In this study, the investigators aimed to evaluate the hepatoprotective effect of OCA against HBV-induced liver injury by comparing patients demographic , laboratory date ( liver function , viremia ) , degree of hepatic steatosis and fibrosis and portal doppler at the beginning and after six months .

开始日期2024-11-15

申办/合作机构

Assiut University

NCT06121375

/ Terminated临床2/3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 2/3 Study to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Obeticholic Acid Compared to Placebo in Pediatric Subjects With Biliary Atresia, Post-hepatoportoenterostomy

This study will evaluate the efficacy, safety and tolerability, as well as PK/PD of OCA in eligible pediatric participants with biliary atresia with successful hepatoportoenterostomy (HPE, also known as a Kasai portoenterostomy). The double-blind period comprises of 2 phases: dose titration phase and age expansion treatment phase.

开始日期2024-09-02

申办/合作机构

Intercept Pharmaceuticals, Inc.

CTR20233711

/ Terminated临床3期

奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎的有效性和安全性研究

评价奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的有效性和安全性。

开始日期2024-01-12

申办/合作机构

杭州民生药业股份有限公司

100 项与奥贝胆酸相关的临床结果

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2026-04-01·PHYTOMEDICINE

Bruceine D ameliorates cholestatic liver injury by selectively modulating bile acid synthesis and activating FXR–SHP signaling

Article

作者: Zhu, Xiaoyun ; Jiang, Wei ; Sun, Qingui ; Fu, Chuankui ; Huang, Ruihua

BACKGROUND AND AIMS:

Cholestatic liver diseases (CLDs) are characterized by impaired bile acid (BA) homeostasis, chronic inflammation, and progressive fibrosis, for which effective pharmacological options remain limited. Ursodeoxycholic acid (UDCA) offers modest benefits and obeticholic acid (OCA) is constrained by tolerability issues, underscoring the need for novel therapeutics. This study evaluated the hepatoprotective effects and underlying mechanisms of Bruceine D (BD), a natural quassinoid compound, in murine models of cholestasis.

METHODS:

Two complementary models were employed: Multidrug resistance protein 2 knockout (Mdr2^-/-) mice and α-naphthylisothiocyanate (ANIT)-induced cholestasis. Serum biochemistry, histopathology, bile acid profiling, and ultrastructural analyses were performed to assess hepatocellular injury and fibrosis. Mechanistic studies included gene and protein expression analyses, functional FXR luciferase reporter assays with pharmacological antagonism, and in vitro hepatocyte assays to interrogate BA metabolism, inflammatory responses, and FXR-dependent signaling.

RESULTS:

BD significantly reduced alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), alkaline phosphatase (ALP), and total bilirubin (TBIL) in both models, whereas direct bilirubin (DBIL) remained unaffected. Histological analyses demonstrated marked attenuation of hepatocellular injury, bile duct proliferation, fibrosis, and macrophage infiltration. Notably, BD selectively suppressed classical BA synthesis enzymes (CYP7A1, CYP8B1, CYP27A1), while sparing CYP7B1 and major BA transporters. Quantitative BA profiling revealed a shift from hydrophobic, hepatotoxic species (CDCA, DCA, CA) toward hydrophilic and conjugated bile acids (TUDCA, TDCA, β-TMCA), accompanied by restoration of canalicular ultrastructure. BD attenuated inflammatory cytokines and chemokines and reduced fibrogenic responses. Mechanistically, BD functionally restored FXR signaling and reactivated the FXR-SHP-FGF15/19 feedback axis suppressed under cholestatic conditions. Short-term toxicological evaluation revealed no significant adverse effects in major organs.

CONCLUSIONS:

BD ameliorates cholestatic liver injury by selectively inhibiting classical BA synthesis, quantitatively remodeling the BA pool toward a less hepatotoxic profile, and suppressing inflammation and fibrosis through functional restoration of FXR-dependent feedback signaling. Its synthesis-centered mechanism and favorable short-term safety profile support BD as a promising therapeutic candidate for cholestatic liver diseases.

2026-04-01·Journal of Advanced Research

Hyodeoxycholic acid relieves neuropathic pain by activating farnesoid X receptor signaling

Article

作者: Li, Xin ; Zeng, Xuejiao ; Yu, Yongze ; Su, Zehua ; Liu, Chunzheng ; Qian, Shuwen ; Hou, Qianhao ; Liao, Lijun ; Zhang, Jinyuan ; Duan, Wenying ; Wang, Zetian ; Lin, Jiaqi ; Huang, Changshun

BACKGROUND:

Neuropathic pain, is a chronic condition stemming from nervous system injuries. The farnesoid X receptor (FXR), primarily expressed in the liver and intestines, plays a crucial role in regulating bile acids and lipids metabolism. Emerging evidence suggests that bile acids might influence neural function through FXR modulation.

OBJECTIVE:

To investigate the specific role of intestinal FXR in the modulation of neuropathic pain.

METHODS:

A neuropathic pain model was established in mice through ligation of the lumbar 4 spinal nerve (SNL). FXR expression was detected in the distal ileum and spinal cord. The baseline pain threshold and pain-related behaviors were evaluated in FXR gene knockout (Fxr ^-/-) mice. To examine the pharmacological role of FXR activation, obeticholic acid (INT-747, 10 mg/kg/day for 14 days) and HDCA (20 mg/kg/day for 21 days) were administered via intragastric gavage, and changes in pain behaviors were monitored. Additionally, the bile acid profiles of Fxr ^-/- mice and SNL mice were also analyzed. Furthermore, the effects of FXR on intestinal barrier function, gut microbiota composition, and systemic inflammation regulation were systematically evaluated.

RESULTS:

Neuropathic pain was associated with reduced FXR levels in the gut and spinal cord, accompanied by decreased bile acid levels, especially HDCA. FXR deficiency lowered the pain threshold, whereas treatment with INT-747 or HDCA relieved pain in SNL mice. Activation of FXR restored intestinal barrier integrity, balanced microbiota, reduced inflammation, and decreased microglial activation. HDCA alleviated pain by modulating FXR activity, increasing peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ) expression and reducing abnormal matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and matrix metalloproteinase-2 (MMP-9) activation.

CONCLUSION:

This research highlights a critical link between FXR levels and neuropathic pain. Manipulating FXR activity with INT-747 or HDCA not only reduced pain severity but also strengthened intestinal barriers and dampened inflammatory responses, suggesting the potential of FXR-targeted therapies in effectively managing neuropathic pain.

2026-03-10·ONCOGENE

Therapeutic optimization of LIPA targeting to induce endoplasmic reticulum stress and cell death in ovarian cancer

Article

作者: Lee, Tae-Kyung ; LoCoco, Peter M ; Reese, Tanner ; Vadlamudi, Ratna K ; Chen, Chia-Yuan ; Yang, Xue ; Cervantes, Christian ; Ebrahimi, Behnam ; Neal, Henry ; Ahn, Jung-Mo ; Boerma, Joseph W ; Kost, Edward ; Raj, Ganesh V ; Liu, Xihui ; Gopalam, Rahul ; Kassees, Kara ; Rao, Tekmal Rajeshwar ; Baker, Adriana ; Lyons, Yasmin A ; Sharma, Gaurav ; Clanton, Nicholas A ; Rao, Manjeet ; Viswanadhapalli, Suryavathi ; Pratap, Uday P ; Chen, Yidong ; Subbarayalu, Panneerdoss ; Ramirez, Paulina ; Lai, Zhao ; Li, Xiaonan ; Hsieh, Michael ; Panneerdoss, Durga Meenakshi ; Parra, Karla ; Elmore, Scott ; Sareddy, Gangadhara R ; Xu, Zhenming

Ovarian cancer (OCa) remains the most lethal gynecologic malignancy in the United States, with a five-year survival rate below 20%. Elevated basal levels of endoplasmic reticulum stress (ERS) have recently emerged as a therapeutic vulnerability in OCa. We have previously shown that the tris-benzamide ERX-41 can induce ERS and cancer cell death in OCa by targeting LIPA. In this study, using iterative structure-activity relationship-guided studies to enhance activity in OCa, we identified a more potent ERX-41-derived analog, ERX-208. Importantly, ERX-208 consistently and significantly reduced cell viability in 23 OCa cell lines spanning five major histological OCa subtypes, with IC₅₀ values ranging from 50-100 nM, compared to ∼500 nM for ERX-41. Notably, ERX-208 showed minimal cytotoxicity toward normal ovarian surface epithelial cells, indicating cancer cell selectivity. ERX-208 induced apoptosis and suppressed colony formation in vitro in OCa cells. Mechanistic studies using RNA sequencing, Western blotting, RT-qPCR, transmission electron microscopy, and immunohistochemistry validated robust activation of ERS pathways upon ERX-208 treatment. Through in silico molecular docking simulation and confirmatory detailed site-directed mutagenesis, we identified that ERX-208 binds to LIPA over a broader interaction surface than ERX-41. At the 10 mg/kg dose, ERX-208 demonstrated favorable biodistribution, no observable toxicity, and potent antitumor efficacy in vivo against established cell line-derived xenograft (CDX), patient-derived xenograft (PDX), and patient-derived explant (PDE) models. Immunohistochemical analysis of treated tumors demonstrated changes in expression of proliferative marker (ki67, decreased) and the ERS marker (GRP78, increased). These findings support the clinical advancement of ERX-208 for the treatment of patients with OCa.

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项与奥贝胆酸相关的新闻（医药）

2026-04-01

·AI读财报

复旦张江（688505）财报分析报告

复旦张江（688505）财报分析报告报告日期：2026-04-011. 公司与业务一句话定位上海复旦张江生物医药股份有限公司是一家以光动力技术为核心优势的创新医药企业，依靠两款光动力首创药（艾拉®、复美达®）和一款纳米仿制药（里葆多®）支撑当期收入，同时在ADC药物方向持续高强度投入，处于”以现有产品现金流养研发管线”的结构性过渡期。主营业务构成根据2025年年报（营业收入6.86亿元），产品结构如下：产品类别营业收入（亿元）占比毛利率同比变化皮肤科产品（艾拉®为主，含复美达®） 4.84 70.6% 92.78% -3.48% 抗肿瘤产品（里葆多®） 1.94 28.3% 83.04% -5.60% 其他 0.07 1.0% — — 注：三大产品（艾拉®、里葆多®、复美达®）合计贡献主营收入98.98%，产品集中度极高。2024年数据：皮肤科产品5.02亿元（占比70.8%，毛利率92.75%）；抗肿瘤产品2.06亿元（占比29.0%，毛利率88.24%）。产品/服务详解艾拉®（盐酸氨酮戊酸外用散）：2007年上市，全球首个光动力治疗尖锐湿疣药物，属于化学药品2.4类。通过光敏剂在病灶细胞选择性富集后，结合特定波长光照选择性杀灭病变细胞，对尿道口、肛管等传统疗法难以触及的特殊部位具有独特优势。被多个国内权威临床指南收录为推荐方案。2025年销售631,920支（同比基本持平）。皮肤科产品不在国家医保目录，艾拉®亦不在国家基药目录。复美达®（注射用海姆泊芬）：2017年上市，全球首个针对鲜红斑痣的光动力药物，属ICH监管机构范围内唯一获批的同适应症药物。鲜红斑痣属先天性血管畸形，此前无有效治疗手段。2025年销售26,514瓶（同比-19.87%，主因销量下滑后主动调减生产）。海姆泊芬的发明专利保护期至2026年8月18日（已届临界）。里葆多®（长循环盐酸多柔比星脂质体注射液）：2009年上市，国内首仿，蒽环类抗肿瘤纳米制剂，适应症覆盖乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。2024年被纳入第十批国家集采，里葆多®未获中选，自2025年5月起按各省规则梯度降价。2025年销售92,848瓶（同比+26.49%），销售量增长但营收下降，系降价换量。昂内达®：术后镇痛产品，2021年上市，贡献极少（2025年营收441,480元，同比下降）。商业模式公司通过经销模式销售药品（2025年经销占比98.4%），光动力产品艾拉®和复美达®由自有销售团队进行学术推广，里葆多®委托专业CSO团队推广（2024年与原推广商辉正终止合作，重新遴选CSO）。盈利路径：以临床价值为核心进行学术推广 → 建立医生使用习惯 → 凭借临床首选地位维持较高产品单价（皮肤科产品毛利率约93%） → 用产品销售利润支持研发管线投入。账期特征：应收账款规模在2021-2023年约4-5.5亿元，2025年已降至2.01亿元，显示回款质量改善；应收账款大幅下降部分原因是营收规模萎缩。现金流端2025年经营活动净流入1.41亿元，是同期净亏损1.57亿元（因研发费用高企）的对照——公司实际产品经营仍有正现金流。客户与供应商根据2025年年报： - 前五大客户合计销售额4.75亿元，占年度销售总额69.31%；最大客户占比37.14%（非关联方）；第二大客户占12.70%（关联方，疑为上海医药系）。客户集中度较高，但并无单一客户超过50%。 - 前五大供应商采购额合计914万元，占年度采购总额24.87%；供应商分散，最大供应商占比仅7.83%。原材料采购高度分散，不存在明显供应商依赖。 2024年前五大客户合计54.95%，最大客户31.78%，较2025年分散——2025年客户集中度提升（前五合计69.31%），可能与里葆多®换CSO后客户结构重构有关。业务演进与战略方向 2021年峰值后的持续收缩（2021-2025）：营业收入从11.40亿元降至6.86亿元，四年间下降39.8%，核心驱动是里葆多®销售先因CSO更换受挫（2024年同比-28%），后因集采未中选被迫降价（2025年起）。艾拉®收入也温和下滑（2021年约6亿+ → 2025年约4.84亿元区间），复美达®维持相对稳定但量价双弱。研发管线加速投入：研发费用从2021年2.24亿元（研发费用率19.68%）上升至2025年3.58亿元（52.19%），ADC药物相关研究占比29.08%（最大单项）。研发战略向两个方向聚焦：光动力技术的适应症扩展（ALA系列新适应症、新型光敏剂FZ-P001钠）和ADC药物（抗Trop2/Her2/DLL3三条管线）。核心战略转型信号：2025年年报中，管理层将”战略性聚焦光动力技术领域”和”快速推进ADC研发及产业化”并列为核心方向，同时提出探索光动力与ADC技术融合的新方向APC（抗体偶联光敏剂）。公司试图以光动力技术差异化优势（全球领导地位）为锚点，同时在ADC赛道进入竞争，是”保护现有优势 + 押注增量赛道”的双轨战略。2. 行业分析行业概况复旦张江处于中国创新医药行业，细分赛道横跨两个相对独立的领域：光动力药物：现代光动力疗法兴起于20世纪初，1993年首个光敏药物获批上市。目前国内已上市的光动力药物仅4个品种（血卟啉、盐酸氨酮戊酸、维替泊芬、海姆泊芬），全球光动力市场规模相对较小，属高度专业化细分赛道，进入壁垒高但市场容量受限。中国是全球光动力药物研发最活跃的地区之一，公司自称”全球光动力产品销售额最高、产品线最多”的企业。仿制药/创新药主流市场：里葆多®所在的蒽环类抗肿瘤药物市场（中国城市公立医疗机构多柔比星脂质体2023年销售额超36亿元）是常规化疗基础品类，受带量采购政策影响持续承压。ADC药物赛道则是当下全球肿瘤新药最热门的细分领域，国内外在研品种数量已超400个，竞争极度激烈。皮肤病药物市场：2019-2023年约20.76-25.75亿元规模，年复合增长5.54%，预计2024-2028年增速6.32%，属温和增长。艾拉®主攻的尖锐湿疣光动力治疗和复美达®主攻的鲜红斑痣治疗均属专科细分市场，非大众消费市场。行业驱动因素需求端：人口老龄化（中国65岁+人口2025年约2.2亿）推动肿瘤患者基数扩大；皮肤病发病率持续升高（WHO估计中国皮肤病患者约1.5亿）；居民健康意识提升和医疗支付能力改善提供需求支撑。供给端：国家政策明确支持创新药（2024年《全链条支持创新药发展实施方案》，2025年《支持创新药高质量发展若干措施》），审评审批提速（创新药临床申请审批时限拟从60工作日缩至30工作日），有利于创新药企；但带量采购常态化推进，仿制药价格持续下行，直接打击里葆多®等仿制药产品线。技术演进：ADC药物代际更新加速（第三代ADC大量进入临床），光动力治疗从皮肤表面延伸至手术导航（IMI技术），均为公司技术路线提供外部验证。政策：集采政策是短期最大负面因素——2024年第十批集采直接触发里葆多®降价周期，执行期至2027年底。创新药目录制度和医保谈判常态化有利于公司未来ADC产品商业化。竞争格局光动力赛道：国内竞争对手极少（仅4个上市品种），公司产品与其他品种无直接竞争（适应症不重叠）。但市场容量天花板明显，且海外进入壁垒低（如欧美已批准ALA用于光角化病和脑胶质瘤，公司在国内属于引进-创新路径）。多柔比星脂质体：市场已进入仿制药多家竞争阶段，石药集团等大型药企均有类似产品，第十批集采未中选证明里葆多®价格竞争力不足。 ADC赛道：竞争极度激烈。抗Trop2 ADC国内已有多家进入III期（荣昌生物、恒瑞等更早布局），抗HER2 ADC第一三共/阿斯利康的DS-8201（T-DXd）已全球上市并对标适应症形成强大竞争压力。公司ADC管线整体处于追赶位置，差异化空间有限。行业趋势 • 仿制药集采常态化，里葆多®类资产价值持续稀释，2025-2027年集采执行期营收仍承压 • 创新药政策友好度提升，若ADC或光动力新适应症成功商业化，政策红利可能显著 • ADC技术持续迭代（linker-payload优化、靶点差异化），公司BB05平台是否具备差异化仍需临床数据验证 • 光动力技术从治疗向诊断延伸（IMI/PDD方向），公司ALA-脑胶质瘤手术导航项目若获批将开辟新场景本行业分析框架基于以上行业特性，后续章节应重点关注： • 核心竞争力：本行业中，公司成败的关键能力在于研发管线的质量与商业化时序——光动力赛道的首创壁垒已建立，关键问题是能否在ADC赛道实现差异化突围；以及现有产品在集采/竞争压力下的持续盈利能力，决定公司能否支撑研发管线走向商业化之前的资金消耗期。 • 财务关键指标：（1）研发费用率与造血能力的匹配度——研发费用率52%而经营现金流仅1.41亿，这个剪刀差是核心财务矛盾；（2）产品收入结构变化——里葆多®降价冲击能否被艾拉®和复美达®的稳定性对冲；（3）应收账款质量——高毛利业务下应收账款变化反映销售质量。 • 重点风险类型：（1）技术路线风险：ADC赛道竞争格局已被国际大厂占据领先位置，公司进入时间较晚；（2）产品集中度风险：三款产品合计98.98%的收入，任何一款的重大冲击均可致命；（3）政策/集采风险：里葆多®已经历，未来艾拉®或复美达®亦可能面临；（4）现金消耗风险：连续亏损（2025年净亏损1.57亿）与高研发费用的持续性问题。 3. 核心竞争力光动力技术垄断地位这是公司最真实的护城河。国内仅4个光动力品种上市，公司产品覆盖其中2个（盐酸氨酮戊酸、海姆泊芬），且与其他2个品种无直接竞争（适应症不重叠）。公司是全球光动力药物产品线最多、销售额最高的企业，这一自述在国内范围内有合理性——毕竟可比对手极少。壁垒构成： • 首发优势：艾拉®和复美达®均为”首创药物”，临床首选地位已通过10-18年的市场培育固化，写入多个临床治疗指南，医生处方习惯形成后切换成本高。 • 适应症空白壁垒：复美达®是ICH成员国范围内唯一已批准用于鲜红斑痣的药物，这个壁垒在海姆泊芬专利到期（2026年8月）前是强保护，专利到期后需观察仿制药竞争动态。 • 研发积累：1999年布局光动力平台，经过25年的适应症探索、临床数据积累，形成了ALA多适应症扩展的系统性知识库（宫颈癌前病变、痤疮、光化性角化病、脑胶质瘤、膀胱癌手术导航等），新进入者复制这一研发历程所需时间极长。薄弱点：光动力市场天花板有限，艾拉®主要适应症（尖锐湿疣）属皮肤科较窄领域；复美达®鲜红斑痣市场规模更小（每年新生儿发病率约3-4‰）。商业化扩张路径依赖适应症扩展，而每个新适应症都需要单独的临床研究，周期长、不确定性高。研发管线的宽度与深度截至2025年末，公司处于不同阶段的在研项目共约14-15个，分布于光动力（治疗/诊断）和ADC两个方向。2025年研发费用3.58亿元，主要在研项目累计投入已超16.84亿元。研发人员150人（2025年，较上年减少25人），硕士及以上占比42.7%（博士5人），中青年为主（30-40岁占55.3%）。研发人员绝对数量从2023年180人降至150人，而薪酬水平提升（人均约51万元），结构优化趋势。 ADC管线是公司最大的不确定押注：累计研发投入7.09亿元（ADC相关），2025年单年研发投入1.99亿元（占总研发费用55.7%）。主力项目抗Trop2 ADC（F0024，SN38载药）三阴乳腺癌III期临床已入组超350例，数据随访中，将尽快递交上市申请。这是公司最接近商业化的新产品，但面临荣昌生物（RC-48）、恒瑞等国内竞争者以及第一三共/阿斯利康的T-DXd全球竞争，进入时间晚于竞争对手。光动力诊断（IMI方向）是最接近突破的新增长点：ALA-脑胶质瘤手术导航（F0009）2026年1月已获上市申请受理，是2017年复美达®上市后第一个接近商业化的新产品。欧洲市场上类似产品（Gliolan，同为ALA用于脑胶质瘤手术）已上市，公司具有先例可循。若获批，将在脑胶质瘤手术辅助这一细分市场建立先发优势。竞争力评估壁垒高且持久的部分：艾拉®在尖锐湿疣适应症上的临床首选地位、光动力领域的全球研发积累。这部分是稳定收益来源，竞争格局在近5年内不太可能发生剧变。壁垒中等的部分：复美达®的鲜红斑痣市场地位——专利2026年8月到期后，仿制药进入风险上升，需持续关注国内是否有仿制药申报动态。薄弱环节：ADC赛道竞争力不确定——公司进入时间晚于国内外多家竞争对手，且第一代ADC（抗Trop2-SN38）靶点与已有品种重叠，差异化有限。里葆多®在集采格局下已失去价格竞争力，长期价值持续稀释。4. 财务分析行业关键指标（近5年趋势）研发费用率与造血能力匹配度（本行业核心矛盾指标）：年度营业收入（亿元）研发费用（亿元）研发费用率（%） 2021 11.40 2.24 19.68 2022 10.31 2.27 22.00 2023 8.51 2.44 28.65 2024 7.09 3.14 44.29 2025 6.86 3.58 52.19 年度经营现金流净额（亿元）归母净利润（亿元） 2021 2.69 2.13 2022 1.65 1.38 2023 0.71 1.09 2024 -0.17 0.40 2025 1.41 -1.57 关键观察：2021-2025年，研发费用绝对额从2.24亿元增至3.58亿元（+60%），而营业收入从11.40亿元降至6.86亿元（-40%），剪刀差持续扩大。2024年净利润0.40亿元因递延所得税资产确认（所得税费用-0.34亿元）而虚高，扣非净利润仅0.05亿元。2025年归母净利润亏损1.57亿元，扣非亏损1.84亿元，正式进入亏损阶段。2025年经营现金流回正至1.41亿元，主要因历史应收账款大量收回（销售商品收款9.36亿元 vs 营收6.86亿元），并非经营质量改善所致。毛利率趋势（产品竞争力核心指标）：年度综合毛利率（%）皮肤科产品毛利率（%）抗肿瘤产品毛利率（%） 2021 92.90 — — 2022 91.85 — — 2023 91.70 — — 2024 91.37 92.75 88.24 2025 89.89 92.78 83.04 毛利率高度稳定（光动力产品线）是公司财务结构的核心优势。2025年综合毛利率下降至89.89%，主要因抗肿瘤产品毛利率从88.24%降至83.04%——降价换量的直接体现。皮肤科产品毛利率92.78%几乎不变，说明艾拉®和复美达®的定价权尚完好。成长性与盈利能力营收趋势：2021-2025年连续4年下降，CAGR约-11.9%，主要由里葆多®拖累（从2021年约4.6亿元+水平萎缩至2025年约1.94亿元）。皮肤科产品从2021年约6亿元+缓降至2025年4.84亿元，下滑较温和。费用率结构：年度销售费用率（%）管理费用率（%）研发费用率（%） 2021 52.59 5.31 19.68 2022 53.79 4.35 22.00 2023 45.09 5.04 28.65 2024 42.20 5.88 44.29 2025 57.61 5.90 52.19 年度财务费用率（%）四项费用合计（%） 2021 -0.36 77.22 2022 -0.85 79.29 2023 -0.44 78.35 2024 -0.71 91.65 2025 -0.32 115.38 2025年四项费用率合计115.38%，超过营业收入，亏损在结构上已成必然。销售费用率2025年骤升至57.61%（2024年为42.20%），主因里葆多®降价后加大学术推广力度（市场及学术推广费2.30亿元，占销售费用58.25%）。财务费用率持续为负（利息收入>利息支出），公司无有息负债，持有大量货币资金（2025年末11.47亿元）是这一特征的来源。 ROE趋势：2021年净利率18.62%，ROE估算约10%+；2025年净利率-23%，ROE已为负。未分配利润从2023年9.18亿元持续消耗至2025年6.76亿元，账面价值在缩减。财务健康度资产质量：总资产2025年末23.91亿元，自2022年峰值29.76亿元持续萎缩。货币资金11.47亿元（占总资产47.97%），无有息负债（短期借款0），流动比率6.05，速动比率5.89。公司无杠杆、现金充裕，短期财务状况非常健康，这是研发持续投入的重要底气。应收账款变化：2021年5.54亿元→2023年4.46亿元→2025年2.01亿元，大幅下降。2025年末应收账款/营收比约29.3%（2023年约52.4%），回款质量显著改善，但也部分反映营业规模收缩。固定资产与在建工程：泰州ADC生产基地于2024年底竣工，固定资产从2023年2.28亿元增至2024年4.77亿元，2025年末4.63亿元（正常折旧），在建工程降至微量（0），说明ADC产业化基础设施投入基本完成，后续资本开支压力降低。重大科目异常：2022年其他应付款高达5.19亿元，后持续降至2025年1.96亿元，已基本正常化（与里葆多®推广商更换及应付推广款的清偿有关）。5. 风险因素管理层披露的主要风险 1. 里葆多®集采冲击（业绩大幅下滑风险）第十批集采未中选，执行期至2027年底，公司自2025年5月起梯度降价。这不是远期风险——2025年年报已将其作为”已发生的重大负面变化”披露。里葆多®营收从2021年估算约4.6亿元水平萎缩至2025年1.94亿元，集采执行期内预计仍将继续下滑。实质性在于：里葆多®曾是公司主要利润来源，其持续萎缩意味着公司完全依赖艾拉®和复美达®维持经营，而ADC新产品商业化尚需数年。 2. 新药研发失败风险 2025年已有实例：奥贝胆酸片（肝胆疾病）注册申请未获批准，前期累计投入消耗。ADC管线竞争极其激烈，抗Trop2 ADC若III期临床未达终点，或获批后面对成熟竞品的定价压力，7亿元+的累计投入可能难以回收。认为此风险实质性：公司2025年研发费用率已超营收一半，继续投入而无商业化产品落地的情况下，账面亏损将持续扩大。 3. 产品高度集中风险三款产品合计贡献98.98%营收，任何一款受到重大冲击，公司财务即面临严重压力。当前里葆多®已在下行通道，若艾拉®或复美达®再受到集采、仿制药竞争（复美达®专利2026年8月到期）或学术推广效率下降的冲击，公司营收基础将进一步塌陷。认为此风险实质性：当前仅靠两款光动力产品维系正毛利，容错空间极窄。 4. 核心技术人员流失风险研发人员数量从2023年180人降至2025年150人，减少30人（-16.7%）。虽然管理层解释为结构优化，但在ADC管线加速推进的关键节点，核心科学家的流失可能对临床进度产生不可逆影响，尤其是ADC领域技术人才竞争激烈。风险变化对比历年年报，以下风险变化值得注意： • 集采风险从预期转为现实（2024年第十批集采落地，里葆多®降价通道开启） • 新增管线失败先例（奥贝胆酸片2025年未获批，提示管线成功率存在不确定性） • ADC竞争格局升级（2025年国际大厂已完成商业化并建立竞争优势，追赶难度加大） • FZJ-003管线静默：2023年年报中尚在推进的FZJ-003（特应性皮炎、溃疡性结肠炎小分子靶向）在2024、2025年报中已不再出现，疑似暂缓或终止，管线有隐性收缩 • 复美达®专利到期在即：2026年8月海姆泊芬发明专利到期，这一风险的紧迫性显著升级隐含风险 1. 艾拉®真实需求基础不透明 2025年皮肤科产品营收同比-3.48%，管理层归因于”市场竞争环境改变”，但未解释具体机制。尖锐湿疣就诊率是否受到HPV疫苗接种率提升的长期压制？痤疮等其他光动力潜在适应症的渗透率能否补偿？这个问题直接决定艾拉®营收的长期走势，而年报对此的分析不够充分。 2. 销售费用骤升的可持续性存疑 2025年销售费用从2.99亿元骤升至3.95亿元（+31.99%），而营业收入同比-3.33%。管理层解释为里葆多®加大学术推广，但在集采格局下”加大推广换销量”的逻辑是否可持续、产品盈利空间能否覆盖推广投入，是一个未被回答的问题。 3. 应收账款大幅下降背后的现金流含义 2025年应收账款从3.49亿元降至2.01亿元（-42.4%），同期销售商品收到现金9.36亿元（远超营收6.86亿元）。2.5亿元的差值来自历史欠款收回而非当期新增销售，意味着2026年销售商品现金流面临正常化（减少）的压力，若经营现金流收缩，公司净现金消耗速度将加快。 4. 海姆泊芬专利到期应对缺失复美达®核心专利2026年8月到期，年报中未见实质性应对措施描述（仅通用免责表述）。复美达®建立在垄断地位上的高毛利（约92%+），一旦仿制药进入，将同时面临量价双杀。公司在专利到期前的应对策略完全未披露，这是一个重要信息空白。后续跟踪重点基于本次分析，持续跟踪应优先关注： 1. ALA-脑胶质瘤（F0009）上市申请审批结果 → 验证信号：国家药监局审评进度公告；若获批，关注首年销售规模和医院准入速度，判断能否成为新的收入支柱（参照欧洲市场Gliolan销售规模估算中国市场空间） 2. 抗Trop2 ADC（F0024）三阴乳腺癌临床数据与上市申请进展 → 验证信号：学术会议数据披露（可能通过ASCO、ESMO等公开）、NDA递交公告；关注与荣昌生物RC-48的竞争位置及潜在差异化定价空间 3. 复美达®专利到期（2026年8月）后的竞争格局 → 验证信号：NMPA公示的同类药品受理情况；若仿制药进入，复美达®毛利率和销量变化将是关键指标；管理层在2026年半年报/年报中是否给出应对方案 4. 里葆多®降价周期下的营收底部判断 → 验证信号：2026年半年报里葆多®单产品营收；集采执行期内（至2027年底）是否出现进一步降价；皮肤科产品收入稳定性是否足以对冲里葆多®下滑 5. 研发投入节奏与现金消耗速度 → 信息来源建议：关注2026年一季报货币资金变化、筹资活动（是否出现外部融资需求）；以2025年末货币资金11.47亿元为基准，估算在不同营收假设下的资金安全边际免责声明：本报告由 Insight 分析系统生成，仅供个人学习和研究参考，不构成任何投资建议。报告内容基于公开披露信息整理，不保证准确性和完整性。作者可能持有报告中提及的证券。投资有风险，决策需谨慎。

2026-03-31

·新药转化研究

非临床肝毒性风险评估方法的工业界实践

药物性肝损伤（DILI）是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害，是常见的药物不良反应，长期以来被认为是患者安全和药物开发的主要关注点。严重的DILI临床上可出现器官功能障碍，有时甚至死亡，会导致药品撤市或监管机构要求更严格标签（例如，禁忌症或黑框警告）。很不幸的是，这类不良反应通常只有在大样本量患者暴露于研究药物时才会显现，而这意味着在后期关键临床试验或上市后才能发现。因严重肝毒性而从市场撤市的药物包括溴芬酸（1998）、托卡朋（1998）、曲格列酮（1999）、曲伐沙星（1999）、奈法唑酮（2003）、希美加群（2006）、鲁米考昔（2007）、西他生坦（2010）和奥贝胆酸（2025）。尽管在临床试验中发现了这些药物引起的肝酶异常，但在支持人类安全性风险评估的非临床毒理研究中几乎未发现肝毒性的证据。2009年，针对这一日益严重的情况，FDA发布了指南文件《药物性肝损伤：上市前临床评估》。其中规定：如果在临床试验期间观察到一例或多例符合海氏法则的病例（总血清胆红素升高>2倍正常上限伴ALT升高>3倍正常上限），即是药物导致严重肝损伤显著风险的强预测因子。鉴于肝脏具有清除胆红素的强大能力，可引起胆红素轻微升高的肝细胞损伤即代表了肝脏的高度损伤。该指南还指出，对于随后在更大人群中未发现引起严重DILI的药物，临床研究中均没有出现过海氏法则假阳性病例。这也就是说，临床研究中未出现符合海氏法则病例，则药物引发严重DILI的风险低；出现了符合海氏法则病例，则临床引起DILI的风险显著升高。该指南也指出，由于大多数撤市的肝毒性药物导致死亡或移植的发生率≤1/10,000，海氏法则发生率约为1/1000，指南估计需要在临床试验期间暴露约3000名受试者才能有95%的概率观察到至少一例肝毒性药物的海氏法则病例。因此，新药研发仍需要在研发的早期及时识别严重肝毒性，而非仅依赖涉及数千人的临床试验来识别肝毒性药物；早期对肝毒性进行充分评估可降低后期临床因出现肝毒性导致开发失败或撤市的风险，是典型的花小钱、办大事。目前，肝毒性仍然是药物临床开发阶段常见的失败原因。在临床试验期间遇到转氨酶升高导致停止开发的小分子候选药物包括AMG009、fasiglifam和telcagepant。此外，寡核苷酸和抗体疗法等新形态药物的开发同样带来了新肝损伤机制和挑战，在非临床动物种属和人类中均有肝毒性报道。因此，怎样在早期临床开发中发现影响药物开发的严重安全仍然是制药行业持续关注的问题，而在进入临床开发之前找到减轻这些风险的方法是行业面临的首要挑战。尽管有许多关于动物模型无法准确反映人类肝毒性风险的文章，但动物试验用于识别、消减安全风险的价值早已为人所知。在IQ联盟进行的分析中，182个新分子中有16个在动物中引起肝损伤，在大鼠、犬和非人灵长类动物研究中的敏感性分别为65%、50%和27%。识别DILI信号的总体阳性预测值在大鼠中为33%，在犬中为27%，在非人灵长类动物中为50%；而DILI阴性预测值则较高，在大鼠中为89%，在犬中为88%，在非人灵长类动物中为85%。以上结果表明：即使结合两个物种的安全性评估结果，人体肝毒性阳性的预测值仍然只有62%。物种间肝毒性潜力存在差异的原因有很多。例如，胆汁酸谱及其疏水性特征存在主要种间差异；肝脏药物转运蛋白表达水平和主要药物代谢酶的遗传多态性等。已有大量文献专注于开发非临床研究研究策略以期识别和淘汰对人类具有肝毒性危害或风险的新型治疗实体。大量研究通过回顾性分析识别了DILI的众多风险因素和危害。大致上，这些因素可分为三类：理化性质，如化合物亲脂性（log P）、总极性表面积（TPSA）和警示结构；药物代谢置因素，如反应性代谢物形成、每日剂量/暴露、广泛的肝脏代谢；以及毒性类型（细胞/细胞器表型），如细胞毒性、线粒体毒性、胆汁酸稳态抑制。图1 肝毒性机制概览许多制药公司已发布其基于回顾性分析的通用筛选流程、方法，用于检测化合物诱导人类肝损伤的潜力。然而，需要注意的是：过于保守的肝毒性筛选策略可能导致过多的假阳性。这可能使好的药物在有机会进行临床评估之前就被终止。因此，需要开发更适合的筛选方法，以更准确地预测临床肝毒性的潜在风险和严重程度。国际制药开发创新与质量联盟（IQ联盟）的DILI非临床转化工作组（NTWG）开展了两次调查，以了解工业界在非临床DILI风险评估方法的一致性或差异性。调查的重点是评估公司在DILI风险评估方面采取的方法和考虑因素，以及他们在5年期间内与非临床和临床DILI相关的经验。第一次调查于2017年进行，调查了20家成员公司，收集了2012年1月1日至2016年12月31日期间公司的数据和经验信息。同样，第二次调查收集了2017年1月1日至2022年1月1日期间17家公司拥有的数据和经验。这一调查报告提供了IQ成员公司非临床DILI风险评估的独特且当代的视角，以及对过去十年DILI风险评估如何演变的见解。本文就部分问题进行摘录阐发，收他山之石以攻玉。常规评估方法 1、靶点安全性评估（target safety analysis，TSA）企业是否在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA？如果是，考虑哪些因素？在2023年参与问卷调查的所有17家公司（100%）都在早期开发/药物发现中纳入了正式的TSA。在这些公司中，11家（65%）回应TSA涉及对文献的综述，11家（65%）包含对靶点在预期和非预期组织/器官中的表达的分析，10家（59%）包括生物信息学评估，9家（53%）包括信号通路分析；而其他评论则提到了基于人类遗传学、物种同源性、竞争格局以及来自转基因或敲除模型的体内数据进行综合分析。 TSA是一种系统性评估流程，旨在药物研发过程中系统识别、表征并管控与药物靶点相关的潜在安全性风险（Gashaw等，2011； Brennan，2017）。该评估采用多维度方法，通过深入的生物学、药理学及毒理学分析，预测并减轻调控特定靶点可能引发的不良反应。TSA的核心环节包括靶向效应的实验验证——需在细胞或动物模型中主动测试靶点调控可能产生的治疗性风险及非预期安全性问题。这些全方位的评估的目的主要是在研发早期构建完善的毒性风险特征、降低后期研发失败率并确保符合监管标准要求。 “知己知彼，百战不殆”。新药开发的确定性源自于对靶点、分子和竞争态势的全方位洞察基础上的扬长避短、快速推进。TSA这类评估文档或流程的作用就是在于整合各方知识提前识别风险、应对风险，让项目团队和决策者能够做到心中有数、决策有据，是提高新药研发成功率的可靠选择。 2、预测的人体剂量作为风险评估的阈值公司是否将预测的人类最大剂量阈值作为选择潜在临床候选物的考虑因素？ 2023年调查时，17家公司中有13家（76%）报告使用预测的人类最大剂量阈值作为选择化合物的考虑因素，2家（12%）回答“否”，1家（6%）回答“不确定”，1家（6%）未回答此问题。附加评论说明中表示这是特定肝毒性策略的直接考虑因素，其中3家公司（18%）提到使用100毫克/天作为阈值，1家公司（6%）提到500毫克/天，其他公司描述了更定性的方法，包括疗效、暴露水平和安全窗口。需要主要的是，在2017年调查的20家公司中只有9家（45%）报告使用预测的人类剂量。从2017到2023，随着定量药理工具的应用的增多，项目团队逐渐开始基于预测的人体有效剂量及暴露水平定量评估产品的安全窗口和毒性风险。毒性风险的高低与暴露水平的高低密切相关。在体外或动物水平产生肝毒性的药物，不一定在临床产生肝毒性。基于定量药理手段的剂量或暴露水平的预估，可以预测药物在人体诱发肝毒性的剂量或暴露水平，有助于更准确、客观评估产品的毒性。当然，这也为临床前研究领域的定量药理学家提出了更多的要求，毕竟在早期研发数据不充分的情况下，准确预测的概率不会太高。 3、关于肝毒性评估中使用的体外研究方法（1）体外肝毒性评估使用的试验方法、终点指标和技术手段 2023年，几乎所有参与调查的公司都报告使用2D培养（15家公司，88%），较少使用3D培养（10家公司，59%），且只有少数使用肝芯片（6家公司，35%）。大多数公司报告使用细胞系（14家公司，82%）和/或原代细胞（13家公司，76%）。10家公司（59%）报告使用无细胞/生化测定。图2 2023年参与调查的17家公司对于体外测试方法、研究终点和技术手段的回答对于体外试验终点指标来说，所有公司（17家公司，100%）都会使用细胞毒性，大多数公司采用线粒体毒性数据（15家公司，88%）和BSEP转运蛋白抑制数据（14家公司，82%），10家公司（59%）报告评估一种或多种其他转运蛋白的抑制，包括MRP2/3/4、MDR、NTCP、BCRP、OATP1B1/3、OAT1/3、OCT1/2和MATE1/2k。只有少数公司表示会评估溶酶体转运或免疫激活（各4家公司，24%）。此外，这些终点指标的使用率普遍高于2017年调查。对于采用的技术手段，11家公司（65%）使用高内涵成像，11家（65%）在临床前使用毒理基因组学，而较少使用代谢组学（6家公司，35%）、蛋白质组学（5家公司，29%）或质谱成像（5家公司，29%）。相比2017年的调查，高内涵成像和毒理基因组学的使用率显著上升。（2）是否在动物试验中鉴定反应性代谢物和/或生物活化途径？ 11家公司（65%）对此问题回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。11家公司（65%）表示他们评估体内GSH结合物。作为药代动力学研究和早期毒性研究的一部分，对血浆（有时是胆汁）进行代谢谱分析有助于寻找生物活化途径的证据。 4、计算机预测软件公司是否使用任何计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来“预测”哪些临床候选物可能面临人类DILI风险？只有6家公司（35%）反馈使用计算机工具、软件包或肝脏模型/模拟来预测临床候选物的人类DILI风险，9家公司（53%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答。4家公司（24%）在补充信息中提到使用或评估外部提供的平台，4家（24%）拥有内部开发或专有的工具来预测人类DILI风险。这一结果表明，采用计算机工具、软件或肝脏模型/模拟评估DILI的公司仍较少，或许这类工具仍处于起步或验证阶段。探索性评估 1、生物标志物公司是否在非临床研究中正在进行任何相关探索性DILI生物标志物（例如，miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、胆汁酸谱）的研究？ 11家公司（65%）的反馈“是”，6家公司（35%）反馈为“否”。2017年调查中相应问题的回复相似，其中14家公司（70%）对此问题回答“是”，6家公司（30%）回答“否”。在2023年调查的补充信息中，成员公司正在努力获取各种DILI生物标志物（包括miR122、GLDH、CK18、骨桥蛋白、HMGB1和胆汁酸）作为临床试验和非临床毒理学研究中的肝毒性探索性终点的经验，一些公司也在探索它们在体外（在类器官和肝芯片中）体系中的使用。 2、毒理基因组学是否在非临床毒理学研究进行期间对肝脏或其他组织进行过任何毒理基因组学筛选？ 12家公司（71%）回答“是”，5家公司（29%）回答“否”。大多数回复者认为评估通常是针对特定原因进行的，用于根据具体情况理解临床前观察到的毒性的潜在机制；提到的技术包括RNA测序、使用与DILI相关的靶向标志物组、肝脏反应测定（LRA）和全转录组谱分析。体内非临床试验对临床开发的影响 1、动物肝毒性是否影响早期临床研究设计早期临床研究设计是否受到支持首次IND的（例如，1个月或3个月）GLP非临床安全性研究中一个或多个物种发现的非临床肝毒性的影响？ 9家公司回答“是”（53%），7家公司回答“否”（41%），1家公司回答“不确定”（6%）。动物体内发现的肝毒性对早期临床设计的影响包括降低起始剂量、强化毒性监测、设置剂量上限及额外的研究指标、严格的纳入和排除标准以及停止规则。 2、首次IND时发现的肝毒性是否影响1期临床开发决策（1）当一个或多个动物物种中出现非临床肝毒性发现且没有可接受的安全窗时，这是否会影响进入1期临床试验的决定？对于这一问题，13家公司（76%）回答“是”，3家公司（18%）回答“不确定”，1家公司（6%）未回答此问题。发生这一情况后需进行额外的调查研究，但对于肿瘤或罕见病适应症，较低的安全窗可能是可接受的；然而，对于非肿瘤慢性疾病，是否进入临床开发的决策将基于风险/获益，毒性的类型、严重程度、可逆性和可监测性进行评估。（2）当发现的肝毒性具有可接受的安全窗，是否会触发1期临床试验中超出标准实践的肝脏安全性监测？对于这一问题，11家公司（65%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”，2家公司（12%）回答“不确定”。补充信息中提到，将会根据毒性发现纳入更广泛的肝脏安全性分析物；建立外部专家肝毒性评估委员会；增加肝功能测试的频率及检测额外的生物标志物，如总胆汁酸（抑制BSEP的化合物）；开展代谢谱分析（针对反应性代谢物担忧）；以及明确的毒性管控和剂量递增停止规则等。 3、人源化肝脏模型/人细胞模型和3D生物打印/微流控芯片公司是否有任何正在进行的研究工作，探索和实施以下内容以改进对候选药物潜在DILI危害的理解： (a) 人源化肝脏模型或人细胞肝脏模型，如球体和类器官？ (b) 3D生物打印/微流控芯片？对于问题(a)，13家公司（76%）的回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。列举的肝脏模型包括2D原代肝细胞、球体、类器官、微生理系统、人iPSC和人源化小鼠。目前正在进行的工作侧重于筛选、机制研究、推进化合物优先级的危害识别方法、评估临床前可转化性，以及为新类型分子（例如，寡核苷酸）建立证据权重方法。通常实施分层风险降低策略，该策略利用单细胞2D培养进行大型化合物集筛选，并结合更具生理相关性的先进体外方法和/或人源化模型进行定制分析。对于问题(b)，13家公司（76%）回答“是”，4家公司（24%）回答“否”。评论表明，公司正在考虑将这些系统纳入其DILI风险降低策略，正在开发模型，或目前将这些系统用于临时调查性肝脏研究。由于技术复杂性和资源挑战，这些模型通常不用于候选药物的筛选，因为有其他具有更高通量和可接受的DILI敏感性和特异性的替代模型可用（例如，肝脏球体）。 4、新的分子形态除了传统的小分子疗法，贵公司的研发组合中有哪些形态？对于每种形态： (a) 考虑到传统的非临床肝毒性风险评估方法主要集中在小分子疗法，您是否对解决这种新形态肝毒性风险的非临床方法有不同的看法？ (b) 您是否有针对这种形态的专用体外非临床风险评估方法？ (c) 对于体内一般毒性研究和非临床动物模型，您是否增加了额外的终点、生物标志物或关于肝毒性的考虑因素，这些不是项目特定的，而是形态特定的？传统上，预测和重现DILI机制的风险评估方法主要集中在小分子疗法。然而，小分子疗法现在只是整个行业产品组合中众多治疗形态之一，这引发了关于这些新兴形态的DILI风险评估方法相关性的问题。当被要求选择他们目前研发组合中拥有的所有形态时，答案显示16家公司（94%）从事单克隆抗体（mABs）工作，15家公司（88%）从事蛋白质降解剂工作，14家公司（82%）从事抗体药物偶联物（ADCs）工作，11家公司（65%）从事ASOs工作，11家公司（65%）从事基因治疗工作，11家公司（65%）从事基于肽的药物/大环化合物工作，4家公司（24%）从事其他形态工作，如细胞疗法、siRNA和/或双特异性抗体疗法（见图3）。图3 2023年17家参与调研的公司研发的产品类型对于每种选定的形态，公司随后被问的一系列后续问题及答复，总结见表1。表1 2023年调查中17家公司对于新分子类型的评估问题及答复对于每种形态，虽然很大比例的公司回应称他们对所讨论形态的非临床肝毒性方法有不同的看法（除了基于肽的药物/大环化合物），但只有少数公司（通常是1或2家）表示他们有针对特定形态的体外和体内风险评估方法。 5、疾病状态模型贵公司是否曾将疾病动物模型用于肝脏非临床安全性测试？早期临床研究设计是否受到疾病动物模型（与其野生型对应物相比）中发现的非临床肝毒性的影响？只有3家公司（18%）回答“是”利用了疾病模型，13家公司（76%）回答“否”，1家公司（6%）回答“不确定”。两家公司留下的评论提到了疾病状态（包括影响肝脏的疾病状态），如HBV、MASH、MAFLD、肥胖和癌症，并提到了在长期疗效模型中监测ALT，而第三家公司提到了探索性使用BSEP、MRP2和POR/B5的机制敲低模型。对于第二个问题，没有公司表示在此类模型与野生型对应物中观察到的肝毒性影响了临床研究设计。然而，一家公司确实表示，特别是对于ASOs，分子已停止进展，而另一家公司指出，在一个仅在疾病模型中观察到肝毒性的实例中，这触发了使用动物模型进行额外的机制研究。讨论与结论 1、DILI的普遍性以及非临床数据对项目研发进展的影响在过去的几十年里，制药公司开发了多种非临床工具和策略来最小化肝毒性风险。然而，DILI对于新药仍然是一个大问题。2023年的调查中，有几家公司报告在过去5年内至少提交了一份临床（7家公司，41%）或一份非临床（5家公司，29%）DILI相关的快速安全报告。这与2017年调查的结果相似（分别为10家公司，50%和5家公司，25%）。9家公司（53%）基于发现风险（包括体外数据）停止了化合物进入临床开发。因此，虽然各个公司正在积极使用非临床策略以在早期研发中识别和终止具有肝毒性的项目，但现在报告提交临床DILI相关快速安全报告的公司数量与之前的调查相比似乎相似。因此，DILI对于进入临床的化合物仍然是一个问题，这或许反映在76%（13家公司）报告公司内部有一个专门委员会（通常有付费专家）来处理新药项目的肝脏安全性问题，而这一比例在2017年为40%（8家公司）。在2023年调查中，35%（6家公司）报告在过去5年内收到了FDA的询问，18%（3家公司）表示监管反馈影响了项目的临床研究设计。 2、公司间非临床风险评估的相似性和差异性许多制药公司已发布其通用筛选流程的方法。从这项调查中，可以比较公司间常见实践的相似性和差异性。作为选择具有降低肝毒性倾向的化合物方法的一部分，绝大多数公司（≥75%）整合了TSA、理化性质评估和临床试验剂量考虑，并进行体外细胞毒性（在细胞系或原代人肝细胞中）、线粒体毒性、BSEP抑制和反应性代谢物测定（GSH捕获和CYP的TDI）以全方位评估。然而，也有一些技术可以看到实践上的差异，只有25-75%的公司报告使用这些技术。对于已建立/长期存在的能力，包括其他转运体的分析、质谱成像、高内涵成像、其他反应性代谢物测定（包括硬亲电试剂捕获、共价结合和体内生物活化途径分析）和毒理基因组学，这可能代表了对其价值的不同看法。而对于新兴能力，包括使用3D培养、肝芯片、蛋白质组学和代谢组学以及计算机建模平台，应用的速度较慢。然后，一些技术大多数公司似乎没有使用，如只有24%（4家公司）评估溶酶体运输，24%（4家公司）评估免疫激活；后者可能是由于目前缺乏现成的方法学。正如预期的那样，所有公司都进行体内毒理学研究，对于大多数公司（13家公司，76%），具有不可接受安全窗口的肝毒性发现会影响进展，即使在发现具有可接受的安全窗的情况下，65%（11家公司）报告这些仍然会影响临床试验中的监测指标和频率的设置。 3、新形势下非临床肝毒性评估的未来方向制药行业越来越努力地在新药研发中考虑疾病状态的影响并旨在为患者研发产品，而不是为健康志愿者。疾病状态可能影响药物的肝脏安全性以及肝毒性的可监测性，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病/脂肪性肝炎（MASLD /MASH）、乙型肝炎感染和2型糖尿病可对肝脏功能产生影响。一些公司（3家公司，18%）报告使用疾病状态模型进行体内毒性研究，虽然此类研究通常不被监管机构接受用于非临床安全性评估研究，但公司确实报告它们在化合物进展决策中的效用。然而，如果要使用体内疾病状态模型用作支持申报的安全性评价研究的一部分，需要对疾病模型进行大量的表征。然而，微生理系统正成为活跃的探索领域，76%（13家公司）反馈在该领域正在进行研究。这些复杂的体外模型有潜力更紧密地模拟肝脏的3D结构，可以模拟血管系统的动态流动能力，并有可能包含其他细胞类型，包括免疫细胞。新药物形态的开发为治疗以前无法治疗的疾病和扩大治疗前景带来了巨大希望。从基因疗法和RNA疗法到靶向蛋白质降解剂和细胞干预，这些新型形态有潜力以更高的精确度和疗效靶向疾病，从而实现超越症状缓解、解决根本原因，并有可能实现个性化和治愈性疗法。回应本次非临床DILI调查的绝大多数公司报告其产品组合中包含此类新形态药物，包括基于抗体的（94%，16家公司）、寡核苷酸的（65%，11家公司）、基因疗法的（65%，11家公司）、蛋白质降解剂的（88%，15家公司）和肽的药物（65%，11家公司）。然而，总的来说，很少有公司（通常只有1或2家）报告有针对这些形态的专用体外方法或体内终点，该领域尚处于起步阶段。 DILI的早期临床前评估技术和转化价值仍处于不断演进中。基于TSA、理化性质评估、人体安全窗口评估及体外机制试验数据的综合评估将会为肝毒性的评估提供更全面的视角。随着产品类型的多样，对肝毒性的评估将不仅仅限于小分子相关的细胞毒性、线粒体毒性、转运体抑制和反应性代谢产物的监测，也会涉及免疫等多系统的相互作用，考虑的因素更加多元。未来，随着传统2D、3D细胞培养技术的进步和微流控平台的发展，基于类器官的肝毒性评估技术平台应该能使人们对于肝毒性的评估更有针对性，跨越肝毒性预测不准的鸿沟。

寡核苷酸临床研究

2026-03-31

·BioSpace

Alfasigma Reports Solid Performance in 2025 Supported by Double-Digit Revenue Growth in key strategic brands in Immunology (+17%1), Gastroenterology (+15%), Vascular (+10%), and Consumer Healthcare expansion portfolio in international markets

Revenues of €1.8 billion (-4% versus PY) driven by solid performance across key therapeutic areas and global markets, partially offset by Ocaliva® withdrawal impact. Adjusted EBITDA 2 of €350 million (-18% versus PY) underpinned by streamlined operational efficiencies and operating model evolution. Like-for-like Revenues up 7%, and EBITDA up 20%, adjusted for voluntarily withdrawal of Ocaliva® from US market. Marketing application under EMA review for the use of Jyseleca® in a new indication of axial spondyloarthritis (axSpA), a chronic inflammatory arthritis, to address unmet patient needs, submitted following the reporting period. Following the reporting period, agreement with GSK plc for worldwide exclusive rights to develop, manufacture and commercialise linerixibat; subsequently granted FDA approval for the US market (March 2026). BOLOGNA, Italy--(BUSINESS WIRE)--Alfasigma S.p.A (“Alfasigma” or the “Company”), a global pharmaceutical company founded over 75 years ago in Italy, where it is headquartered, today announced its financial results for the fiscal year 2025. Its results reflect a year of strategic evolution and solid performance of key brands – all contributing to market share growth. Despite its voluntary withdrawal of Ocaliva® from the US market, Alfasigma delivered strong performance through its disciplined investment strategy and effective execution, unlocking opportunities and building momentum across its key therapeutic areas (gastroenterology, vascular & immunology) and consumer healthcare. Growing Performance Across Products and Markets Alfasigma saw double-digit growth from many of its brands namely Vessel®, Normix® and Jyseleca® and the Esoxx (reflux) brand family. Similarly, Alfasigma saw significant growth across its Growth Markets (+15% vs PY) and Western Europe (+11% 1 vs PY) segments, from investments in expanded commercial teams, targeted media spend, and new affiliates leading to the increase in market share. Over 2025, the Company added new locations (KSA and Hungary) bringing its products to more patients worldwide. Continued investments to expand Innovative Portfolio Investment partnerships were announced following the reporting period, including the March 2026 agreement with GSK plc for the worldwide exclusive rights to develop, manufacture and commercialise linerixibat, an investigational ileal bile acid transporter (IBAT) inhibitor being developed for the treatment of cholestatic pruritus in primary biliary cholangitis (PBC). Subsequently granted approval by the US FDA becoming the first medicine approved in the US for this indication. The approval, based on the positive GLISTEN phase III trial, provides immediate commercialisation opportunities in the US, with regulatory reviews underway in the EU, UK, Canada and China 3 . Additionally, in January 2026, Alfasigma announced its investment in Innovative Molecules, obtaining the exclusive worldwide license to the parenteral formulation of adibelivir for the treatment of Herpes Simplex Virus (HSV) encephalitis, an ultra-rare and life-threatening condition. The company is well-positioned to drive future organic growth as well through expanding its pipeline of opportunities. This includes delivering on the full potential of Jyseleca®, with application submitted following the reporting period, and being under review by EMA for the use of Jyseleca® in a new indication of treatment for axial spondyloarthritis (axSpA), a chronic inflammatory arthritis primarily affecting the spine and sacroiliac joints, causing chronic pain and stiffness that often begins in early adulthood. A disease with high prevalence in Europe, only around 40-50% of patients with axSpA achieve an adequate response with current advanced therapies, highlighting significant unmet needs. Chairman Stefano Golinelli stated, “ I am proud of our progress over 2025. We delivered solid results, advancing our strategy to drive sustainable growth and to develop meaningful solutions to patients worldwide. Alfasigma’s continued investment in innovation, partnerships, talent, capabilities, and our portfolio, positions the Company for even greater success in the years ahead .” CEO Francesco Balestrieri commented, “ Our 2025 financial results are testament to Alfasigma’s strategic direction, reflecting the strength of our existing and expanding product portfolio, particularly across Growth Markets. The US and Italy remain important markets, and the Company’s performance shows that where we invest, we grow. We are financially strong and well-capitalised, underpinning our capacity to invest across key markets and products with potential – at pace and with agility – as we advance our portfolio for continued profitable growth .” Capitalised for Future Growth Over 2025, Alfasigma completed successful financing rounds to support its R&D, and to accelerate growth, transformation, and global expansion. This included, but was not limited to, European Investment Bank and SACE, as well as several Italian private banks. Forward Momentum and Sustainable Growth Looking ahead, Alfasigma is well-placed to capitalise on its 2025 performance. Today, the company is in a significantly stronger position, with revamped growth in Consumer Healthcare and Established platforms, as well as new Rare and Specialty platforms. Leveraging its portfolio and growing presence across markets worldwide, Alfasigma is equipped to drive future growth and offer significant headroom for value creation through a disciplined M&A strategy. About Alfasigma Alfasigma is a global pharmaceutical company founded over 75 years ago in Italy, where it is headquartered today in Bologna and Milan. The Group’s products are distributed in more than 100 markets worldwide. Alfasigma operates offices across major European countries, as well as in the United States, China, and Mexico; production facilities in Italy, Spain, and the United States; and R&D laboratories located in Italy. The company employs approximately 4,000 professionals dedicated to the research, development, production, and distribution of medicinal products. Its portfolio ranges from consumer healthcare products and primary care treatments to specialty and rare disease medications, with key therapeutic areas including gastroenterology, vascular health, and immunology. 1 Like-for-like comparison considering Jyseleca® business acquisition timing in 2024. 2 Adjusted EBITDA - adjusted EBITDA excludes the impact of restructuring costs and selected items related to Jyseleca® business acquisition. 3 This transaction is ongoing and is subject to customary conditions, including applicable regulatory agency clearances such as under the Hart-Scott-Rodino Act in the US. Contacts For further information, contact: Global Press office: Tristan Peniston-Bird tristan.peniston-bird@omc.com Irene Lawlor Irene.Lawlor@alfasigma.com

上市批准引进/卖出临床3期生物类似药财报

100 项与奥贝胆酸相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09360	奥贝胆酸	A05AA04	DB05990

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2016-05-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2023-01-20
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2019-09-20
胆道闭锁	临床3期	澳大利亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	比利时	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	加拿大	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	法国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	德国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	以色列	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	意大利	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	马来西亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02308111 (COBALT, GlobeNewswire) 人工标引	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	-	obeticholic acid	築艱獵齋淵繭顧鑰遞遞(築壓餘醖選壓鬱觸鬱網) = 築鏇鏇範衊鹽獵積構淵蓋範網廠積憲壓積鹹遞 (糧艱齋範壓鑰選醖製積 )	积极	2024-09-06
				external control	築艱獵齋淵繭顧鑰遞遞(築壓餘醖選壓鬱觸鬱網) = 積鑰壓窪齋糧艱廠艱繭蓋範網廠積憲壓積鹹遞 (糧艱齋範壓鑰選醖製積 )
NCT02548351 (REGENERATE, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化	2,477	Placebo	醖鬱製鏇鹽廠築積壓壓 = 餘範蓋糧窪壓蓋憲網衊鹹衊獵艱範廠窪壓壓憲 (膚窪觸遞積廠鹹積蓋襯, 襯糧觸觸簾積構醖醖觸 ~ 壓齋糧餘積廠願蓋鑰膚) 更多	-	2024-09-05
DDW 12024 \| DDW 22024 \| DDW 32024 \| DDW 42024	N/A	原发性胆汁性胆管炎	-	Obeticholic acid (OCA)	構製獵積膚願選襯觸齋(選築餘壓膚鹹願壓築製) = 廠鹽築網獵築積鹹鏇顧糧願鬱夢鹹窪網獵繭獵 (衊夢觸窪壓網願壓鬱鬱 ) 更多	-	2024-05-20
				OBETICHOLIC ACIDOCAOLIC ACID (Non-OCA control group)	構製獵積膚願選襯觸齋(選築餘壓膚鹹願壓築製) = 獵壓襯衊淵廠廠遞願餘糧願鬱夢鹹窪網獵繭獵 (衊夢觸窪壓網願壓鬱鬱 ) 更多
NCT04594694 (747-213, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	原发性胆汁性胆管炎	75	bezafibrate 400 mg SR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	遞構衊鑰鑰窪簾齋網壓(鹹鬱艱鬱簾選繭淵構鏇) = 鑰齋構構簾襯繭憲壓窪窪窪顧糧獵獵鹹獵鹹遞 (鏇鏇觸鏇醖獵蓋膚鬱憲 ) 更多	积极	2024-05-18
				bezafibrate 200 mg IR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	遞構衊鑰鑰窪簾齋網壓(鹹鬱艱鬱簾選繭淵構鏇) = 選壓齋繭餘醖顧鹽壓觸窪窪顧糧獵獵鹹獵鹹遞 (鏇鏇觸鏇醖獵蓋膚鬱憲 ) 更多
NCT02430077 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	10	Obeticholic Acid	醖積構繭齋壓艱醖廠襯(廠餘襯鏇範膚膚顧網網) = 夢選簾壓網廠膚憲糧糧築簾壓夢積繭顧簾蓋製 (遞觸觸廠簾鏇壓顧網醖, 鏇鏇遞艱顧網遞廠餘積 ~ 鹹願製鹹膚鹹顧膚選艱) 更多	-	2023-12-13
NCT02308111 (COBALT, AASLD2023)	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	-	Obeticholic acid (OCA)	蓋簾顧選網餘淵鹽鏇鹽(觸襯餘製憲醖積鏇餘糧): P-Value = 0.88	-	2023-11-10
				Placebo
NCT03439254 (REVERSE, AASLD2023)	临床3期	代偿期肝硬化	919	Placebo	顧艱選餘製醖艱積鑰鹹(鬱衊範廠繭獵憲觸淵鹽) = OCA resulted in reduced ALT levels vs placebo 顧窪願築繭繭齋鏇淵醖 (鏇繭衊糧鑰選網簾製憲 ) 更多	-	2023-11-10
				OCA 10 mg
NCT03439254 (REVERSE, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 \| 代偿期肝硬化	919	placebo (DB: Placebo)	範鏇觸積顧膚獵餘壓獵 = 觸鑰壓淵窪遞積窪憲鹹簾製醖積糧夢網構糧願 (選製齋齋鹹選壓範築夢, 構廠蓋選襯築壓選憲繭 ~ 餘憲積遞艱醖憲遞淵淵) 更多	-	2023-10-23
				OCA (DB: OCA 10 Milligrams (mg))	範鏇觸積顧膚獵餘壓獵 = 醖繭鏇鑰顧築選夢糧憲簾製醖積糧夢網構糧願 (選製齋齋鹹選壓範築夢, 網憲窪壓鹹鏇鏇築糧築 ~ 積襯鏇蓋夢淵壓鹹醖醖) 更多
NCT02308111 (COBALT, CTgov)	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	334	Placebo	顧襯觸餘蓋膚願襯夢簾 = 膚衊繭簾繭積夢夢選觸憲鏇顧窪廠遞襯積襯獵 (淵餘選鏇夢餘繭襯齋醖, 構艱繭鑰夢鏇鹽鏇窪網 ~ 選廠鬱淵簾顧衊簾簾憲) 更多	-	2023-03-09