一定的限制，特别是对于一些速溶制剂[17]。 随着复杂新型制剂的不断涌现，对溶出度体外评估技术的要求日益提高，往复筒装置在近些年也进行了优化和改善。可选择将往复筒法溶出仪与渗透系统联用进行应用拓展，两者联合使用可以同时模拟药物在消化道的溶解过程和药物从胃肠道穿过生物膜的吸收过程，便于研究仿制药与原研药溶出和渗透率的差异，通过体外模拟来预测药物体内表现，评估药物在不同生理环境下的生物利用度，为生物等效性实验提供数据支持。安装防蒸发盖可减少长时间试验中溶出介质的挥发对检测结果的干扰并防止交叉污染，锥形杯盖设计能够将挥发液导回溶出杯，有效降低溶出介质的挥发量，进一步提高了溶出试验的精确性和可重复性。采用模块化设计可选配摄像头系统对药物释放的整个过程进行观察和记录，便于观察释放现象以便及时调整参数方法；部分往复筒法溶出仪增加了双排样品检测功能，可在相同试验条件下同时开展多处方的溶出试验，不仅节约了检测时间，还有效减少了试验误差。 往复架法与往复筒法溶出仪工作原理相似，可实现一机多用，一体化设计满足往复筒法和往复支架法的药物释放度测定。往复支架法提供了倾斜碟、往复碟和圆筒等多种样品架，不同类型和尺寸的样品架适用于不同形状的剂型和不同用途的产品，可在一定程度上实现往复筒法、桨碟法、转筒法装置的功能。随着制剂技术的发展，除了透皮贴剂质量控制，如今往复支架法可用于缓释制剂、非崩解型口服固体制剂和植入剂等多种剂型的溶出度研究[18]。渗透泵型缓释制剂作为基于渗透压的连续给药装置，其主要由水溶性药物、渗透压活性物质和其他辅料压制成含药片芯，有一个或多个适宜大小的释药小孔的半透膜制成，处方工艺复杂，开发仿制具有一定难度，可采用往复架法对其进行体外溶出度测试。 随着口服缓释制剂研发和体内外相关性研究的不断推进，USP收载的碳酸锂缓释片、硝苯地平缓释片、氟西汀迟释胶囊等多个品种采用往复筒法进行溶出度测定，《中国药典》虽尚未收载使用往复筒法测定溶出度的品种，但碳酸锂缓释片、氟西汀缓释胶囊等国内批准上市的药物制剂已经采用了往复筒法进行溶出度的测定。国内外越来越多的企业、高校及科研院所也逐渐将往复架法用于药物的研究中，盐酸哌甲酯缓释片、帕利哌酮缓释片等国内批准上市的药物制剂已经采用了往复架法进行溶出度的测定。 1.3 流池法 流池法是一种既能用于质量控制，又能开展体内外相关性（in vivo⁃in vitro correlation，IVIVC）研究的设备。在缓控释制剂及IVIVC研究领域，流池法可以模拟食物效应、模拟胃肠道pH变化、避免过饱和沉淀等问题[19]，建立对不同生产工艺有区分力的溶出方法，能够更加准确地检测药物的溶出差异，适用于对不同制剂溶出行为的精细比较，也为仿制药与参比制剂的一致性评价提供了可靠的实验基础，有助于指导制剂工艺的优化与改进[20]。 流池法涉及的实验参数多、流体环境相对复杂，若要获得重现的溶出试验结果，除仪器的系统适用性或稳定性外，在方法建立和验证中还应关注流通池及池内样品架的选择、添加玻璃珠的情况、温度、流速及过滤系统等影响因素。流速是流池法控制的重要指标之一，在溶出方法的建立和验证过程中应对流速的影响进行全面研究。一般来说，通过流通池的介质流速越快，越容易满足药物溶解所需的漏槽条件，但也需考虑流速对药物溶出速度的影响。为保持流通池中溶出介质的液流稳定性，一般在流通池锥体下端放入直径为5mm的红宝石以防止样品池中的介质倒流进入管路，并选择在流通池中添加直径约为1mm的玻璃珠，其中玻璃珠的添加量对溶出速度基本无影响，较多量的玻璃珠可以得到更好的分散效果[21]。针对不同剂型可选择流通池的开环闭环两种模式，流通池的液流模式一般分为层流模式和湍流模式，不同的液流模式对药物形成不同的流体力学的冲击力，导致同种药物溶出曲线的显著差异，流通池的锥形部分添加玻璃珠时溶出介质更易形成层流模式，避免了药物突释，可用于模拟进食后胃肠道生理环境；而不放置玻璃珠时溶出介质更易形成湍流方式，流体冲击力大，适合溶解度小、剂量大的药物，可用于模拟空腹时胃内的状态[22]。药物的上样方式也会影响药物的溶出特性，常用的上样方式有平铺、混合、药物包埋等，上样时样品位置应尽量保持一致，以避免因样品位置不同所受冲击力不一致导致溶出曲线产生差异。过滤系统可将溶出的药物与未溶解的药物、制剂颗粒和干扰药物检测的不溶性辅料等分离。流通池中的气泡通过降低药物与溶出介质的接触面积、降低其瞬时的最大流速、并改变崩解颗粒在池内的位置，从而影响制剂的溶出行为，故应对溶出介质进行脱气处理[23]。 Ikuta S等[24]研究采用流池法评估地尔硫缓释制剂的溶出行为，并利用卷积（convolution）和去卷积（deconvolution）方法分析溶出⁃吸收关系。研究将所得结果与8名健康志愿者的空腹交叉试验数据进行比对，评估溶出参数与药代动力学（PK）参数之间的相关性。结果表明，地尔硫缓释制剂在开环模式下的溶出与吸收呈线性关系，且结合卷积方法可准确预测其体内PK参数，成功建立IVIVC模型，同时预测误差较小，具有较高的可靠性。 流池法是溶出度测定的重要工具，李铭岩等[25]利用流池法研制了膜剂用漏槽式溶出装置，以探索建立膜剂溶出度的测定方法，流通池的连续冲刷方式代替了传统溶出法中的机械搅拌，这种流动方式更加贴合唾液对膜剂的作用。此外流通池装置几乎配置了所有制剂测量所需的流通池或配件，广泛应用于微球、纳米混悬剂、栓剂、膜剂及药物洗脱支架等的溶出度测定。但由于该设备设计复杂、昂贵、技术壁垒高，目前在常规药物质量控制中尚未得到广泛应用，而常被用于解决常规溶出测试方法无法应对的特殊产品，尤其是对于具有复杂溶出行为的药物制剂。 1.4 仿生动态溶出 传统溶出方法常采用成分单一的溶出介质和仿生程度较低的静态溶出装置，不能准确模拟体内胃肠道蠕动和流体动力学等生理条件，也无法反映药物制剂通过胃肠道时的崩解、溶解、沉淀、过饱和等动态过程。因此，传统方法的体外溶出曲线，尤其是难溶性药物的溶出曲线，与体内的溶出行为相关性差，亟需开发一种能够良好模拟胃肠道及其生理环境并更具生物相关性的体外动态溶出模型。在已有文献报道的单腔室或多腔室体外动态胃肠道模型[26]中，用于药物研发的代表性动态仿生胃肠道模型见表2，TIM⁃2模型在TIM⁃1模型基础之上增加大肠模型，ASD、TIM、DHSI⁃Ⅳ系统均有商品化的设备。 在动态胃肠道模型中，ASD和GIS因结构简单、易于标准化，已广泛应用于体内外相关性研究，但它们对胃肠蠕动、流体力学及胃排空行为的模拟较为简化，与实际生理情况仍存在一定差距。而DGM和TIM系统则更全面地再现了胃及小肠的运动、pH变化、胃排空和消化液动态分泌等生理特征，适合用于研究食物对药物溶解与吸收的影响。 Chen等[31]采用DHSI⁃IV系统，比较了盐酸二甲双胍缓释片与速释片在模拟健康成人空腹和进食状态下的释放与生物可及性。其释放与吸收动力学变化与体内研究结果高度一致，基于体外生物可及性数据预测的血药浓度⁃时间曲线亦与临床数据良好吻合。DHSI⁃Ⅳ相关较为完整地模拟了胃肠道的生理功能，包括食管、胃、小肠和大肠的硅胶模型及其机电驱动装置。该系统不依赖外部动力装置（如蠕动泵），通过控制幽门开口排空颗粒，并且排出的颗粒粒径小于2mm，显示出良好的筛分和破碎能力。DHSI⁃Ⅳ有效模拟了胃排空曲线、半排空时间、pH变化及消化颗粒粒径分布，接近体内的消化过程。此外，该系统复刻了胃内褶皱结构和胃肠几何形态，能够通过多腔室采样和监控装置实时监测消化和溶出过程[32]，并提供接近体内试验的溶出曲线和生物可及性数据。 近期开发的DHS⁃Infant是一款专为婴儿设计的创新型消化模型，其胃部结构以柔软弹性的硅胶材料制成，形态上贴合人类婴儿胃的解剖特征，同时配备了符合婴儿生理特点的消化液组分和动态操作参数[33]。DHS⁃Infant从物理运动、生化环境、解剖结构及形态学多个层面，较为全面地模拟了婴儿体内的消化过程。然而，该模型仍面临体外消化模型的共性局限，即由于缺乏足够的人体婴儿消化生理数据，难以准确设定关键消化参数，影响其体内外相关性的进一步提升。 新型动态溶出模型在预测口服药物制剂的体内溶出行为方面发挥了重要作用。Polster等[34]利用ASD模型研究了弱酸性难溶化合物LY2300559固体分散体的吸收机制。DGM模型最初被用来确定不同胶囊壳中药物释放的起始延迟时间，Mann等[35]使用DGM模型评估了两种速释单层和双层片的溶出行为，结果表明，DGM测得的溶出数据与体内药动学行为一致，而桨法实验无论是在漏槽条件下还是非漏槽条件下得到的数据与体内行为不相关。 除了溶出和释放行为外，渗透性也是影响药物吸收的关键因素之一。药物的渗透性是指其通过生物膜的速度，而肠道渗透性则衡量药物跨过肠壁细胞进入血液循环的能力，通常以单位时间或单位面积的通透量来表示。药物的跨膜渗透主要依赖被动扩散和主动转运[36]。对于难溶性药物，由于其在肠道中的溶解度较低，研究者常采用高能多晶型、共晶体、无定形固体分散体等过饱和固体形式，以促进其跨膜吸收。然而，过饱和状态的形成增加了药物在肠道中的吸收复杂性，因此需要建立可靠的预测模型，以更全面地解析其吸收机制[37]。 现有的药物体外渗透性测试模型，根据隔室间屏障的不同，主要分为细胞类和非细胞类两种类型。细胞类渗透性模型包括结直肠腺癌（Caco⁃2）细胞系和Madin⁃Darby犬肾（MDCK）细胞系，这些模型为肠道药物渗透性的预测提供了重要支持。其中，Caco⁃2单层模型是研究人类肠道黏膜吸收最常用的体外模型，但因其组成单一，缺乏对人体肠道组织复杂性的模拟，为改善其仿生特性，研究者尝试通过新培养方式来改进，例如在Caco⁃2单层上加入HT29⁃MTX细胞的层压模型[38]等。非细胞类渗透性模型则可分为仿生体外渗透模型和非仿生体外渗透模型。仿生体外渗透模型是指隔室间屏障含有脂质的模型，例如平行人工膜通透性测定模型（PAMPA）、基于囊泡的渗透性模型（PVPA）和人工纤维素⁃磷脂仿生膜测定模型（permeaPad）。非仿生模型则采用无脂质膜作为隔室屏障，典型例子包括人工膜插入系统、人工肠道模拟器以及溶解⁃中空纤维膜系统[39⁃41]。非仿生渗透性模型在难溶性药物体外预测中展现了良好的体内外相关性，但这些模型在国外的研究多用于已开发药物的测定，而在新药开发中的应用尚未普及，国内亦未开展相关研究[42]。 虽然体外仿生胃肠道系统仍不能完全代替动物或人体临床试验，但可以作为“前筛选”工具开展相关的科学研究，预测体内试验结果，帮助理解药物在消化道内的混合、崩解、溶出、胃排空、吸收、代谢等动态过程，进而减少BE试验的数量，提高药物筛选的效率，在一定程度上减少动物的牺牲数量，避免动物试验伦理方面的限制，而且节约成本、提高效率、保证较好的实验重复性[43]。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 溶出方法的建立 2.1 溶出仪器及其参数选择选择 溶出仪器的选择需基于药物制剂的特性及其体外溶出行为，优先考虑药典规定的溶出装置。篮法与桨法因装置简单、标准化程度高，广泛适用于口服制剂。小杯法作为桨法的变体，适用于低剂量固体制剂。往复筒法除常规制剂外，还适用于咀嚼片及某些不易崩解的制剂，近年来逐渐用于缓控释制剂的溶出度⁃体内外相关性（IVIVC）研究[44]。流通池法也逐渐应用于缓控释制剂和活性成分溶出度有限的速释制剂等[48]。 在进行溶出度测试时，需要综合考虑多种因素，以确保测试结果的准确性和重现性。大多数药物制剂的溶出实验应在温和条件下进行，以确保方法的区分性。篮法和桨法的搅拌速度过慢或过快（超出25~150r·min-1）均会影响混合作用的一致性[49]。Rohrs等[50]研究发现，桨法50r·min-1或篮法100r·min-1的流体动力学特性与往复筒法5dip·min-1相当。往复架法的标准装置往复运动距离为2cm，往复频率范围为5~40dip·min-1，推荐30dip·min-1以提高重复性和稳定性。在流通池法中，常用的流速为4、8、16和32mL·min-1，但不同流动模式对流速的选择产生影响，湍流模式下药物所受作用力要强于层流模式。同时搅拌作用不仅与介质流速有关，而且受流通池规格大小的影响。为满足漏槽条件，即溶出介质体积需为制剂中原料药饱和溶解所需体积的三倍以上，如在传统的篮法与桨法溶出度测定中，通常选用500、900或1000mL介质[51]。 溶出曲线时间设定应科学合理，以准确描述溶出行为。速释制剂的溶出实验时间通常为30~60min，方法建立时应以10min或更短的间隔取样，并设置足够时间点，以完整描述溶出曲线的上升和平台阶段[52]。缓控释制剂的取样时间需适当延长，并结合体外⁃体内相关性（IVIVC）优化取样方案。溶出介质的处理对实验结果的准确性至关重要。必要时应进行脱气处理，以减少气泡干扰，提高实验重复性。常见脱气方法包括加热搅拌、超声处理、真空抽滤等。此外，溶出介质的温度和pH值应稳定控制，以模拟体内环境，确保数据可靠性。采样位置的选择需严格控制，避免靠近转轴或容器壁，以防局部浓度梯度影响数据准确性。同时，应确保采样位置一致，提高实验可比性和重现性。 2.2 溶出介质的选择和优化 溶出介质在药物溶出行为中起着关键作用，选择时需考虑药物的理化特性、生理环境及实验需求。由于人体胃肠道的pH值并非一成不变，应关注溶出介质pH设计的合理性。常用溶出介质包括pH1.2盐酸溶液、pH4.5乙酸缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及表面活性剂溶液对于肠溶制剂，通常需先在pH1.2的介质中耐酸试验2h，然后转移至pH6.8介质中进行测试，以评估其在肠道环境下的释放情况[52]。对于缓控释制剂或肠溶制剂，通常需要评估药物在长时间内的释放情况，为模拟胃肠道不同部位，应当使用梯度pH溶出介质。胃肠道各部位的pH值情况见表3[53⁃55]。张馨月等[56]采用往复筒法研究阿司匹林肠溶片在不同pH介质中的溶出行为，发现除使用pH1.2的介质进行耐酸试验外，使用pH5.7乙酸盐缓冲液可模拟十二指肠的pH环境，有效减少酸液残留对溶出的影响，提高实验准确性。 除模拟胃肠道pH的变化外，溶出介质还应考虑缓冲能力、表面张力、渗透压和黏度等胃肠道环境因素[57]。为了考察食物对药物在胃肠道中溶出的影响，需要采用生物溶出介质模拟空腹和进食状下的胃肠道生理环境。模拟空腹状态下胃液（fasted state simulated gastric fluid，FaSSGF）、模拟进食状态下胃液（fed state simulated gastric fluid，FeSSGF）、模拟空腹状态下肠液（fasted state simulated intestinal fluid，FaSSIF）和模拟进食状态下肠液（fed state simulated intestinal fluid，FeSSIF）等溶出介质的配置均有现成模版[58⁃62]。 2.3 体外溶出数据的拟合 生理药代动力学（physiologically⁃based pharmacokinetic，PBPK）模型是一种用于定量研究人体或动物体内药代动力学特征的工具。计算机模拟技术可通过建立体内外相关性模型，探讨疾病状态、年龄等因素对药代动力学的影响，并模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程，以预测药物及其代谢物在各组织器官中的浓度变化。常用的PBPK模型软件包括Gastro Plus、PK⁃SIM、Simcyp等[65]，该类软件通常基于药物的理化性质和人体生理特性，模拟口服药物的吸收行为。 在PBPK模型中，所需的关键参数通过体外实验和生理学实验获得。这些数据包括：血流量、器官体积、组织⁃血液分配系数等解剖生理学参数，描述了人体器官和组织的生理特性；分子量、pKa、水溶性、亲脂性等药物理化性质，决定了药物的分布和代谢；肝微粒体代谢数据、CYP450酶动力学数据等体外实验数据用于估算体内代谢参数；以及药物浓度⁃时间曲线和药动学参数等临床数据，用于模型的验证[66]。上述模型构建成功的关键在于输入数据的质量，但现有的PBPK模型在构建时常面临数据不足或数据质量不高的问题，这可能影响模型的可靠性。 IVIVC用于建立体外实验与体内药动学行为之间的定量关系，PBPK模型可进一步预测药物在不同器官中的浓度变化，其具体结果包括药物浓度⁃时间曲线、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）及体内总暴露量（AUC）。此外，可应用于特殊人群（如肝功能不全者、老年人）的药代动力学预测，并用于评估药物⁃药物相互作用（drug⁃drug interactions，DDI）。有研究利用PBPK模型准确预测出利培酮及格列齐特的主要吸收部位均为十二指肠和空肠，吸收程度分别为82.2%及69.9%[65，66]。通过结合PBPK模型与IVIVC，并利用计算机建模技术，可构建更精确的体内外相关性模型，提高体外实验对体内药物行为预测的准确性。 3 总结与展望 桨法和篮法等传统溶出技术作为口服固体制剂质量控制的重要手段，凭借其简单、易操作、成本低的优势，为药物溶出行为研究提供了基础测试工具。但因其静态系统的局限性难以全面反映胃肠道的动态环境，限制了其在预测体内溶出行为方面的准确性。往复筒法、往复架法和流池法等新型溶出方法通过模拟胃肠道动态环境，提高了溶出实验的生理相关性，尤其在缓控释制剂及微球等特殊制剂的研究中展现出更高的区分力和预测能力。然而，药物的体内吸收不仅受溶出速率的影响，还受到肠道渗透性的限制。因此，将溶出技术与渗透性测试相结合，才能更全面地模拟药物从溶解到跨膜吸收的过程，为难溶性药物及创新制剂开发提供更精准的体外评价工具。 体外动态胃肠道模型作为口服药物制剂质量控制重要工具，能够提升体内外相关性的预测效果，但现有的胃肠道溶出模型仍存在诸多不足，有待进一步改进。例如，胃肠道各部位的形态与解剖结构及复杂生理机制对药物及其代谢产物的影响仍有待进一步深入研究。针对特定人群（如婴幼儿、儿童、老年人和孕妇等）的体外仿生胃肠道系统的开发进展较为缓慢。系统结构复杂，操作难度大且成本高，也限制了其在药品质量控制中的大规模应用。为了应对未来更复杂、多样的药物制剂研发需求，需要现有溶出设备在技术上持续优化，使溶出仪器向着更加标准化、自动化和智能化的发展方向，以进一步提高实验效率和结果的可靠性。 溶出检测方法需要具备良好的准确性和重现性，同时也需具有区分不同处方药物制剂的能力；针对难溶性药物开发的挑战，开发具备高体内预测力和区分效能的溶出方法尤为关键。依据药物制剂本身的因素和体外溶出特性可以选择合适的溶出仪器，仿生动态溶出系统等新兴研究工具有望实现更好的生物相关性；优化生物相关性介质，使其更准确地模拟空腹和进食状态下的胃肠道环境，是提升预测能力的重要方向。实验操作需标准化，减少温度、取样位置和体积变化等对溶出结果的影响。结合高效能检测方法与新型溶出装置，加强溶出数据与体内药代动力学数据的关联，构建更加精准的预测模型，为制剂设计和优化提供科学依据，为难溶性药物的开发提供重要支持。 参考文献 详见  《中国药品标准 》 2025，26（6） 文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

引言 脑小血管病（CVSD）与认知和运动功能衰退密切相关[1]。作为 CSVD 的常见影像学标志，血管源性脑白质高信号（WMHs）可显著影响认知功能，尤其累及信息处理速度、注意力与执行功能[2]。运动认知功能减退综合征（MCR）作为一种新型综合征，以非痴呆老年人群中出现步态缓慢与主观认知下降为特征，是预测痴呆、跌倒、失能乃至死亡风险的重要指标。然而，目前国内临床对该综合征的认识仍显不足[3]。 在此背景下，丁香园特别邀请苏州大学附属第二医院神经内科主任医师曹勇军教授，就 CSVD 与 MCR 的机制关联、早期筛查、诊断评估及干预策略进行深入解读，以期为临床实践提供切实指导。以下为访谈精华整理。 问题 1：您的课程将脑小血管病（CSVD）与运动认知功能减退联系到了一起，能否请您聊聊 CSVD 和脑损伤的关系？ 曹勇军 教授 CSVD 是指各种致病因素累及脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉，所引起的一系列具有特定临床、影像及病理表现的综合征。其影像学改变与临床表现主要源于后天性及遗传性两类因素对脑小血管的损害[4]。 在发病机制上，慢性炎症、衰老、氧化应激等因素作用于小血管，可引起两类病理改变[4]：一是血管壁增厚、管腔狭窄、弹性下降；二是管壁变薄、弹性减弱、通透性增加。若管腔狭窄导致血流灌注不足，则引发缺血性病变，表现为新发皮质下小梗死（包括微梗死）以及磁共振上常见的白质高信号，这些病灶慢性化后部分可形成腔隙灶。若血管通透性增加，则可能导致出血性病变，包括脑出血、血肿及微出血；急性脑出血灶吸收后遗留的含铁血黄素沉积可进一步导致皮质铁沉积症（CSS）。 近年来 CSVD 的研究进展很大程度上得益于影像学技术的发展。目前通过磁共振检查可观察到以下七类典型影像学表现，其中前五类与慢性缺血性损害相关[5]： 1. 新发现的皮质下梗死； 2. 脑微梗死； 3. 可能为血管起源的腔隙； 4. 可能为血管起源的白质高信号（WMH）； 5. 血管周围间隙（VRS）； 6. 脑微出血：高血压微出血多在基底节及桥脑、淀粉样血管病性微出血多在大脑小脑皮层； 7. 脑表面铁沉积（CSS）。 病理学方面，脑组织活检困难，资料相对有限，但目前一般认为主要有以下三类病理改变[4,6]： 1. 小动脉粥样硬化：虽为小动脉，但剖面可见类似斑块的脂质核心。 2. 高血压性血管病变：长期血压控制不佳导致血管壁硬化，表现为玻璃样变或纤维素样坏死。 3. 脑淀粉样血管病（CAA）等。 临床表现上，CSVD 常呈现三联征或五联征[4]： 1. 认知与情感障碍：逐渐出现的慢性认知功能减退，如近事记忆力下降、执行功能减退（与额叶损害相关），导致日常生活能力（如穿衣、进食、家务）下降。情感障碍则多表现为焦虑、抑郁、兴趣减退、性格改变等。 2. 步态障碍：行走不稳、易跌倒，呈醉酒样步态。 3. 尿便失禁：憋尿困难、尿裤，甚至出现大便失禁或里急后重。 4. 假性球麻痹：表现为饮水呛咳、吞咽困难、声音嘶哑等。 5. 日常生活能力全面下降，最终进展为失能状态。 疾病进展可分为早期、中期与晚期。早期仅亲属可察觉细微认知变化；中期出现明显记忆障碍、操作失误与尿便失禁；晚期则进入失智失能状态，需全天照护。综上，CSVD 可通过其定义、机制、病理、影像与临床分期系统理解。 问题 2：运动认知功能减退综合征（MCR）的诊断标准是什么，它与痴呆风险有何关联？ 曹勇军 教授 MCR 指在非痴呆中老年人群中，同时存在步态缓慢与主观认知功能减退的临床状态。它并非痴呆，而是预测未来发展为痴呆（尤其是血管性痴呆）的重要中间状态与预警指标[3]。目前国际国内的诊断标准主要包括以下几点[3]： ✔ 中老年人（年龄一般 ≥ 60 岁）； ✔ 步态缓慢：步行速度低于同年龄、同性别正常人群平均值 1 个标准差以上； ✔ 主观认知功能减退：患者或家属主诉记忆力或执行功能下降，可通过量表或简单测试初步评估； ✔ 未达到痴呆诊断标准； ✔ 日常生活能力基本保留，无需他人照料。 运动与认知的关联：传统的「认知」主要指计算力、定向力、判断力等。MCR 中的「运动认知」强调运动功能（尤其是平衡能力）与高级认知功能的紧密联系。平衡分为静态与动态平衡两类，均受大脑皮层精细调控。MCR 的出现实质上反映了皮层功能的早期损害，预示整体认知功能的潜在衰退。 大量研究表明，MCR 具有重要的临床预测价值： ✔ 预测跌倒风险：伴 MCR 的老年人跌倒风险显著升高[7]。 ✔ 预测认知衰退：一项发表于《神经病学》（Neurology）的 14 年随访研究[8]显示，运动功能减退与认知衰退高度相关，同时发现右侧海马是共同调控运动与认知功能的神经结构基础。 ✔ 预测痴呆风险：CSVD 患者若合并 MCR，其年痴呆发生风险从 102/1,000 人/年升至 119/1,000 人，风险增加约 17%[9]。更重要的是，MCR 对血管性痴呆的预测效力尤为突出，风险比可达约 12 倍，远高于其对非血管性痴呆的预测效力（约 3 倍）[10]。 综上所述，MCR 是介于正常衰老与痴呆之间的可识别早期过渡阶段，通过步态与主观认知两项易评估指标，能有效筛选出未来认知衰退、跌倒及痴呆的高风险人群，也是 CSVD 等血管性认知障碍的重要早期预警信号。 问题 3：当前 CSVD 的基础治疗在改善患者运动认知方面起到怎样的作用？您对 CSVD 领域的未来学科发展有哪些展望？ 曹勇军 教授 CSVD 具有高发病率与显著异质性，即使影像表现相似，临床进程也可能迥异。因此，早期识别与干预至关重要。MCR 的核心价值正是在于早期筛选出血管性及非血管性认知障碍的高危人群。一旦进入中晚期失智失能阶段，治疗效果将十分有限。 干预策略包括非药物与药物治疗，早期应以非药物干预为基础。 非药物治疗[6,11] 控制「三高」（核心措施）： ✔ 高血压：是 CSVD 最重要的危险因素，需严格管理血压； ✔ 高血糖/糖尿病：提倡清淡饮食，减少高碳水化合物摄入，控制体重，改善糖耐量异常和胰岛素抵抗； ✔ 高血脂：降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），按危险分层设定达标值，饮食调整联合他汀类药物。 戒烟限酒：戒烟始终有益，饮酒需严格控制。 针对性运动训练（针对运动认知减退）： ✔ 慢性有氧运动（如散步、慢跑）； ✔ 柔韧性及平衡训练（如太极拳、八段锦）； ✔ 游泳、骑自行车等低关节负荷运动。 药物治疗[6,11] 在非药物治疗基础上，若症状仍较明显，可考虑药物干预： 抗血小板治疗（针对缺血性损害）：西洛他唑兼具抗血小板与内皮保护作用，可作为优选；阿司匹林因出血风险较高，并非首选。 危险因素控制药物：如降压药、他汀类降脂药等。 改善脑循环与营养神经药物：如麦角类衍生物、胞磷胆碱、麦角硫因等。 CSVD 是当前国际临床研究的热点与难点，未来发展方向可能集中在： 机制探索：深入解析其异质性个体机制； 早期预测与筛查：借助 MCR、人工智能与大数据模型，实现社区高危人群的精准筛查； 新药研发：针对 CSVD 特有病理过程（如一氧化氮通路、磷酸二酯酶抑制剂等）开发新靶点药物； 智能康复：结合可穿戴设备监测步态、步速，实现个性化康复训练。综上所述，CSVD 的防治是一个涉及早期筛查、生活方式干预、危险因素严格控制、针对性运动和必要时药物管理的综合体系。未来，人工智能与大数据技术有望在风险预测、新药开发和精准康复等方面带来突破。 小结 CSVD 是导致认知与运动功能衰退的重要病因，而 MCR 是识别其向痴呆转化的重要早期预警信号，对血管性痴呆的预测价值尤为突出。防治策略应强调早期干预，以严格管理血管危险因素、调整生活方式及开展针对性运动训练为基础。若效果不足，可考虑选用西洛他唑等兼具抗血小板与内皮保护作用的药物。未来，CSVD 领域的发展将依赖于机制研究的深化，以及人工智能、大数据技术在早期筛查、新药研发与个性化康复中的创新应用。 专家简介   曹勇军 教授 苏州大学附属第二医院 神经内科副主任 主任医师、教授、博士生导师 • 澳大利亚悉尼乔治全球健康研究院访问学者 • 中国研究型医院学会脑小血管病专委会副主任委员 • 中国卒中学会脑小血管病分会常务理事 • 中国医师协会神经内科医师分会脑血管病学组委员 • 江苏省医师协会脑卒中分会副主任委员 • 江苏省神经病学分会脑血管病学组副组长 • 苏州市医学会神经内科专委会副主委、脑血管病学组组长 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：刘敏 内容审核：张君 题图来源：丁香园设计 参考文献 [1] Bergkamp MI, Jacob MA, Cai M, et al. Long-Term Longitudinal Course of Cognitive and Motor Symptoms in Patients With Cerebral Small Vessel Disease[J]. Neurology. 2024;102(5):e209148. [2] Jochems ACC, Muñoz Maniega S, Clancy U, et al. Longitudinal Cognitive Changes in Cerebral Small Vessel Disease: The Effect of White Matter Hyperintensity Regression and Progression[J]. Neurology. 2025;104(4):e213323. [3] 程峙娟,涂江龙.运动认知功能减退综合征研究进展[J].中华神经科杂志,2018,51(8):638-642. [4] 周惠敏，王艳，宋芳星,等. 脑小血管病的发病机制[J]. 国际脑血管病杂志，2023，31(02):146-150. [5] 陈玮琪,徐佳洁,陆瑶,等.中国脑小血管病的神经影像学诊断标准及名词标准化定义——来自中国卒中学会的专家共识[J].中国卒中杂志,2024,19(04):376-404. [6] 胡文立,杨磊,李譞婷,等.中国脑小血管病诊治专家共识2021[J].中国卒中杂志,2021,16(07):716-726. [7] Callisaya ML, Ayers E, Barzilai N, et al. Motoric Cognitive Risk Syndrome and Falls Risk: A Multi-Center Study[J]. J Alzheimers Dis. 2016;53(3):1043-1052. doi:10.3233/JAD-160230 [8] Rosso AL, Verghese J, Metti AL, et al. Slowing gait and risk for cognitive impairment: The hippocampus as a shared neural substrate[J]. Neurology. 2017;89(4):336-342. [9] Kumai K, Meguro K, Kasai M, Nakamura K, Nakatsuka M. Neuroepidemiologic and Neurobehavioral Characteristics of Motoric Cognitive Risk Syndrome in an Old-Old Population: The Kurihara Project[J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2016;6(2):176-182. Published 2016 May 4. doi:10.1159/000445539 [10] Verghese J, Wang C, Lipton RB, Holtzer R. Motoric cognitive risk syndrome and the risk of dementia[J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(4):412-418. [11] 中华医学会老年医学分会老年神经病学组,脑小血管病认知功能障碍诊疗指南中国撰写专家组. 脑小血管病相关认知功能障碍中国诊疗指南(2019)[J]. 中华老年医学杂志,2019,38(4):345-354.