In this study, the investigators aimed to evaluate the hepatoprotective effect of OCA against HBV-induced liver injury by comparing patients demographic , laboratory date ( liver function , viremia ) , degree of hepatic steatosis and fibrosis and portal doppler at the beginning and after six months .

开始日期2024-11-15

申办/合作机构

Assiut University

NCT06121375

/ Terminated临床2/3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 2/3 Study to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Obeticholic Acid Compared to Placebo in Pediatric Subjects With Biliary Atresia, Post-hepatoportoenterostomy

This study will evaluate the efficacy, safety and tolerability, as well as PK/PD of OCA in eligible pediatric participants with biliary atresia with successful hepatoportoenterostomy (HPE, also known as a Kasai portoenterostomy). The double-blind period comprises of 2 phases: dose titration phase and age expansion treatment phase.

开始日期2024-09-02

申办/合作机构

Intercept Pharmaceuticals, Inc.

CTR20233711

/ Terminated临床3期

奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎的有效性和安全性研究

评价奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的有效性和安全性。

开始日期2024-01-12

申办/合作机构

杭州民生药业股份有限公司

100 项与奥贝胆酸相关的临床结果

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100 项与奥贝胆酸相关的转化医学

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项与奥贝胆酸相关的文献（医药）

2026-09-01·JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY

Compound Dancao Granules inhibits lipid accumulation and hepatocyte apoptosis via the p53 signaling pathway in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis mice

Article

作者: Ruan, Tianyin ; Li, Xutao ; Shen, Li ; Zhao, Zhimin ; Peng, Yuan ; Li, Mingyue ; Tao, Yanyan ; Lei, Yang ; Wang, Siyuan

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE:

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is a growing global health burden characterized by hepatic steatosis, inflammation, and fibrosis. Compound Dancao Granules (CDG), a traditional Chinese herbal formula, has shown hepatoprotective potential, yet its underlying molecular mechanisms in treating MASH remain to be elucidated.

AIM OF THE STUDY:

This study aimed to investigate the therapeutic efficacy of CDG against MASH and to decipher the molecular mechanisms.

MATERIALS AND METHODS:

Two MASH mouse models were established: the first model was established by feeding a high-fat diet (HFD) and subcutaneous injection of CCl₄ for 6 weeks; the second model was established by feeding a methionine and choline deficient (MCD) diet for 8 weeks, followed by CDG treatment, with OCA serving as a positive control. In vitro models were established using free fatty acid (FFA)-induced HepG2 cells and LX-2 cells. First, the chemical components of CDG were identified via UHPLC-Q-Exactive Orbitrap HRMS. Subsequently, transcriptomic analysis was performed to identify potential therapeutic targets. Finally, p53 overexpression plasmids were used to assess whether p53 activation could reverse the protective effects of CDG.

RESULTS:

CDG administration significantly ameliorated hepatic steatosis, inflammatory and fibrosis in MASH mice. Transcriptomic profiling revealed that the p53 signaling pathway was markedly suppressed by CDG treatment. In vitro, CDG inhibited lipid accumulation and hepatocyte apoptosis in FFA-induced HepG2 cells. Mechanistically, the activation of p53 signaling partially abrogated the protective effects of CDG against FFA-induced apoptosis. Furthermore, CDG treatment significantly inhibited the migration of LX-2 cells, suggesting its potential in preventing hepatic fibrosis progression.

CONCLUSION:

CDG effectively alleviates MASH progression by inhibiting lipid accumulation, inflammation, and fibrosis. These protective effects are associated with the suppression of the p53 signaling pathway, suggesting a potential role of this pathway in the mechanism of action. Our findings provide a scientific basis for the clinical application of CDG in the treatment of MASH.

2026-08-01·FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE

Salvianolic acid B ameliorates metabolic dysfunction-associated steatohepatitis in mice by inhibiting hepatocyte ferroptosis via regulation of the SIRT1/p53 axis

Article

作者: Fu, Yadong ; Liu, Wei ; Zhou, Xiaoxi ; Liu, Ping ; Mu, Yongping ; Lv, Jinxin ; Chen, Jiamei ; Chen, Gaofeng

BACKGROUND:

MASH has become the most prevalent chronic liver disease worldwide. Hepatocyte ferroptosis is a key driver in the progression of MASH. Salvianolic acid B (Sal B), a natural antioxidant active ingredient, has an anti-MASH effect. However, the underlying mechanism by which Sal B inhibits hepatocyte ferroptosis and improves MASH remains unclear.

METHODS:

An in vivo MASH model was established by feeding C57BL/6J mice a HFHC diet for 30 weeks. In the 24th week, mice were treated with Sal B, obeticholic acid (OCA) or SRT1720. In vitro, over-expression and knockdown of SIRT1 in hepatocytes were constructed with lentivirus, subsequently, a hepatocyte lipid deposition model induced by palmitic acid/oleic acid (PO) or a hepatocyte ferroptosis model induced by erastin were used to investigate the efficacy and mechanism of Sal B. Furthermore, the interaction and binding kinetics of Sal B and SIRT1 were determined by molecular docking simulation, DARTS, CETSA and SPR assays.

RESULTS:

Sal B attenuated hepatic inflammation, lipid deposition and fibrosis in MASH mice. In situ transmission electron microscopy revealed characteristic morphological features of hepatocyte ferroptosis in the livers of MASH mice, which were alleviated by Sal B treatment. Mechanistically, Sal B up-regulated hepatic SIRT1 protein and inhibited p53 acetylation. In vitro, Sal B alleviated PO- or erastin-induced lipid deposition and ferroptosis in hepatocytes, along with up-regulating SIRT1 and inhibiting p53 acetylation. Similar protective effects were observed upon SIRT1 overexpression. Strikingly, SIRT1 knockdown reduced the inhibitory effect of Sal B on hepatocyte ferroptosis. SPR analysis confirmed moderate-affinity binding of Sal B to recombinant human SIRT1 protein, while DARTS and CETSA assays indicated that Sal B enhances SIRT1 enzymatic and thermal stability.

CONCLUSION:

Sal B ameliorates MASH in mice via directly regulating SIRT1/p53 signaling to suppress hepatocyte ferroptosis. Targeting hepatocyte ferroptosis through SIRT1 activation is a promising therapeutic strategy for MASH.

2026-08-01·CHEMICO-BIOLOGICAL INTERACTIONS

Farnesoid X receptor and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 synergistically ameliorate cholestatic liver injury by coordinating bile acid metabolism and transport

Article

作者: Liu, Jianming ; Du, Xinyue ; Zhou, Lingye ; Gu, Qi ; Liu, Fanglan ; Liu, Yi ; Xia, Chunhua

Cholestatic liver injury (CLI) is a clinical syndrome characterized by bile acid (BA) accumulation, yet the interplay between farnesoid X receptor (FXR) and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2) in this process remains poorly understood. In this study, we investigated whether and how FXR and NRF2 synergistically alleviate CLI through coordinated regulation of BA homeostasis. An alpha-naphthyl isothiocyanate (ANIT)-induced CLI rat model was used, and the FXR agonist obeticholic acid (OCA) and NRF2 agonist sulforaphane (SFN) were administered either alone or in combination. Hepatic injury was evaluated by serum biochemistry and histopathology. The expression levels of FXR, NRF2, and the key BA-related genes CYP7A1, UGT1A1, BSEP, and NTCP were measured. Parallel experiments were performed in BRL and L02 hepatocytes, and β-catenin was silenced both in vitro and in vivo to explore the underlying mechanism. Our research results indicate that, compared to monotherapy, the combination therapy of OCA and SFN yielded superior therapeutic effects, as evidenced by more significant reductions in serum-related biochemical indicators and more pronounced regulation of BA metabolism and transporter gene expression. Quantitatively, the combination therapy reduced serum ALT levels by approximately 67%, whereas OCA or SFN monotherapy only reduced them by about 43% and 30%, respectively. Similarly, the combination therapy decreased serum TBA levels by approximately 59%, whereas OCA or SFN monotherapy only reduced them by about 39% and 34%, respectively. Similar results were observed for other biochemical parameters, including AST, ALP, γ-GT, and TBIL. Mechanistically, the combination enhanced nuclear translocation of both FXR and NRF2, an effect mediated by the β-catenin/P300 axis via competitive protein binding. Notably, silencing β-catenin significantly attenuated these synergistic protective effects. In conclusion, FXR and NRF2 synergistically ameliorate cholestatic liver injury through β-catenin/P300-mediated crosstalk that coordinately regulates BA metabolism and transport, suggesting that dual activation of these pathways represents a promising therapeutic strategy for CLI.

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项与奥贝胆酸相关的新闻（医药）

2026-07-15

·中山一大内

日新月异：代谢相关脂肪性肝病的药物治疗进展

代谢相关脂肪性肝病的药物治疗进展一、概述代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated steatotic liver disease，MASLD）是全球患病率最高的慢性进展性肝脏疾病。该疾病的发生发展与肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、2型糖尿病、血脂代谢紊乱及代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）等疾病紧密关联。当前综合干预目标包括：控制体质量与腹型肥胖、纠正胰岛素抵抗、改善代谢综合征及2型糖尿病、缓解代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis，MASH），并实现肝纤维化的逆转。近年来，本领域的新型药物研发取得了关键性突破：2024年3月甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为全球首个适用于 MASH 合并显著纤维化治疗的上市药物，2025年8月胰高糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂）代表性药物司美格鲁肽成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物,其他大量新药处于验证阶段。本文旨在系统归纳MASLD/MASH药物治疗的最新研究进展，以及药物应用存在的不良反应与发展挑战。二、MASLD/MASH新药应用现状现阶段围绕 MASLD及MASH的新药研发主要分为两大研发方向：一类靶向肝脏，可特异性减轻肝细胞脂质蓄积，改善肝内炎症或抗纤维化药理效应；另一类药物针对疾病上游核心诱因，即肥胖与全身代谢功能紊乱，通过调控体质量、改善胰岛素抵抗、纠正全身代谢异常，实现肝脏组织学损伤修复。 1. 甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂 THR-β选择性激动剂通过特异性作用于肝脏中高表达的THR-β受体，发挥类似甲状腺激素的激活代谢效应，促进脂肪酸β氧化、三羧酸循环以及线粒体自噬与脂质动员过程，从而抑制肝内脂质生成，改善MASH患者的肝脂沉积及整体代谢状态，进而减轻肝脏炎症反应与纤维化进展。该类药物的重要优势在于避免对心脏及骨骼肌中THR-α受体的激活，从而降低心律失常及骨质疏松等类似甲状腺激素的不良反应风险。目前多个肝脏选择性THR-β靶向小分子化合物已进入临床试验阶段。其中Resmetirom在合并肝纤维化的MASH患者Ⅲ期临床试验中表现出良好的疗效与较高安全性，是全球首个获美国FDA批准用于MASH合并肝纤维化治疗的药物，在其Ⅲ期临床研究MAESTRO-MASH（NCT03900429，共纳入966例经活检确诊为MASH且纤维化分期为F1至F3的成年患者），其Resmetirom80 mg和100 mg剂量组52周治疗后分别有25.9%和29.9%的患者达到MASH缓解，而安慰剂组仅9.7%。且两种剂量下实现纤维化改善且未出现MASH进展的患者比例分别为24.2%和25.9%，同样明显优于安慰剂组的14.2%。VK2809作为前体类THR-β激动剂，分子结构含磷酸酯基团，进入肝细胞后经CYP3A4酶催化水解生成活性代谢产物携带负电磷酸基团，难以穿透肝外组织细胞膜，具备更高肝脏组织靶向性。其IIb期VOYAGE临床试验数据显示，75%MASH受试者实现肝脏炎症缓解且肝纤维化无进展，药物安全性良好。该类药物常见的药物不良反应仅包括轻度腹泻和恶心。 2. GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及GIP/GCGR多受体共激动剂基于胃肠胰激素对代谢调节作用所开发的GLP-1RA及GIP/GCGR多受体共激动剂是当前MASLD治疗的另一新突破。类肠促胰素作用的GLP-1受体激动剂可通过增强胰岛素分泌、降低食欲延缓胃排空并促进体重下降，但会抑制胰高血糖素分泌。来源于小肠K细胞的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，同时调节脂质储存，减少异位脂肪堆积，并可增加胰高血糖素分泌水平。尽管其单独用于MASH治疗的效应有限，但与GLP-1联合后可产生协同效应。胰高血糖素（GCG）是胰岛α细胞分泌的激素，传统上被认为升高血糖，但在代谢调控中能促进肝脏脂肪氧化，增强能量消耗，激活棕色脂肪组织产热，改善肝脏脂质沉积。以GLP-1/GCGR、GLP-1/GIP双靶点的肽类嵌合体及多激素单分子融合药物已经成为MASLD治疗新选择。 GLP-1RA司美格鲁肽治疗合并中重度肝纤维化（F2/F3 期）MASH人群的Ⅲ期ESSENCE 3临床试验结果显示，持续72周干预后，司美格鲁肽组62.9%受试者实现MASH缓解且纤维化无进展，较安慰剂组提高应答率28.7%（P＜0.001）；同时36.8%用药受试者肝纤维化分级下降且肝炎无加重，安慰剂组仅22.4%（P＜0.001），因此目前该药物已成为第二个经FDA批准的MASH治疗药物。另有Ⅱ期随机对照研究提示，GLP-1RA口服剂型索马鲁肽可改善MASH炎症状态，但抗纤维化作用有限。GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽在已有的Ⅱ期随机对照试验证实可能显著逆转 MASH 合并纤维化，更大规模确证性临床试验正在开展。我国原研的GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽，GLORY‑2、DREAMS‑3 等Ⅲ期研究结果表明，该药物可以实现减重、纠正血压、血脂、尿酸胰岛素抵抗等代谢紊乱外，依托GCGR肝脏脂解效应，玛仕度肽对脂肪肝具备更强的逆转作用：24周肝脏脂肪含量平均下降73.3%，83.3%受试者肝脂含量降至5%以下。GLP-1相关药物不良反应以胃肠道症状最为常见，包括恶心、呕吐、腹泻和食欲下降，多发生于治疗初期或剂量增加阶段，通常为轻至中度并可随时间缓解，值得注意的是相关效应可产生胃潴留，在进行胃镜检查需要特别注意；此外，单药使用时低血糖风险较低，但与其他降糖药联用时仍有低血糖风险，极少数患者可能会出现胰腺炎、甲状腺髓样癌等其他副作用。因此临床上通常通过逐步加量以提高耐受性并加强相关监测。 3. 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）模拟物现阶段进入临床研究的FGF-21类似物主要包含Efruxifermin、Pegbelfermin、Pegozafermin三类。Ⅱa期临床研究证实，Efruxifermin可显著降低F1-F3期MASH受试者肝脏脂肪分数，药物安全性与耐受性良好。Pegbelfermin（BMS-986036）为聚乙二醇修饰重组人FGF-21，具备体内半衰期延长的优势。Ⅱa期试验结果提示，持续16周每日10mg或每周20 mg给药方案，相较安慰剂可显著缓解肝细胞脂肪变性，仅少数受试者出现轻度不耐受反应；但针对晚期MASH人群开展的Ⅱb期研究未能达到主要疗效终点，仅耐受性良好。Pegozafermin属于长效糖基聚乙二醇化FGF-21衍生物，半衰期与Pegbelfermin相近，Ⅱb期临床数据初步提示该药物在显著逆转MASH相关肝纤维化上有潜在疗效。 4. 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂 PPARs是一类核受体转录因子，主要参与调控脂质代谢及葡萄糖平衡相关基因的表达，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ三种亚型。其中，PPAR-α主要分布于肝脏，负责脂肪酸的氧化以及酮体生成过程；PPAR-γ则主要存在于脂肪组织中，对脂质和葡萄糖代谢发挥重要调控作用；PPAR-δ主要促进脂肪酸的分解代谢。这三种亚型协同作用，共同维持机体尤其是肝脏的能量稳态。针对PPARs的调控已成为开发MASH新药的关键策略。Saroglitazar为PPARα/γ双重激动剂，真实世界临床研究证实其可降低MASLD患者血清肝酶及肝脏硬度。Lanifibranor为泛PPAR激动剂，Ⅱb期临床试验中1200mg给药组受试者MASH显著消退，然而恶心、腹泻、外周水肿、贫血、体质量上升等不良反应发生率明显升高，目前Ⅲ期临床试验正在开展以进一步验证疗效及耐受性。 5. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）现有临床证据表明，SGLT-2抑制剂可降低心血管不良事件发生风险、保护肾功能，减少肝细胞脂肪沉积。一项纳入16项临床试验的荟萃分析证实，SGLT-2i能够显著改善肝功能酶学指标、血脂紊乱并降低BMI水平，但是在不合并糖尿病的MASLD患者中缺乏证据。 6. 法尼醇X受体（FXR）激动剂奥贝胆酸为口服选择性FXR激动剂，可负反馈抑制胆汁酸合成、调控胆汁排泄通路，同时参与糖脂代谢调控，曾被视作首款有望获批MASH适应症的候选药物；但由于肝脏组织学获益证据不足，且存在诱导低密度脂蛋白胆固醇升高的风险，未能获得FDA加速上市批准。除奥贝胆酸外，改良版的非甾体类FXR激动剂Cilofexor、Tropifexor在Ⅱ期临床中初步体现肝脏保护效应，但剂量依赖性皮肤瘙痒为两种药物最常见不良反应。 7. 其他线粒体功能损伤及紊乱是MASLD发病机制中的关键环节，多种药物通过修复线粒体稳态发挥MASH干预作用：维生素E通过清除肝细胞内活性氧，减轻氧化应激介导的肝损伤；水飞蓟素及其活性组分具备抗炎、抗氧化双重药理活性。现阶段线粒体靶向药物与其他MASLD治疗方案的联合应用价值仍有待临床试验佐证。基因靶向疗法为遗传性线粒体功能异常相关MASLD提供全新干预思路，基于小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）的核酸药物可特异性调控PNPLA3、HSD17B13等易感致病基因表达。靶向HSD17B13的核酸制剂GSK4532990（ARO-HSD）概念验证试验显示，短期给药可下调肝脏HSD17B13基因转录与蛋白表达，同步降低血清ALT水平，目前包括中国中心在内的全球多中心Ⅱ期临床试验正在进行。总结尽管多款已上市及处于各临床阶段的靶向药物为MASLD治疗带来突破性前景，但临床应用仍需注意以下问题：一方面MASLD发病由遗传易感因素与环境诱因共同介导，不同遗传背景、合并代谢并发症的患者对药物应答存在显著异质性，目前缺乏标准化、可重复的临床分层分型体系，临床试验入组受试者无法实现精准分层，这可能是多数Ⅲ期新药未能达到预设终点的原因。另一方面MASLD相关肝硬化病变逆转难度较高，针对肝硬化人群开展的Ⅱ期研究多采用肝静脉压力梯度、磁共振弹性成像、纤维化血清评分等替代终点，但尚未形成统一判定标准。基于现有终点设计的新药研发均未取得理想结果，提示肝硬化阶段MASLD药物开发难度更高，该人群的治疗目标与干预策略仍需重新界定。再者，药物治疗的停药时机以及停药后反弹仍是制约MASLD疗效的瓶颈。尽管目前药物总体安全性可，但是相关不良反应仍需要重视。参考文献 Cobbold JF, Miller H, Hallsworth K, et al. The use of pharmacotherapies in non-cirrhotic metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a UK expert consensus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2026 Jul;11(7):616-626. Rinella ME, Sookoian S. Therapeutic targets for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a personalized approach to disease management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2026 Jun;23(6):460-474. 撰稿：叶俊钊邵琮翔初审：林斯楠复审：肖英莲终审：陈崴曾志荣

2026-07-14

·自免肝伐木累

PBC诊疗全攻略

点击上方👆蓝字关注我们依据国内权威诊疗指南详解原发性胆汁性胆管炎的诊断用药及全生命周期管理方案很多病友拿到原发性胆汁性胆管炎的诊断结果，内心都会充满不安，既不清楚这个病的发病逻辑，也看不懂化验单上的各项自身抗体，在用药上常常只知道服用UDCA，对于应答不佳、重叠综合征、二线药物选择等问题一头雾水。结合中华医学会肝病学分会2021版PBC诊疗指南以及国内顶尖专家的临床研究成果，本篇专为病友整理一套完整系统化知识，把流行病学、抗体解读、重叠判定、阶梯用药、预后评分全部梳理清楚，剔除网络上碎片化的错误信息，给大家一套可以长期用来对照复查、指导治疗的管理标准。一、认识PBC：发病特点与流行病学数据 1.1 疾病本质原发性胆汁性胆管炎，旧称原发性胆汁性肝硬化，是一种以肝内小胆管慢性淋巴浆细胞损伤为核心的自身免疫性肝病。免疫系统错误攻击胆管上皮，造成胆汁淤积，长年累月持续损伤肝脏，逐步进展为肝纤维化、肝硬化。 1.2 国内流行病学数据我国PBC年均发病率约3/10万，患病率21.05/10万，属于罕见病范畴，近些年体检普及，检出率逐年升高。发病男女比例约1:9～1:10，中老年女性为高发人群。这里需要重点留意：男性病友往往确诊时病程偏晚，基线ALP更高，UDCA单药应答普遍较差，不良预后风险显著高于女性。年轻患者大多以乏力、顽固性瘙痒为主要症状，中老年患者多数没有明显体感，仅仅体检发现肝酶异常。长期未规范干预的人群，远期肝脏病变进展风险会明显升高。 1.3 发病两大核心因素（1）遗传易感性具有家族聚集特征，家族患病者占全部患者的1.3%～9.0%。如果一级亲属确诊PBC，直系亲属的患病风险会提升6.8～10.7倍。HLA基因、多种免疫相关SNP位点、X染色体基因共同决定发病易感体质，也是目前靶向新药研发的主要方向。（2）免疫耐受缺失机体对丙酮酸脱氢酶E2亚单位失去免疫耐受，源源不断产生特异性自身抗体，持续破坏胆管上皮细胞，形成慢性持续性胆管炎症，也是PBC发病最核心的机制。二、诊断核心：各项自身抗体的临床价值自身抗体是筛查、分型、判断远期风险的关键指标，也是我们每次复查必须看懂的内容。 2.1 抗线粒体抗体AMA 90%以上的PBC患者AMA阳性，诊断特异性很高。但要清楚两点：普通健康人群也会有极低概率出现低滴度AMA阳性，同时丙肝、酒精性肝病、AIH、结缔组织病同样可以伴随AMA升高。单纯AMA阳性、肝功能完全正常的人群，建议完善肝脏超声+肝脏弹性检测，排除隐匿胆汁淤积，必要时肝穿刺明确有无破坏性胆管炎。切记：AMA滴度高低，不能直接等同于病情轻重和预后好坏。 2.2 ANA及PBC特异性核抗体普通PBC患者ANA阳性率在50%～56%，而AMA阴性的PBC病友，ANA阳性率高达85%。两种最重要的特异性抗体：抗sp100抗体：欧美人群中滴度越高，胆管炎症越重，规范UDCA治疗后滴度可逐步下降。抗gp210抗体（高危独立预警指标）：高滴度提示胆汁淤积更严重，胆红素、肝脏硬度更容易升高，是远期肝移植、不良结局的独立危险因素，这类病友必须缩短复查周期，强化治疗方案。抗Kelch、己糖激酶1抗体属于新型辅助抗体，仅用于科研分型，不作为常规复查项目。三、PBC-AIH重叠综合征：国内本土化诊断标准 5%～15%的PBC患者会合并自身免疫性肝炎，也就是重叠综合征，整体预后显著差于单纯PBC和单纯AIH，也是临床上最容易漏诊的类型。 3.1 巴黎国际标准各满足两条诊断条件，且肝活检存在界面性肝炎方可确诊： PBC标准：ALP≥2倍上限或GGT≥5倍上限；AMA-M2阳性；汇管区胆管损伤。 AIH标准：ALT/AST≥5倍上限；IgG升高或平滑肌抗体阳性；中重度界面炎。 3.2 适合中国人的修正临界值直接照搬欧美IgG≥2倍上限的标准，在我国灵敏度仅有10%，极易漏诊。国内大量临床研究证实：IgG≥1.3倍正常值上限，是适合国人的诊断截断值，灵敏度60%、特异度97%，已经正式写入2021国内指南。 3.3 重叠综合征治疗方案基础方案为UDCA联合糖皮质激素；激素不耐受替换硫唑嘌呤；炎症偏重的二线用药优先选择吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂。四、阶梯化用药方案： UDCA应答不足的全部备选方案 4.1 一线基础用药：UDCA 所有PBC终身基础用药，标准剂量13～15mg/kg/天。作用为保护胆管上皮、促进胆汁流动、抑制肝细胞凋亡，副作用极少。现实临床数据：30%～40%的病友单用UDCA无法达到理想生化应答，肝纤维化、肝硬化、肝癌风险明显上升，一定要尽早加上二线药物。 4.2 FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）适合代偿期UDCA应答不佳人群，常规剂量5～10mg每日。可有效降低GGT以及ALP,，使半数患者胆红素恢复正常。重要禁忌：肝硬化失代偿期严禁使用奥贝胆酸，会大幅增加肝衰竭风险，最常见副作用为剂量依赖性皮肤瘙痒。新型非甾体FXR激动剂 tropifexor、cilofexor目前处于三期临床试验，优势是瘙痒副作用极低，抗炎抗纤维化效果突出，未来会成为新一代主力二线药物。 4.3 PPAR激动剂（贝特类，国内实用性最高）非诺贝特适合合并血脂异常的病友；苯扎贝特循证证据最充分，BEZURSO两年对照试验结果：30%患者所有肝功指标完全恢复正常，67%ALP回归正常范围，同时抗纤维化、改善顽固性瘙痒。用药期间定期监测肌酸激酶、血肌酐，警惕一过性肌酐升高和肌肉酸痛。 4.4 其他备选药物布地奈德肝脏首过代谢率高，全身激素副作用更小，但现有证据无法稳定改善生化和组织学，进展期肝硬化慎用，需警惕门静脉血栓。利妥昔单抗（抗CD20单抗）可以清除B淋巴细胞，六成患者瘙痒明显缓解，仅用于难治性病例，不作为常规方案。五、预后判断：应答标准与长期随访逻辑能不能精准评估UDCA应答，是拉开病友远期生存差距的关键点。 5.1 UDCA应答判定标准巴黎Ⅱ标准（适合早中期）：用药满1年，ALP＜1.5倍上限，胆红素完全正常，寿命和健康人无差别。全球最新严苛标准：治疗1年后胆红素＜0.6倍上限+ALP正常，不良结局风险最低，不达标的病友必须及时升级方案。建议服药6个月、12个月两次复查生化，提前预判预后。 5.2 预后评分系统 GLOBE评分、UK-PBC评分对我国人群预测准确度AUC＞0.9，尤其适合抗gp210阳性的高危病友。搭配肝脏弹性扫描，就可以精准给病情分层管理。 5.3 传统高危指标胆红素、ALP是经典预后标志物；两大最高危因素：UDCA生化不应答、已经出现肝硬化，会显著升高腹水、上消化道出血、肝衰竭风险。梅奥评分多用于终末期评估肝移植时机。六、总结 1. PBC是完全可以长期稳定控制的自身免疫肝病，不必因为旧名称产生恐慌，国内发病率逐年上升，男性病友整体预后要更加重视。 2. AMA只是筛查指标，不能单独用来确诊，AMA阴性务必完善sp100、gp210抗体，高滴度gp210属于高危信号，加强随访频率。 3. PBC-AIH重叠极易漏诊，国内指南采用IgG≥1.3倍上限作为本土标准，治疗需要UDCA联合免疫抑制剂。 4. UDCA终身服用，近四成人群单药效果不足，代偿期可选用奥贝胆酸、苯扎贝特，失代偿禁止使用奥贝胆酸。 5. 每6～12个月评估一次生化应答，结合预后评分、肝弹、腹部超声分层管理，早期合理干预，绝大多数人可以拥有接近普通人的寿命。 6. 各类新型靶向药物持续临床试验，未来个体化治疗方案会越来越丰富。文才寄语各位PBC病友，我们不必被“自身免疫病”“终身服药”的标签困住。医学发展早已打破过去“确诊即走向肝硬化”的旧认知：规范服用UDCA、按时复查、及时调整二线药物、做好长期随访管理，绝大多数人能维持正常生活、工作与寿命。乏力、瘙痒、指标波动都是疾病可控的信号，不必独自焦虑；有家族病史、gp210抗体阳性、男性病友仅需提高复查频率，并非等同于差预后。保持规律作息、严格戒酒、不乱服偏方保健品，与肝病专科医生建立长期稳定的诊疗关系，主动学习疾病知识，做自己肝脏健康的第一管理人。漫漫控病之路，科学、耐心与平稳心态，是我们对抗胆管慢性损伤最好的“良药”。漫漫慢病长路，认知是最好的良药，平稳的心态、稳定的随访、科学的方案，足以护佑我们岁岁安康，从容生活。 END 参考文献 [1] 连敏,马雄.原发性胆汁性胆管炎的诊治进展与难点[J].中华消化杂志,2023,43(4):253-256. [2] 中华医学会肝病学分会.原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（2021）[J].中华内科杂志,2021,60(8). [3] 2022年中国罕见病流行病学专项报告. [4] BEZURSO临床试验研究、POISE奥贝胆酸三期临床研究原始数据免责声明本公众号科普内容仅作健康知识交流，不构成诊疗、用药指导。切勿自行判病、用药调药，身体不适请前往正规医院遵医嘱诊治。

2026-07-14

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MASH药物研发管线与核心动物模型：从GAN饮食诱导到临床前药效评价全解析

MASH（代谢性脂肪性肝炎），这个让肝病领域又爱又恨的名字——爱它是因为市场空间巨大，恨它是因为研发失败率实在太高。不过好消息是，2024年resmetirom获批打破了"无药可用"的僵局，2025年8月司美格鲁肽（Wegovy）也正式获得FDA批准用于MASH治疗，标志着MASH药物研发进入了全新阶段。今天小编就带大家梳理一下MASH的发病机制、药物研发格局，以及临床前研究中几种核心疾病小鼠模型的构建和验证数据。什么是MASH代谢性脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH，原称为NASH）是一种与代谢紊乱密切相关的慢性肝脏疾病。其主要病理特征包括：脂质过度积累（脂肪变性）、免疫细胞浸润（炎症）和肝星状细胞活化介导的纤维化。该疾病不仅局限于肝脏，还可能引发代谢、心血管、消化、内分泌、免疫及肾脏等全身器官损伤，与肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病都密切相关 [1-3]。目前，在全球范围，已有超1亿例MASH患者。我们迫切需要阐明潜在的治疗靶点并开发有效的药物治疗方法 [4]。图1. MASLD与MASH的系统性影响 [5]。 MASH治疗药物的研发进展MASH的治疗仍面临挑战。尽管生活方式干预（如饮食控制和运动）是基础治疗手段，但其长期依从性较低。靶向代谢通路的药物研发已取得重要突破：FDA于2024年3月批准瑞司美替罗（resmetirom）作为首个获批的MASH治疗药物，通过激活甲状腺激素受体β（THR-β）改善肝脏脂肪代谢和炎症；2025年8月，FDA批准Wegovy（司美格鲁肽2.4mg）用于治疗伴中度至重度纤维化的非肝硬化MASH成人患者，成为第二个获批的MASH治疗药物。此外，FGF21类似物、FXR激动剂等新型疗法也在临床试验中展现出显著疗效。以下是几类MASH药物的研发进展：· 法尼醇X受体（FXR）激动剂FXR主要在肝脏和肠道中表达，其内源性配体为胆汁酸（bile acid，BA）。作为BAs稳态、脂质和葡萄糖代谢的关键调节因子，FXR激动剂正在不断开发并尝试治疗MAFLD。代表性药物奥贝胆酸是一种口服FXR激动剂，该药于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）之后，迅速进入MASH的III期临床，但因安全性风险、疗效不足等以失败告终。尽管奥贝胆酸在MASH领域折戟，但FXR激动剂的研发并未停滞。国内企业如拓臻生物开发的TERN-101、歌礼制药的ASC42等新型FXR激动剂已进入临床试验阶段。· 胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂GLP-1R激动剂能够刺激胰岛素的分泌、降低胰高血糖素的分泌、延缓胃排空以及减少食欲，从而有助于体重管理，是目前常用的治疗2型糖尿病的药物，同时也被视为潜在的MASH治疗药物。司美格鲁肽（Semaglutide）作为GLP-1R激动剂的代表药物，已在多项临床试验中展现出对MASH的显著疗效。在NEJM发表的ESSENCE III期试验中，每周2.4 mg剂量的司美格鲁肽治疗72周后，62.9%的患者实现了脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化，而安慰剂组仅为34.3%。此外，36.8%的司美格鲁肽组患者肝纤维化程度得到改善，显著高于安慰剂组的22.4%。该研究还发现，司美格鲁肽可带来平均10.5%的体重减轻，并改善肝酶水平及非侵入性肝纤维化标志物。基于ESSENCE试验数据，FDA于2025年8月15日批准Wegovy（司美格鲁肽2.4mg注射剂）用于治疗伴中度至重度肝纤维化的非肝硬化MASH成人患者。· 脂肪生成抑制剂肝脏中从头脂肪生成（DNL）过度会导致总胆固醇（TG）积累和脂肪毒性，从而导致肝脏脂肪变性。由碳水化合物底物参与脂肪酸生物合成的关键酶包括柠檬酸ATP合酶（ACLY）、乙酰辅酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。ACLY抑制剂和单酰基甘油酰基转移酶2（MGAT2）抑制剂具有治疗MASH的潜力。· FGF类似物FGF21是FGF超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。efruxifermin是一种分化型Fc-FGF21融合蛋白，旨在模拟原生FGF21的平衡生物活性。其HARMONY Phase 2b研究96周数据显示，在非肝硬化MASH伴中度至重度纤维化（F2/F3）患者中，纤维化和MASH均取得统计学显著改善。目前efruxifermin的III期临床项目（SYNCHRONY）正在推进中。· 联合疗法针对多靶点的联合疗法已成为研究热点。相较于单一疗法，联合疗法通过协同作用机制可提升疗效，并通过降低单药剂量减少副作用风险。例如ACC抑制剂与DGAT2抑制剂的联合应用、几种FXR激动剂的联合疗法、与抗糖尿病药物联合使用等。图2. 在小鼠MASH模型中，联合应用肝脏ACLY抑制剂贝哌地酸与GLP-1R激动剂利拉鲁肽，可减少肝脏脂肪变性、肝细胞气球样变及肝纤维化 [7]动物模型小鼠模型在MASH研究中扮演着至关重要的角色。常用的代表性动物模型包括高脂饮食（High-fat diet, HFD）联合四氯化碳（CCl₄）诱导的疾病小鼠模型、胆碱缺乏饮食诱导的模型、Gubra Amylin（GAN）饮食诱导模型以及基于人源化小鼠模型构建的MASH疾病模型。南模生物代谢/心血管疾病评价平台拥有多种经典的代谢模型，并具有丰富的模型开发及药理药效分析经验，可提供成品模型、模型定制、药效评价等一站式临床前CRO服务。01 GAN饮食诱导的MASH模型GAN（Gubra-Amylin NASH）饮食是一种经过改良、无反式脂肪的高脂高胆固醇高果糖饲料，其诱导的MASH动物模型更好地模拟了人类疾病的发生，在生理、代谢和组织病理学方面有良好的转化性。图3. GAN饮食诱导（40% fat+25% fructose in calorie+2% cholesterol (g/g) for 20 weeks）C57BL/6小鼠MASH模型构建。 A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体积比变化情况；C. GAN造模后小鼠各项血生化指标检测。(_** P<0.001, _ P<0.05) 图4. 司美格鲁肽（Semeglutide, s.c., QD, 30 days）使GAN诱导的MASH小鼠症状显著改善。 A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠肝体比变化情况；C. 小鼠各项血生化指标；D. 小鼠肝脏切片染色（左：Masson染色；右：H&E染色）；E. 小鼠肝脏胶原沉积分数; F. 小鼠肝脏NAS分数。（*** P<0.001, ** P<0.01, * P<0.05）02 HFD+CCl₄诱导的MASH模型HFD+CCl₄模型的构建由两部分组成：首先是高脂饮食（High-Fat Diet，HFD）单独诱导肝脂肪变性以及炎症反应，然后在HFD的基础上用CCl₄诱导肝纤维化。图5. HFD+CCl₄诱导 (60% high fat diet for 8~10weeks+10% CCl₄) C57BL/6小鼠MASH模型构建。 A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化情况。图6. OCA (30mpk, P.O., QD) 给药30天后，HFD+CCl₄诱导的MASH小鼠肝炎症状有显著的改善。 A. 小鼠体重曲线；B. 小鼠体重变化率；C. 小鼠各项血生化指标；D. 肝脏切片染色 (左：Masson染色；右：H&E染色)；E. 胶原沉积分数; F. 肝脏NAS分数。（*** P<0.001, ** P<0.01, * P<0.05）03 MCD饮食诱导的MASH模型甲硫氨酸和胆碱缺乏饮食（Methionine-Choline-Deficient Diet，MCD）含有21％脂肪，63％蔗糖为主的碳水化合物，缺乏胆碱和甲硫氨酸，该饮食方案可通过引起肝脏脂类的输出障碍从而驱动肝损伤。MCD模型在较短的时间内即可表现出MASH和肝纤维化。图7. MCD诱导 (MCD diet for 7 days) C57BL/6与FVB/N小鼠MASH模型构建。 A. 小鼠体重曲线; B. 小鼠体重变化情况。C. 小鼠各项血生化指标。（_** P<0.001, _ P<0.05）图8. MCD诱导的MASH小鼠肝部病理变化。 A. 小鼠肝脏Masson染色; B. 小鼠肝脏胶原沉积分数; C. 小鼠肝脏H&E染色; D. 小鼠肝脏NAS分数。（_** P<0.001, _ P<0.05）MASH相关靶点人源化小鼠模型MASH药物研发领域正经历快速发展，靶点探索、新型分子实体开发以及临床研究引领的多维度创新共同推动着该领域不断突破。除上述模型外，南模生物还可提供MASH相关靶点人源化小鼠模型，助力新药研发。图9. 南模生物MASH相关靶点人源化小鼠模型参考文献[1] GOLDBERG D, DITAH IC, SAEIAN K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation[J]. Gastroenterology, 2017, 152(5): 1090-1099.e1.[2] Petta S, Targher G, Romeo S, et al. The first MASH drug therapy on the horizon: Current perspectives of resmetirom. Liver Int. 2024 Jul;44(7):1526-1536.[3] Estes, C. et al. Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. J. Hepatol. 69, 896–904 (2018).[4] Gaspar-Silva F, Trigo D, Magalhaes J. Ageing in the brain: mechanisms and rejuvenating strategies. Cell Mol Life Sci. 2023 Jun 24;80(7):190.[5] Sandireddy R, Sakthivel S, Gupta P, et al. Systemic impacts of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) on heart, muscle, and kidney related diseases. Front Cell Dev Biol. 2024 Jul 16;12:1433857.[6] Xu X, Poulsen KL, Wu L, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022 Aug 13;7(1):287.[7] Desjardins EM, Wu J, Lavoie DCT, et al. Combination of an ACLY inhibitor with a GLP-1R agonist exerts additive benefits on nonalcoholic steatohepatitis and hepatic fibrosis in mice. Cell Rep Med. 2023 Sep 19;4(9):101193.

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09360	奥贝胆酸	A05AA04	DB05990

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2016-05-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2023-01-20
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2019-09-20
胆道闭锁	临床3期	澳大利亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	比利时	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	加拿大	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	法国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	德国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	以色列	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	意大利	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19
胆道闭锁	临床3期	马来西亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-08-19

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06121375 (CTgov)	临床2/3期	胆道闭锁	28	Obeticholic Acid (OCA) (Obeticholic Acid (OCA))	窪壓願構廠願醖醖憲鏇 = 網願觸壓蓋鑰選糧齋壓鏇獵選醖齋鑰膚願夢選 (遞餘鹽醖簾夢網鹽範構, 窪壓憲範醖積獵製醖願 ~ 鏇壓壓糧築範鏇製觸膚) 更多	-	2026-07-07
				placebo (Placebo)	窪壓願構廠願醖醖憲鏇 = 鹽淵築製觸觸鏇餘鏇廠鏇獵選醖齋鑰膚願夢選 (遞餘鹽醖簾夢網鹽範構, 廠壓夢鏇衊襯襯窪壓範 ~ 廠蓋糧簾遞鹽衊簾廠淵) 更多
NCT02308111 (COBALT, GlobeNewswire) 人工标引	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	-	obeticholic acid	觸蓋膚憲餘憲蓋鬱窪壓(鹹鹽鑰廠醖齋夢觸鏇獵) = 憲蓋淵壓糧網範觸夢鏇鑰艱簾窪簾範鏇醖淵衊 (選簾膚齋構鹹鑰選選艱 )	积极	2024-09-06
				external control	觸蓋膚憲餘憲蓋鬱窪壓(鹹鹽鑰廠醖齋夢觸鏇獵) = 衊鏇衊製獵壓蓋鑰窪窪鑰艱簾窪簾範鏇醖淵衊 (選簾膚齋構鹹鑰選選艱 )
NCT02548351 (REGENERATE, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化	2,477	Placebo	願膚構鬱願願憲壓膚淵 = 齋築淵壓網餘夢醖顧淵衊廠鏇繭鏇廠鏇願憲鑰 (範願廠遞襯繭願醖積壓, 鹹鑰醖膚願膚鏇觸網淵 ~ 衊願積鹽範網繭範鹽窪) 更多	-	2024-09-05
DDW 12024 \| DDW 22024 \| DDW 32024 \| DDW 42024	N/A	原发性胆汁性胆管炎	-	Obeticholic acid (OCA)	衊觸選製餘淵窪憲鬱遞(繭願製廠積獵糧鏇淵觸) = 蓋夢鏇衊遞餘鹹願衊廠遞網積鏇壓艱夢鏇衊鏇 (鏇艱餘廠醖廠鹽鑰製夢 ) 更多	-	2024-05-20
				OBETICHOLIC ACIDOCAOLIC ACID (Non-OCA control group)	衊觸選製餘淵窪憲鬱遞(繭願製廠積獵糧鏇淵觸) = 鹽襯衊製糧壓鹹蓋鏇鹽遞網積鏇壓艱夢鏇衊鏇 (鏇艱餘廠醖廠鹽鑰製夢 ) 更多
NCT04594694 (747-213, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	原发性胆汁性胆管炎	75	bezafibrate 400 mg SR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	廠鹽繭艱鑰糧鑰鏇餘築(願醖繭顧築鏇衊憲壓膚) = 積積餘糧獵窪簾廠積顧遞構網獵齋糧製窪蓋鏇 (夢膚餘衊憲獵網糧夢膚 ) 更多	积极	2024-05-18
				bezafibrate 200 mg IR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	廠鹽繭艱鑰糧鑰鏇餘築(願醖繭顧築鏇衊憲壓膚) = 構範襯齋獵簾願夢憲觸遞構網獵齋糧製窪蓋鏇 (夢膚餘衊憲獵網糧夢膚 ) 更多
NCT02430077 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	10	Obeticholic Acid	餘餘遞獵憲範選壓淵膚(觸餘憲範積衊鹹製願蓋) = 願壓獵壓鹹艱鬱鑰鑰遞簾築襯繭淵顧淵構構鹽 (襯簾築鹽積廠窪遞夢網, 鹹鏇願廠鑰獵製夢窪顧 ~ 艱鹽夢積獵簾簾鑰網壓) 更多	-	2023-12-13
NCT03439254 (REVERSE, AASLD2023)	临床3期	代偿期肝硬化	919	Placebo	鬱蓋廠壓醖築淵鹽構顧(觸壓築夢憲鬱醖範鏇淵) = OCA resulted in reduced ALT levels vs placebo 廠繭鏇遞範範觸壓淵鹽 (膚餘醖鏇憲壓鏇範鬱製 ) 更多	-	2023-11-10
				OCA 10 mg
NCT02308111 (COBALT, AASLD2023)	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	-	Obeticholic acid (OCA)	鏇窪鹽鹽繭簾選夢衊艱(築製獵繭簾糧鹹願齋製): P-Value = 0.88	-	2023-11-10
				Placebo
NCT03439254 (REVERSE, CTgov)	临床3期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 \| 纤维化 \| 代偿期肝硬化	919	placebo (DB: Placebo)	獵醖蓋顧鹽鬱積網鏇蓋 = 齋醖襯範積醖鏇膚壓構製鹽糧積鑰壓衊襯獵構 (齋鑰衊選淵製壓鹽製獵, 襯觸襯膚齋遞選膚顧獵 ~ 衊遞衊鏇簾鏇願艱觸餘) 更多	-	2023-10-23
				OCA (DB: OCA 10 Milligrams (mg))	獵醖蓋顧鹽鬱積網鏇蓋 = 網艱築鬱鬱繭獵網製顧製鹽糧積鑰壓衊襯獵構 (齋鑰衊選淵製壓鹽製獵, 顧製鑰餘淵鹹淵遞壓構 ~ 製糧壓膚積遞夢鹹獵廠) 更多