Daunorubicin Hydrochloride

许多游离药物具有溶解度低、稳定相差和安全性低在内的诸多特点而限制了其临床应用，纳米技术的进步为使用纳米颗粒进行药物递送创造了无限可能。FDA已经批准了约100种纳米药物上市，通常用作药物输送系统的纳米颗粒有包括脂质体在内的多种体系，它们的粒径范围从几纳米到几百纳米不等。它们通过装载药物使之提高稳定性，克服组织细胞的摄取阻碍，增加药物在体内靶位的富集，提高了药物的安全性与治疗效果。 图1：通常用作药物输送系统的纳米颗粒。a 脂质体b 病毒载体c 自组装蛋白d 聚合物纳米颗粒e 金属纳米颗粒f 单壁碳纳米。g树枝状聚合物h 具有核/壳结构的聚苯乙烯涂层磁性颗粒i胶束制剂 在Pubmed上以“纳米”、“脂质体”、“药物”为相关关键词来搜索相关研究，纳米相关药物的发文量在2016年后超过脂质体且较为迅速增长，脂质体相关研究中的药物研究占了很大比重，相关发文量都呈现增长模式，预计在不久后会有更多的实验室产品走到工厂或是市场，为各种疾病带来新的治疗机会。 图2：以纳米、脂质体和药物相关关键词搜索近10年出现的文章数 脂质体纳米平台应用包括生物医学诊断和生物化学中的信号载体、疫苗佐剂和纳米医学中的递送载体等一系列领域。1995年FDA批准Johnson的包载有盐酸阿霉素脂质体抗肿瘤药物Doxil上市，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多款脂质体药物上市，适应症也从单一的肿瘤领域拓展到了感染、炎症和镇痛一系列领域。 表1：FDA批准上市的脂质体药物 表2：新型脂质体（LNP）上市核酸药物/疫苗 图3：脂质体/脂质纳米颗粒（LNP，一种新型脂质体）发展时间轴 脂质体最早由Bengham在1960年代发现，后来成为最广泛的药物输送系统之一。脂质体是由磷脂和胆固醇组成的球形结构，脂类有天然与人工合成两类，磷脂结构可以带有电荷以便控制其吸收排布。脂质体表面可以带有电荷，由于电荷排斥可以起到稳定脂质体的作用，负电荷的存在（如DMPG）使得脂质体容易被巨噬细胞识别并且能够通过内吞作用进入细胞（速率比中性脂质更快），从而缩短循环时间，而带正电荷的脂质体可能与血液中的阴离子成分（如血浆蛋白）相互作用，被MPS摄取清除。事实上，带正电荷脂质体与带负电的核酸作用而有利于核酸的递送，目前两款新型脂质体技术包载的核酸疫苗（两种阳离子脂质为：SM-102/ALC-0315）便是利用了这个原理而使脂质体在抗击新冠疫情中大放异彩。胆固醇控制磷脂堆积、膜流动性和脂质体表面电荷的能力，脂质体中胆固醇的添加使脂质体在血流中的稳定时间从几分钟延长到了几小时。脂质体也可由单个或多个脂质双分子层组装而成，目前FDA批准上市产品大都为100nm左右大小的单层小囊泡。添加聚合物如聚乙二醇则有延长的其循环的特性（增加脂质体与血液中其他成分的空间位阻），保护负载药物免受灭活或代谢降解，进一步增强稳定性并改善细胞内摄入。脂质体成分中特定靶向成分的添加或进行功能化（使用多糖、糖蛋白或特定受体的配体）来达到靶向的作用（被动靶向主要应用于肿瘤的治疗，依靠于肿瘤血管特性来实现，而主动靶向主要是通过脂质表面的功能化来达到目的）。脂质体产品结构比较复杂，环境或结构的变化可能对脂质体而言是引起其安全性和有效性的挑战，脂质体药物的辅料中一般会添加一些其他成分，如pH缓冲用的柠檬酸/柠檬酸盐体系、渗透压调节用的氯化钠体系、稳定用的糖类。 图4：载药脂质体的常见结构以及组分化合物结构示意图 目前对于脂质体的制备已经有了许多的技术方法：薄膜水合法、乙醇/乙醚注射法、反相蒸发法、洗涤剂去除法、微流控法、膜挤出法、均质化、超声法、冷冻干燥方法、超临界流体方法等。对于制备完成的脂质体特征（粒径、电位、形态、相位和层状性）的评价则有许多种技术。 表3：脂质体参数评估的方法 特征 技术 粒径 显微镜、纳米颗粒跟踪分析（NTA）、动态光散射（DLS）、扫描/透射电镜（SEM/TEM）、原子力显微镜（AFM）、低温透射电镜（Cryo-TEM） 电位 电泳迁移率、DLS 形态 Cryo-TEM、TEM、AFM 相位特性 差示扫描量热法 （DSC）、X射线衍射 （XRD）、热重分析 （TGA） 层状性 Cryo-TEM 、核磁 脂质体的粒径大小影响着药物吸收与分布（体循环、清除、外渗、转运摄取等），理想的粒径在50-200nm范围之内。脂质体所带的净电荷为Zeta电位，电位的大小的绝对值影响着脂质体的稳定性。脂质体电位收到外部环境和离子强度的影响，绝对值较小的脂质体之间排斥力较弱，随时间的推移聚集的可能性较大。显微镜检测是对于脂质体形态检测最直接的方式，其中Cryo-TEM技术检测可以较好的保留脂质体的原始结构，最大限度减小脂质体形态的扭曲变化；AFM技术是一种快速、强大和非侵入性的技术，在脂质体原生条件下提供到高分辨率三维图像。脂质体相行为影响着脂质体的稳定性，DSC是脂质体相行为检测最常见方法。脂质体的层状性影响着药物的释放，Cryo-TEM是最常用的方法，它提供了关于脂质体层状双层厚度和双层的距离等信息。当然，每种技术有自己的优缺点，多种方法联合使用才能从多角度将脂质体的性质进行更加全面的表征。 脂质体的疏水外壳包裹着亲水内核，亲水性药物一般包裹在亲水内核中，而疏水药物则包裹在疏水外壳中，目前已经开发出了脂质体的主动载药法（一般发生在脂质体制备完成后阶段）（如Doxil、Marqibo、DaunoXome和Onivyde）和被动载药法（一般发生在脂质体制备过程阶段）（如AmBisome、Visudyne、Arikayce、DepoCyte、DepoDur和Expel）。Vyxeos则采用了组合方式载药（阿糖胞苷和柔红霉素）。目前还有第三种脂质体载药技术---化学偶联技术，具有合适的化学官能团将药物与脂质体连接来控制药物的负载与释放。 图5：脂质体的药物装载 我们在临床试验资料库（https://clinicaltrials.gov/）上以“脂质体”（liposome）为关键词进行所搜来汇总目前脂质体相关研究的临床情况，2019年后的疫情几年完成的临床数呈下降趋势。我们发现2020年后（近3年）有35项实验已经完成，其中有4项附有研究结果。 图6：以“脂质体”（liposome）关键词搜索近10年临床情况 表4：临床研究部分信息 脂质体的临床研究主要方向是装载药物来对各种疾病进行治疗，研究1的试验调查了伊立替康脂质体和贝伐珠单抗在治疗对铂类治疗（铂类耐药）、复发（复发）或对治疗无反应（难治性）的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的作用。研究2的目的是确定脂质体布比卡因与盐水在腰椎手术中减少阿片类药物使用的功效，并确定患者报告的结果和住院时间是否存在差异。研究3评估 Exparel、Exparel与盐酸布比卡因混合与盐酸布比卡因联合治疗下肢手术受试者术后镇痛的疗效、安全性和药代动力学。研究4探索Exparel（脂质体布比卡因）在内收肌管阻滞中的有效性（用于全膝关节置换术手术疼痛控制）。通过脂质体改善靶向部位的递送、提高疗效和降低的全身毒性，这是大多数进入临床试验脂质体新药的典型目标。 脂质体的出现，以其独特的性质而是许多药物为治疗疾病成为了可能，但是脂质体的组成（成分/纯度）、理化性质、稳定性、表征技术和一系列的临床药学研究（药代/药动/利用度等）仍有许多问题待解决，相信不久的将来在新方法的研究以及新技术的引入会刺激脂质体研究的进一步发展。 REFERENCE 1.     Beltrán-Gracia E et al., Cancer Nano. 2019 2.     Almeida B et al., Molecules. 2020 3.     Gote V et al., Int J Mol Sci. 2023 4.     Tenchov R et al., ACS Nano. 2021 药事纵横征稿启事

▎药明康德内容团队编辑 白血病是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于是血液系统的恶性肿瘤，又被人们称为“血癌”。据国际癌症研究机构数据显示，2022年全球新发白血病为48.7万例，导致死亡人数为30.5万，是第10大致死癌症；中国新发白血病人数为8.2万，导致5万多人死亡，也是第10大癌症死亡原因。 白血病分为很多种类。根据白血病细胞的分化成熟程度和自然病程，可分为急性和慢性两大类，前者病情发展迅速，自然病程仅几个月；后者病情发展缓慢，自然病程可长达数年。 而根据主要受累的细胞系列，白血病又可分为急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL），以及一些少见类型的白血病。 图片来源：123RF 在中国，急性比慢性白血病多见（约5.5：1），其中以AML最多，是影响成人的常见急性白血病。这一疾病以髓系来源的异常分化原始细胞克隆性扩增为特征，年龄＜60岁的患者长期生存率为35%~45%，年龄≥60岁的患者长期生存率仅为10%~15%。白血病复发是提高AML疗效的主要瓶颈。 过去几十年间，虽然有几种白血病亚型的治疗都取得了长足的进步（比如急性淋巴细胞白血病，在不到60年时间里，治愈率已经从0%提高到了90%以上），但AML在长达40年的时间里研究进展一直非常匮乏，患上这种疾病，一度等于“被提前宣判死刑”。 诱导治疗可以让白血病患者获得疾病缓解，但无法根除恶变的干细胞，想要长期根除就要做造血干细胞移植（HSCT，也称“骨髓移植”），它是多种良性和恶性血液病的重要根治手段。但和其他亚型相比，AML患者即使做了造血干细胞移植，也有更高的复发风险。历史数据显示，大约25%接受造血干细胞移植的AML患者预计接受移植后的100天内会出现复发，其中高达50%的患者会在一年内复发，并在复发后不久去世。如果能延长造血干细胞移植后的持续缓解时间，患者生存的可能性就越大。 而近期，一款新疗法的1期临床试验随访结果再次更新，刷新了AML患者造血干细胞移植后达到长期持久无复发缓解的“战绩”，结果令人鼓舞。 1期临床研究中，新疗法让100%的AML患者肿瘤细胞完全消失，并持续缓解1年以上 近期，在2024年美国血液学会年会上，IN8bio公司公布了代号为“INB-100”、针对单倍体相合造血干细胞移植（haplo-HSCT）疗法的1期剂量递增临床试验的最新结果，结果显示，在中位随访时间为19.7个月时，接受haplo-HSCT和INB-100治疗的所有10名（100%）AML患者（中位年龄为68岁）仍处于完全缓解（CR，指在抗肿瘤治疗后，没发现任何残留的肿瘤细胞，也就是可以说“患者体内的肿瘤细胞几乎完全消失”）状态，所有患者持续完全缓解的时间都超过了1年，期间没有疾病进展（即恶化）或复发。其中有3名具有高风险细胞遗传学特征的AML患者，他们在未接受维持治疗的情况下，已保持完全缓解状态超过3年（最长的1例已超过4年）。 早在2022年，这项临床试验就曾报道过初步的积极结果，当时的结果显示，最初入组的3名患者在接受治疗后维持无进展生存状况已经超过了1年。 今年6月，在2024欧洲血液学协会（EHA）年会上公布的结果是，100%（10名）可评估的白血病患者在接受治疗一年后仍维持完全缓解状态。如今，生存数据还在继续延长。 图片来源：123RF γδ T细胞是人体先天免疫系统的一部分，它们表面用于识别抗原的T细胞受体由γ链和δ链组成，而不是常规的α链和β链。由于它有可异体移植的天然优势和在实体肿瘤治疗中展现出的巨大潜力，近年获得越来越多的关注。 INB-100是一款来自健康供体的同种异体γδ T细胞，在体外经过扩增和激活后，被输注到白血病患者体内。在上述1期临床试验中，参与者在接受造血干细胞移植后，接受了一剂INB-100的治疗。这些患者包括高风险和已复发的AML患者，他们此前已接受过多种治疗，包括CAR-T细胞疗法。 需要提醒的是，这种疗法用于AML的治疗有效数据仍相对有限，并不是所有患者都能长期获益。本文提到的治疗方法还在临床试验阶段、而且存在一些局限性，比如入组的患者是经过严格筛选的，而且人数较少，并不意味着这类疗法可以推广到所有这类白血病患者。未来还需要进行更多、覆盖更大规模和更广泛人群的临床研究，以确认这种方案的有效性。 所以，请各位患者理性看待科学试验结果。由于这一疗法目前还未获批AML的适应症，本文的信息仅供大家了解参考，实际的治疗仍应参照新近的权威治疗指南，以目前广泛使用、经过多年实践的标准治疗方案为准，请大家务必在专业医生的指导下、遵医嘱进行治疗。 《成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南（2023年版）》建议，“所有AML患者，在能够参加临床研究的情况下，均建议首选参加临床研究。缺乏临床研究者，可以参照下述建议进行治疗。AML的治疗以化疗、造血干细胞移植及联合新近出现的靶向治疗为主要治疗方法，目前强化疗仍然是可以耐受化疗AML患者的推荐治疗方案。” 图片来源：123RF 同样地，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2024》（下称“CSCO指南”）也建议，所有AML患者，可以在参加临床研究的情况下均建议首选参加临床研究，如果没有临床研究的情况下，先进行化疗的耐受性评估，再参照指南进行诱导缓解治疗、缓解后的巩固治疗，以及维持治疗。 诱导缓解治疗以化疗为主，对于部分患者，医生可能酌情考虑联合靶向治疗。其中，适合60岁以下强化疗患者的联合靶向治疗建议包括： 中高危组联合维奈克拉（1~2周）； 高危组接受标准强化诱导缓解率低于低中危组，也可以采用维奈克拉联合去甲基化药物诱导； FLT3突变患者可以联合FLT3抑制剂； IDH突变患者可以联合IDH抑制剂。 在完全缓解后的巩固治疗选择方面，医生可能根据患者的可检测残留病（MRD，曾称为微小残留病）动态调整危险度分组，或者按预后危险度分组，并建议不同疗程和剂量的化疗以及骨髓移植，包括异基因造血干细胞移植（也就是需要寻找捐献者）、自体造血干细胞移植。 对于≥60岁的老年患者，一些患者可能难以耐受诱导化疗，中间需要更多的监测和方案的动态调整，比如缩短疗程或调整到患者可以耐受。缓解后的治疗选择往往是标准剂量化疗。如果年龄＜70岁、身体条件符合要求，医生可能会建议先做1~2个疗程更大剂量的化疗，再改为标准化疗；如果年龄＜70岁，一般状况良好、重要脏器功能基本正常、伴有预后不良因素、有合适供者的患者，可以进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。此外还要使用去甲基化药物（如地西他滨或阿扎胞苷）直到疾病进展。 关于新药的使用，CSCO指南指出，近年来，在中国及其他国家开展了一系列AML治疗的新药临床试验，并且也有很多治疗AML的新药上市。在其他国家已经上市的新药有FLT3抑制剂midostaurin（商品名：Rydapt）、IDH2抑制剂enasidenib（商品名：Idhifa）、吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin[GO]，商品名：Mylotarg）等，这些新药的应用未来有望提高AML的疗效，降低治疗不良反应。 急性髓系白血病的医药研究发展历程 1827年，人们对白血病有了最初的认识。随后20年间，人们对这种疾病的关注逐渐增多。1845年，被誉为“现代病理学之父”的鲁道夫·魏尔肖（音译，Rudolf Virchow）教授在显微镜下，第一次直观地看见了患者血液的异常，成为第一个发现白血病的人。 根据病情恶化的速度，科学家们造出了“急性白血病”和“慢性白血病”两个词。而根据出现突变的血细胞来源，白血病又被分为“髓系白血病”和“淋巴细胞白血病”。之后的几十年里，科学家们又对白血病进行了更为详细的分类和分型。但对于这类顽疾，尤其是急性白血病，人们始终没有找到一种理想的治疗方案。白血病也在很长一段时间内，被认为是无解的绝症。 在上世纪50年代，医生们发现给缺乏营养的病人补充叶酸，可以让他们的造血功能得到恢复。“现代化疗之父”西德尼·法伯（音译，Sidney Farber）医生从中得到启发，经过试验，在使用叶酸治疗白血病失败后，他改用了一种叫做氨基喋呤（aminopterin）的叶酸拮抗剂，成功缓解了白血病患者的病情。他的发现，成为白血病治疗领域的一大突破，开辟了白血病治疗的新纪元。 之后，化疗尤其是一种被称为“7+3”的疗法（由两类化疗药物组成，一类是阿糖胞苷，使用7天；另一类常为柔红霉素，使用3天）在AML的治疗中得以应用。 在过去40年间，这种化疗方法被广泛应用。因为它能显著降低早期确诊患者的死亡率，在30岁以下患者中治愈率很高（六成以上年轻患者治疗后能存活超过10年），因此被誉为治疗AML的“黄金疗法”。但该疗法因为存在一定副作用也难称完美。 图片来源：123RF 化疗之外，另一些科学家则在其他领域寻找治疗白血病的希望。20世纪60年代，首例人体肾移植大获成功，给科学家带来了通过骨髓移植治疗白血病的灵感。美国科学家唐纳尔·托马斯（音译，Edward Donnall Thomas）教授是将这个想法付诸于实践的第一人。不幸的是，从1969年到1974年，进行骨髓移植的54位患者没有一名能够长期存活。 随着临床经验的积累，医生们发现术后感染和排斥反应是导致试验失败的主要原因，为此他们不断改善骨髓移植的操作程序，并提高手术的环境和条件。3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率从0%提高到了13%。此后骨髓移植对白血病的治疗效果逐步提升。到上世纪70年代末，超过一半接受骨髓移植的患者重获健康。对治疗方法有限的AML患者来说，骨髓移植成了能带来希望的选择。 在之后长达数十年的时间里，化疗和骨髓移植是AML患者为数不多的选择，但并不是所有该类患者都能从骨髓移植中获益，且即使接受了骨髓移植也存在患者耐受性差、复发率高的问题。 上世纪80年代之后，得益于分子生物学的快速进步，科学家们发现了一种特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病细胞上，并不出现在健康造血细胞上。经过不断钻研，科学家们研发出了可治疗AML的Mylotarg。经过Mylotarg治疗，30%患者体内的血细胞能够恢复正常。在5年生存率极低的60岁以上老年患者中，有超过四分之一的患者可从中获益。后来经过一些波折后，Mylotarg于2017年获得美国FDA批准，用于治疗新确诊的CD33阳性AML的成人患者，以及患有复发或难治性CD33阳性AML的成人和2岁及以上儿童。 2008年，科学家们对一位AML患者的基因进行了测序，发现了10个可能与AML形成和进展有关的基因突变。这也是人类首次对癌症基因组进行完全DNA测序。此后，随着全基因组测序技术的发展，针对影响AML进展或预后的关键突变的靶向药物研发也进入了快车道。 近10年来，人类在AML治疗方面取得了非常显著的进步，靶向治疗、免疫治疗等多种新疗法的诞生，改善了患者的生存情况。 2017年之后，停滞了40年的AML治疗终于迎来了曙光。科学家们在临床试验中发现，同时使用针对FLT3基因突变的靶向药物Rydapt与化疗，可以显著延长患者的生命，使死亡风险降低23%！2017年，美国FDA批准Rydapt上市用于带有FLT3基因突变的AML患者。 在几个月后，Idhifa也在美国获批上市，这是一种IDH2抑制剂，也是首个上市的致癌代谢物合成抑制剂，通过阻断发生突变的IDH2蛋白，间接起到抑制肿瘤作用。2018年，Idhifa还斩获了有“医药界诺贝尔奖”之称的盖伦奖。 图片来源：123RF 此后，AML治疗领域迎来了药物大爆发。目前，在60岁以下患者中，30%-50%的AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者有望实现长期生存。而对于60岁以上、往往更难耐受诱导化疗的老年患者来说，也有了更多能明显提高生存率的治疗方案。 比如阿扎胞苷口服制剂（商品名：Onureg），于2020年在美国获批，用于经强力诱导化疗后获得首次完全缓解或完全缓解伴血细胞计数不完全缓解（CRi）的成人AML患者的治疗。据公开资料，Onureg是首个用于缓解期患者的AML持续治疗药物。在关键的3期临床试验中，与安慰剂相比，Onureg治疗使患者的中位总生存期（OS）延长到了24.7个月，而安慰剂组为14.8个月。此前，注射型阿扎胞苷（Azacitidine，英文商品名：VIDAZA，中文商品名：维达莎）已先后在美国和中国获批用于骨髓原始细胞为20%~30%伴多系发育异常的AML患者。截至目前，阿扎胞苷用于缓解期AML患者的适应症暂未在中国内地获批。 维奈克拉（venetoclax，商品名：唯可来）于2020年在中国获批，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人AML患者。这是中国首个获批的B细胞淋巴瘤因子（BCL-2）抑制剂，打破了相关领域几十年无创新疗法的僵局。 2020年，美国FDA已批准维奈克拉联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷，用于治疗新诊断的75岁及以上AML患者。该批准为老年AML患者提供了重要的新的有效治疗选择。 FLT3抑制剂quizartinib（商品名：Vanflyta）在2023年7月获批治疗带有FLT3-ITD突变阳性的新确诊AML成人患者，成为首个获得美国FDA批准用于AML患者三个治疗阶段（诱导、巩固和维持治疗）的FLT3抑制剂。 造血干细胞移植技术也有了进步。在过去只有65岁以下的AML患者才能进行该疗法，但如今，在65岁到70岁、甚至部分70岁以上的患者中，也有了成功进行造血干细胞移植的案例。 期待未来，随着对AML研究的深入，人类可以早日战胜这一疾病。 自2009年7月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的白血病相关药物如下： 注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年12月26日。如有遗漏，欢迎补充。 （BTK：布鲁顿氏酪氨酸激酶；IDH1：异柠檬酸脱氢酶-1；ADC：抗体偶联药物；BCR-ABL：断点聚集区-酪氨酸激酶；BiTE：T细胞接合器；TKI：酪氨酸激酶抑制剂；PTK：蛋白酪氨酸激酶；CAR-T：嵌合抗原受体T细胞；Ph+：费城染色体阳性；CMML：慢性粒单核细胞白血病） 另外，你可能还想知道： 患癌后有什么症状？ 癌细胞和正常细胞有什么区别？ 怎么吃可以预防癌症？ …… 点击下方名片关注【健康榨知机】 在消息对话框回复： 癌症 获取更多相关健康知识 ▼ 参考资料 [1] Bingfeng Han,et al.,(2024).Cancer incidence and mortality in China,2022.Journal of the National Cancer Center,DOI:10.1016/j.jncc.2024.01.006. 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