Cytarabine

一 疾病概述 急性髓系白血病（AML）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人中最常见的急性白血病形式，其特征是外周血、骨髓（BM）和/或其他组织中髓系原始细胞的克隆性扩增。AML以及骨髓增生异常综合征（MDS）的发病率随着年龄的增加而上升。目前研究表明确定会增加AML风险的环境因素包括长期接触石油化工产品、溶剂（如苯）、杀虫剂、以及电离辐射等。 二 诊断与预后分层 1 AML诊断 血常规:白细胞计数可高、可低或正常，分类可见原始和幼稚髓细胞;血红蛋白和血小板常降低。 骨髓穿刺涂片:骨髓增生明显活跃或极度活跃，原始细胞≥20%，伴有不同程度的病态造血。 细胞化学染色:常用的有过氧化物酶(POX)染色、苏丹黑B(SB)染色、非特异性酯酶(NSE)染色等，有助于白血病细胞类型的鉴别。 免疫表型分析:通过流式细胞术检测白血病细胞表面抗原，有助于确定白血病细胞的来源和分化阶段，对诊断、分型和预后评估有重要意义。常见的髓系抗原包括CD13、CD33、CD117等。 细胞遗传学和分子遗传学检查：染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）、NGS测序分析染色体结构变异和FL3T-ITD等基因突变，有利于AML预后分层和治疗[2]。 2 AML预后分层 染色体核型和分子标志物是预测AML缓解率、复发风险和总生存期（OS）的最重要因素，NCCN指南采用欧洲白血病网（ELN）的风险分层建议，基于细胞遗传学、分子遗传学以等检测，将急性髓系白血病（AML）的预后分层分为三类： 图1 AML预后分层[2] 三 治疗方案 （一）APL治疗 APL是急性髓系白血病（AML）的特殊亚型，占成人AML的10%-15%。核心特征是骨髓中异常早幼粒细胞大量增殖，这些异常的细胞无法正常成熟为白细胞，还会抑制正常造血功能，导致贫血、出血、感染等问题。 1 低风险（白细胞数目≤109） 诱导治疗 首选方案：ATRA（全反式维甲酸）+每日ATO（ATO）、ATRA+间歇性ATO 特定情况使用：ATRA+伊达比星、ATRA+吉妥珠单抗奥唑米星 第28天血细胞计数恢复正常（血小板>100×109/L，中性粒细胞绝对计数[ANC] >1×109/L）；进行骨髓穿刺和活组织检查，原始细胞<5%，无异常早幼粒细胞增多，进入巩固治疗。 巩固治疗 需采用与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表： 图2 低风险APL患者诱导与巩固治疗方案 2 高风险（白细胞数目＞109）但无心脏问题 诱导治疗 首选方案：ATRA+伊达比星+ATO、ATRA+ATO（每日或间歇）+吉妥珠单抗奥唑米星 特殊情况使用（砷剂不可使用）：ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷、ATRA+伊达比星 与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表： 图3 高风险但无心脏问题APL患者诱导与巩固治疗方案 3 高风险（白细胞数目＞109）但存在心脏问题 诱导治疗 Low EF（低射血分数）：ATRA+ATO（每日或间歇）+吉妥珠单抗奥唑米星 QTcF（心率校正后的QT间期）延长：ATRA+吉妥珠单抗奥唑米星、ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷、ATRA+伊达比星 与诱导方案配套的巩固方案，具体巩固方案见下表： 图3 高风险但存在心脏问题APL患者诱导与巩固治疗方案 注： Low EF（低射血分数）：表明可能存在心肌收缩力减低，心脏收缩功能下降，是心力衰竭的一个迹象； QTcF（心率校正后的QT间期）：QTcF延长时，可能提示心脏复极化异常，增加心律失常的风险。 巩固后治疗： 在巩固治疗结束时，应对血液样本进行PCR检测PML::RARα，以确认分子学完全缓解。 若PCR结果为阴性，进行维持治疗；若PCR结果为阴性，进入首次复发治疗。 图4 APL患者巩固后治疗方案 首次复发治疗 早期复发（<6个月），且既往接受过ATRA+ATO（未使用蒽环类药物）： 采用蒽环类药物为基础的方案或 吉妥珠单抗奥佐米星。 既往未接触过ATO，或早期复发（<6个月）且既往接受过 ATRA+含蒽环类药物： 采用ATO ± ATRA ± 吉妥珠单抗奥佐米星。 接受ATO治疗后晚期复发（≥6个月）： 采用ATO ± ATRA ±（蒽环类药物或吉妥珠单抗奥佐米星）。 若未达到形态学缓解，患者则需进行临床试验或者异体造血干细胞移植（Allo-HCT）。 若达到形态学缓解，考虑中枢神经系统（CNS）预防：进行鞘内化疗（甲氨蝶呤或阿糖胞苷）。之后使用骨髓样本进行PCR检测，根据结果决定后续治疗。 若PCR阴性，患者进行自体造血干细胞移植（Auto-HCT）或者ATO巩固；若PCR阳性，则需进行Allo-HCT。 图5 APL患者复发治疗方案 （二）AML治疗 诱导治疗方案 适合强化诱导治疗患者的治疗方案 1 良好或中等风险AML患者治疗 CBF-AML 核心结合因子急性髓系白血病（CBF-AML）是指伴有t(8;21)或inv(16)/(t16;16)等特定染色体易位的AML。 图6 有利或中等风险AML患者诱导治疗方案 首选方案：标准“7+3”方案（连续使用7天阿糖胞苷+前3天柔红霉素或伊达比星）+吉妥珠单抗奥唑米星。 其他推荐方案：标准“7+3”方案、FLAG-IDA方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子G-CSF+伊达比星）联合吉妥珠单抗奥唑米星（对>60岁患者慎用）。 特定情况下有用：对于不能耐受蒽环类药物的患者，可考虑FLAG+吉妥珠单抗奥唑米星。 通过分子突变定义的预后良好AML或其他中等风险AML 首选方案：标准 “7+3”方案。 其他推荐方案：FLAG-IDA方案（对>60岁患者慎用）、FLAG-IDA+吉妥珠单抗奥唑米星、CLAG-M（克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSF+米托蒽醌，对>60岁患者慎用）。 伴有FLT3突变的AML 标准 “7+3”方案+米哚妥林（适用于FLT3-ITD或TKD突变的患者）、标准 “7+3”方案+奎扎替尼（仅适用于FLT3-ITD）。 后续进入阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导。 2 不良风险患者治疗 CBF-AML以外的治疗相关AML、既往MDS/CMML、具有符合MDS的细胞遗传学或分子学改变。 注： 治疗相关AML：指因既往接受化疗、放疗或其他细胞毒性治疗后继发发生的急性髓系白血病；MDS：骨髓增生异常综合征；CMML：慢性粒单核细胞白血病。 首选方案：CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素双药脂质体制剂）（年龄≥60）、标准“7+3”方案（年龄＜60） 其他方案：地西他滨（第1-5天）+维奈托克、阿扎胞苷+维奈托克、CLIA +维奈托克、FLAG-IDA+维奈托克（>60岁患者慎用） 不伴有TP53突变/17p缺失的高危AML 无首选方案，建议进行临床试验 其他方案：标准“7+3”方案、CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素双药脂质体制剂）、FLAG-IDA方案（对>60岁患者慎用）、地西他滨（第1-5天）+维奈托克、阿扎胞苷+维奈托克、CLAG-M、CLIA +维奈托克、FLAG-IDA+维奈托克（>60岁患者慎用） 伴有TP53突变/17p缺失的高危AML 首选方案：临床试验 根据接受治疗方案的不同，后续分别进入阿糖胞苷的诱导治疗后的随访和再诱导治疗或低强度诱导治疗后的随访。 图7 不良风险AML患者诱导治疗方案 不适合或拒绝强化诱导治疗患者的治疗方案 1 伴有IDH1突变的AML 首选方案：阿扎胞苷+维奈托克、阿扎胞苷+艾伏尼布（靶向IDH1突变的口服抗癌药，抑制异常的IDH1酶活性）、地西他滨+维奈托克 其他方案：艾伏尼布单药使用 特定情况下使用：剂量阿糖胞苷（LDAC）+维奈托克（既往使用过HMA（去甲基化药物）患者）、阿扎胞苷或地西他滨（维奈托克禁忌症患者）、IDH1抑制剂—奥鲁他尼布（QT间期延长，不适合首选方案，也不适合艾伏尼布用药条件） 2 不伴有IDH1突变的AML 首选方案：阿扎胞苷+维奈托克、地西他滨+维奈托克 其他方案：克拉屈滨+LDAC+Venetoclax 特定情况下使用：低剂量阿糖胞苷（LDAC）+维奈托克（既往使用过HMA患者）、阿扎胞苷或地西他滨（维奈托克禁忌症患者）、LDAC+格拉吉布、吉瑞替尼+阿扎胞苷（FLT3突变患者）、恩西地平+阿扎胞苷（IDH2突变患者）、吉妥珠单抗奥佐米星（CD33阳性患者） 阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导 诱导治疗14-21天之后，根据骨髓穿刺和活检结果，患者后续进行不同治疗： 若骨髓中存在残留病变，需进行再诱导 传统化疗：如标准“7+3”、“5+2”或单用阿糖胞苷 针对特定基因突变的联合方案：标准“7+3”方案+米哚妥林（FLT3突变（ITD或TKD） 患者）、标准“7+3”或“5+2”方案+奎扎替尼（FLT3-ITD突变） 去甲基化药物联合方案：阿扎胞苷或地西他滨+维奈克拉 首选且仅限在初次诱导治疗时已使用此方案，且患者属于特定高危类型：CPX-351 若骨髓处于增生低下状态 注： 骨髓处于增生低下：化疗药物起作用，在杀死肿瘤细胞的同时，会抑制骨髓造血细胞的增殖和分化。 等待血细胞计数恢复后续再次进行骨髓穿刺和活检，检测缓解程度。 若有缓解，则进行巩固治疗或继续低强度治疗; 若对诱导治疗无反应，进行Allo-HCT。若无临床试验可考虑使用阿糖胞苷±蒽环类药物；若不适合移植，则进入“复发/难治性疾病治疗”，或进行最佳支持治疗。 图8 阿糖胞苷诱导后的随访和再诱导 低强度诱导治疗后的随访 进行骨髓穿刺和活检和微小残留病灶（MRD）评估，以确认疾病状态（是否达到缓解）。 治疗有效，获得缓解：进行Allo-HCT或继续低强度治疗，最后进行维持治疗 治疗无效，无缓解：进入“复发/难治性疾病治疗”，或进行最佳支持治疗。 图9 低强度诱导治疗后的随访 巩固治疗方案 患者在完成诱导治疗并获得完全缓解后，根据其最初的疾病风险分层来选择后续的巩固治疗方案，以清除残留病灶、预防复发。 1 良好风险 阿糖胞苷±妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者） 阿糖胞苷（5或7天）±柔红霉素或伊达比星或米托蒽醌（适用于年龄≥60岁） 阿糖胞苷+柔红霉素或伊达比星+妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者） AML伴FLT3突变 Allo-HCT（对于FLT3-ITD突变者优先使用） 阿糖胞苷+米哚妥林 阿糖胞苷+奎扎替尼 2 中等风险 阿糖胞苷、阿糖胞苷+柔红霉素或伊达比星+妥珠单抗奥唑米星（仅在诱导治疗阶段已使用过妥珠单抗奥唑米星的患者）、Allo-HCT 3 不良风险 首要方案：Allo-HCT 其他方案：阿糖孢苷、CPX-351（仅在诱导期使用过首选）、FLAG-IDA（>60岁的患者慎用，仅在诱导期使用过首选）、继续使用较低强度方案进行诱导 巩固治疗之后，可考虑进行Allo-HCT（之前未进行）或后续进入维持治疗或者监测阶段。 维持治疗方案 1 化疗后的维持治疗 非CBF-AML患者：已完成诱导化疗（可能接受过部分巩固治疗），目前处于缓解期。 首选考虑口服阿扎胞苷，直至疾病进展或出现不可接受的毒性 有FLT3突变病史的患者：曾接受过FLT3抑制剂治疗 优选奎扎替尼（FLT3-ITD突变）、米哚妥林（FLT3-ITD或TKD突变）。 2 Allo-HCT后的维持治疗 移植后处于缓解期且有FLT3突变的患者：吉瑞替尼（尤其适用于移植前未达到MRD阴性的CR1患者）、索拉非尼（仅用于FLT3-ITD）、米哚妥林、奎扎替尼（仅用于FLT3-ITD）。 移植后处于缓解期且有高危特征AML病史的患者：低剂量地西他滨+ G-CSF 复发或难治性疾病治疗方案 1 首选方案：临床试验 2 靶向治疗方案 FLT3-ITD突变AML的治疗：吉瑞替尼、HMA（阿扎胞苷或地西他滨）+索拉非尼、Quizartinib；FLT 3-TKD突变AML的治疗：吉瑞替尼；IDH2突变AML的治疗：恩西地平；IDH1突变AML的治疗：艾伏尼布；CD33阳性AML的治疗：妥珠单抗奥唑米星；KMT2A基因重排AML的治疗：瑞维美尼；NPM1突变AML的治疗：瑞维美尼 3 高强度治疗 克拉屈滨+阿糖胞苷+G-CSF±（米托蒽醌或依达比加群酯）、阿糖胞苷±（柔红霉素或伊达比星或米托蒽醌）、氟达拉滨+阿糖胞苷+G-CSF±依达拉滨±维奈托克、依托泊苷+阿糖胞苷±米托蒽醌、氯法拉滨±阿糖胞苷±依达拉滨、CLIA（克拉屈滨+伊达比星+阿糖胞苷）+维奈托克 4 低强度治疗 HMA（阿扎胞苷或地西他滨）、LDAC、(HMA或LDAC）+维奈托克 监 测 常规血液学监测：完成治疗后最初2年，每1-3个月进行一次全血细胞计数（CBC）和血小板检查；第3年至第5年，延长至每3-6个月检查一次。 骨髓检查：仅当外周涂片异常或出现血细胞减少时进行骨髓穿刺和活检 确认分子学完全缓解并监测分子学复发，如监测患者体内MRD。 基因组的变异检测在各种肿瘤类型中越来越多的用于诊断和治疗指导，基因靶向技术结合高通量测序在急性髓系白血病（AML）的诊断、预后评估、治疗指导和疾病监测中发挥着重要的作用。NGS在AML中检测出多个致病胚系变异（如RUNX1、GATA2等）与体细胞变异（如FLT3、TP53等），为AML的分子亚型分类提供依据同时还有助于家庭风险评估、遗传咨询[3,4]。基因靶向技术结合高通量测序还能够以极高的灵敏度检测MRD（检测到特定基因突变残留，如FLT3-ITD或NPM1），能更加精准区分高危与低危患者[5,6]。 伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。 附表1： 产品简介 血液肿瘤液相基因芯片 TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基础型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。 数据表现 杂交与清洗试剂盒v2 简介 产品概述 伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。该试剂盒由4种缓冲液组成，分别为Hyb Buffer、Bingding Buffer、Wash Buffer 1和Wash Buffer 2，所有试剂均为1x缓冲液，可以直接使用，同时清洗步骤仅需3步，整个操作流程更加便捷。 基本捕获性能 使用NA12878和NA24694 DNA标准品，分别采用不同大小的Gene Panel对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和v2进行比较。结果显示，在不同大小的 Gene Panel 中， v2试剂盒的中靶率和均一性与v1试剂盒表现基本一致，v2试剂盒表现略好。 低频变异检测 使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和 v2 进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。 a. 基本QC 采用300Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2略优于v1。 b. 变异检测 v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。 参考文献： NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Acute Myeloid Leukemia(2026 Version 2). 2025成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南 Churpek JE, Pyrtel K,et al. Genomic analysis of germ line and somatic variants in familial myelodysplasia/acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Nov 26;126(22):2484-90. doi: 10.1182/blood-2015-04-641100. Rio-Machin A, Vulliamy T, et al. The complex genetic landscape of familial MDS and AML reveals pathogenic germline variants. Nat Commun. 2020 Feb 25;11(1):1044. doi: 10.1038/s41467-020-14829-5. Jongen-Lavrencic M, Grob T, et al. Molecular Minimal Residual Disease in Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1189-1199. doi: 10.1056/NEJMoa1716863. Dillon LW, Gui G, et al. DNA Sequencing to Detect Residual Disease in Adults With Acute Myeloid Leukemia Prior to Hematopoietic Cell Transplant. JAMA. 2023 Mar 7;329(9):745-755. doi:10.1001/jama.2023.1363. 关于伯科 伯科生物是一家专注于DNA/RNA合成技术的生命科学上游企业，致力于面向基因组学与合成生物学的新技术开发与应用转化，为构建精准诊疗和临床转化体系提供工具平台。依托自研自造的DNA/RNA合成平台，为医疗健康、生物制药等领域提供底层技术支持，公司产品线涵盖NGS测序、长读长测序、PCR平台检测、CRISPR基因编辑、以及RNA干扰等领域。现已在国内搭建了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。 伯科生物的各种型号的多功能Oligo合成仪已完成自研自造，深度优化的硬件和软件系统可满足从科学试验、分子检测、药物研发等不同的合成需求。不同类型的Oligo合成仪可进行pmol~mmol的oligo合成，开展不同类别、规格、长度和修饰的高品质DNA和RNA Oligo合成，满足不同领域的应用需求。 未来，依托合成生物学的底层技术工具平台，伯科生物将向基因治疗、核酸药物、DNA存储、DNA材料学、分子育种等领域积极拓展，为实现“精益求精创新，为人类美好生活”的企业使命而努力。

引言 慢性髓系白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病。大多数 CML 病例均携带费城染色体（Ph），这是一种特征性的染色体易位，其结果是形成了具有致癌性的 BCR-ABL1 融合基因。该基因编码的异常蛋白会持续激活酪氨酸激酶信号通路，从而驱动白血病细胞恶性增殖。尽管靶向 BCR-ABL1 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改变了 CML 的治疗，显著延长了患者的生存期，并使许多患者获得了深度缓解，但对于进展期 CML 患者，其疗效仍然有限。 近日，来自美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心 Michael J. Mauro 教授在 Blood 期刊发表了题为「How I Treat Advanced Phases of CML」的综述性文章[1]，系统阐述了从精准识别进展期患者、优化分期分类，到个体化选择 TKI 联合化疗、免疫治疗以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的综合管理策略，并结合真实病例深入探讨 CML 耐药机制、合并症处理及无治疗缓解（TFR）等前沿问题。「丁香园血液时间」特对此进行了系统整理，旨在与各位读者一同交流学习。 CML 进展期诊疗现状 BCR::ABL1 融合基因是 CML 的核心驱动因子。为了达到 TFR，TKI 药物研发与探索不断发展，TKI 治疗方案不断优化，CML 患者获得了极高的缓解率，部分患者甚至能够停药，并达到功能性治愈的可能。在医疗条件发达的地区，大多数 CML 患者在慢性期经常规体检偶然确诊。瑞典癌症登记处的研究结果显示，TKI 时代 CML 患者生存率已显著改善[2]。EUTOS 登记数据进一步证实[3]，初诊时处于进展期（包括加速期和急变期，分别占比 3.5% 和 2.2%）的患者比例显著降低，表明在识别和控制进展期 CML 方面已取得重大进展。 然而，这种发展在全球范围内并不均衡。中低收入国家常规医疗保障不足，导致诊断延迟、治疗和疾病监测受限，初诊即进展期的患者比例增加。并且，不同情境下进展（新发和由慢性期逐渐进展）和不同治疗方案的 CML 预后不同。 新发的加速期 CML 因进展时的特征差异（孤立克隆进化或高原始细胞计数），预后各不相同，但目前的整体预后更接近慢性期。而急变期患者的中位总生存期（OS）仅约 1 年，因此新发进展期 CML 病例预后可能优于慢性期进展者。Ph+ 急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗进展使得 CML 急淋变的患者获益明显增加，可通过治疗后桥接 allo-HSCT 显著改善生存；而 CML 急髓变（发病率是急淋变的 2 倍）仍缺乏标准治疗方案，TKI 联合化疗可作为移植前桥接方案。 CML 高危识别及分期演变 病例 1： 一例 45 岁男性 CML 患者，初诊时表现为无症状性白细胞增多（白细胞计数约 40 x 109 /μL），伴核左移但无原始细胞，体格检查未见脾肿大。骨髓细胞遗传学分析确诊为经典 Ph+ CML [23 个分析的细胞均为 46，XY，t（9;22）（q34;q11.2）]。骨髓形态学未见原始细胞增多，但 B 淋系原始细胞出现小梁旁聚集。根据 Sokal 积分和 EUTOS 模型评估为低危慢性期，患者开始接受达沙替尼 100mg /日治疗。3 个月后评估病情，患者达到形态学缓解，BCR::ABL 转录本减少 > 2 个对数值，符合预期疗效。然而在 6 个月时，疾病意外地进展为急淋变，分子检测揭示 T315I 耐药突变及额外的 BCOR1、RUNX1 基因组异常。 风险分层方面： 在 CML 的诊断与风险分层领域，评估体系经历了显著演变：传统风险模型（如 Sokal、EUTOS、ELTS）主要依据可能随时间恶化的连续临床变量（如嗜碱性粒细胞比例、血小板计数和脾脏大小）来定义慢性期风险及进展期疾病；而随着诊断技术的进步，当前焦点已转向对疾病进展有明确影响的离散变量，包括存在于 Ph+ 克隆中的额外染色体异常（ACA）、Ph- 细胞中的克隆性染色体畸变（CCA/Ph-）以及通过下一代测序（NGS）发现的 BCR::ABL1 以外的不良突变（即额外基因组异常，AGA）。 高风险 ACAs [ 如 +8、+Ph、i（17q）、+17、+19、+21、3q26.2、11q23、−7/7q 异常和复杂核型 ] 的存在显著增加死亡风险，尤其在原始细胞计数较低时更为突出，这提示即使患者处于慢性期，通过识别 ACA 调整治疗方案，为阻止临床进展提供了潜在机会。但矛盾的是，随着外周血和骨髓中原始细胞的增加，ACA 的负性作用反而减弱。多数（61%）进展至急变期的患者存在 ACA，且其中几乎所有（93%）患者都属于「高风险 ACA」。尽管 ACAs 可能无法提供关于 TKI 选择的有效信息，但鉴于这些发现，具有高危 ACAs 特征的患者可能更倾向于使用第二代、第三代或变构 TKI。 传统观点认为，CCA/Ph- 是其他髓系疾病（如伴有 7 号染色体异常的骨髓增生异常）的潜在风险标志，但对 CML 结局影响较小，尤其是对 TKI 治疗反应良好的患者。但最近的研究表明[4-6]，除孤立 -Y 缺失外的 CCA/Ph- 和常见的 AGA（如 ASXL1 突变）也被证实会损害治疗反应、增加转化风险并缩短生存期。 在诊断实践中，虽然荧光原位杂交（FISH）和聚合酶链反应（PCR）常借助外周血进行初筛，但骨髓穿刺（及活检）仍然是获取经典核型分析、进行以原始细胞百分比为核心的疾病分期形态学分类以及检测 B 淋巴母细胞的关键手段。 表 1. CML 耐药和进展的病理学、细胞遗传学和分子学发现[1] 分期方面： 在 TKI 时代，CML 的分期不断演变，日益强调细胞遗传学、临床病理特征及分子学发现。2022 版世界卫生组织（WHO）分类中取消了传统的加速期定义，转而强调与疾病进展和 TKI 耐药相关的高危特征，但仍保留以原始细胞 ≥ 20% 等特征作为急变期的诊断标准。然而，这种分期对于低水平 B 淋系原始细胞的临床意义尚不明确。既往研究表明，极低水平（< 0.5%）原始细胞通常不影响 TKI 疗效，因此建议对此类患者采用强效 TKI 治疗并密切监测，而对具有典型急变期表现或较高比例淋系原始细胞的患者则应按急变期治疗。值得注意的是，基因表达谱分析能在临床症状出现前预测急变期特征及对治疗的反应，并且其结果支持 WHO 提出的「慢性期 → 进展期」两步演化概念，有望成为未来的重要预测工具。 表 2. 进展期 CML 分类的演变[1] 病例 1 回顾分析： 该患者的随访过程揭示了其病情的复杂性和进展性。尽管患者初期具有低危特征，且作为慢性期 CML 进行治疗并取得了初步疗效，但回顾性分析发现，其骨髓活检中存在的 B 淋系原始细胞小梁旁聚集现象是一个具有重要临床意义的信号，实际上预示着疾病可能已向进展期发展。在后续的治疗和监测中，患者在接受达沙替尼治疗后出现了耐药性的关键分子标志——BCR::ABL1 激酶结构域 T315I 突变。此外，进一步的基因检测还发现了除 BCR::ABL1 融合基因之外的额外基因组异常，即 BCOR1 和 RUNX1 基因突变。 进展期 CML 的治疗 病例 2： 一例 75 岁女性患者，初诊为 p190+ 慢性期 CML，以交界性血小板减少、贫血、中度白细胞增多、无脾肿大为特征。患者合并存在糖尿病和高脂血症，均由药物控制。确诊后，患者开始接受尼洛替尼 300 mg，每日两次治疗。在治疗初期，患者获得了良好的反应。6 个月时，达到了血液学缓解，并且 BCR::ABL1 转录本水平降至 1% 以下。然而，病情控制未能持续，至治疗 12 个月时，病情出现恶化，表现为 BCR::ABL1 转录本水平急剧升高，并在外周血中检测到原始细胞。骨髓穿刺检查最终确诊疾病已进展为 CML 急淋变，基因检测未发现 ABL 激酶域突变或非 BCR::ABL1 突变。在为患者制定后续治疗方案时，医生通过心脏评估发现了新的、此前未确诊的合并症——冠状动脉疾病，使得治疗方案需要进行相应的调整。 在治疗 Ph+ 进展期 CML 时，首要策略是明确疾病转化结果是髓系还是淋系，这直接影响后续治疗方案。疾病进展阶段，BCR::ABL1 突变发生率显著增高，必须进行突变筛查并考虑动态监测。对于所有进展期患者，评估 allo-HSCT 的可能性至关重要。 CML 急髓变时，治疗仍以强化化疗联合 TKI 为主。在 Matchpoint 试验中[7]，研究采用的 FLAG-IDA（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]）方案联合泊那替尼，可使约 69% 患者重新回到慢性期，并使 71% 的患者成功桥接移植，但需注意毒性管理。此外，借鉴急性髓系白血病（AML）的治疗经验，基于去甲基化药物和维奈克拉的联合方案也显示出疗效潜力。 CML 急淋变的治疗则呈现两个方向：一是优化化疗联合 TKI 方案，如强化疗方案 Hyper-CVAD 联合达沙替尼或泊那替尼，或减低强度方案（如「mini Hyper-CVD」联合抗体药物偶联物 [如奥加伊妥珠单抗] 及双特异性抗体 [如贝林妥欧单抗]），均能实现较高缓解率；二是发展「无化疗」方案，如达沙替尼联合类固醇，为不耐受化疗者提供了桥接移植的机会。同时，部分研究也尝试探索嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的疗效，大多数患者对治疗有反应，但 ACAs 和 T 细胞扩增不良可能是不利因素[8]。另外，所有急淋变的患者均需考虑鞘内化疗预防。 TKI 单药治疗急变期 CML 疗效有限。靶向 ABL 肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂（变构抑制剂，如阿思尼布）通过结合 ABL1 肉豆蔻酰口袋（与既往 ATP 竞争性抑制剂位点不同）发挥作用，具有新机制、高选择性优势，为 TKI 联合治疗提供了新的可能。阿思尼布与达沙替尼联合治疗 Ph+ ALL/ 淋系转化疾病的早期研究显示，所有患者均可获得深度缓解，且耐受性良好[9]。另一项研究探索了阿思尼布与泊那替尼等 ATP 竞争性抑制剂的联合使用疗效，临床前证据表明，该组合能有效克服包括 T315I 在内的复合突变引起的耐药[10]。 综上，Ph+ 进展期 CML 的治疗已进入精准联合时代，需依据疾病类型、突变谱和患者状况，个体化整合强化疗、新型 TKI（包括变构抑制剂）及免疫疗法等多种手段，核心目标是为移植创造条件并最终改善预后。 病例 2 转归： 在评估治疗方案并进行讨论后，考虑到患者的合并症情况，研究者最终采用了达沙替尼 140 mg 每日一次联合泼尼松 60 mg/m2 的方案（依据 GIMEMA LAL1205 方案），并辅以鞘内甲氨蝶呤注射进行预防治疗。治疗后，患者的淋系原始细胞迅速减少，获得血液学缓解，并且 3 个月后 BCR::ABL1 水平降至 0.1% 以下，预示着良好的持续缓解可能性。然而，治疗 4 个月后患者出现了有症状的胸腔积液，因此短暂停用达沙替尼，并尝试使用利尿剂和冲击剂量类固醇治疗。之后，达沙替尼减量至 100 mg 每日一次重新使用，患者持续稳定缓解。尽管研究者建议后续进一步行 allo-HSCT，但患者最终拒绝了该方案，目前仍在接受达沙替尼治疗，并处于密切随访中。 进展期 CML 中的 allo-HSCT 尽管 allo-HSCT 通常不作为慢性期 CML 的初始治疗，但它仍是为数不多的潜在治愈性手段，其考量和时机选择至关重要。急变期患者的中位生存期不足 2 年，预后极差，对于进展期 CML，治疗目标应是诱导疾病恢复至慢性期，并在可能的情况下进行后续移植。既往研究表明[11]，对于 T315I 突变患者，慢性期接受 TKI 治疗更优，急变期直接进行 allo-HSCT 可改善预后。关于移植后是否使用 TKI 维持治疗目前仍存争议，尽管早期研究显示其可降低早期复发率，但近期一项大型研究并未发现移植后 TKI 维持治疗能改善患者的长期生存[12]。国际儿科 CML 专家小组共识中，仍建议儿童和青少年患者移植后预防性或抢先性使用 TKI[13]。 病例 1 转归： 病例 1 中的 45 岁男性患者，虽初诊为慢性期 CML，但骨髓中已存在 B 淋系原始细胞。一线接受达沙替尼治疗失败并出现 T315I 突变后，患者接受了 hyper-CVAD 联合泊那替尼的诱导化疗及鞘内预防方案，获得血液学与细胞遗传学缓解，继续泊那替尼单药治疗使 BCR::ABL1 水平降至 0.01% 以下，成功为后续移植创造了条件。移植后，患者继续接受泊那替尼维持治疗，并于 12 个月后实现分子学缓解（转录本检测为阴性）。 表 3. TKI 治疗髓系与淋系急变期 CML 的临床研究[1] 注：每日一次（QD）；每日两次（BID）；总体血液学缓解（OHR）；主要血液学缓解（MHR）；完全血液学缓解（CHR）；主要细胞遗传学缓解（MCyR）；完全细胞遗传学缓解（CCyR）；主要分子学缓解（MMR）；无进展生存期（PFS）；恢复至慢性期（RTC）。 TFR 是否存在疾病进展风险？ 在符合指南标准、监测技术可行且患者同意的前提下，TFR 已成为 CML 患者 TKI 治疗的主要目标之一。尽管 TFR 概念引发了对刻意停药可能导致疾病进展风险增加的担忧，但临床经验证明，在绝大多数 TFR 失败的患者中，仅需恢复原 TKI 治疗即可迅速重新获得深度缓解，表明其总体安全性可控。对极少数 TFR 期间发生疾病转化的病例分析表明，转化事件本身与 TFR 尝试无关，而更类似于治疗期间就可能发生的意外转化，其潜在原因可能包括诊断初期未被识别的 B 淋系原始细胞、BCR::ABL1 以外的髓系突变，或其他仍需进一步研究的复杂因素。 总结 总的来说，CML 的治疗发展不仅改变了该疾病的预后，更成为现代肿瘤靶向治疗的典范。其成功经验，如「限期靶向治疗」理念，已在其他肿瘤治疗中推广应用，而对耐药机制的持续研究也不断推动着治疗边界的拓展。遵循「预防胜于治疗」的原则，优化慢性期患者的现有疗法并探索精准预测因子，是限制疾病进展至进展期的最有效策略。尽管得益于靶向治疗，进展期 CML 的发病率已显著降低，但它依然是临床上的严峻挑战。其中，尽早揭示其发病机制，并将慢性期靶向策略成功转化应用于进展期疾病，是当前研究的核心难点。回顾过去 25 年，从 TKI 的诞生到普及，CML 已从「不治之症」变为可控的慢性病。展望未来，随着对疾病生物学认识的深化和新型药物的不断涌现，包括攻克进展期 CML 等挑战也很有可能在下一个 25 年内得到攻克和解决。 参考文献 [1] Mauro MJ. How I Treat Advanced Phases of CML. Blood. 2025 Dec 2:blood.2024026510. doi: 10.1182/blood.2024026510. [2] Bower H, Björkholm M, Dickman PW, et al. 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