Eliapixant

一、疼痛过敏的核心机制与病理基础 1.1 定义与分类框架 疼痛过敏是机体对疼痛刺激敏感性异常增强的病理状态，核心表现为痛觉过敏（有害刺激反应增强）和异常性疼痛（无害刺激引发疼痛），是慢性疼痛的核心特征。国际疼痛研究协会（IASP）推荐NeuPSIG、Schafer等分类算法，为精准诊断提供标准化工具，其中中枢敏化疼痛需满足疼痛与损伤不成比例、弥漫性疼痛伴敏化等核心标准。 1.2 主要疼痛类型的机制差异 神经病理性疼痛：由神经损伤引发，外周敏化是起始环节——电压门控钠通道（NaV1.7/1.8/1.9）上调，炎症介质（前列腺素、ATP等）激活伤害感受器；中枢敏化是维持核心，NMDA受体激活导致脊髓背角神经元兴奋性增强，胶质细胞释放的BDNF进一步削弱GABA抑制作用。神经炎症贯穿全程，小胶质细胞活化是关键驱动因素。 炎症性疼痛：组织损伤释放的PGE2是核心介质，既敏化外周感受器，又通过阻断GlyR α-3受体增强中枢兴奋性。TRPV1通道在其中起关键作用，炎症因子通过胞内通路调控其表达与功能，免疫细胞则通过释放促痛/镇痛介质调控疼痛进程。 纤维肌痛：以中枢敏化为核心，脊髓抑制系统（GABA）功能减弱、小胶质细胞活化导致痛觉信号放大。线粒体功能障碍（辅酶Q10缺乏）引发氧化应激，神经炎症激活先天免疫，下行镇痛通路抑制与兴奋性通路增强的失衡共同导致症状群。 二、近十年疼痛治疗药物的临床突破 2.1 国际重磅新药进展 2025年成为疼痛治疗突破年：FDA批准Journavx（suzetrigine），作为20年来首个新机制急性疼痛镇痛药，其选择性抑制NaV1.8通道，外周作用模式避免阿片类成瘾风险，在腹部整形、拇外翻术后试验中镇痛效果显著优于安慰剂，且不良反应轻微（瘙痒、肌痉挛为主）。同年获批的Tonmya（盐酸环苯扎林舌下片），是15年来首个纤维肌痛新药，透粘膜吸收减少代谢物毒性，III期试验中疼痛评分降低幅度显著优于安慰剂（-1.9 vs -1.5），局部反应短暂可控。 阿片类创新药方面，2020年FDA批准G蛋白偏向性μ受体激动剂Oliceridine（Olinvo®），通过独特受体结合特性降低呼吸抑制风险；非甾体抗炎药领域，Anjeso（美洛昔康注射剂）为术后疼痛提供新选择。 2.2 中国与欧洲审批动态 中国NMPA在2025年密集获批多款新药：恩华药业盐酸羟考酮缓释片（视同过评）、江宁造“普坦宁™”（美洛昔康注射液II）、恒瑞医药泰吉利定注射液（骨科术后疼痛）、海思科思舒静（腹部术后疼痛），覆盖阿片类与非阿片类领域。恩华药业引进的TRV130（G蛋白偏向性激动剂）已于2023年上市，填补急性疼痛治疗空白。 EMA在2015年批准芬太尼透皮系统Ionsys用于术后疼痛，2025年兽医药品委员会对犬骨关节炎长效镇痛药的积极意见，为人类相关药物研发提供参考。 2.3 治疗指南的核心更新 2025年NeuPSIG神经病理性疼痛指南提出三级治疗体系：一线用TCAs、SNRIs和α2δ配体；二线推荐8%辣椒素贴片等外用药；三线谨慎使用肉毒毒素、rTMS及阿片类。AAP儿童疼痛指南强调非药物/非阿片优先，ADA牙科疼痛指南将NSAIDs单药或联合对乙酰氨基酚列为一线，反映全球“减阿片”趋势。 三、药物研发的靶点创新与技术突破 3.1 经典靶点的精准开发 钠离子通道：NaV1.7是遗传性疼痛的关键靶点，PF-05089771（选择性抑制剂）已完成12项I期研究，CNV-1014802获FDA孤儿药认定用于三叉神经痛；NaV1.8抑制剂Dexpramipexole在炎症性、神经性疼痛模型中口服/局部给药均有效。 α2δ配体：普瑞巴林通过结合钙通道α2δ亚基调节突触前钙电流，其镇痛效果与该亚基结合直接相关，不依赖GABA受体，是神经病理性疼痛一线药物。 3.2 新兴靶点的临床转化 P2X3受体：拜耳Eliapixant对P2X3同源受体高度选择性，避免前代药物副作用，II期试验评估其在膀胱过度活动症、糖尿病神经痛等疾病中的疗效，为超敏性疾病提供新方向。 TRPV1通道：辣椒素类似物capsazepine可逆转豚鼠机械性痛觉过敏，但存在物种差异，新一代调节剂正通过结构优化提升临床适用性。 3.3 多靶点与技术创新策略 双靶点药物Cebranopadol同时激活NOP和μ受体，IIa期试验显示强效镇痛，避免单一受体激动剂缺陷。NMDA受体拮抗剂氯胺酮/艾司氯胺酮在神经病理性疼痛、纤维肌痛中疗效确切，艾司氯胺酮镇痛活性是外消旋体的2倍，耐受性更优。 技术层面，患者特异性iPSC衍生感觉神经元可模拟NaV1.7突变患者的电生理特征，预测药物反应；AI算法通过分析临床试验数据加速药物筛选，XGBoost算法在慢性疼痛检测中F1分数达0.92。 四、基础研究向临床转化的关键进展 4.1 精准医学的实践应用 NaV1.7药物基因组学研究显示，4名IEM患者的iPSC神经元对阻滞剂反应差异显著，其中1例体外无应答者临床疗效亦不佳，验证了个体化模型的预测价值。药物基因组学检测在反复治疗失败患者中应用明确，104例患者中仅2.9%为全基因正常代谢表型，支持靶向用药。 4.2 生物标志物的临床价值 慢性疼痛生物标志物体系涵盖PROs、脑成像、QST及生物学指标：CRPS患者IL-6/TNF-α升高，P物质在急性期与痛敏相关；脑脊液Aβ1-42、ptau181与慢性疼痛伴认知受损相关；EEG的α/β波功率变化为疼痛评估提供客观依据。 4.3 基因与细胞治疗前景 rAAV载体通过鞘内注射靶向初级感觉神经元，表达脑啡肽、GABA等镇痛分子，在啮齿动物模型中实现长期镇痛。间充质干细胞（MSC）分泌TGF-β1抑制神经炎症，单次鞘内注射可缓解神经病理性疼痛数周；调节性T细胞过继转移亦显示镇痛潜力。 五、挑战与未来趋势 5.1 核心障碍 疼痛机制异质性导致生物标志物缺乏，临床试验安慰剂反应率高达30-40%；阿片类成瘾风险与非阿片类药物副作用（NSAIDs心血管毒性、抗抑郁药抗胆碱能反应）限制应用；创新药开发成本高，长期治疗可及性不足。 5.2 发展方向 技术驱动：QSPainRelief平台通过数学建模优化药物组合；VR结合AI提供个性化认知干预；神经调节技术（rTMS、SCS）获指南推荐，成为药物替代方案。 治疗模式革新：植物来源的RTX单次鞘内注射使癌痛患者疼痛强度降低38%；低剂量纳曲酮（LDN）通过调节免疫缓解纤维肌痛；多模式治疗（外周药物+中枢调节+非药物干预）成为主流策略。 结论 近十年疼痛领域实现机制认知与药物开发双重突破：Journavx、Tonmya等新药填补治疗空白，NaV1.7、P2X3等靶点推动精准治疗。技术层面，iPSC、AI、基因编辑加速转化进程，生物标志物体系逐步完善。尽管机制异质性、临床试验设计等挑战仍存，但个性化治疗、多模式干预与技术创新的融合，正推动疼痛治疗从“一刀切”迈向精准化时代，为全球数亿患者带来新希望。

关注并星标CPHI制药在线 11月11日，翰森制药宣布其P2X3受体拮抗剂HS-10383治疗慢性咳嗽的1期临床试验取得积极成果，且亮相在中国香港举行的亚太呼吸学会会议（APSR 2024）。 HS-10383是翰森制药自主研发的一种高选择性P2X3受体拮抗剂，被开发用于治疗难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）。目前，该药正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的2期研究，以评估其在不同剂量下每日一次，口服给药的疗效、安全性和耐受性。 此次公布的1期临床试验结果显示：HS-10383整体耐受性良好，所有不良事件均为轻度至中度。而且，HS-10383半衰期长（终末半衰期达35-48小时），支持每日一次的口服给药。而且，研究中没有观察到味觉障碍相关的不良事件（AEs），且没有TEAEs导致终止治疗的情况。 01 关于难治性或不明原因慢性咳嗽 难治性或不明原因慢性咳嗽（RUCC）是指经过常规治疗后咳嗽仍无明显缓解，或无法明确病因的咳嗽，其特征是持续超过八周的顽固性咳嗽。发病机制上，咳嗽敏感性增高被认为是难治性慢性咳嗽主要的病理生理学特征，而神经源性炎症、神经重塑是咳嗽敏感性增高相关的重要机制。 RUCC严重影响患者的生活质量，据统计全球约10%的成年人受困于慢性咳嗽（咳嗽时间>8周），全球RUCC病人超2800万，中国超700万，且受环境、人口老龄化、后疫情时代等因素影响逐年递增。目前，RUCC治疗主要集中在症状管理方面，有效治疗选择有限，且缺乏长期治疗方案。 02 P2X3受体拮抗剂进展 P2X3受体拮抗剂被认为是治疗RUCC的潜力药物。P2X3受体是一种ATP门控的非选择性阳离子通道，被ATP激活后可以诱导非选择的阳离子内流（主要是Ca2+），使细胞发生去极化，激活胞内相关受体，进而传导相关的信号。P2X3受体在神经系统和呼吸系统中广泛表达，研究发现其过度活化与慢性咳嗽、神经炎症、子宫内膜异位、膀胱过活、COPD、瘙痒等感觉神经元超敏化直接相关。而P2X3受体介导的迷走神经C和A纤维活化是诱发咳嗽和致敏的核心因素之一，调节抑制P2X3活性将可降低传入神经兴奋性以抑制咳嗽。 据公开资料，目前全球监管机构仅批准一款P2X3受体拮抗剂，即默沙东的Lyfnua（Gefapixant）。该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂,通过与气道C纤维上的P2X3受体结合，阻断细胞外ATP的激活，从而减少感觉神经元的兴奋，降低咳嗽反射。2022年1月，Gefapixant在日本获批治疗RUCC，2023年9月获欧盟批准。 2023年《美国医学会杂志》（JAMA）发表的一项重磅分析研究显示：与安慰剂相比，每日两次45 mg剂量的Gefapixant治疗可降低RUCC患者的咳嗽频率、咳嗽严重程度，并改善这部分患者的咳嗽特异性生活质量。 Gefapixant是默沙东于2016年收购Afferent Pharma时获得，目前其还未在美国获批，且曾于2022年、2023年两次收到FDA的完整回复函（CRL）。而Gefapixant未在美国获批，业界推测是其临床试验设计问题，且已公布的临床试验结果并不理想。 此外，目前全球还有多款在研P2X3受体拮抗剂，如Eliapixant、Camlipixant、Sivopixant (S-600918)、QR052107B、TCR1672、WT-1108。 Eliapixant是拜耳公司开发的一种口服选择性P2X3受体拮抗剂。使用速释片剂配方开展的Eliapixant在健康受试者中的单剂量、首次人体试验（FiH）研究表明，Eliapixant药代动力学呈食物依赖性和非剂量线性关系，药物浓度达到最大值的时间为1.5～3 h，半衰期（t）为24～59 h。与空腹状态相比，进食状态下Eliapixant的暴露量更大。在进食状态（10800 mg剂量范围内）和禁食状态下，暴露量低于剂量比例，Eliapixant对味觉的影响很小。 《Clin Pharmacokinet》上发表的1期临床研究结果显示：较高剂量（200和750 mg）的Eliapixant产生的血浆浓度预计可达到至少80%的P2X3 受体占位（RO），且具有良好的耐受性，味觉相关AEs发生率较低。 2021年9月，拜耳宣布每日两次口服 Eliapixant 达到了针对难治性慢性咳嗽的2b期 PAGANINI 研究的主要终点：与安慰剂相比，Eliapixant 组患者的 24小时咳嗽计数减少27%。不过，研究中8%接受Eliapixant治疗的患者因AE退出试验，24%接受最高剂量Eliapixant治疗的患者出现了与味觉相关的副作用。 但在Gefapixant于2022年遭FDA拒批后，拜耳放弃了Eliapixant，将其权益退还给了Evotec SE。 Camlipixant是BELLUS Health开发的一种口服、高选择性P2X3受体拮抗剂，对P2X3受体的亲和力是Gefapixant的200倍。临床数据显示：Camlipixant通过选择性抑制P2X3受体，可以降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，且产生味觉紊乱的药物相关不良事件的发生率相对较低。已公布的2b期临床试验结果显示：接受治疗第28天时，Camlipixant两种剂量水平（50mg和200mg，每日两次给药）使难治性慢性咳嗽患者经安慰剂调整的24小时咳嗽频率降低了34%，且具有临床意义和统计学显著性。而且，该药具有良好的耐受性。2023年4月，GSK斥资20亿美元收购BELLUS Health将Camlipixant纳入囊中。 Sivopixant是盐野义公司开发的一种口服高选择性P2X3受体拮抗剂，具有靶点选择性高，无味觉障碍副作用等优势。一项随机、双盲、安慰剂对照平行2b期临床试验结果显示：150mg和300mg，每日2次Sivopixant可显著降低患者24小时咳嗽频率、VAS评分，提高LCQ评分，6.5%的治疗组患者出现轻度味觉障碍。 QR052107B是朗来科技自主研发的新一代高选择性P2X3受体拮抗剂，拟开发用于治疗RUCC。实验室内的体外和动物模型试验显示：QR052107B具有良好的安全性和有效性，能够有效地抑制P2X3受体的活化，减缓病理状况进展。2022年11月，该药完成1期临床试验，并取得良好结果。值得一提的是，QR052107B是国内首家进入临床、每日口服一次的1类新药，其可完全避免味觉障碍相关不良反应，同时有望获得更好的疗效和依从性。 TCR1672是泰德制药自主研发的二代高选择性P2X3抑制剂，被用于治疗呼吸领域的RUCC和疼痛领域的子宫内膜异位症等复杂性内脏痛。2012年10月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性慢性咳嗽。 WT-1108是维坦医药基于其特色创新药物开发平台WestanAI+研发的具有全新骨架结构、新作用机制、高亚型选择性的P2X3受体抑制剂，具有稳定性与生物利用度高、药效强、低味觉副作用等优势。2023年9月，该药在国内获批临床，用于治疗难治性或不明原因的慢性咳嗽。 03 总结 整体来看，P2X3受体拮抗剂主要开发用于治疗慢性咳嗽、子宫内膜异位症等，但由于安全性和疗效问题，近年来P2X3受体拮抗剂在慢性咳嗽领域的进展缓慢，甚至可以说有点消极。但随着高选择性、长效P2X3受体拮抗剂的出现，P2X3受体拮抗剂或将迎来新突破。而且，除了上述适应症，P2X3受体拮抗剂还有望用于治疗心衰。 2023年3月，Nature Communications发表的题为“P2X3 receptor antagonism attenuates the progression of heart failure”的论文表明：在心力衰竭的雄性大鼠模型中可以观察到颈动脉体产生与呼吸障碍相关的自发性间歇爆发放电。心力衰竭时外周化学感受传入神经纤维中的P2X3受体表达上调，拮抗这些受体可消除间歇性爆发放电，恢复正常呼吸模式，平衡自主神经系统，改善心脏功能，并减少炎症及心力衰竭生物标志物。 此外，随着难治性慢性咳嗽发病机制研究的深入，研究发现TRPV1/TRPA1、TRPV4、TRPM8、NAV 1.8 等靶点也有望成为难治性慢性咳嗽治疗的潜力靶点。期待在药企和研究人员的不懈努力下，难治性慢性咳嗽的治疗早日迎来重大突破。 END 【智药研习社线上研习会报名】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~