Non-viral PD1 specific integrated anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells (BRL Medicine)

2024年，是邦耀生物砥砺前行的一年，也是收获颇丰的一年。 过去的一年里，在投资人、合作伙伴的多方支持下，在全体邦耀人的共同努力下，邦耀生物在管线推进、技术突破、融资发展、国际影响力、企业荣誉等方面取得了多项重磅进展。接下来，一起回顾邦耀生物的2024年，感受那些闪“耀”瞬间。 2024年4月，在邦耀生物与浙江大学医学院附属第一医院血液科和免疫风湿科合作开展的“靶向CD19通用型CAR-T细胞治疗难治性红斑狼疮”临床研究中，成功救治1例红斑狼疮患者。此次临床结果显示，接受邦耀生物UCAR-T细胞输注治疗后，患者身体状况开始出现明显改善，没有出现感染等严重不良反应。患者的脱发、红斑、水肿、尿蛋白、血尿、关节痛明显好转，SLEDAI评分从治疗前的18分降为0分，并逐渐停用了所有激素和免疫抑制剂。 患者“李婷”（化名）在康复后积极参加社会公益活动 BRL-101基因治疗的重度地贫患者成功“脱贫”达4年 2024年7月30日，邦耀生物宣布和中南大学湘雅医院合作的世界首例CRISPR基因编辑治疗β0/β0型重度地贫患者至今彻底脱离输血依赖，恢复正常人健康生活已达4年。2020年4月，该患者正式接受邦耀生物CRISPR基因疗法（管线代号：BRL-101）治疗；同年6月正式“脱贫”出院，治疗周期仅56天。值得一提的是，2022年8月该项全球首个基于CRISPR基因编辑治疗重度地贫的临床研究成果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。 治愈4周年随访，临床研究者（PI）湘雅医院付斌教授与首例“脱贫”受试者希希（化名，右1）、地贫受试者望望（化名、左1）合影 2024年9月27日，邦耀生物宣布基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T技术平台开发的靶向CD19非病毒PD1-CAR-T产品（管线代号：“BRL-201”）治疗的首例恶性淋巴瘤患者至今无癌生存已超4年。该患者“孙先生”（化名）已完成最新随访，所有检查项目均无异常，疾病持续得到完全缓解。值得一提的是，BRL-201是全球首个不使用病毒载体的情况下实现基因组在PD1位点定点整合，敲除PD1基因的自体CAR-T细胞产品。相关研究成果已于2022年8月发表在国际顶级学术期刊Nature上，并被评为“2022年中国血液学十大研究进展”和“中国2022年度重要医学进展”。 “孙先生”最新生活照，BRL-201 细胞治疗后无癌生存超4年 中国首例！BRL-102基因治疗外籍镰贫患者获得成功 2024年12月2日，邦耀生物宣布针对镰刀型细胞贫血病（SCD，简称“镰贫”）基因治疗产品（管线代号：BRL-102）在与广西医科大学第一附属医院合作的一项研究者发起的临床试验（IIT）中，成功完成首例患者的输注治疗，已获得中性粒细胞植入和血小板植入，达到标准顺利出院，这也是中国首个基因治疗外籍镰贫患者成功的案例。值得一提的是，该产品是邦耀生物基于首款基因治疗产品BRL-101拓展的新适应症，此次首例患者的成功治疗也再次验证了邦耀生物造血干细胞基因疗法的安全性和有效性，意味着邦耀生物在基因治疗遗传性血液疾病领域又一次走在行业领先地位，将为全球患者带来更可及、有效的治疗方案。 BRL-102基因治疗首例外籍镰贫患者“菲利普”（左7）顺利出院，与广西医科大学第一附属医院主任医师赖永榕（左8）、刘容容（左6），及邦耀生物临床副总裁王小晨（左9）等医护团队合影 2024年11月5日，邦耀生物宣布基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台开发的名为“靶向CD19非病毒 PD1定点整合 CAR-T 细胞注射液”（管线代号：BRL-203）的临床试验申请（IND）正式取得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准。该项IND针对的适应症为“中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）”，这是邦耀生物在治疗自身免疫性疾病领域开发的创新型CAR-T产品，也是世界首个治疗自免疾病并获批IND的非病毒定点整合PD1-CAR-T产品，为自免疾病的治疗提供了多元化的选择。 CDE官网获批截图 邦耀生物联合上海长征医院徐沪济教授团队、华东师范大学刘明耀教授、杜冰教授团队，以及与浙江大学医学院第二附属医院研究人员共同合作开展的新一代异体通用型CAR-T疗法（管线代号：BRL-303）治疗自身免疫疾病的研究成果于2024年7月15日在国际顶级学术期刊Cell上发表。这是国际上首次报道异体通用型CAR-T细胞成功治疗自身免疫疾病，也是顶尖学术期刊Cell首次发表CAR-T细胞治疗自免疾病研究。 Cell发文 （https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.027） 2024年10月，Nature官网发布了一篇头条文章，报道了邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果。Nature对该项研究成果给予了高度点评和展望：“3名来自中国自免疾病患者的治疗成功，是一个巨大的进步，这代表着CAR-T疗法迈出了大规模生产的关键性的第一步。” Nature头条文章报道 （https://www.nature.com/articles/d41586-024-03209-4） 邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果被Nature子刊Nature Reviews Rheumatology（《自然评论风湿病学》）研究亮点（Research Highlights）专栏发表了文章报道。杂志评论认为，通过该项研究的临床数据表明，靶向CD19抗原的异体通用型CAR-T细胞在自免疾病治疗中显示了出色的临床安全性和有效性。 Nat Rev Rheumatol (2024). （https://doi.org/10.1038/s41584-024-01148-y） “CAR-T之父”Carl June教授在Cell期刊上发表了一篇评论文章，高度点评了邦耀生物BRL-303 UCAR-T细胞治疗自身免疫疾病的研究成果。Carl June表示，“CAR-T疗法治疗自免疾病是一个很好的选择，邦耀生物这项已有的临床研究结果证明了，通用型CAR-T治疗严重难治性自免疾病具有显著的效果，是一个非常有吸引力也是可行的策略，而对于未来在其他疾病中的应用，这项临床研究结果也表明了通用型CAR-T疗法应用潜力巨大。” Carl June教授Cell发文高度点评 （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39241743/） 邦耀生物与华东师范大学刘明耀、李大力、王立人团队以及上海交通大学基础医学院曾凡一课题组合作，在国际知名期刊Nature Chemical Biology杂志发表研究论文，报道开发出了三个高精准型的胞嘧啶碱基编辑器——“haA3A-CBE”。 Nature Chemical Biology 发文 （https://www.nature.com/articles/s41589-024-01595-4） 邦耀生物与华东师范大学刘明耀、李大力团队合作在国际著名学术期刊Molecular Cell上发表研究论文，报道开发出了一种全新的基于IscB的超高活性、且体积更小的基因编辑工具，该项研究成果为多元化的基因治疗策略提供了新的工具。 Molecular Cell发文 （https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.07.007） 2024年11月22日，邦耀生物宣布完成近2亿元人民币B+轮融资。本轮融资由石药基金领投，贝达基金等机构跟投。获得本轮融资后，邦耀生物将全面推进多管线产品的临床转化与上市进程，并加大力度加速产品管线的全球化研发布局，助力全球生命科学发展，为全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者带去希望。 第27届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT） 2024年5月07日~11日（美东时间），第27届美国基因与细胞治疗学会年会（ASGCT）在巴尔的摩成功举办。5月10日下午，邦耀生物CEO郑彪博士出席会议，现场对针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101”的研究成果（摘要号：244）进行了口头报告。值得一提的是，这是邦耀生物连续第二年在ASGCT年会上，以口头报告的形式公布BRL-101产品的最新临床进展数据。 2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO） 2024年5月31日~6月4日（美东时间），美国临床肿瘤学会年会（ASCO）在芝加哥成功召开。邦耀生物基于具有自主知识产权的非病毒定点整合CAR-T平台开发的治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-201）的研究成果（摘要编号：7031）成功入选此次年会，以壁报展示形式公布其最新临床进展。这是邦耀生物的BRL-201研究成果首次在ASCO会议上公开亮相。 第29届欧洲血液学协会年会（EHA） 2024年6月13日~16日（欧洲中部时间），第29届欧洲血液学协会年会（EHA）在西班牙马德里成功召开。邦耀生物两款“明星产品”即用于治疗输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”（管线代号：BRL-101），与治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的“靶向CD19非病毒PD1定点整合CAR-T细胞注射液”（管线代号：BRL-201）的研究成果成功入选此次大会，于6月14日以壁报展示形式公布最新临床进展。此外，邦耀生物CEO郑彪博士也出席线下会议与国内外专家学者分享与交流细胞与基因治疗领域的最新技术与进展。 第33届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV） 2024年9月25日~28日，第33届欧洲皮肤病与性病学会年会（EADV）在荷兰阿姆斯特丹隆重召开。邦耀生物新一代异体通用型CAR-T细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究成果以Oral口头报告的形式亮相此次大会，展示了其最新临床进展。 荣获第二届灼耀热力榜“灼耀之星企业”称号 荣获2023全球未来产业之星大赛“未来产业风云奖”（项目组） 荣获2024年度“CGT行业之星 · 杰出创新药管线奖” 获评VB100“2024中国创新医药与生物制品榜TOP100”，并入选“2024年VBEF医疗健康产业创新力产品榜” 荣获2024星耀榜“CGT领域年度最具成长性企业”称号 《2023年度中国生物医药企业创新力百强系列榜单》发布，获评 “中国新技术药物企业创新力TOP30” 荣获2024精准医学研究与产业发展大会创新大赛“优胜项目”奖 荣获中国罕见病领域首个奖项——第四届金蜗牛奖“罕见病产业推动奖” 荣获华医榜·2024中国生物医药科技创新价值榜——“最具影响力细胞基因治疗企业TOP10” 获评2024生物制造创新力榜单——“2024生物制造领域新锐企业Top20” 获评“2024中国医药创新种子企业100强” 荣获第四季生物医药明日之星产业大赛“优胜奖” 荣获第五届中国生物医药产业链创新风云榜“年度投资价值奖” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究成果同时获评科技日报社“2024年国际十大科技新闻”和“2024年国内十大科技新闻” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究成果入选“2024年医疗界十大临床突破” BRL-303 UCAR-T治疗自免研究获评《细胞》（Cell）“2024年度最佳论文”（Best of Cell 2024） 让我们继续携手同行 蓄力前行实现更多突破 创造更多成果造福患者！ 邦耀实验室 为人类健康提供解决方案 长按二维码关注我们 合作、投稿、转载授权事宜请联系 邮箱：wjinfang@brlmed.com

罗氏“病急乱投医”？ 11月26日，罗氏公司以每股9美元现金总价值股本10亿美元收购细胞疗法公司Poseida Therapeutics，Poseida股东还将以每股总计4美元的现金获得一份不可交易的或有价值权，交易总价值高达约15亿美元。 11月25日Poseida的收盘价仅2.86美元美股，这次并购交易不算CVR，溢价高达249.65%，创下了2024年全球生物医药并购案的溢价之最。 （图源：机车宝贝） 透过这个交易，投资者们或许可以更加笃定的往通用型CAR-T领域进行投资标的的挖掘，大概率能抓住继ADC、双抗之后的BD风口，我们不妨先剖析一下这笔重磅交易。 01 罗氏为啥高溢价收购？ 罗氏在肿瘤领域着实缺少一些新型分子的爆点，尤其是在细胞治疗领域，公司比较缺产品管线，收购Poseida算是对通用型CAR-T的一步落子。 罗氏是全球肿瘤领域的传统豪强，但从2024H1公司实体瘤板块只有2%增长和血液瘤板块录得10%增长来看，公司正处于产品更新换代的变革期。 罗氏“老三驾马车”贝伐珠单抗、利妥昔单抗和曲妥珠单抗都已迈过专利期，不断面临生物类似药的份额蚕食；“新三驾马车”帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、阿替利珠单抗也正在面临各自的问题，如恩美曲妥珠单抗被新一代的ADC挤压、阿替利珠单抗面临双抗分子的冲击等。 从新的管道开发选择上，罗氏基本上也是“四面出击”，双抗大家都知道公司在MNC中处于第一梯队，诞生了Hemlibra（血友病）、Vabysmo（眼科）这样的重磅炸弹；ADC层面，公司在HER2靶点上占到了先机开发出恩美曲妥珠单抗，随后又推出了血液瘤领域Polivy（CD79b ADC ），并引进了宜联生物的c-Met ADC；抛开小分子创新药和复方制剂创新领域不看，最热的新兴分子领域，罗氏似乎只剩下CAR-T没有布局了。 （罗氏2024年二季度PPT） 相比吉利德、强生、诺华等手中有CAR-T产品线和生产线的MNC，罗氏不具备优势，所以必须收购一个有迭代管线（通用型CAR-T）、技术平台型（可持续产生新型管线）和具备生产能力&设施的CAR-T Biotech，显然Poseida均具备上述所有条件。 当然，罗氏高溢价收购Poseida也不是“病急乱投医”，在2022年双方达成一项合作，罗氏将拥有Poseida多款血液学肿瘤的同种异体CAR-T项目选择权，交易总额高达60亿美元，Poseida已经拿到了1.1亿美元的预付款和8000万里程碑付款，当时首发管线P-BCMA-ALLO1仍处于临床一期、双靶点CAR-T疗法P-CD19CD20-ALLO1刚刚进入临床。而后续的收购也是P-BCMA-ALLO1读出一期数据之后，罗氏才出手的，也算“知根知底”。 为何通用型CAR-T疗法逐渐火热？除了能够解决自体CAR-T疗法的成本售价、安全性问题之外，新一代优化后的通用型疗法在血液瘤、实体瘤、自免等领域拥有更大的施展空间，显然整体的天花板在不断往上提。 不过，通用型CAR-T目前还有很多问题需要解决。 02 Poseida Therapeutics的平台价值 不得不说，Poseida的确是一家有特点的通用型CAR-T公司，其技术路线迥异于其他同种异体CAR-T，同时兼具平台价值。 Poseida构建了一个差异化的CAR-T技术平台，由不同的工具方法组成，关键词包括：干细胞记忆型T细胞（TSCM）、非病毒基因插入系统、Cas-CLOVER基因编辑系统等。 首先从T细胞的选择上，当前CAR-T产品的T细胞主要来自外周血单个核细胞 (PBMC)。而Poseida选择了T细胞的一个特殊亚群干细胞记忆型T细胞（TSCM）。TSCM是记忆性T细胞的祖细胞，具有超强的自我更新能力，可分化产生多种记忆性细胞亚群，重建各类记忆性和效应T细胞，其中一类TSCM亚型半衰期高达9年。同时，有研究表明：体外培养TSCM回输体内，可以持续高效的发挥T细胞的抗肿瘤作用，并在体内保持正常的细胞活性长达12年。 其次，对于基因改造解决通用CAR-T带来的宿主反应和疗效持续时间问题，Poseida采用了自身特有的Cas-CLOVER基因编辑系统和非病毒基因插入系统工具PiggyBac DNA修饰系统。 目前全球通用CAR-T主流在研企业大多数使用基因编辑中的CRISPR技术进行异体T细胞的改造。Poseida采用的Cas-CLOVER基因编辑系统，结合了第一代CRISPR的优势（易于设计、低成本、多功能）和同型二聚体核酸酶系统（如TALEN）的特异性，这是一种易于操作、高精确度的基因编辑技术（据公司介绍精确度比CRISPR-Cas9高25倍），不仅可编辑静息的T细胞，而且在临床前研究中几乎没有脱靶毒性。 在导入基因（转导CAR）层面，Poseida拥有专有的PiggyBac DNA修饰系统，区别于现有CAR-T产品采用病毒载体的路线，其运载能力更强（多基因，包括触发基因、安全开关和诱饵受体等）、有效降低病毒载体带来的致癌风险、生产更为方便（较病毒方法时间短、制造成本低）。 另外值得一提的是Poseida制造平台，不仅能够一次生产中生产多达数百剂的产品，而且其产品中TSCM纯度非常高，并且Poseida指出该制造平台适用于公司所有产品。 Poseida在被收购之前曾与罗氏、安斯泰来达成了合作，首发管线的临床数据能否体现其技术平台差异化的正向特征？ 公司首发管线是一款BCMA靶向的现货型疗法P-BCMA-ALLO1，最新公布的数据为治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤患者的一期临床（其中第一阶段临床入组患者须经过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗治疗或三重耐药），临床数据显示：在23例患者中，治疗组达到高达91%的总体反应率（ORR）；而在未接受B细胞成熟抗原（BCMA）治疗的患者中，ORR升至100%；但在接受过至少一次BCMA靶向治疗的患者中，ORR也高达86%。 值得注意的是，该产品的安全性表现出色，临床中常见的副作用有细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞神经毒性综合征（ICANS），而且大多数患者的副作用为1级或2级。此外，大多数患者在治疗后的30天内，其血细胞计数能够迅速恢复到正常水平。 从初步数据来看，P-BCMA-ALLO1尽管在BCMA处治和经治患者中展现了良好疗效，但在23人的亚组中随访时间仅3.5个月（需要更长时间的随访证明该疗法的持续性，有市场观点认为其持久性高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平）。不过，P-BCMA-ALLO1安全性在对比自体BCMA CAR-T和已商业化的BCMA双抗均更出色，同时其治疗较自体CAR-T更为便捷（患者从入组到临床反应大约3.5周）。 另外，Poseida还将自身通用型CAR-T疗法技术拓展到实体瘤、自免疾病领域，采用双靶向双特异性的CAR-T设计，这也许也是罗氏溢价收购的原因之一，通过收购获取技术平台覆盖之前未曾接触的新兴领域。 03 国内CAR-T创新药企新势力 在通用CAR-或者非病毒基因转导技术领域，不得不提的可能是最近刚刚完成2亿元B+轮融资（石药基金领投，贝达基金跟投）。 邦耀生物基于自有的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART），开发出了靶向CD19的非病毒PD1-CAR-T产品BRL-201，也是全球潜在FIC产品。在一项治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的ITT中，21例接受BRL-201的ORR高达100%、CR达到85.7%，未出现2级以上的CRS和ICANS。 2024年10月，邦耀生物在《Cell》发布了全球首个利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造异体通用型CAR-T治疗自免疾病的临床结果，临床数据显示其帮助2名系统性硬化症、1名免疫介导的坏死性肌病患者达到长期缓解。 从产品管线和技术平台种类可以看出，邦耀生物在非病毒定点整合CAR-T、通用CAR-T等领域拥有丰富的技术储备，这可能也是石药集团、贝达药业这些老牌药企旗下产业基金愿意投资公司的原因。 （图源：邦耀生物官网） 提起石药集团，这家老牌药企在细胞治疗领域显然有一些想法。今年以来，石药的一款靶向BCMA的CAR-T产品SYS6020先后在国内拿到了多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮和重症肌无力的临床批件。 SYS6020具备一定的差异化技术特点，这是一款基于mRNA-LNP的CAR-T疗法（非病毒载体路线），其有别于一般自体CAR-T疗法，采用纳米载体（LNP）将编码CAR的mRNA导入T细胞，在体内直接生成CAR-T细胞。临床前数据显示，该产品可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞并具有良好的安全性；同时，利用LNP转染T细胞，可以降低使用慢病毒载体带来的高昂成本和潜在副作用（更详细机制等待公司进一步披露）。 当然，不得不提的还有已经上市的CAR-T Biotech科济药业。其最新公布的THANK-uCAR®技术平台以及其管线CT0590的IIT数据，也让投资者看到了通用CAR-T疗法解决排异反应和疗效持续性问题的曙光。 结语：通用CAR-T疗法的并购，或许短期内不会出现井喷，因为需要更多、更长随访时间的临床数据来观察新兴Biotech技术迭代带来的问题解决。投资者需要密切关注的，或许是跟踪一些与MNC达成BD合作的Biotech，通过跟踪早期临床数据，来挖掘潜在的M&A机会。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。