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编者按：本文来自同写意，作者 阿度菌；赛柏蓝授权转载，编辑相宜 毫无疑问，下一个大药时代属于GLP-1药物。 GLP-1类药物自糖尿病与减重领域获得巨大成功后，已开始大幅进军新的适应症领域，其中，一些领域孕育着千亿级规模市场。 NASH是即将引爆的一个，但不会是最后一个。 01 待攻克的千亿市场-初开场 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗(IR)引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关纤维化和肝硬化。（注：2020年，国际脂肪肝专家组建议NAFLD更名为metabolic dysfunction-associated fatty liver disease（MAFLD），代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病2024防治指南未做明显推荐，本文均以NAFLD/NASH为名称） 全球范围内，NAFLD患病率近三十年增长超过50%。根据Younossi等的荟萃分析，1990-2006年间全球患病率为25.26%，到2016-2019年上升至38.2%，其中拉丁美洲患病率最高（44.37%），西欧最低（25.10%）。在中国，NAFLD成为最常见的慢性肝病，患病率从21世纪初的23.8%增长至2018年的32.9%。生活方式改变和病毒性肝炎疫苗的广泛接种，是导致这一变化的重要原因。 图片1：中国慢性肝病变迁史 据弗若斯特沙利文报告预计，全球NAFLD/NASH相关药物的市场规模已从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率为2.82%；NAFLD/NASH药物市场呈现快速增长的趋势，预计2030年将达到322亿美元。 图片2：NASH市场规模 NASH属于NAFLD的一个进展阶段子集（占比约20%），除了脂肪积聚外，还伴随有肝脏炎症和肝细胞损伤。 图片3：脂肪性肝病分类 NASH相较于普通NAFLD具有更大危害，如果不加以控制，一些NASH患者的病情可能会持续恶化并导致肝硬化和肝细胞癌。NASH患者肝硬化的发病率在10-15年内高达15%-25%，而心血管疾病、恶性肿瘤和失代偿性肝硬化是NASH患者的常见死亡原因。 据弗若斯特沙利文分析，2020年全球NASH患病人数达3.51亿人，至2030年患病人数将增加至4.86亿人；中国NASH患病人数也呈现快速增加趋势，2020年我国NASH患者约0.39亿人，至2030年患病人数将增加至0.56亿人。 严重的疾病负担加上快速增加的人数，理应吸引着药企们的蜂拥参与及大药遍地开花。 但意料之外的是，由于NASH发病机制的复杂性，可用的药品却十分稀缺。此前，NASH治疗主要依赖于生活方式的改变，如减重和控制代谢性疾病。对症获批药物方面，仅2020年赛格列扎在印度获得批准治疗NASH、熊去氧胆酸+水飞蓟素在埃及上市，但仍未在全球NASH市场造成显著影响。 一直到2024年3月14日，Madrigal Pharmaceuticals旗下药物瑞司美替罗（Rezdiffra）成为FDA获批的首个NASH上市药物，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者，这一千亿市场的序幕才真正被拉开。 瑞司美替罗是一种选择性甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂。它通过模拟甲状腺激素在肝脏中的作用，调节脂质代谢，从而减少肝脏中的脂肪积累。作为首款FDA获批上市的NASH治疗药物，瑞司美替罗销售额放量极快。 2024年10月31日，Madrigal Pharmaceuticals公布了2024Q3财报，瑞司美替罗取得了6220万美元销售额（其在上市第一个完整季度的销售额为1460万美元，是分析师预测的三倍）。鉴于瑞司美替罗在第三季度迅速增长的亮眼业绩，Madrigal财报公布后公司股价上涨了16%。 瑞司美替罗作为首款FDA获批的NASH药物，以极快的放量速度引爆了药企们想要进入这一千亿市场的渴望。 而在诱人的NASH市场面前，GLP-1药物提供了一个快速切入点。 02 新的可能性 此前由于NASH发病机理复杂、缺乏有效且安全的靶点以及临床终点认定严苛，导致近几十年来药物进展停滞不前。 但随着GLP-1药物的横空出世，为NASH的研发带来了新的可能性。（据医药魔方数据，GLP-1靶点已经成为NASH的第一大临床靶点） 为什么GLP-1能够成为NASH的核心研发靶点？ 首先从NASH的发病分子机制上来看，一篇Nature文章总结了四点主要分子机制： （i）胰岛素抵抗导致果糖转化为甘油三酯，促进脂肪生成并引发肝脏炎症； （ii）线粒体功能障碍产生ROS和TNF-α，激活JNK引发促凋亡蛋白释放； （iii）泡沫状库普弗细胞和胆固醇结晶的生成； （iv）拟杆菌与NASH相关，瘤胃球菌与肝纤维化相关。 图片4：NASH分子机制 而针对NASH发病的分子机制，文献显示，GLP-1药物可通过调节胰岛素敏感性、脂质代谢、葡萄糖转运、氧化应激、炎症反应和能量消耗治疗NASH。 图片5：GLP-1治疗NASH作用机制 虽然具体如何生效的原理还未完全阐明，但基于GLP-1药物在其他代谢疾病领域的出色表现，已足以让药企们期待其在NASH领域的疗愈潜力。 分子机制太复杂，其实换个代谢疾病相关性的角度来看，不错的疗愈潜力似乎也在情理之中。 图片6：NASH患者合并代谢相关疾病 由于NASH与糖尿病、肥胖、高血压、高血脂等代谢类疾病的多合并发生概率极高，如肥胖，合并概率高达80%。考虑到GLP-1药物在减重领域与糖尿病领域已经验证的优异疗效，其通过代谢调节和减重作用来治疗NASH疾病的获益可能性自然极大。 目前，多款GLP-1药物在NASH的临床研究都已经呈现了明显的获益性。 如利拉鲁肽的二期LEAN试验：经过48周治疗后，利拉鲁肽组有9/23（39%）患者的NASH得到缓解且没有肝纤维化加重，而安慰剂组仅有2/22（9%）患者出现组织学改善。 如司美格鲁肽的二期实验，一个72周、双盲的二期临床试验涉及320名经活检确认的NASH及肝纤维化F1、F2和F3期的患者，结果显示，实验组（0.4mg）治疗后，NASH缓解且肝纤维化未加重的患者比例显著高于安慰剂组（59%对17%），且伴随有炎症生物标志物水平和组织学评估的肝小叶炎症的减少。 如替尔泊肽的II期SYNERGY-NASH研究结果显示，在治疗第52周时，替尔泊肽组有73.9%的患者达到了NASH消退且纤维化程度未恶化，而安慰剂组这一比例为12.6%。 接二连三的研发成果出炉，进一步点燃了药企们的研发热情。 03 涌入与高潮迭起的未来 据统计，目前全球有超60款针对NASH的GLP-1药物已进入临床，至少12款进入2期。且其中诺和诺德的司美格鲁肽、礼来的替尔泊肽两大明星产品均已进入3期。 图片7：NASH患者GLP-1药物研发情况 此外，还陆续有新玩家入场，如近日，华东医药申报的HDM1005注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适应症为代谢相关脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝炎（NASH）。研发热情可见一斑。 目前，有分析师预测最快两年内GLP-1药物就会进入NASH市场。 要知道2024年12月10日，Nature旗下的Nature reviews drug discovery子刊上发布了一份生物企业简报，对2025年TOP 10 药物销售额进行了预测。TOP 10药物里面有四款都是GLP-1药物，且2025年司美格鲁肽销售额将超越K药成为新任全球药王。 仅仅依靠减肥与糖尿病两大适应症就足以将GLP-1药物推上药王之位。这意味着随着NASH市场开启，GLP-1药物将迎来新的高潮。 且最令人兴奋的关键在于，据药融云数据，GLP-1药物已有超20种适应症在研发中，几乎包揽了大部分代谢疾病。此前，密歇根大学安娜堡分校的肥胖专家兰迪·西利甚至说，我们正处在一个将GLP-1药物，视为几乎可以治疗所有疾病的潜在神药的阶段。 图片8：GLP-1药物开发适应症 内调代谢，外控摄入。某种程度上，GLP-1药物可通过调控超重/肥胖这一核心代谢疾病危险因素，串起整个代谢疾病市场。 且可预见的是，随着万恶之源“肥胖/超重”的态势仍然持续上升，作为多合并发生的代谢类疾病的市场将持续扩大。（注：全球疾病负担小组（Global Burden of Disease Group）在2017年报告称，“自1980年以来，70多个国家的肥胖患病率翻了一番，而大多数其他国家的肥胖患病率则持续上升。） 因此，对于GLP-1类药物来说，即将引爆的千亿NASH市场仅仅是个开始，高潮迭起的未来可期。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

统计每周仿制药一致性评价通过、上市申请、临床申请及审批情况（2025.1.18-2025.1.24） 注：周统计截止数据定为每周五，周六周日数据将统计入下周，依此类推 本周仿制药一致性评价过评106条（按受理号计算），首家过评6家，6个品种，分别是复合磷酸氢钾注射液/石家庄四药有限公司；马来酸非尼拉敏盐酸萘甲唑啉滴眼液/广州大光制药有限公司；复方氨基酸（16AA）/葡萄糖（12.6%）电解质注射液/福建盛迪医药有限公司；聚甲酚磺醛溶液/湖南明瑞制药股份有限公司；湖南明瑞制药股份有限公司/乐明药业（苏州）有限公司；奥沙西泮片/湖南洞庭药业股份有限公司。 本周最具有话题度的获批就是乐明药业的洛索洛芬钠凝胶贴膏顺利过评，打破了九典药业长期独家经营局面，该品种2023年国内销售额超15亿，成为仅次于氟比洛芬凝胶贴膏的TOP2化药贴膏，且该品种在走审批流程的还有十几个，未来该品种估计很快会被纳入集采。 虽不是首仿，但本周过评了好几个热门品种，比如号称史上“最昂贵”抗抑郁药氢溴酸伏硫西汀片再过评一家，该品种已被纳入第十批集采，其中石药集团以最低价格9.87元中标。 2023年年销售额接近20亿的原发性胆汁性胆管炎用药熊去氧胆酸胶囊又新增一家过评，截至目前为止，已有9家国内药企获得熊去氧胆酸胶囊生产批文，形成“原研1+9国产”格局。 阿帕他胺片四川科伦继齐鲁之后成为第二家国产仿制企业，该产品原研企业是强生，2024年强生年报中披露，该药自2018年上市以来，以每年两位数或更高的增长率，迅速占领市场份额，2024年全年收入达29.99亿美元（+25.6%）。 1、仿制药一致性评价过评&驳回情况 2、仿制药一致性评价申报情况 3、仿制药一致性评价申请&批准临床 数据来源：摩熵医药 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。