Amonafide Maleate

氯硝柳胺制剂策略全景再审视——老药新用的配方破局之路 基于 Drug Design, Development and Therapy (2024:18, 4153–4182) 综述的深度解读 | DOI: 10.2147/DDDT.S473178 ───── ✿ ───── 📌 文章导读 氯硝柳胺（Niclosamide, NIC）是一款经典的驱绦虫药，近年来因其在多信号通路上的调控能力而重新进入研发视野——从抗癌、抗病毒到抗菌、代谢调节，老药新用的潜力巨大。然而，其极低的水溶性（5–8 μg/mL）和由此导致的口服生物利用度低下（大鼠约5.5%，犬仅0.54%），成为制约其临床转化的核心瓶颈。本文将系统梳理十二大类制剂策略的最新进展，涵盖化学衍生物、无定形固体分散体、共晶、纳米晶、胶束、纳米杂化材料、脂质纳米粒、环糊精包合物、聚合物纳米粒、吸入干粉、3D打印片剂及纳米纤维，并结合药代动力学、安全性与给药途径的全景数据，为制剂研发人员、BD决策者和注册申报团队提供深度技术评估框架。 一、氯硝柳胺的理化性质与成药瓶颈 氯硝柳胺（5-氯-N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基苯甲酰胺）是一种淡黄色无臭结晶性固体，熔点224–229°C。在20°C时，其水溶性仅为5–8 μg/mL，属于BCS II类药物——低溶解度、高渗透性，这意味着其生物利用度主要受溶出速率限制。NIC分子中含有一个可电离的酚羟基，pKa值在5.6至7.2之间，因此在较高pH条件下溶解度和LogD值会升高。在血液pH 7.4时，NIC主要以阴离子形式存在。 口服吸收面临双重障碍：首先，作为弱酸，NIC在低pH的胃部保持中性状态，溶解度受限；其次，虽然小肠较高的pH有助于增溶，但带电物种比例增加使得跨肠上皮细胞膜渗透变得不利。值得注意的是，在0.1N HCl和pH 6.8缓冲液中的溶解度并无显著差异，这进一步加剧了吸收挑战。此外，NIC的无定形固体分散体在酸性介质中会发生结晶化，导致更差的溶出和更低的生物利用度。NIC在酸性和碱性条件下均会因水解而发生化学降解，碱性溶液还会促进其光氧化反应。其降解产物对单核细胞、神经元细胞和肺泡细胞系具有毒性，但对肝细胞系无毒性。 文献报道了NIC的三种晶型：一种吸湿性无水物，以及两种分别命名为HA和HB的单水合物。在水性介质中，无水物会迅速转变为HA，随后过渡到最稳定且水溶性最低的HB形式。具体而言，无水物的溶解度为13.32 μg/mL，而HA和HB的溶解度分别降至0.95 μg/mL和0.61 μg/mL。Jara等人的研究表明，NIC无水物在储存过程中向HA的转变可通过肉眼观察确认——原本黄白色的无水物粉末在转变为HA时会变黄。因此，如果原料暴露在高湿度环境中，建议在100°C下处理15分钟。 NIC的LogP值为3.912，表明其在有机相中的溶解度比水相中高数千倍，提示其偏好脂质溶解、膜渗透和蛋白结合。在pH 6.9时，LogD值为3.6，表明由于电离增加，脂质分配呈下降趋势。然而，其显著的亲脂性仍然鼓励了脂质基制剂的开发。最有效的制剂策略通常是在吸收部位附近产生适度的过饱和状态，而脂质基制剂特别适合这一需求。 1.2 血浆蛋白结合、渗透性与代谢特征 近期研究表明，NIC在1 μM和10 μM浓度下，与大鼠和人血浆中的血浆蛋白结合率均超过99%。这种显著的血浆蛋白结合引发了关于潜在药物-药物相互作用的担忧——当多种药物联合使用时，可能存在对相同结合位点的竞争，从而改变游离药物浓度和后续治疗效果。NIC（1 μM）的渗透性通过Caco-2细胞从顶端到基底外侧方向（AB→BL）评估，Papp值为28.33×10⁻⁶ cm/s，与高渗透性对照药物普萘洛尔（27.5×10⁻⁶ cm/s）接近，而非低渗透性对照药物阿替洛尔（1.75×10⁻⁶ cm/s）。外排比（Papp BL→AP / Papp AP→BL）为0.98，表明不涉及外排转运体，肠道渗透性不太可能是低生物利用度的贡献因素。然而，当NIC浓度升至10 μM时，Papp值下降了10倍（2.90×10⁻⁶ cm/s），表明其低溶解度可能阻碍肠道吸收。 NIC主要由细胞色素P450酶（CYP）进行显著的I相代谢，UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）进行显著的II相代谢。I相和II相代谢的主要酶分别是主要位于肝脏的CYP1A2和主要位于肝脏及小肠的UGT1A1。CYP1A2催化3-羟基NIC代谢物的形成，而UGT1A1生成NIC-2-O-葡萄糖醛酸代谢物。肝脏中3-羟基NIC的产量与肠道和肝脏中NIC-2-O-葡萄糖醛酸的合成相比微不足道。因此，NIC的主要代谢途径是肠道和肝脏的葡萄糖醛酸化，其中肠道代谢率约为肝脏代谢的10倍，提示UGT代谢化可能显著导致NIC生物利用度降低。 在大鼠、犬和人肝微粒体中测得的NIC半衰期分别为44.9、16.0和11.8分钟。这些结果表明NIC代谢不稳定，半衰期约45分钟，且半衰期在较大哺乳动物中有缩短趋势。这也表明人体代谢相对于临床前模型更为复杂和具有挑战性。多种口服和静脉给药NIC的研究观察到血浆浓度曲线中的第二峰现象。一些作者将此现象与肠肝循环联系起来，但NIC是否确实经历肠肝循环仍不明确。 Seo等人研究了NIC对七种CYP同工酶的影响，结果表明NIC对大多数测试的同工酶显示可忽略的抑制活性，除了CYP1A2和CYP2C8。这两种同工酶的IC₅₀值分别为6.66 μM和6.34 μM，表明NIC对这两种特定CYP酶具有强效抑制作用。因此，当选择NIC联合用药时，需要仔细考虑潜在的药物-药物相互作用。 1.3 安全性概况 多项研究报告称NIC口服给药是安全的。然而，临床试验也呈现出相互矛盾的发现。在2018年的I期临床试验NCT02532114中，Schweizer等人观察到患者可耐受高达每日三次500 mg的剂量（总计1500 mg/天），以固体胶囊形式给药，且建议口服NIC剂量不应超过500 mg TID。相反，在Parikh等人于2021年进行的后续Ib期临床试验（NCT02807805）中，患者口服1200 mg NIC制剂，每日两次，报告了良好的患者耐受性。不过，在上述研究中，NIC均与另一种药物联合给药。可以说，NIC全身给药的安全性概况在很大程度上仍未被充分探索，需要未来研究以获得更清晰的毒性认识。 1.4 药代动力学特征 Choi等人通过静脉（IV）、口服（PO）和肌肉注射（IM）途径以不同剂量向大鼠和犬给药，收集了全面的药代动力学数据。给药溶液由10% DMSO、30% PEG、20%的0.05N NaOH和40%生理盐水组成。大鼠静脉给药后，名义剂量增加3.3倍和10倍导致Cmax和AUClast剂量依赖性增加，分别增加了3.0倍和11.5倍。清除率（CL）值与大鼠肝血流速率相比为中等水平，且未随NIC剂量显示显著变化，表明NIC主要局限于血浆池，由于高血浆蛋白结合特性，组织分布有限。大鼠、犬和人血浆样品中的血浆蛋白结合率分别为99.86%±0.006%、99.83%±0.015%和99.84%±0.042%。NIC在静脉推注中呈现线性药代动力学特征。 在大鼠中，NIC的口服生物利用度测定为5.51%±1.02%，血浆暴露量极低，提示吸收有限。这是由于与大鼠肝血流速率相比的中等清除率（CL）值所致。作者指出NIC呈现翻转动力学（flip-flop kinetics），即吸收速率低于消除速率。相反，大鼠肌肉注射给药的吸收速率较高，Tmax为5分钟，生物利用度高于口服给药。在犬中，静脉给药后观察到高平均清除率（CL）和低的稳态分布容积（Vss），表明NIC在组织中的分布较差。口服给药后也观察到翻转动力学，口服生物利用度仅为0.54%，归因于高CL值。 关于生物分布，NIC最初在肠道、肾脏、肝脏和脾脏中积累。大鼠静脉给药（2 mg/kg）后，心脏和肺中的NIC水平可忽略不计。Tao等人观察到，小鼠口服NIC乙醇胺后，NIC盐在肝脏和肾脏中的生物分布较高，心脏和肺中检测到的水平较低，脾脏中未检测到浓度。Yang等人引入了一种新型NIC前药（PDNIC），研究发现静脉和口服给药后，PDNIC在心、肺、肾、肝、脾和肠等血流灌注良好的组织中显示出显著高的组织-血浆AUC₀₋∞比值，而向脂肪组织和脑的分布相对较低。 二、化学修饰与衍生物策略：从分子层面突破溶解度瓶颈 文献报道了多种NIC衍生物及其更优的生物活性。本节重点关注溶解度和药代动力学改善最为显著的衍生物。图1和图2展示了最具代表性的衍生物化学结构。 图1 氯硝柳胺（A）及具有增强溶解度和生物活性的衍生物化学结构：Chen等（B）、Xu等（C）、Ma等（D）、He等（E）、Wu等（F）、Li等（G）、Mook等（H）和Yang等（I）制备的衍生物 Chen等的O-烷基氨基修饰：Chen等人修饰了NIC酚环上的羟基，引入O-烷基氨基侧链。作者指出，含氨基的支架是结构调控的关键基序，具有参与氢键结合的能力，因此预期具有更好的溶解度。最成功的衍生物是通过NIC与N-Boc保护氨基醇的Mitsunobu偶联反应，随后进行Boc脱保护制备的。化合物HJC0125和HJC0152不仅显示出改善的抗癌活性，而且水溶性也显著增加。HJC0125（含戊胺侧链）的饱和浓度为248 μg/mL，水溶性提高了1080倍；HJC0152（含乙胺侧链）的饱和浓度为762 μg/mL，水溶性提高了3300倍。此外，在MDA-MB-231细胞中，HJC0152抑制STAT3启动子活性、增加活性caspase-3表达、阻滞细胞周期进程并诱导凋亡。在裸鼠乳腺癌异种移植模型中，HJC0152显著抑制了肿瘤生长。 Xu等的O-烷基氨基系链衍生物：Xu等人进一步合成了O-烷基氨基系链衍生物。最成功的化合物HJC0431（含4-氨基丁基部分）饱和浓度为650 μg/mL，且显示了最广谱的抗菌活性，对6种菌株有效。 NIC乙醇胺盐（NEN）：NIC乙醇胺盐的水溶性在20°C时增至180–280 mg/L（相比NIC的5–8 mg/L），且安全性极佳。Tao等人发现NEN在小鼠中表现出显著的抗糖尿病作用，口服给药后LD₅₀值与NIC保持一致甚至更高，表明长期口服NEN治疗不会呈现毒性。 Ma等的聚乙二醇化NIC：Ma等人通过可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）方法用mPEG-5000对NIC进行聚乙二醇化（mPEG5000-NIC），设计用于注射给药。聚乙二醇化NIC的水溶性超过1.8 mg/mL，相比纯NIC增加了8000倍。体外释放实验在pH 7.4 PBS（含0.5% Tween 80）中进行，NIC接枝共聚物表现出持续释放长达11天，累积药物释放超过80%。该新制剂在体内外均显示出抗肿瘤功效，抗肿瘤活性与5-氟尿嘧啶相当但毒性更低。 He等的磷酸酯衍生物：He等人创建了靶向小细胞肺癌的可降解NIC衍生物，在NIC酚环羟基上引入磷酸酯和磷酸二钠基团。新衍生物的水溶性分别为7.2 mg/mL和22.1 mg/mL（NIC为0.06 mg/mL），分别增加了120倍和368倍。 Wu等的B17衍生物：Wu等人合成了一种新的NIC衍生物B17，通过融合NIC的羟基苯甲酰胺环获得，靶向泌尿系肿瘤。B17在DMSO中的溶解度（10.6 mg/mL）相比NIC（1.6 mg/mL）有所增加。 Li等的JMX0207：JMX0207是一种带有3-NO₂基团（不含5-Cl部分）的NIC衍生物，在体内外测试了对寨卡病毒的抗病毒效力。口服给药后，Cmax为145±18 μM（242倍改善），T₁/₂为4.6±1.0小时（2.39倍增加），AUC₀₋∞为2719±1018（777倍增加）。 Mook等的DK-520：Mook等人合成了一系列NIC衍生物，发现酰基衍生物DK-520（以辛酰基代替-OH）在口服给药后显著增加了NIC的血浆浓度和暴露持续时间。给药200 mg/kg后，血浆浓度在近24小时内超过TOPFlash试验中抑制Wnt信号的IC₅₀，而200 mg/kg NIC溶液仅维持不到1小时。 Yang等的PDNIC前药（NCATS-SM4705）：Yang等人引入了一种新型NIC前药PDNIC，在-OH基团上带有酰氧基哌嗪部分。PDNIC在pH 7.4时的溶解度相比NIC增加了40倍。小鼠口服生物利用度为85.6%，清除率中等。剂量标准化后的NIC AUC₀₋∞为216 (h·ng/mL)/(mg/kg)，是口服NIC（40 mg/kg）的8倍高。PDNIC在小鼠和仓鼠中均能有效转化为NIC。 图2 Shamim等合成的NIC衍生物（B-E）化学结构，显示了对SARS-CoV-2感染和寨卡病毒的活性，相比NIC显著改善了微粒体稳定性、溶解度和PAMPA渗透性等体外药代性质 Shamim等的系列衍生物：Shamim等人专注于NIC的苯胺和水杨酸区域，以增强理化性质并靶向抑制寨卡病毒和SARS-CoV-2感染。5-溴取代在水杨酸区域显示保留potency并改善ADME性质：溶解度增至8 μg/mL，大鼠肝微粒体稳定性良好（t₁/₂>30 min），PAMPA渗透性增至6.7×10⁻⁵ cm/s。苯胺区域的2-OMe和2-H取代在NS-1试验中显示与NIC相当的IC₅₀值，同时理化性质显著改善。4-CN和4-CF₃被发现是4-NO₂的合适替代基团。 三、无定形固体分散体：热力学能量的释放 使用亲水性聚合物制备无定形固体分散体（ASDs）是提高难溶性药物水溶性的成熟方法。ASD通常是将药物溶解在固体基质（通常是聚合物）中的分散体。无定形材料通过增加药物在聚合物中以分子和随机分布方式分散时的热力学活性来增强药物的表观溶解度。然而，NIC自身形成无定形固体的能力有限，因为它是差的玻璃形成体（class 1），具有高重结晶倾向。不过，当溶解在固体基质中时，它可以形成无定形固体分散体。此外，添加第三组分（表面活性剂、聚合物或辅料）可防止药物沉淀和稳定性问题，相比二元ASD具有控制药物释放、提高载药量和改善稳定性等优势。 Jara等的ASD纳米粒子体系：Jara等人开发了一种在溶出过程中产生纳米粒子的NIC无定形固体分散体。通过热熔挤出法将NIC与聚乙烯吡咯烷酮-共-醋酸乙烯酯（PVA-VA）配制。该ASD在禁食模拟肠液（FaSSIF）中产生的纳米粒子平均粒径约100 nm。ASD不仅将NIC表观溶解度从6.6±0.4 μg/mL提高到481.7±22.2 μg/mL（60倍增加），而且以混悬液形式给药时，口服生物利用度提高了2.6倍。以含碳酸氢钠的胶囊给药以中和胃酸pH，但未显示生物利用度的统计学显著增加。该制剂进一步包含NaCl促进片剂溶出、交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、微晶纤维素，并用Opadry II Clear密封，最后用Acryl-EZE 93 A进行肠溶包衣。给禁食比格犬口服后，检测到的血浆浓度高达149±79.2 ng/mL，优于以更高剂量（100 mg/kg）给犬的NIC溶剂混合物（DMSO、PEG、NaOH和生理盐水）。这证明了肠溶包衣在保护制剂免受酸性环境方面的成功。 Bhanushali等的二元与三元ASD：Bhanushali等人开发了多种NIC与不同聚合物及比例的ASD。最成功的是NIC与羟乙基纤维素（HEC）以1:4比例配制的ASD。p-XRD结果确认了NIC在制剂中的无定形转变。水溶性从纯NIC的6.14±0.67 μg/mL显著增加70倍至428.333±14.142 μg/mL。在健康雌性Wistar大鼠中口服给药（25 mg/kg），Cmax提高了4倍，AUC₀₋ₜ提高了4.41倍，AUC₀₋∞提高了4.17倍。 四、共晶工程：非共价键合的固态智慧 共晶工程提供了一种替代方法来改变化合物的理化性质，从而增强药物递送。共晶由两种以固定化学计量比连接的组分通过非共价键结合而成，其中一种是活性药物，另一种是通常被认为是GRAS（公认为安全）的非活性共形成物。共晶已被证明能有效改善活性药物生物材料的溶解度、溶出速率、生物利用度和物理稳定性。 Ray等的NIC-烟酰胺吸入共晶：Ray等人通过快速连续喷雾干燥法（SDC）和溶剂蒸发法（SEC）开发了可吸入的NIC-烟酰胺（NIC-NCT）共晶制剂。溶剂蒸发法得到针状共晶，平均粒径11.52±6.65 μm；喷雾干燥法得到球形共晶，平均粒径4.76±1.26 μm。产率分别为71.4%±8.46%和66.4%±7.33%。SDC NIC-NCT显示了14.8倍的NIC溶出增加，并改善了空气动力学参数（MMAD和FPF），增强了吸入适用性和深肺沉积能力。SDC还显示了对人肺腺癌细胞更高的抗增殖活性。 Ludeker等的NIC-氨基噻唑共晶：Ludeker等人通过溶剂辅助固相研磨和/或缓慢溶剂蒸发制备了新的NIC共晶。NIC-氨基噻唑1:1共晶（NIC-AT）是最成功的，平衡溶解度比NIC高2.8倍，且稳定性超过18个月。 Grifasi等的盐共晶：Grifasi等人通过将NIC与碳酸盐和碳酸氢盐研磨获得了一系列新的盐共晶。与咪唑的机械化学反应产生了经典共晶。通过NIC与NaOH的成盐反应随后与DMSO捏合，生成了两种新盐。溶解度最高的样品是NaNIC·HNIC·2H₂O，固有溶出速率增加了5倍，72小时后NIC浓度为24 mg/L（纯NIC为3.5 mg/L）。 Sanphui等的系列共晶：Sanphui等人制备了NIC与咖啡因、尿素、对氨基苯甲酸、茶碱、烟酰胺和异烟酰胺的1:1共晶。NIC-茶碱乙腈溶剂化物（NIC-THPHS）在40% i-PrOH-水中24小时后溶解度最高，增加了1.4倍。粉末溶出试验中，NIC-THPHS显示最快溶出速率（6.3倍增加）。但作者指出，所有晶型在24小时内均转变为NIC单水合物（HA），导致所有共晶的溶解度非常相似。 DAbbrunzo等的NIC-吡喹酮共晶：DAbbrunzo等人将NIC与另一种驱虫药吡喹酮（PZQ）结合制备了新型NIC共晶。通过可持续的一步机械化学工艺获得纯固体产物，无起始试剂或溶剂痕迹。PZQ/NIC共晶熔点为202.89°C（介于PZQ的141.9°C和NIC的229.98°C之间）。超分子相互作用赋予共晶有利性质，防止NIC在固态和水溶液中转变为不溶性单水合物。72小时暴露后，PZQ/NIC共晶对成虫曼氏血吸虫的体外驱虫活性优于相应物理混合物（IC₅₀ 0.02123 vs 0.09610 μM）。 5.2 胶束：核壳结构的双重庇护 聚合物胶束已被证明能够增强药物溶解度并降低毒性。这些胶束由亲水性和疏水性链段组成，形成内核亲脂、外壳亲水的核壳纳米胶束。 Hang等的PEG2K-FIbu/NIC胶束：Hang等人通过薄膜分散法制备了名为PEG2K-FIbu/NIC的胶束，包含亲水性PEG链段、Fmoc基序和疏水性布洛芬结构域，同时包封NIC。选择布洛芬是因为其增强胶束稳定性的能力。PEG2K-FIbu的粒径为11.11 nm，包封率为70.4%，肿瘤抑制率为55.98%。 Bhattacharyya等的CP-NIC胶束：Bhattacharyya等人开发了一种将NIC共价偶联到遗传编码的弹性蛋白基嵌合多肽（CP）的制剂。该CP包含弹性蛋白样多肽（一种无序且高度水溶性的重组肽聚合物），融合到含有硫醇反应位点的短肽片段，用于化疗药物的化学偶联。所得前药自发自组装成100 nm的近单分散胶束。新制剂将NIC半衰期从1小时增加到4.2小时。CP-NIC以128 mg/kg剂量静脉注射于CD1小鼠。CP-NIC的血浆AUC为36.9±7.34 μg/mL/h，而未偶联NIC为3.3±1.3 μg/mL/h。128 mg/kg剂量的CP-NIC血浆水平在近24小时内保持高于TOPFlash试验中NIC抑制Wnt信号的IC50，而未偶联NIC保持高于IC50的时间不到1小时。遗憾的是，新偶联物的载药量较低，仅2%。 Russo等的生物素靶向混合胶束：Russo等人设计了生物素靶向的Pluronic P123/F127混合胶束（PMM），通过静脉注射递送NIC以治疗耐药性肺癌细胞。Pluronic F127与生物素偶联用于肿瘤靶向，Pluronic 123与罗丹明B标记用于胶束在生物环境中的荧光追踪。生物素-PMM几乎呈球形，直径在25–35 nm范围内。NIC负载的最优制剂条件为Pluronic混合物40 mg/mL和NIC 0.7 mg/mL。NIC从NIC负载Bio-PMM在pH 7.4 PBS中的释放曲线呈双相：初始突释（前6小时）后持续释放长达48小时。在含10%胎牛血清（FBS）的DMEM中，释放再次呈双相模式，速率更慢，持续约75小时。生物素装饰的PMM在癌细胞中的存在量高于正常细胞。在顺铂和5-FU耐药的A549细胞中，生物素靶向负载NIC胶束的增强细胞毒性明显观察到。 Misra等的Niclocelle：Misra等人创新了"niclocelle"，通过溶剂蒸发法将NIC整合到结构明确的刚性核心聚合物胶束中，遵循混合胶束方法。将含两亲性二嵌段共聚物（聚苯乙烯-嵌段-聚丙烯酸）的THF溶液和聚乙二醇鲸蜡基醚（PEGCE）的胶束混悬液共自组装，在此过程中掺入NIC。对照粒子（nanocelles）是不含NIC的刚性核心混合胶束。掺入PEGCE对于将粒径限制在100 nm以下和增强胶束稳定性至关重要。nanocelles粒径约100 nm，而niclocells约60 nm。这种粒径减小可能归因于外壳芳香部分与NIC之间的π-π相互作用。结果显示niclocelles中NIC负载率为87%。在pH 7.4 DPBS中的药物释放曲线显示，前12小时内初始释放约41%，随后在96小时观察期内持续释放，总释放约82%。与NIC相比，niclocelle在MCF-7、MDA-MB231和MCF-7细胞中的IC50值显著增强了2.5至4倍。 5.3 纳米杂化材料：无机-有机的协同增效 纳米杂化材料由两种或多种组分组成的复合或杂化材料构成，其中至少一种组分存在于纳米尺度。有机/无机纳米杂化材料的有利性质和前景广阔的生物医学应用引起了广泛关注。在无机纳米材料领域，粘土基纳米粒子，特别是层状双氢氧化物（LDH）和蒙脱石（MMT），因其在纳米医学中的应用而受到相当关注。此外，被称为水滑石（HT）的LDH变体被发现具有生物相容性和粘膜粘附特性。通过将药物吸附在二氧化硅材料上来增强难溶性药物的溶解度是一种可行且有吸引力的策略。这归因于几个因素，包括巨大的表面积、可调的孔体积、可控的结构和纹理参数，以及表面丰富的硅醇基团，这些基团可作为功能化的潜在位点。 Pardhi等的介孔二氧化硅递送系统：Pardhi等人开发了一种介孔药物递送系统，通过溶剂蒸发法将NIC负载在二氧化硅载体上。选择了孔径2–37 nm、孔体积0.4–1.8 cm³/g、粒径0.012–150 μm、比表面积40–1000 m²/g的载体。尽管1:1的药物-载体比例观察到较高的载药量，但1:2比例的释药量大于1:1比例。作者解释这一差异：在1:2比例时，药物单层可能已在介孔载体的孔隙内形成，有助于将药物以其无定形状态保留在孔隙内，接触溶出介质后可迅速溶解，从而改善释药。相反，在1:1比例时，孔隙内外可能沉积了多层药物，导致介孔载体表面药物结晶化，释药差。约37%的纯药物在420分钟内溶解。相比之下，所有载药介孔载体（1:2比例）均表现出显著的释药百分比增强。其中，Sylysia-350表现最高释药量，在420分钟内实现100%释药。具有较大孔径的载体表现出最有利的释药曲线，而微环境pH（反映辅料表面的pH）也发挥了关键作用。具有碱性微环境pH的载体表现出更优的释药曲线，有利于药物电离。在HCT-116、HCT-15、NCI、MDA-MB-231和A549癌细胞系中研究了优化介孔制剂的细胞毒性。相比纯药物，载药Syloid-244的细胞毒性增加了近3倍，Sylysia 350（1:2比例）增加了2倍。 Piao等的三种介孔硅口服制剂：Piao等人提出了一种口服制剂，包含三种不同的介孔硅生物材料：MCM-41、SBA-15和用NIC包封并涂覆Tween 60的地聚物（geopolymer），用于Covid-19治疗。MCM-41和SBA-15因其有序的六方结构、大表面积和孔体积而被选为药物载体。地聚物（PG）使用粘土（即高岭土）溶解在水性碱溶液中制成。NIC-PG、NIC-MCM-41和NIC-SBA-15的粒径分别为616±94、719±32和745±74 nm。在模拟胃液（pH 1.2）和肠液（pH 6.8）中测试了纳米杂化体的体外NIC释放，均含2% Tween 60。纳米杂化体显著增强了NIC释放，呈现双相释放模式：快速初始释放后持续释放。纳米杂化体在前10分钟内显示初始释放25%（NIC-PG）、28%（NIC-MCM-41）和30%（NIC-SBA-15），24小时内累积释放超过97%。作者将NIC-PG纳米杂化体较慢的释放归因于Na+与NIC之间更强的离子-偶极相互作用。Sprague-Dawley大鼠口服给予50 mg/kg Tween 60涂覆的纳米杂化体。三种纳米杂化体均比纯NIC显著增强。NIC-MCM-41的Cmax（284.75±46.38 ng/mL）约为NIC-PG（159.38±47.07 ng/mL）和NIC-SBA-15（166.99±37.65 ng/mL）的1.8倍。此外，NIC-SBA-15的t1/2（7.56±3.29 h）约为NIC-PG（4.10±0.5h）和NIC-MCM-41（4.54±0.67h）的1.8倍。关于Tmax，NIC-PG（2.67±1.15h）的Tmax约为NIC-MCM-41（0.25±0.0h）和NIC-SBA-15（0.25±0.0h）的10.7倍。作者建议，通过调节硅纳米杂化体内部孔隙的孔径和电荷密度，可以获得所需的药物释放曲线。 Yu等的NIC-MMT粘土杂化体：Yu等人引入了一种创新的杂化药物递送系统，包含NIC、蒙脱石（MMT）和Tween 60，用于Covid-19治疗。NIC分子被掺入阳离子粘土MMT的层间空间，形成NIC-MMT杂化体，随后用Tween 60进行表面涂覆。杂化体通过机械化学方法合成。将钠MMT和NIC粉末的混合物在研钵中无溶剂研磨1小时以制备NIC(1.0)-MMT。然后加入26 mL乙醇（99.9%）制备NIC(1.0)-MMT-E。NIC与MMT的摩尔比分别为1.0:1.0、1.0:1.0和1.3:1.0。随后将Tween 60溶解（NIC-MMT杂化体:Tween 60 = 3:2 w/w）。使用旋转蒸发器干燥混悬液以获得粉末样品。杂化体的粒径为NIC(1.0)-MMT 550±87 nm、NIC(1.0)-MMT-E 448±44 nm、NIC(1.3)-MMT-E 545±48 nm。在pH 1.2和6.8进行体外释放研究。在胃条件下，仅8%的纯NIC在2小时后溶解。然而，纳米杂化体显示显著增强的释放。NIC(1.3)-MMT-E释放最高，在0.5小时内达到55%，可能是由于吸附在MMT载体外表面的NIC分子。在肠条件（pH 6.8）下，NIC在前2小时内溶解度略有增加（15%），这是由于较高的pH。NIC(1.3)-MMT杂化体非常快速地释放NIC（前10分钟内75%），可能是由于外表面的NIC分子。相比之下，NIC(1.0)-MMT和NIC(1.0)-MMT-E的NIC稳定释放长达10小时。雄性Sprague-Dawley大鼠禁食过夜后口服给予Yomesan（NIC的商业可用形式）或Tween 60涂覆的NIC-MMT，剂量为50 mg NIC/kg。用Tween 60涂覆的NIC(1.0)-MMT-E给药的大鼠血浆中NIC水平最高，Cmax为2倍，AUClast为1.6倍，AUC0-∞为1.5倍，高于Yomesan。 Rejinold等的BSA-Zein-NIC纳米粒子：Rejinold等人开发了负载NIC的Zein纳米粒子，用牛血清白蛋白（BSA）涂覆作为针对Covid-19的可注射治疗。值得注意的是，基于BSA的纳米生物材料在药物递送领域已被广泛研究，主要是因为其能够特异性靶向感染部位。溶液中带负电的NIC分子可以与带正电的Zein静电相互作用，形成稳健的药物负载纳米粒子（NPs）。BSA-Zein-NIC的粒径确定为207±3.6 nm，呈球形形态。pH 7.4的释放研究显示，在含血清缓冲液中最大60%的NIC释放，这与BSA-Zein-NIC NPs在无血清缓冲液中的NIC释放非常相似。24小时后，NIC释放达到饱和并随后下降。作者将BSA-Zein-NIC NPs显著改善的释放归因于BSA涂覆赋予的增强溶解度。此外，Zein在水性介质中膨胀的能力进一步改善了NIC从纳米杂化基质的释放。 Rejinold等的PEG-BSA-NIC纳米粒子：Rejinold等人进一步开发了用聚乙二醇（PEG）涂覆的NIC-牛血清白蛋白纳米粒子（BSA-NIC-PEG NPs），作为针对Covid-19的可注射治疗。粒子使用凝聚技术合成。选择BSA是因为其稳定性质，选择PEG是因为其改善抗病毒效果的能力。配制的NPs易于分散在水中，直径小于120 nm。雌性Sprague-Dawley大鼠以2 mg/kg剂量注射PEG-BSA-NIC纳米粒子。对照为含乙醇和β-环糊精的NIC溶液。从PK数据可以清楚地看出，Cmax可以在15分钟内达到，NIC的系统循环可以保留长达6小时。另一方面，对照制剂的NIC清除非常快。Cmax从723.67±354.83 ng/mL提高到904.74±117.52 ng/mL。新制剂和对照的Tmax相同，而t1/2比对照改善了8.35倍。然而，有趣的是对照具有更高的AUC。 Rejinold等的X-LDH纳米杂化体：Rejinold等人提出了一种新的杂化制剂，将NIC负载到剥落的层状双氢氧化物纳米粒子（X-LDH NPs）中。制备的X-LDH NPs进一步用Eudragit S100（ES100）功能化，作为肠溶包衣（ES100-NIC-X-LDH NPs）。这应该通过在肠道pH 6.8时响应来改善胃肠道的吸收。Tween 60另外作为涂覆应用于ES100-NIC-X-LDH纳米粒子，以改善其稳定性、粘膜粘附特性和药物释放曲线。最终制剂Tween 60-ES 100-NIC-X-LDH-NPs拟用于口服递送以解决Covid-19。最终制剂NPs的粒子平均直径为215.56±08.72 nm。药物释放研究在pH 1.2和6.8进行，两种缓冲液中均添加2% Tween 60。在肠道pH条件下，观察到ES100-NIC-X-LDH的NIC释放显著更高，近24小时内接近完全释放，与pH 1.2时约30%的有限释放形成对比。当Tween 60作为涂覆存在时，Tween 60-ES 100-NIC-X-LDH-NPs的NIC释放速度快得多。确实，在pH 6.8时几乎100%的药物在1小时内释放，比pH 1.2时快得多且完全。作者指出，肠道pH时NIC释放增强可能归因于NIC与ES100和Tween 60结合时获得的增强稳定性和溶解度。Tween 60-ES 100-NIC-X-LDH-NPs口服给予雄性Sprague-Dawley大鼠，剂量为50 mg/kg。口服给药后NIC血浆浓度使得IC50值可以维持至少8小时。达到了非常高的AUClast值：13924.76±4087.19 ng·h/mL。t1/2为4.86±0.84H，Cmax为15328.82±6854.44 ng/mL，Tmax为0.60±0.22。与作者在另一项研究中提到的商业可用Yomesan相比，该制剂呈现出非常高的PK参数。Yomesan的Cmax约为155 ng/mL，Tmax为4h，AUC约为1100 ng·h/mL。 Choi等的NIC-DHT水滑石杂化体：Choi等人设计了负载NIC的水滑石复合纳米杂化体，随后用Tween 60或羟丙基甲基纤维素（HPMC）涂覆。它们被设计用于针对Covid-19感染的口服给药。选择水滑石（HT）是因为其生物相容性和粘膜粘附特性。在该研究中，尝试通过在约300°C下煅烧来增加水滑石（HT）的比表面积。该过程旨在从二维HT晶格中去除层间和物理吸附的水，导致形成脱水HT（DHT），其比表面积与HT相比显著更大。最终，NIC-DHT杂化体以43%的载药量生产。随后，它们用Tween 60或HPMC涂覆，即NIC-DHT/Tween 60和NIC-DHT/HPMC。NIC-DHT的平均粒径确定为292.7±28.3 nm。PK研究在雄性Sprague-Dawley大鼠中进行。NIC-DHT/Tween 60（50 mg/kg）和NIC-DHT/Tween 60（或HPMC）（200 mg/kg）口服给药。对照为商业可用的Yomesan（50 mg/kg）。首先，值得注意的是，NIC-DHT/Tween 60（50mg/kg）的Cmax为1350.37±613.98，而Yomesan为155.27±39.92，代表了8.7倍的改善。NIC-DHT/Tween 60（50 mg/kg）的AUClast为1823.83±305.26，Yomesan为1096.81±359.28。此外，Tmax也从Yomesan的4小时改善到NIC-DHT/Tween 60（50 mg/kg）的0.25小时。当NIC-DHT/Tween 60的剂量从50增加到200 mg/kg时，高于IC50水平的NIC血浆浓度维持长达8小时。然而，通过用HPMC改变制剂的涂覆，HPMC比Tween 60具有更好的胃肠道滞留特性，高于IC50阈值的NIC血浆浓度延长超过24小时。 5.4 脂质纳米粒、脂质体与纳米乳：亲脂性分子的天然归宿 固体脂质纳米粒（SLNs）用作难溶性药物和化妆品活性成分的载体系统。其粒径范围为10至1000 nm。固体脂质纳米粒（SLNs）是含生物可降解固体脂质的水性胶体分散体。它们具有改善的物理稳定性、保护不稳定药物、控制释放和增强耐受性等优点。脂质体是自组装的基于磷脂的药物囊泡，由一个或多个同心脂质双层组成，包围着离散的水性空间，通过保护包封物质免受生理降解、延长药物半衰期、控制药物分子释放以及表现出优异的生物相容性和安全性，显示出作为药物载体的杰出特性。许多脂质体产品已上市，更多正在临床开发中。 亚微米脂质乳剂（SLEs）由通常粒径范围为100至500 nm的亚微米胶体颗粒组成。与脂质体和SLNs等替代脂质载体相比，亚微米脂质乳剂（SLEs）表现出更大的稳定性。它们被认为对口服和可注射应用都是安全的。固体脂质纳米粒提供了增强NIC吸收到淋巴系统的潜力，从而减轻肝脏的首过效应。这一前景通常与脂质制剂相关，借鉴了膳食脂质在肠道中消化和随后吸收的过程。在脂质基质体系中掺入和溶解NIC有可能减轻NIC晶体转变的影响，例如从无水物到单水合物HA再到HB。然而，这种方法可能比纳米晶具有更低的载药量。对于固体脂质纳米粒，固体脂质中的多晶型变化可能是稳定系统的关键因素。 Zhang等的亚微米脂质乳剂：Zhang等人开发了两种不同的NIC负载亚微米脂质乳剂（NIC-SLEs）用于口服递送。使用油酸和聚（乙二醇）单油酸酯作为制剂改性剂，分别创建常规亚微米脂质乳剂（CSLEs）和PEG化亚微米脂质乳剂（PSLEs）。NIC-SLEs通过熔融分散随后高压均质制备。NIC-CSLEs的平均粒径为307.8±5.2 nm，NIC-PSLEs为162.2±3.8 nm。释药研究在pH 6.8使用2% Tween 80作为增溶剂进行，有和没有胰脂肪酶（100 IU/mL），因为胃肠道酶对脂质载体的消化在生理上是不可避免的。两种NIC-SLEs在无脂肪酶介质中的释放极其缓慢，累积释放范围为0.49%至1.30%。在释放介质中存在胰脂肪酶时，两种NIC-SLEs在5分钟内显示药物突释，释放量超过7.5%。然而，释放随后减慢，累积释放在6小时时仅达到10.16%和9.37%。似乎最终释放不完整。为了评估PEG对脂肪分解酶的保护作用，进行了NIC-SLEs的脂解。然而，有和没有PEG的制剂之间没有显著差异。这归因于聚合物仅1200的低分子量。NIC在各肠段表现出中等渗透性，最高渗透性在十二指肠，其次为空肠、回肠和结肠。将NIC包封到SLE中显著增强其渗透性。SLEs导致十二指肠、空肠、回肠和结肠的渗透性分别增加约2倍、3倍、2倍和4倍。NIC-CSLEs和NIC-PSLEs之间的差异仅在回肠和结肠显著，其中NIC-PSLEs表现出更高的值。制剂口服给予Sprague-Dawley大鼠，剂量为20 mg/kg。NIC-CSLEs的相对生物利用度为441.11%（相比参考NIC混悬液），而NIC-PSLEs显示更高的生物利用度463.55%。两种纳米乳剂的AUC约为2.5 µg·h/mL，而混悬液为0.5，导致5倍增加。尽管粒径不同，纳米制剂的生物利用度非常相似。NIC-PSLEs产生比NIC-CSLEs更高的峰浓度（Cmax）。Cmax值分别为NIC-PSLEs 0.726 µg/mL和NIC-CSLEs 0.432 µg/mL，而混悬液为0.195 µg/mL。作者注意到了一个有趣的现象，其中不同载体产生了相同的生物利用度增强。他们建议这种生物等效性的内在原因可能归因于GI道中脂质载体的脂解。 Rehman等的固体脂质纳米粒：Rehman等人通过微乳技术制备固体脂质纳米粒，使用硬脂酸（SA）、聚山梨酯80和PEG。作者评估了四个变量：SA浓度、聚山梨酯80、PEG和搅拌时间。在所评估的选项中，选择含有66.6mg NIC、1g SA、1.6g Tween-80和0.4g PEG-400、搅拌时间15分钟的制剂进行进一步研究。最终制剂的平均粒径为204.2±3.2 nm。pH 7.4的释放研究显示NIC持续释放（93.21%）在12小时内。选定制剂（NFM-3）和市售药物Mesan口服给予兔子，剂量为100 mg/kg。纳米粒子和市售药物的Cmax值分别为3.97和1.84 µg/mL。这代表了2.15倍增加。纳米粒子的AUC0-∞报告为16.74 µg h/mL，而Mesan为1.51，显示11.08倍增加。Barbosa等人通过建议固体脂质纳米粒可能增强NIC吸收到淋巴系统，从而减少肝脏的首过效应来解释这一结果。 Pindiprolu等的乳腺癌靶向SLN：Pindiprolu等人设计了用于靶向乳腺癌细胞的固体脂质纳米粒。硬脂胺作为NIC负载固体脂质纳米粒（NIC-SLNs）制剂中的固体脂质。采用乳化-溶剂蒸发技术制备NIC-SLNs。NIC和硬脂胺（固体脂质）溶解在甲醇中形成脂质相，而Tween 80和Pluronic F-68溶解在双蒸水中形成水相。然后将两相均质、超声处理和冷冻干燥以获得NIC-SLNs。使用Box-Behnken实验设计优化NIC-SLNs的制剂。NIC-SLNs的粒径为112.18±1.73 nm。NIC-SLN的载药量和包封效率分别确定为8.3±0.42%和82.21±0.62%。此外，观察到粒子呈球形。在生理pH 7.4和酸性pH 5.5（模拟酸性肿瘤微环境）研究药物释放曲线。在pH 5.5时，在第一小时内观察到初始突释，可能归因于表面附着的药物。显然，在pH 5.5时释放比pH 7.4广泛得多，pH 5.5时90%的药物释放，而pH 7.4时仅25%。作者将此归因于较低pH值时硬脂胺氨基的质子化。尽管没有PK数据，NIC-SLN显著抑制了细胞活力百分比，与单独NIC相比表现出更低的CTC50。作者观察到NIC（69.50%）和NIC-SLN（77.06%）处理细胞中G0/G1期细胞周期细胞的积累，与对照细胞相比。此外，NIC-SLN处理（70%）显著增加了凋亡细胞的百分比，与原始NIC（50%）相比。 Wang等的脂质纳米粒子抗SARS-CoV-2：Wang等人生产了NIC的脂质纳米粒子制剂，旨在体外抑制SARS-CoV-2复制。所得制剂含有NIC：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-PEG 2000，重量比为1.19:1，对应54.3%的载药量。粒子直径低于200 nm。尽管没有药代动力学（PK）数据，作者研究了在Vero E6和ACE2表达肺上皮细胞中对SARS-CoV-2感染的体外功效。作者证实，纳米NIC制剂在表达人ACE2的人肺上皮细胞系A549细胞中显示抗SARS-CoV-2感染的抗病毒功效，IC50和IC90值分别为0.154 µM和1.38 µM，同时实现了137的选择性指数。 Yu等的NIC脂质体抗肺纤维化：Yu等人对制剂（NIC-Lips）进行了轻微修改，加入胆固醇作为额外组分。这一调整旨在创建更小且更单分散的制剂，目标是解决肺纤维化的逆转。TEM分析证明了空白脂质体（Lips）和NIC-Lips的圆形形态和脂质双层结构。空白Lips的平均粒径为119.60±2.2 nm，NIC-Lips为136.97±0.54 nm。配制的NIC-Lips在4°C储存至少15天时表现出稳定性。此外，正如作者所述，NIC-Lips显示缓慢的累积释放行为。NIC-Lips的包封效率为89.48±2.40%。NIC-Lips中NIC的质量浓度约为1 mg/mL。制剂进一步在大鼠体内测试。通过尾静脉给予1.0 mg/kg的NIC和NIC-Lips。峰值血药浓度在0.083小时达到。作者指出，这一观察表明静脉给药后药物快速进入全身循环。静脉给药后，检查了NIC-Lips在血浆和主要器官（包括肺）中的分布。尽管NIC-Lips在血浆和肝脏中显示高表达，但它们也分布在肺组织中，可以在给药后迅速到达。此外，作者发现NIC-Lips可以减少免疫细胞（Gr1+CD11b+、MHC II+CD11c+和M2巨噬细胞）的积累。这些发现表明NIC-Lips可能缓解免疫微环境的不平衡并发挥抗肺纤维化作用。此外，NIC-Lips可以抑制肺上皮细胞中成纤维细胞的激活和上皮-间质转化（EMT）过程。 Reddy等的NIC硬脂酸酯前药纳米粒子：Reddy等人开发了针对骨肉瘤的NIC硬脂酸酯前药。NIC硬脂酸酯是NIC的前药（NICSPT），其中脂肪酸硬脂酸酯通过酯键与NIC共价连接。在体内，该键预计会水解，释放游离NIC。纳米粒子使用快速溶剂交换方法合成，快速沉淀自发形成包含NIC硬脂酸酯核心、涂覆脂质单层的纳米粒子。纳米粒子尺寸约50 nm。该组的策略是将相对水不溶性的NIC转化为更不溶性的硬脂酸酯，明确目标是创建可注射的NICSPT纳米粒子，剂量至少50 mg/kg。50 mg/kg NICSPT（相当于27 mg/kg NIC）静脉注射于小鼠。NIC硬脂酸酯的AUC为3560 μg·h/mL，NIC为690 μg·h/mL。NIC硬脂酸酯和NIC的半衰期相似，分别为5和5.5小时。作者观察到，在转移性骨肉瘤小鼠中，每周仅0.59 mg/kg的低剂量就显著减少了转移负担并改善了生存。此外，将剂量增加到50 mg/kg未显示毒性增加。NICSPTs已证明抑制骨肉瘤细胞生长，IC50值范围为0.2至2 µmol/L。 Shah等的脂质体温敏凝胶：Shah等人使用质量设计方法将NIC负载到由蛋黄卵磷脂和胆固醇组成的脂质体中， resulting in vehicles of 153.26 nm in size, with PDI of 0.201 and drug loading efficiency of 83.34%。脂质体NIC进一步掺入由Pluronic F127和Pluronic F68以3:1比例组成的热响应凝胶中。掺入脂质体促进了黑色素瘤细胞对NIC的增强摄取和随后的凋亡。细胞毒性研究显示，与游离药物相比，NIC负载脂质体对SK-MEL-28的细胞毒性增强了1.756倍。定性和定量细胞内化表明黑色素瘤细胞内的药物摄取更大，说明了脂质体作为载体系统的高功效。核染色显示起泡和膜收缩。DCFDA和吖啶橙-溴化乙锭染色显示的高ROS水平和凋亡揭示了脂质体NIC比游离药物导致更大的黑色素瘤细胞死亡。观察到脂质体温敏凝胶的持续零级释放长达48小时，以及在33°C时溶胶-凝胶转变导致的粘度23.58倍增加。离体凝胶渗透研究显示，掺入温敏凝胶中的C-6负载脂质体成功地在皮肤上层形成储库长达6小时，以防止透皮递送和全身不良反应。因此，NIC负载脂质体温敏凝胶系统似乎是管理黑色素瘤的有效治疗替代方案，确保药物局部递送到皮肤上层。 Elkholi等的壳聚糖涂覆NLC：Elkholi等人最近开发了壳聚糖涂覆的纳米结构脂质载体（NLCs），用于乳腺癌细胞中NIC的靶向递送。NLCs的制备涉及利用微乳化技术，将Precirol ATO 5（低熔点）和Compritol 888 ATO（高熔点）作为固体脂质，以及油酸和Tween 80作为液体组分。此外，使用二乙酰磷酸作为充电剂以促进涂覆过程。制备了三种未涂覆纳米粒子制剂，标记为F1、F2和F3，Tween 80用量递增（分别为0.3 g、0.4 g和0.5 g）。此外，制剂F4和F5用壳聚糖涂覆，Tween 80用量分别为0.3 g和0.4 g。未涂覆NLCs的平均粒径分别为F1 226.4 nm、F2 189.6 nm和F3 334.5 nm。作者将掺入高浓度Tween 80（F3）后粒径的显著增加归因于界面膜粘度的潜在增加，可能导致微乳液滴的扩大。与相应未涂覆粒子相比，壳聚糖涂覆导致粒径增加。制剂F4和F5的粒径分别为268 nm和259.5 nm。FTIR结果表明NIC和NLCs组分之间存在氢键。有趣的是，壳聚糖涂覆未引起NIC光谱模式的任何额外改变，正如预期的那样，因为药物位于NLCs的脂质核心内。DSC结果表明药物的无定形化或其溶解在NLCs的固体和/或液体脂质组分中。未涂覆制剂（F1、F2、F3）的包封效率分别为99.1%、99.2%和98.8%，涂覆制剂F4和F5分别为99.6%和99.7%。作者评论说，鉴于NIC的亲脂性质，实现的高包封效率是令人满意的，这通常存在于脂质基质内。这种高效率反映了优异的药物保留和脂质链结晶过程中无排出。液体脂质的存在（被认为是NLCs优于固体脂质纳米粒的优势）有助于这种增强的保留。释放研究在pH 7.4磷酸盐缓冲液中进行，含2% Tween 80，持续10小时。所有制剂均表现出显著缓慢的NIC释放，总释放量范围为3%至5%。作者将这种缓慢释放归因于NIC的亲脂性质和差溶解度。有趣的是，涂覆和未涂覆NLCs之间的释放曲线没有显著差异。这归因于NIC优先定位于NLCs的脂质基质内。因此，药物释放由NIC对脂质基质相对于外部水性环境的相对亲和力决定。这种现象阐明了壳聚糖涂覆对NIC释放缺乏显著影响的原因。除制剂F3外，制剂在体内进行了评估，口服给予携带实体Ehrlich癌模型的小鼠。在第26天，F1、F2、F4和F5制剂的肿瘤体积分别减少了79%、76%、73%和75%。这些发现证明了与接受水性混悬液的对照组和未治疗组相比，肿瘤体积显著减少。此外，NLCs制剂表现出相当的功效。与简单混悬液和未治疗组相比，肿瘤重量显著减少。组织病理学切片分析显示，坏死程度表明颗粒系统优于药物混悬液，涂覆系统表现出更大的功效。与未治疗对照相比，有丝分裂象的减少显著，强调了NLCs优于药物混悬液。含有较高比例Tween 80的制剂表现出增加的有效性。此外，肿瘤巨细胞评分在所有测试制剂中均显著降低，观察到一致的排名。作者提出，壳聚糖涂覆NLCs相比未涂覆NLCs在肿瘤细胞组织病理学变化中看到的增强功效可能归因于壳聚糖-脂质纳米粒和纳米乳液的粘膜粘附特性。 六、环糊精与树枝状聚合物：分子包合的笼中智慧 生物医学和制药用环糊精（CDs）是由六至八个葡萄糖单元（α-、β-和γ-CDs）通过α-1,4糖苷键连接的环状寡糖。CDs在制药工业中用于增强药物溶解度、改善溶出速率、增加生物利用度、掩盖不良感官性质等。 Lodagekar等的HPβCD包合物：Lodagekar等人研究了羟丙基-β-环糊精（HPβCD）包合物在改善NIC口服给药作为抗癌治疗性能中的作用。该复合物使用冷冻干燥法制备，稍作修改，在平衡期间添加10 mM氨以溶解NIC。这一步骤导致载药量增强至63%，产品更紧凑。确认了最终产品中无氨残留。相溶解度研究显示，纯NIC的溶解度为8 µg/mL。在0.25 M CD浓度下，HP-β-CD的存在使NIC溶解度显著改善至75 µg/mL。使用USP II型装置在含2% Tween的pH 7.4缓冲液中进行NIC、物理混合物和NIC/HPβCD包合物（摩尔比1:1和1:2）的体外溶出测试。HPβCD复合物（1:1和1:2）在30分钟内显示90%的药物释放，而纯NIC仅显示36%释放。这意味着在最初30分钟内溶出增加了三倍。1:1复合物在90分钟内实现完全药物释放，1:2复合物在45分钟内，而纯药物在5小时后仅显示75%释放。BALB/c小鼠口服给予混悬液形式的NIC或NIC HPβCD复合物（1:1），剂量相当于50mg/kg。与纯药物相比，该制剂导致NIC的Cmax显著增加1.33倍。作者将这种增强归因于NIC从复合物制剂中增加的溶解度和加速释放。快速药物释放导致与制剂相比Tmax从纯NIC混悬液形式（0.58小时）显著减少到制剂（0.28小时）。有趣的是，复合物制剂和纯药物之间NIC的AUC没有显著差异，表明两种制剂的药物吸收程度相似。作者指出，由于与纯NIC相比制剂的IC50值降低，该制剂成功递送了NIC。 Xie等的OHPP树枝状聚合物：Xie等人致力于通过使用辛烯基琥珀酸酯羟丙基植物糖原（OHPP）增强NIC的溶解度和溶出特性以治疗皮肤癌。OHPP是植物糖原（PG）的衍生物，一种源自各种植物的天然树枝状聚合物。它因其封装和分散不溶性植物化学物质的能力而被选中，从而增强其溶解度和渗透性。OHPP合成涉及将羟丙基和辛烯基琥珀酸酯基团接枝到PG颗粒上。NIC-增溶剂固体分散体（SD）的制备方法包括将NIC和载体（OHPP、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS）或Soluplus）溶解在乙醇中并喷雾干燥以获得固体形式。此外，通过以1:2重量比混合NIC和OHPP固体来生产NIC和OHPP的物理混合物（PM）（称为NIC/OHPP PM）。NIC在磷酸盐缓冲液（pH 6.8，58mM）中的相溶解度随OHPP浓度增加（0至100 mg/mL）而线性增加。在最高OHPP浓度（100 mg/mL）下，NIC溶解度达到113.3 μg/mL，与单独磷酸盐缓冲液中的溶解度（1.14 μg/mL）相比显著增加了117倍。NIC-OHPP PM的X射线晶体学结果显示衍射图案与纯NIC相似，表明其结晶性质。相比之下，NIC-OHPP SD显示NIC主要为无定形状态。此外，FTIR分析证实了物理混合物中NIC和OHPP之间不存在相互作用。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中总NIC浓度为2.5 mg/mL时比较固体分散体的溶解度，NIC的溶解度分别为单独NIC 0.34 μg/mL、NIC-HPMCAS SD 34.2 μg/mL、NIC-Soluplus SD 5.3 μg/mL和NIC-OHPP SD 1723.6 μg/mL。这些发现强调了OHPP对NIC的优异增溶能力。在pH 6.8磷酸盐缓冲液中，NIC的溶出曲线如下：单独NIC在180分钟内显示0.51%的累积溶出。相比之下，对于NIC-OHPP SD，50.7%的NIC在仅15分钟内溶解，到180分钟结束时溶出百分比达到61%。值得注意的是，在180分钟时，NIC-OHPP SD溶解的NIC量是单独NIC的120倍。作者将NIC-OHPP SD的成功归因于OHPP和NIC之间的潜在相互作用，可能通过疏水相互作用和氢键促进。这种相互作用有可能将NIC稳定在无定形状态，有助于其增强的溶解度和溶出特性。与DMSO辅助的NIC溶液相比，NIC-OHPP SD的IC50值表明NIC-OHPP SD对HeLa、PC-3和A549细胞的细胞毒性增强。此外，在模拟皮肤测试中，NIC与NIC-OHPP SD的累积渗透是单独NIC的5.3倍。 Yang等的杯芳烃-环糊精协同增溶：Yang等人研究了4-磺酸基杯(n)芳烃、环糊精及其组合对NIC水溶性的影响。作者观察到，当与4-磺酸基杯(n)芳烃结合时，NIC的溶解度增加。此外，在环糊精中，HP-β-CD在增强NIC溶解度方面表现出最显著的效果。为了进一步增强NIC溶解度，作者将这两种复合物结合，形成4-磺酸基杯(6)芳烃:CD复合物。这种组合导致溶解度的叠加增加，超过了单独辅料实现的溶解度增强。特别成功的组合是4-磺酸基杯(6)芳烃和HP-β-CD配对，归因于NIC与杯芳烃和环糊精之间的强相互作用，主要涉及氢键和疏水相互作用。 七、聚合物纳米粒：生物可降解的精准载体 聚合物纳米粒（PNPs）使用生物相容性和生物可降解聚合物合成，粒径范围为10至1000 nm。在这些纳米粒中，药物要么溶解、截留、包封，要么附着在纳米粒基质上。制备方法决定了是生产纳米粒、纳米球还是纳米囊。聚合物基纳米粒作为将药物、蛋白质和DNA运输到特定细胞和器官的有效载体。其纳米级尺寸有助于增强通过细胞膜的渗透并确保在血流中的稳定性。 Gan等的PCEC三嵌段共聚物纳米粒：Gan等人开发了由生物可降解聚（ε-己内酯）-聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）（PCEC）三嵌段共聚物系统组成的共递送纳米粒，负载NIC，用于静脉注射治疗肺纤维化。NIC负载纳米粒（NIC-NPs）通过乳化溶剂蒸发法制备。NIC-NP的平均粒径确定约为172 nm。载药量和包封效率分别报告约为14%和93%。释放研究在含0.5% v/v Tween 80的pH 7.4 PBS缓冲液中进行。NIC-NPs具有较慢的累积释放，约70%的药物在120小时后释放。NIC单独显示更快的释放，约90%的药物在120小时后释放。作者提到NIC-NPs增强了NIC的水溶性，促进了在水溶液中的更好分散。然而，这种改善未量化，仅依赖视觉观察。新制剂被证明同样成功，因为较低剂量的NIC-NPs（2.5 mg/kg）在逆转已建立的肺纤维化方面表现出与游离NIC（5 mg/kg）相同的功效，在小鼠腹腔注射后。 Naqvi等的壳聚糖纳米粒：Naqvi等人开发了负载NIC的壳聚糖纳米粒用于癌症治疗。壳聚糖货物用戊二醛交联，纳米粒通过使用硫酸钠作为沉淀剂的脱溶剂法制备。添加聚山梨酯80以稳定纳米粒溶液。NIC-Chi NPs的直径为100–120 nm，呈球形。NIC-Chi NPs呈现为清澈、分散的制剂，而游离NIC在水性介质中具有宏观未溶解的药物薄片。晶体研究表明，药物负载壳聚糖纳米粒表现出无定形结构，与单独NIC的结晶性质形成对比。作者认为这可能归因于反应性官能团（胺基）和药物分子之间的交联，以及它们之间的氢键和静电相互作用。释放研究在两种pH条件下进行：生理pH 7.4和内体pH 5.5。与生理条件相比，NIC在酸性条件下显示更大的释放。具体而言，在pH 7.4时，7天内仅释放15%的药物，而在pH 5.5时几乎释放90%的负载药物。作者将这种趋势归因于较低pH值时壳聚糖氨基的质子化。他们进一步解释说，血流中发生最小药物释放，大部分释放发生在NIC-Chi NPs到达轻度酸性肿瘤微环境时。NIC-Chi NPs的治疗有效性针对两种癌细胞系进行了评估：MCF-7（乳腺癌）和A549（肺癌）。获得的IC50值分别报告为8.75 μM和7.7 μM。 Bhushan等的BSA-NIC纳米粒：Bhushan等人开发了用于癌症治疗的NIC包封牛血清白蛋白纳米粒（BSA-NIC NPs）。BSA-NIC NPs使用脱溶剂法合成。乙醇用作脱溶剂剂，戊二醛用作交联剂。粒子的平均直径为199.9 nm。它们呈球形，具有均匀的粒径分布。相比之下，原始NIC显示微米级棒状薄片。X射线衍射研究显示，与单独NIC相比，BSA-NIC NPs具有无定形性质。作者指出，蛋白质反应性官能团和药物分子之间的交联机制，加上它们之间显著的氢键相互作用，可能有助于负载药物的的白蛋白粒子的无定形性质。包封效率为92.36%，NIC:BSA比例为12:25。药物释放研究在pH 7.4进行96小时。它们揭示了双相药物释放模式：前10小时内发生37.15%的初始突释，随后持续药物释放。突释归因于表面结合的药物分子，而控制释放归因于包封的药物分子。在随后的24小时内，累积释放稳步达到74.81%。4天后，累积释放达到约73%。作者将BSA-NIC-NPs在生理缓冲液中的增强稳定性归因于使用戊二醛的蛋白质纳米粒的交联机制。在水性和0.9%盐水溶液中的稳定性研究显示96小时内粒径无明显变化。BSA-NIC-NPs的IC50值确定为A549细胞5 μM和MCF-7细胞2.6 μM。裸NIC表现出非毒性作用，可能由于其不溶性。BSA-NIC NPs被证明成功诱导处理癌细胞的凋亡。 Misra等的超支化聚合物纳米粒：Misra等人合成了创新纳米粒，包封NIC（一种STAT3阻断剂）和amonafide（一种拓扑异构酶-II抑制剂），用于针对三阴性乳腺癌的靶向治疗。他们描述了通过顺序原子转移聚合合成"超支化聚合物（HSP）"的概念。该概念旨在制造HSP作为纳米载体，其中超支化大引发剂被聚合以产生核壳结构以包封这两种化合物。壳设计用于水分散，由可质子化的叔胺基团组成。同时，核心包含酸降解的缩醛基团，促进酸性条件下的药物释放。在结果中，该组合对TNBC细胞表现出协同效应。BT-549的IC50约为5 μM，MDA-MB231约为1 μM，而MCF-7和SKBR-3细胞的IC50分别约为30和20 μM。 八、纳米纤维：电纺丝编织的局部释药网络 聚合物纳米纤维由于通过电纺丝技术易于制备、可调的润湿性和弹性特性、定制的表面和界面性质以及用于质量传递的高表面体积比（实现可编程药物释放）而表现出作为药物递送系统的前景广阔的特性。它们与天然纤维状细胞外基质的相似性促进了细胞粘附，使其成为组织再生的合适平台。聚合物纳米纤维最常见的生物医学应用涉及局部递送难溶性药物，如抗生素和抗肿瘤药物，以及纳米纤维在伤口敷料开发中的使用。 Kumar和Gopinath的bPEI-NIC纳米纤维：Kumar和Gopinath开发了一种基于纳米纤维的支架，用于递送药物-聚合物复合物。亲水性支化聚乙烯亚胺-NIC（bPEI-NIC）复合物预先合成并通过与戊二醛交联稳定，然后通过电纺丝掺入复合bPEI/PEO（聚（环氧乙烷）900 kDa）纳米纤维中。所得纳米纤维具有430±47 nm的均匀直径，然后进一步与戊二醛交联以调节bPEI-NIC释放。交联程度和NIC负载水平能够通过改变药物释放机制从Fickian扩散（10秒交联纤维）到非Fickian异常传输（30秒交联纤维）来调节NIC的体外释放。然后在A549（非小细胞肺癌细胞）和U-87 MG（胶质母细胞瘤细胞）上测试开发的纳米纤维的抗肿瘤功效，显示用含增加药物剂量的纳米纤维处理时细胞活力降低。在后续研究中，作者开发了复合PEO-bPEI电纺纳米纤维，除药物外还含有银纳米粒子或叶酸功能化八角形磁铁矿纳米粒子，所有这些都进一步增强了这种纳米纤维的抗癌效果。此外，PEO用作银纳米粒子原位合成的模板，而在叶酸装饰磁铁矿纳米粒子的情况下，它们的合成和功能化需要在电纺丝程序之前进行。尽管这种组合方法在体外增强了NIC抗癌效果，以及含叶酸功能化八角形磁铁矿纳米粒子的纳米纤维的靶向递送，但这种纳米纤维的总体毒性仍需评估。 Coban等的Eudragit L100结肠靶向纳米纤维：Coban等人开发了含NIC的Eudragit L100电纺纳米纤维，单独负载药物、其与HPβCD的物理混合物，或作为NIC/HPβCD包合物。由于聚合物和NIC在低pH下均不溶，推测所得纳米纤维不会在胃pH下释放药物，但体外实验显示在酸性介质中高达53%负载药物剂量的实质性NIC释放，对于负载纯药物的纳米纤维。将环糊精添加到制剂中将酸性阶段不希望的NIC释放减少到仅15%和8%，分别取决于药物是作为物理混合物还是包合物掺入。当释放介质的pH提高到pH 7，模拟结肠环境时，由于Eudragit L 100的pH介导溶解导致纳米纤维完全崩解，药物释放在120分钟内完成。基于观察到的体外释放曲线，含HPβCD的纳米纤维可能是NIC在结直肠癌治疗中结肠靶向递送的合适载体。 九、吸入干粉制剂：直击肺部的抗病毒前沿 肺部途径长期以来一直是药物给药的方法，满足局部和全身治疗需求。它提供了众多优势，可分为生理益处，如大表面积、薄上皮膜、高血管分布和有限的酶活性，以及患者便利性因素，如非侵入性和与口服和全身药物递送途径相比的自我给药能力。六十多年来，干粉吸入器（DPIs）一直在全球范围内可靠地治疗患者。在此期间，DPI制剂的核心原则保持不变：药物被配制成粒径适合肺部沉积的粉末。 Jara等的薄膜冷冻吸入粉末：Jara等人使用薄膜冷冻（TFF）开发了NIC干粉制剂，通过吸入给药以治疗Covid-19。TFF是一种粒子工程技术，主要用于制造拟与干粉吸入器（DPIs）一起使用的可吸入粉末。这些粉末表现出 exceptional 的气溶胶性能，通过快速过冷药物-载体溶液产生。随后将冷冻材料进行冻干以消除过程中使用的溶剂。该研究使用甘露醇和L-亮氨酸来增强气溶胶化性质。使用下一代撞击器（NGI）评估NIC吸入粉末的气溶胶性能。粉末显示86.0%±2.7%的细粒子分数（FPF）。与其他使用高压均质和喷雾干燥等技术制造的NIC吸入器相比，这是一个显著更高的值。获得的质量中值空气动力学直径（MMAD）约为1 μm，使其能够到达级联撞击器的最后阶段。作者的目标是靶向深肺区域以覆盖可能被SARS-CoV-2感染的大多数表面，这一结果表明用该制剂可以实现。在雌性Sprague-Dawley大鼠中进行了为期三天的多剂量耐受性和暴露研究。给药剂量为每只大鼠每天200 μg，连续三天。虽然有轻度至中度炎症的迹象，但总体评估认为该制剂是安全的。叙利亚仓鼠给予8.7或17.4 mg/kg的NIC吸入粉末（分别相当于145和290 μg/kg的纯NIC）。粉末使用Penn-Century干粉吹入器TM DP-4气管内给药。该装置被激活三次，每次输送200 μL空气。从体内血浆药代动力学参数可以明显看出，NIC被快速吸收和清除，导致稳定、低水平。这种快速吸收和清除在安全性和最小化全身副作用方面被视为有利。对血浆数据进行了非房室分析。两种给药剂量的AUC/剂量相似（8.6和8.4），清除率也在相同范围内（116和119 mL/h）。血浆Cmax值分别为较低和较高给药剂量159 ng/mL和590.3 ng/mL。报告的AUClast值分别为较低和较高剂量83.3 ng·h/mL和237.1 ng·h/mL。体内肺部的药代动力学参数如下：两种剂量的Tmax保持一致，报告为0.25小时。Cmax值分别为20.5和37.2 μg/g湿组织，而AUClast报告为较低和较高剂量分别为72.1和37.5 μg·h/g湿组织。 有趣的是，作者观察到2小时后，较低给药剂量表现出更高的AUC0-24，而没有达到更高的Cmax。他们假设给予更高剂量的粉末可能改变了用于给仓鼠给药的干粉吹入器的气溶胶化特性。通过肺部吹入加倍NIC剂量几乎使其Cmax加倍，但也使血浆AUC0-24h增加了一倍以上。这表明药物从血浆中清除增加，而不是保留在肺组织中。这支持了作者的论点，即较高剂量可能将粉末沉积在较大的气道中，通过增加清除来影响药代动力学。这种方法可以减少首过代谢。作者强调，为了对SARS-CoV-2的治疗功效，NIC吸入粉末应达到超过0.154 μg/g的浓度。他们的制剂在24小时内以较低剂量超过肺组织中该浓度约15倍，以较高剂量超过2倍。此外，NIC吸入粉末在至少24小时内维持高于IC50和IC90值的浓度。 Brunaugh等的NIC-hLYS复合粒子：Brunaugh等人开发了含NIC和人溶菌酶（hLYS）的复合粒子，用于通过干粉吸入器、雾化器和鼻喷雾将NIC递送到上下气道，靶向冠状病毒感染。干粉使用喷雾干燥技术获得，这是一种广泛研究的用于生成理想肺部递送粒子的方法。组氨酸（作为缓冲剂）、蔗糖（作为冻干保护剂）和聚山梨酯80（作为表面活性剂）被用于创建稳定且可分散的制剂。优化制剂的几何中值直径小于5 µm。选择市售干粉吸入器（DPI）TwinCaps（Hovione）用于NIC-hLYS的吸入递送。NIC-hLYS以每60 mg总粉末驱动136.0±4.3 µg NIC的细粒子剂量递送（即空气动力学直径小于5 µm的回收药物质量）（含0.7% NIC）。对于需要机械通气的患者，使用可集成到呼吸机回路中的AerogenSolo振动网雾化器评估NIC-hLYS粒子。将NIC-hLYS粉末在0.45%氯化钠中复溶至25 mg/mL浓度（相当于175 µg/mL NIC），在2分钟运行时间后导致62.3±3.7 µg NIC的细粒子剂量递送。此外，使用AerogenSolo装置可以有效发射一系列浓度（10至100 mg/mL）。这种灵活性对儿科患者和肝肾功能不全者有利，因为剂量可以相应调整。作者还建议通过鼻喷雾递送制剂。这是因为上呼吸道的上皮细胞，特别是鼻道，与下呼吸道相比表现出显著更高的ACE2受体表达。这种更高的表达表明这些组织可能更容易感染SARS-CoV-2。通过喷雾模式和羽流几何分析评估了通过鼻喷雾给予NIC-hLYS制剂的潜力。NIC-hLYS粉末在0.45%氯化钠中以10至50 mg/mL浓度复溶，并使用VP7 Aptar鼻喷雾装置分配。在所有测试浓度下均实现了均匀的喷雾模式和适合鼻腔给药的适当羽流角度。选择略微低渗的复溶介质并应用于体内研究以增强吸收，并可能促进NIC-hLYS的鼻-脑渗透。在模拟肺液介质中对比了空气动力学直径约2 µm的NIC-hLYS粒子的溶解速率与不含hLYS的NIC粒子。制剂中hLYS的存在导致略微加速的溶解速率，82.1%的沉积NIC剂量在6小时内溶解。尽管制剂进行了体内测试，但没有提供药代动力学（PK）数据。NIC-hLYS粒子的体内功效在MERS-CoV和SARS-CoV-2的致死感染模型中进行了评估。使用HDDP-4转基因小鼠检查MERS-CoV的影响，而使用HACE-2转基因小鼠研究对SARS-CoV-2的影响。制剂以各种剂量（高达240微克/kg）鼻内给药。在MERS-CoV和SARS-CoV-2感染模型中，与未接受治疗的感染小鼠相比，NIC-hLYS治疗的小鼠肺组织表现出较低水平的间质性肺炎。hLYS和微粉化NIC在共制剂中的组合导致抗冠状病毒效力增加四倍，抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）效力增加两倍，与单独NIC粒子相比。 十、3D打印技术：精准制造的个性化给药 3D打印技术在制药领域获得了越来越多的关注，用于制造不同的药物递送系统和剂型，在文献中通常被称为printlets（即3D打印片剂）。该技术基于逐层制造数字化设计的物体，主要用于制造口服剂型，提供诸如按需制造、剂量灵活性以及可能在层的预定部分策略性掺入不同药物等益处。产品制造可以在较少的加工步骤中获得，从而改善3D打印剂型的质量。 Pistone等的直接粉末挤出3D打印片剂：Pistone等人应用直接粉末挤出（DPE）3D打印技术生产提供NIC持续释放的printlets。这种创新的一步技术使得使用3DForMe 3D打印机在180°C下挤出含NIC（10%，w/w）的粉末混合物、作为载体聚合物的Hypromellose、作为增溶和络合剂的HP-β-CD以及作为增塑剂的PEG 6000。打印过程引起的热和机械应力未干扰NIC的化学稳定性。printlets的固态表征揭示了NIC的完全无定形化，可能有利于NIC/HP-β-CD/Hypromellose三元复合物的形成，显著增强了药物溶解度。尽管由于打印过程中原材料的脱混，挤出的长丝在NIC含量方面显示一些变化（6.34–13.57%，w/w），但这在printlets中得到了补偿，其特征为可接受的重量的变化和药物含量，以及 exceptional 的硬度和低脆性。在开发的printlets中，药物保持无定形和化学稳定长达3个月。含HP-β-CD的制剂在24小时内实现完全NIC释放，而在不含HP-β-CD的制剂中，同一时期释放的药物量范围为65%至70%，需要48小时才能完全释放。 Real等的熔融固化3D打印胃滞留片剂：Real等人使用熔融固化3D打印技术开发了负载NIC的漂浮3D printlets，旨在治疗幽门螺杆菌感染。为了改善药物溶解度，首先使用Poloxamer 188作为稳定剂对NIC进行湿磨，药物与表面活性剂比例为1:1， resulting in nanocrystals of 188.5 nm in size and a PDI of 0.186。使用人胃腺癌细胞系（ATTC CRL-1793TM）和永生化人胃上皮细胞进行的生物相容性研究表明，与未研磨药物相比，NIC纳米晶体的毒性降低，这归因于纳米化过程中Poloxamer 188对药物粒子的涂覆。遗憾的是，作者未研究NIC纳米化如何影响其对H. pylori的抗菌活性。然后将纯药物和冷冻干燥的NIC纳米晶体通过熔融掺入基于Gelucire 50/13的墨水，允许在可打印墨水中掺入高达25%（w/w）的药物剂量而不损害NIC纳米晶体结构。3D打印在47°C进行，允许最初在注射器内为固体的墨水转变为具有适合粘度的半固体材料，以通过针头挤出，在打印床上形成不塌陷的长丝。在室温下固化后，重复该过程逐层进行，直到实现所需的3D形状。用含药物纳米粒子的墨水获得的printlets显示控制释放长达12小时，而用纯药物配制的printlets中NIC的释放不完整，在12小时内达到不到20%的掺入药物剂量。最后，在犬中证明了开发的printlets长达180分钟的胃滞留。所提出的技术结合了NIC纳米化产生的增加溶解度和溶出的优势，以及便利的纳米晶体粉末处理、剂量定制和胃滞留功能。然而，这种开发的负载NIC的printlets的确切治疗潜力仍需进一步研究。最后，3D打印药物的监管框架和充分的质量保证协议仍需定义，以解决所有可能的风险并提供安全有效的药物。 十一、讨论与展望：从实验室到临床的距离 NIC最初由拜耳在20世纪50年代末作为灭螺剂开发和上市，而对人体绦虫的治疗效率后来被发现，导致其于1962年注册为Yomesan咀嚼片。然而，最近的研究揭示了NIC的多效性药理活性，归因于其调节多种信号通路和生物过程的能力，导致抗癌活性、代谢调节活性、免疫治疗活性、抗病毒和抗菌活性。因此，已做出重大努力通过扩展其治疗适应症来重新定位NIC，特别关注其抗癌和抗病毒活性。尽管"药物重新定位"是一种通过较低成本和时间限制实现已知药物新生物学效应发现的策略，但它并非没有风险。对于NIC，主要风险在于药物的特定理化性质和相关的低口服生物利用度。当用于治疗绦虫感染时，NIC口服给药剂量高达2g，由于其局部作用于胃肠道而呈现功效和安全性，因为其肠道吸收有限，吸收部分被肾脏迅速消除。然而，为了治疗癌症或作为抗菌剂，需要NIC的全身递送。Schweitzer等人测试了NIC与恩杂鲁胺联合用于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。即使以最大耐受剂量500 mg每日三次给予NIC，患者中的Cmax范围为35.7至182 ng/mL，显著低于临床前抗癌效果研究中确定的有效IC50值330 ng/mL。这个例子清楚地强调了开发新的先进NIC制剂的必要性，能够增加溶解度并因此增加药物的口服生物利用度，或以控制方式提供局部药物释放，在作用部位提供所需的药物浓度。 在本综述中，我们总结了用于缓解NIC低口服生物利用度的不同制剂方法。使用了不同的方法，从NIC化学修饰和前药合成、固体分散体和共晶的制剂，到新型纳米尺寸药物递送系统如纳米晶体、胶束、聚合物和脂质纳米粒以及环糊精和树枝状聚合物、3D打印片剂和纳米纤维的开发。 图3 本综述报道的NIC制剂类型分布 图3展示了本综述中开发和分析的制剂类型分布。衍生物有轻微的优势，没有一种制剂因数量丰富而突出。关于给药途径，在测试的56种制剂中，24种未指定给药途径或限于初步研究。图4描绘了剩余33种制剂的给药途径。将NIC配制成口服途径有明显的趋势。这并不奇怪，因为它代表了患者最依从的途径。 图4 本综述报道的制剂的NIC给药途径 一般而言，开发的每种系统都对NIC递送呈现了一些益处，然而，很难确定最有效的方法。确实，研究之间存在众多变量，阻碍了直接比较。这些包括动物模型、给药剂量、溶剂、实验期间pH水平的变化、在某些研究中使用增溶剂如Tween 80而在其他研究中不使用，以及多种不同的治疗目标。NIC纳米化和包合复合物形成似乎特别有效，如Ye等人、Real等人、Pistone等人、Coban等人、Lodagekar等人、Costabile等人、Bai等人和Yang等人所证明。这种方法能够增强NIC溶解度并将其掺入更先进的制剂如3D printlets中，实现剂量个体化，或纳米纤维可以在癌症手术后植入体内，以可控方式局部释放药物从而防止转移。遗憾的是，所有这些方法仍处于概念验证水平，需要进一步研究——考虑到药代动力学、药效学和毒理学研究的成本，这对学术界可能具有挑战性。可能，制药工业应该更多地参与。 在这方面，令人惊讶的是没有更多尝试开发NIC的自（微）乳化制剂（SMEEDS）。使用油作为溶剂与表面活性剂和共溶剂结合可能有助于NIC的溶解度并增强其口服生物利用度，如Zhang等人所证明。这种制剂适合口服给药（作为软明胶胶囊）或注射，具有使NIC从学术研究转化为临床应用的最高潜力。另一个重点应放在NIC的抗病毒活性上，需要通过吸入在肺部局部给予药物剂量。目前，只有少量研究解决这个问题。此外，研究肺部递送用于全身治疗是有必要的，以规避NIC被肝酶降解。另一个相关考虑是直肠递送，主要是为了减轻NIC的葡萄糖醛酸化，而且也是为了增加其溶解度，因为NIC的溶解度随pH值增加而增加。将这些递送方法纳入NIC治疗研究可以为优化其全身效果同时最小化代谢和增强其生物利用度提供有价值的见解。然而，进行彻底的研究和临床试验以评估这些递送方法对NIC的安全性、功效和可行性并确保其在临床环境中的实用性至关重要。 此外，Barbosa在其综述论文中列出的许多当前研究通过将NIC作为硬明胶胶囊或作为市售咀嚼片（Yomesan）给药进行，清楚地揭示了这种常规制剂的效率缺乏，迫切需要新的更高效的制剂。目前，嵌入Poloxamer基热可逆凝胶中的脂质体NIC似乎是进一步转移到临床实践中最可能的制剂。将药物掺入脂质体与制剂的热凝胶特性相结合，确保药物向皮肤局部延长递送以治疗黑色素瘤，而不将药物暴露于全身循环，从而避免全身副作用。然而，这种制剂的真正治疗潜力必须通过广泛的临床试验来验证。 十二、结语：老药新用的制剂破局之路 对重新定位NIC存在重大兴趣，这从众多增强其溶解度并因此改善其生物利用度的努力中可见一斑。许多研究报告了溶解度的显著进步，一些甚至在体内给药后证明了改善的药代动力学。这些研究的很大一部分未进行体内药代动力学评估，而是基于体外结果。因此，体内观察到的增强仍未得到证实，需要进一步验证。NIC的命运不仅由其溶解度决定，还由其在肠道和肝脏中的大量首过代谢决定，如研究所示，因此体外结果难以在体内重复。鉴于这些研究之间的相当大的可变性，确定最有前途的制剂仍然具有挑战性。尽管如此，仍有额外探索和新试验的空间，包括探索替代给药途径如局部、肺部或直肠递送，以及研究不同制剂类型如软明胶胶囊。 📊 核心要点回顾 成药瓶颈：NIC的水溶性仅5–8 μg/mL（BCS II类），口服生物利用度大鼠5.5%、犬仅0.54%；血浆蛋白结合率>99%，肠道UGT代谢率是肝脏的10倍，首过效应严重。十二大制剂策略全景：（1）化学衍生物修饰溶解度提升最高达8000倍；（2）无定形固体分散体实现60–70倍增溶；（3）共晶工程通过非共价键合改善固态性质；（4）纳米晶实现100%载药；（5）胶束提供核壳庇护与靶向；（6）纳米杂化材料（介孔硅/粘土/水滑石）利用无机-有机协同；（7）脂质纳米粒/脂质体/纳米乳借助淋巴吸收规避首过；（8）环糊精包合实现分子级增溶；（9）聚合物纳米粒提供生物可降解精准载体；（10）纳米纤维实现局部可控释放；（11）吸入干粉直击肺部抗病毒；（12）3D打印实现个性化剂量定制。临床转化差距：大多数制剂仍处于概念验证阶段，缺乏系统的PK/PD和毒理学研究；自微乳化制剂（SMEEDS）和直肠递送等潜力方向尚未充分探索；脂质体温敏凝胶是目前最接近临床转化的制剂形式。制剂研发启示：对于高LogP、高首过代谢的BCS II类药物，单一增溶策略往往不足以克服生物利用度瓶颈，需要"增溶+代谢保护+靶向递送"的多维组合策略；同时，给药途径的选择应与治疗适应症精准匹配——抗癌需全身暴露，抗病毒需肺部局部高浓度，抗黑色素瘤则需皮肤靶向滞留。