Obeticholic acid

3月14日，美国FDA批准了Madrigal Pharmaceuticals的Resmetirom（瑞美替罗，商品名：Rezdiffra）联合饮食和运动，用于治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。这是获得FDA批准的首款NASH疗法，是该领域一项重要里程碑。Resmetirom是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲状腺激素受体THR-β选择性激动剂。THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗NASH的潜力，Resmetirom通过特异性靶向肝脏的THR-β受体，调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。此外，Resmetirom的安全性良好，对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，也不影响甲状腺激素通路的其它激素。图1：Resmetirom作用机制Resmetirom获批的临床试验Resmetirom获批是基于MAESTRO-NASH的关键III期临床试验，其结果于今年2月发表在医学顶刊《NEJM》上。MAESTRO-NASH是一项启动于2019年3月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，也是首个在NASH患者中达到FDA提出的两个主要终点的III期临床试验。研究结果显示，在NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点上，高剂量组、低剂量组和安慰剂组的发生率分别为30%、26%和10%；在纤维化改善≥1级且NASH不恶化的主要终点上，三个组的发生率为26%、24%和14%；在次要终点LDL-C降幅上，三个组分别为-16%、-12%和1%。  图2：MAESTRO-NASHIII期临床试验NASH/MASH简介在介绍NASH之前，我们先来了解一下NAFLD（non-alcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病）的概念。NAFLD是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（non-alcoholic hepatic steatosis）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。NASH是NAFLD的严重类型，５％以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期NASH；合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2-3）为纤维化性NASH；合并肝硬化（F4）为NASH肝硬化。图3：NAFLD疾病进程热门靶点一览NASH的发病机制十分复杂，是包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱等多种风险因素，多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。从生物学的角度来看，NASH药物研发的难点在于这些生物信号通路相互交织，互为因果，靶向其中的一个通路或靶点，有时在起到治疗作用同时难免带来副作用有时却不足以产生疗效。据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，目前全球有近700款药物在进行NASH相关的临床研究。  图4：NASH全球在研药物数量来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心较为热门的靶点包括GLP-1R、FXR、GCGR、THR-β、FGF21、PPAR等。从靶点角度来看，NASH药物研发根据其作用机制大致可分为以下几类：● 脂质代谢调节剂：这类药物通过调节脂质代谢来减少肝脏中的脂肪积累。例如，PPAR激动剂能够调节脂肪酸的氧化、储存和运输，从而减轻肝脏脂肪。ACC抑制剂和DNL途径的其他靶点也属于这一类，旨在减少肝脏脂质的合成。● 胰岛素敏感性改善剂：由于胰岛素抵抗是NASH发病的关键因素之一，改善胰岛素敏感性的药物能够间接减轻肝脏中的炎症和纤维化。GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂是这类药物的例子，它们通过改善胰岛素敏感性和降低血糖来发挥作用。● 抗炎药物：炎症在NASH的进展中起着核心作用。针对特定炎症途径的药物，如CCR2/CCR5受体拮抗剂和IL-1β抑制剂，旨在直接减轻肝脏炎症。● 抗纤维化药物：随着NASH的进展，肝脏会发生纤维化，最终可能导致肝硬化。靶向纤维化过程的药物，如抑制TGF-β信号途径的药物，旨在阻止或逆转肝脏纤维化。● 肠道微生物调节剂：近年来的研究表明，肠道微生物在NASH的发展中扮演着角色。调节肠道微生物的药物，如益生元、益生菌和特定的抗生素，可能通过改变肠道微生物组成来对NASH产生积极影响。● 胆汁酸代谢调节剂：胆汁酸不仅在脂肪的消化和吸收中起作用，还能通过胆汁酸受体（如FXR）影响肝脏的炎症和纤维化过程。FXR激动剂是这一类的代表，它们通过调节胆汁酸的合成和分泌来改善NASH。 图5：NASH药物研发TOP 10靶点来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心全球药物研发进展实际上，Resmetirom并不是全球首款获批上市的NASH治疗药物。2013年，印度Zydus Cadila研发的PPARα/γ双激动剂Saroglitazar在印度获批上市，用于治疗使用他汀类药物无法控制的II型糖尿病血脂异常或高甘油三脂血症。2020年3月，印度药物管理局（DCGI）批准其NASH新适应症，成为全球首款获批的治疗NASH的药物，但后来该药物在国际上反响平平。NASH药物曾一度被视为药物研发的黑洞，近年来许多被寄予厚望的分子纷纷折戟，比如口服FXR激动剂奥贝胆酸曾是全球第一个进入III期临床的MASH新药，于2016年5月被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）后，NASH适应症也迅速进入III期临床，但随后却因为“易引发严重瘙痒症状”副作用、“药物性肝损伤”等原因两度被FDA拒之门外，目前卡在了上市申请阶段。笔者在这里列出了目前进展至III期临床的治疗NASH的药物。其中值得注意的一点是，近几年大火的GLP-1类药物在NASH适应症上同样有亮眼的表现，司美格鲁肽、艾塞那肽以及Survodutide等一众药物均已进展至III期临床，即将在不久的将来登上舞台与Resmetirom争夺NASH百亿美元市场！表1：进展至III期临床的NASH治疗药物  来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台，中国医药工业信息中心END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。在医药开发驶入AI时代的背景下，新药的发现速度正以史无前例的趋势增长，以前无药可医的疾病也在不断地见证着历史性新药的出现。不仅很多罕见病得到了新的疗法，很多普遍存在但令人们束手无策的疾病也得到了可用的药物。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，此前称作非酒精性脂肪性肝炎NASH）就是这样在经历了几十年开发挫折之后“守得云开见月明”的例子。1首款MASH药物历史性登场代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）通常与肥胖有关。肝脏中脂肪的积累会引起炎症，从而导致纤维化（或称肝脏疤痕），并可能发展为更晚期的肝硬化、癌症，甚至需要进行肝移植。尽管罹患MASH的患者组成了一个非常庞大的群体，估计全球有5%的成年人患有这种肝病，但针对MASH的药物开发却是命运多舛，众多开发商在研发MASH药物的道路上前仆后继。最新倒在MASH开发道路上的是Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸，FDA担心它的有效性不足以抵消安全风险而拒绝批准。直到2024年3月14 日，FDA加速批准了Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra（有效成分resmetirom，图1），MASH无药可医的局面才算画上了一个句号。图1. Resmetirom化学结构Rezdiffra是一种每日口服的THR-β （甲状腺激素β受体）激动剂，增强肝脏对甲状腺激素的反应能力，刺激肝脏的脂肪酸代谢，减少肝脏脂肪、炎症和纤维化（疤痕）。在一项对966名MASH患者进行的为期一年的跨国临床试验中，研究人员发现，在接受最高剂量resmetirom的受试者中，resmetirom减少了30%的炎症和脂肪堆积，安慰剂组的比例只有10%。最高剂量组中约26%的纤维化得到改善，而安慰剂组中这一比例为14%，这些结果使得resmetirom成为第一个减少肝脏纤维化的MASH药物，针对罹患中度至重度肝脏纤维化的患者使用。2新人Madrigal如何商业化第一款适应症药物？获得FDA的批准绝不代表商业上的成功，即便是第一款针对某适应症的药物，也并不能保证它“含着金汤匙出生”的地位。在如何商业化首款MASH药物的过程中，Madrigal面临着非常大的挑战，尤其是考虑到他们此前从未有过将药物上市的经历，如何运作公司历史上首款获批产品就更显得至关重要了。Madrigal期待推出一款特色产品。他们预计Rezdiffra面对的是一个拥有大约150万名患者的市场（实际患有MASH的患者可能远远超过这个数字），其中约52.5万人处于F2-F3阶段，是他们潜在的重点目标群体（F2阶段表示中度脂肪肝，脂肪沉积更多，可能已经伴随着轻度炎症和轻度纤维化；F3阶段表示重度脂肪肝，通常伴随有中等至重度炎症和纤维化，但尚未发展成为肝硬化）。作为上市药物商业化的新人，Madrigal已聘请150至200名销售代表，将向约1.4万名肝病专家详细介绍该药物，重点关注F2-F3纤维化患者。Madrigal最初的营销策略就是“精准定位”这些已经在肝病专科医师护理下的中晚期MASH患者。这种策略应该有助于帮助患者顺利获得保险报销，这等同于将Rezdiffra“扶上马，送一程”。除此之外，Madrigal还将于今年四月份通过专业药房网络推出 Rezdiffra。Rezdiffra的批发采购成本价格 (WAC) 将定在每年4.74万美元左右的水平，对于一款小分子药物来说已经是非常昂贵。根据2023年ICER的报告显示，这样的WAC价格处于此类药物范围的高端，具有很高成本效益，并且超过了许多分析师的预测。ICER去年五月曾经估算过，如果resmetirom的价格定在每年在 3.96万美元到5.01万美元之间，那么它就属于具有成本效益的药物。考虑到保险覆盖对于任何一款在美国上市的药物的重要性，Madrigal首席执行官Bill Sibold表示，他们的目标是到2024年底实现80%的美国私人保险计划覆盖Rezdiffra。与此同时，Bill Sibold称，他们并不打算与付款人（PBM作为代表）谈判大幅度折扣。这可能出于Madrigal对于产品的自信。更重要的是，作为历史上第一款被FDA批准的MASH药物，Rezdiffra至少在目前没有遭遇任何实质性的竞争。虽然有些制药公司的管线中存在MASH资产，但那些候选药物目前无法对Rezdiffra产生实质性的威胁，而PBM（药品福利管理者）手中“挟天子以令诸侯”的处方集对于Rezdiffra也构不成实质性的威慑作用，毕竟Madrigal并不忌惮PBM以不收录Rezdiffra为要挟迫使他们支付高额的药品折扣。Madrigal和市场分析师都强调，Rezdiffra标签不需要进行肝脏活检来确认患有晚期（F2或F3）纤维化的MASH的诊断，这为这款药物提供了关键的灵活性。Madrigal高管表示，非侵入性测试将是临床医生的标准做法。患者获取Rezdiffra的处方很可能不需要通过活检，而是遵从无创测试 (NIT) 的途径。这将极大地促进Rezdiffra的普及率和市场占有率。为了更大程度地推广Rezdiffra，Madrigal还将进一步加强对医师的培训。Sibold表示，随着药物覆盖范围的建立，他们将帮助医生了解每个患者的要求，并规范无创测试NIT的流程，这有助于加强医生和患者正确出具Rezdiffra处方和使用这款药物对抗MASH的能力。3Rezdiffra的定价策略和市场前景预测在Madrigal公布Rezdiffra的WAC定价后，多位分析师提高了对Rezdiffra峰值销售收入的估计。这些分析师一致认为，Rezdiffra甫一上市未必就能实现像GLP-1减肥药那样的立竿见影的吸金能力，但缓慢的市场吸收之后将迎来大面积的市场占有，并且在未来十年实现销售量的显著增长。Wainwright 预计Rezdiffra今年的销售额将达到8870万美元，到2027年该产品将突破重磅炸弹门槛（10亿美元），实现接近15亿美元的年销售额，并且到2032 年将达到近48亿美元的峰值。Leerink的预计为2024年收入将达到7600万美元，2026年走到重磅炸弹的门槛处（9.68亿美元），2027年将超过18亿美元，2030年将达到峰值35.5亿美元。Madrigal 对Rezdiffra的定价几乎是Leerink预测的四倍（Leerink曾预计Rezdiffra每年的价格在1.25万美元左右）。JMP的分析师表示，这么高的价格使得他们上调了对Rezdiffra 的峰值销售预期（从63亿美元上调至68亿美元）。然而，这样一款小分子药物标出如此高的价格，也有可能阻碍Rezdiffra的市场扩展。在其获批之前，脂肪肝基金会首席执行官Wayne Eskridge就已经指出，尽管这款药物有可能阻止MASH进展为肝硬化、器官衰竭、 肝细胞癌的形成以及避免肝移植，但过高的产品价格有可能会影响它更广泛的应用。即使保险机构能够认识到疾病进展的危害，以及Rezdiffra可能带来的长期利益，但他们更加关注的是短期的季度财务业绩，而不是长期前景。在这种情况下，保险提供者有多大的意愿覆盖这款昂贵的小分子药物，这将在高昂的价格面前更加存疑。4Rezdiffra面临的挑战除了高价格和缺乏市场化经验之外，Rezdiffra面临的最大挑战就是如何将批准升格为全面批准。FDA目前给予Rezdiffra的是加速批准，他们仍然需要通过上市后研究来确认这款产品的有效性和安全性，以实现FDA的常规批准。Rezdiffra加速批准依靠的是两个临床终点：• MASH缓解：患者的肝脏组织中非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）活动评分至少减少2分，并且没有肝纤维化加重的情况。• 纤维化改善：患者的肝脏纤维化程度至少改善了一个层级，并且没有NAFLD活动评分恶化的情况。在依靠以上两个临床终点实现加速批准之后，Madrigal还需要继续研究 Rezdiffra，以确定之前的III期临床中观察到的积极结果是否会在肝硬化、肝功能衰竭、肝移植和过早死亡方面提供实质性的进步。他们的MAESTRO-NASH临床就是根据FDA的要求进行的，如果生成积极的数据，验证临床效益，FDA将有可能把加速批准升级为全面批准。虽然Rezdiffra成为了第一款针对MASH获批的药物，但这并不代表他们将在这个巨大的市场内畅行无阻。除了价格和保险覆盖，以及验证性研究结果尚未出炉之外，他们在这个领域同样存在竞争，其中最显著的就是万能的GLP-1药物。礼来的tirzepaptide和诺和诺德的semaglutide除了在2型糖尿病和肥胖症领域风光占尽之外，也同样觊觎着MASH和其它肝病的市场。尽管FDA尚未批准GLP-1作为MASH治疗药物，但它们的临床试验已经显示这些药物具有治愈早期MASH的潜力。礼来日前曾经表示，它们的一项tirzepatide临床试验显示出了对于脂肪纤维化的改善，但具体数据尚未公布。GLP-1的优势除了已经在代谢疾病领域研究得比较深入的安全性和有效性之外，它们的价格也是相对于Rezdiffra的一个巨大优势。作为多肽药物，tirzepatide和semaglutide的价格只有Rezdiffra的三分之一左右（tirzepatide的年费用约为1.3万美元）。一旦相关临床结果得到FDA的认可，这些具有多重功效的多肽药物很有可能成为早期MASH的一线药物，甚至不排除医师现在就通过标签外使用的手段开具针对MASH的GLP-1处方的可能。如果GLP-1药物针对早期MASH适应症得到了FDA的批准，它们对于Rezdiffra的影响是显而易见的。随着越来越多患有早期MASH的患者使用GLP-1药物（减肥或者其它代谢类疾病），晚期MASH的潜在市场必然会相应地萎缩。GLP-1在上游截断，下游的Rezdiffra自然将面临无源之水的危机。除此之外，MASH的特别之处在于，它的症状可能需要数年或数十年的时间才能发展，并且不一定会在进入最新阶段之前引起症状。患有这种疾病的患者死于心脏病的可能性要大得多。也就是说，Rezdiffra主要针对的是F2-3阶段的晚期MASH患者，而这些患者的及时诊断和就医对于这款药物至关重要。除了GLP-1之外，其它前景不错的MASH候选药物包括Akero Therapeutics的efruxifermin，他们最近发布了MASH临床试验的积极数据。Viking Therapeutics 正在开发一种名为VK2809的MASH药物。89bio的管线资产pegozafermin针对的适应症同样是MASH。参考文献：1.Feuerstein, A. Madrigal wins first U.S. approval for drug to treat liver disease MASH. STAT. 14. 03. 2024.2.Ledford, H. First US drug approved for a liver disease surging around the world. Nature. 15. 03. 2024.3.Hass, J. ICER’s Final NASH Report Urges Step Therapy, Specialist Prescribing, Equitable Access. Scip. 26. 05. 2023.4.Haas, J. Madrigal Has A Slow, Steady Launch Planned For Rezdiffra. STAT. 15. 03. 2024.5.Madrigal Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Rezdiffra™ (resmetirom) for the Treatment of Patients with Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Moderate to Advanced Liver Fibrosis. Madrigal Press Release. 14. 03. 2024.6.Nathan-Kazis, J. Wegovy and Zepbound Cast Shadow Over Madrigal’s Liver Drug. Barron’s. 15. 03. 2024.近期直播推荐: