A Phase 1, Two Parts, Open-label, Pharmacokinetic Comparison of Vonafexor Acid and Its Lysine Salt (EYP651) in Healthy Volunteers and Evaluation of Potential Drug-Drug Interactions

The purpose of this study is to define and compare the pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) profile of EYP651 at two dose levels and compare it with Vonafexor Acid PK and PD profile, the Part A.
In addition, Part B of the trial will assess the Drug-Drug Interactions (DDI) potential with the high dose of EYP651.

开始日期2025-10-28

申办/合作机构

ENYO Pharma SA

NCT06939816

/ Terminated临床2期

A Study to Assess the Effect of Vonafexor on Kidney Function in Subjects With Impaired Renal Function and Suspected MASH

This study is designed to establish the effect of 2 doses of vonafexor on the kidney. This will be investigated in subjects with mild or moderate reduced estimated glomerular filtration rate (eGFR) and suspected MASH. In addition, the non-invasive multiparametric magnetic resonance imaging assessment of functional and structural changes in the kidney and in the liver will be investigated.

开始日期2025-07-01

申办/合作机构

ENYO Pharma SA

NCT06425055

/ Completed临床2期

Vonafexor Fixed Dose-escalation Safety and Proof-of-concept Study in Patients With at Risk of Progression Alport Syndrome

This study is a proof-of-concept trial of vonafexor safety, its effects on kidney function in subjects with at risk of progression Alport syndrome.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

ENYO Pharma SA

100 项与 Vonafexor 相关的临床结果

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100 项与 Vonafexor 相关的专利（医药）

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项与 Vonafexor 相关的文献（医药）

2026-03-01·PEDIATRIC NEPHROLOGY

From RAAS blockade to regenerative medicine: evolving treatment strategies in Alport syndrome

Review

作者: Kim, Jin-Ju ; Lo Re, Claudia ; Fornoni, Alessia

Abstract:

Alport syndrome (AS) is a hereditary glomerulopathy caused by mutations in the COL4A3 , COL4A4 , or COL4A5 genes, leading to progressive kidney decline and extrarenal manifestations. Advances in genetic testing have enabled the reclassification of AS into X-linked, autosomal recessive, and autosomal dominant forms, facilitating more accurate diagnosis and risk stratification. While renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) blockade remains the foundation of treatment to delay kidney failure, it does not directly target the underlying molecular pathology. Adjunctive commercially available metabolic modulators, including SGLT2i, mineralocorticoid receptor antagonists, ezetimibe and GLP-1 receptor agonists, may offer additional kidney protection. Ameliorating therapies being tested in Phase II trials include endothelin receptor antagonists (e.g., atrasentan), dual endothelin receptor antagonist and angiotensin II receptor inhibition (e.g., sparsentan) FXR agonists (e.g., vonafexor), inducers of cholesterol efflux (e.g., VAR200 and R3R01), and NOX1/4 inhibitors (e.g., setanaxib), several of which are currently being evaluated in clinical trials. Novel strategies such as exon skipping, gene editing, and nonsense mutation readthrough (e.g., ELX-02) are advancing toward precision medicine approaches as disease modifying agents targeting the genetic cause of AS. Moreover, therapies targeting mitochondrial function, such as mitophagy enhancers, have demonstrated preclinical promise. Stem cell-based approaches are also being explored for their regenerative and anti-fibrotic effects. This review summarizes the current landscape of AS classification and treatment, highlighting both standard interventions and experimental therapies. Emphasis is placed on the molecular mechanisms underlying podocyte injury and fibrosis, recent preclinical findings, and ongoing clinical trials that may shift future therapeutic paradigms. Graphical abstract

2025-09-21·BRITISH JOURNAL OF CANCER

New mechanistic understanding of FXR agonist Vonafexor: inducing sublethal damage of HBV-positive liver cancer cells via promoting anti-tumor immunity

Article

作者: Chen, Siyan ; Wang, Xiaoqian ; Ye, Dongjie ; Pan, Banglun ; Yao, Yuxin ; Luo, Yue ; Tang, Nanhong ; Zhang, Zhu ; Wu, Hao ; Zhang, Xiaoxia

BACKGROUND:

In hepatitis B virus (HBV)-infected patients, there's an increase in exhausted T and NK cells, as well as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) in liver, suggesting that boosting immune responses is beneficial. While Vonafexor inhibits HBV transcriptional activity, its effects on the immune microenvironment of HBV-positive hepatocellular carcinoma (HCC) and the mechanisms of immune clearance of these infected cells are not well understood.

METHODS:

In this study, tumor tissues from HBV-positive HCC patients were orthotopically transplanted into the livers of Hu-SRC mice to replicate the tumor microenvironment of the patients. Immunofluorescence, flow cytometry, immunoblotting, and RT-qPCR were used to investigate the mechanism by which Vonafexor promoted sublethal damage of virus-positive HCC cells.

RESULTS:

We found that the therapeutic efficacy of Vonafexor in inducing sublethal damage of HBV-positive HCC cells was attributed to its ability to inhibit CD36-mediated free fatty acid intake and enhance GZMB expression in T and NK cells. This effect was mediated through the downregulation of hepatitis B e antigen, which inhibited mitochondrial ROS, thereby augmenting their cytotoxicity via cGAS-STING-NF-κB signaling. Additionally, Vonafexor blocked c-Rel nuclear entry in MDSCs, reducing their infiltration.

CONCLUSIONS:

Our study indicated that Vonafexor showed potential as an immunotherapy for HBV-positive HCC.

2025-05-01·JHEP Reports

A novel in vitro system for simultaneous infections with hepatitis B, C, D and E viruses

Article

作者: Diaz, Olivier ; Meuleman, Philip ; Michelet, Maud ; Wedemeyer, Heiner ; Salvetti, Anna ; Durantel, David ; Passot, Guillaume ; Verrier, Eloi R ; Verhoye, Lieven ; Doceul, Virginie ; Pons, Caroline ; De Meyer, Amse ; Fouillé, Roxanne ; Rivoire, Michel ; Pavio, Nicole ; Steinmann, Eike ; Lucifora, Julie ; Darteil, Raphaël ; Barnault, Romain

Background & Aims:

The liver, and more precisely hepatocytes, can be infected by several hepatotropic viruses, including HBV, HDV, HCV and HEV, with chronic infection leading to end-stage liver diseases. Since no in vitro model allowing multi-infections with the four viruses is reported, limited data are available on their interplay as well as on the potential cross-reactivity of antivirals in multi-infection cases. The aim of our study was to set up such a model.

Methods:

HuH7.5-NTCP cells were cultured with 2% DMSO (dimethyl sulfoxide) for 1 week to allow partial differentiation into hepatocytes (dHuH7.5-NTCP) before infection with the different viruses and treatment with known antiviral molecules.

Results:

We observed increased expression of liver specific transcripts and production of ApoB containing VLDL in dHuH7.5-NTCP cells and replication of HBV, HDV, HCV and HEV for at least 4 weeks after mono or multiple infections. We recapitulated the known antiviral effect of sofosbuvir on HCV and HEV (>90% reduction in the levels of intracellular viral RNAs, p <0.0005) and of IFN-α on HCV, HEV and HDV (80% reduction in the levels of intracellular viral RNAs, p <0.0005). Besides its already described antiviral effect on HBV and HDV, we observed that GW4064, a farnesoid X receptor (FXR) agonist, also strongly inhibited HEV replication (85 to 95% reduction in the levels of intracellular HEV RNAs, p <0.0005). Using HEV-infected HuHep mice, we confirmed the antiviral effect of vonafexor, an FXR agonist, that is currently being tested clinically against HBV/HDV.

Conclusions:

We set-up the first in vitro model allowing multi-infections with hepatitis viruses that can be used for broad drug screening and highlighted FXR ligands as potential broad-acting antivirals.

Impact and implications:

Hepatitis virus infections caused by HBV, HCV, HDV, and HEV represent a global health threat. Treatment options remain limited, notably due to the lack of knowledge about molecular virus-host interactions. Moreover, the interplay between these four viruses in the context of co-infections remains unknown. In this study, we report the first in vitro system that allows for mono and multi-infections with these four viruses and characterize the broad antiviral activity of farnesoid X receptor agonists, paving the way for the development of new strategies for viral cure.

项与 Vonafexor 相关的新闻（医药）

2026-10-11

·今日头条

膜性肾病、IgA肾病都有新药了！柳叶刀2026年肾病领域三大突破

先给你一个数字。 38.3%。这是2026年6月发表在《柳叶刀》上的一项III期临床试验的核心数据：一种叫阿曲生坦的新药，治疗IgA肾病患者9个月后，尿蛋白水平比安慰剂组多降低了38.3%。 38.3%是什么概念？你的尿蛋白如果是1.5克/天，用药后可能降到0.9克/天左右。从“大量蛋白尿”变成“中等量蛋白尿”，从“高风险”变成“中风险”。这是实打实的进步。但用户标题里说的“70%患者尿蛋白显著下降”呢？这70%的数据，可能来自另一项研究——司帕生坦作为IgA肾病一线治疗的SPARTAN研究，24周内尿蛋白降幅接近70%。也可能是来自泰它西普的真实世界研究，部分患者蛋白尿降幅超过64%。不同的药，不同的研究，不同的患者群体，数据不能混着看。我先把这件事说清楚，再跟你聊一个更重要的问题：“肾功能逆转”这四个字，到底是真的，还是标题党？第一部分：先把“逆转”这个词掰开看 “逆转”这个词，在肾病领域是一个极其敏感的词。因为绝大多数肾病患者从确诊那天起，听到的第一句话就是：“这个病治不好，只能延缓。” 延缓是什么意思？就是你的肾功能会一直往下掉，只是掉得慢一点。你今天eGFR是60，明年可能是55，后年可能是50，总有一天会掉到15以下，然后开始透析。这个过程，医学上叫“不可逆”。那“逆转”是什么意思？是你的eGFR不但不往下掉，还往上走了。 2026年1月，一家法国生物制药公司公布了一项II期临床试验数据：一种叫Vonafexor的药物，在Alport综合征患者中，停药三个月后，73%的患者尿白蛋白/肌酐比值仍然低于基线水平。这不是“延缓”，这是停药后效果还在持续。另一项研究更直接：在一项针对伴有严重肾功能损害的IgA肾病患者的真实世界研究中，使用泰它西普治疗24周后，患者蛋白尿减少了64.38%，eGFR增加了23.18%。 eGFR增加了23.18%。不是“下降速度变慢了”，是“数值往上走了”。这是“逆转”这个词在肾病领域最接近真实的含义。第二部分：但“逆转”不等于“治愈”，这件事必须说透看到这里，你可能已经开始激动了。先别。我必须告诉你一个残酷的事实：“肾功能逆转”不等于“肾脏完全恢复”。我们说的“逆转”，是在特定条件下、特定患者群体中、特定治疗窗口内，肾功能指标出现了改善。它不是让坏死的肾小球重新长出来，不是让纤维化的肾组织恢复原状。打个比方。你的肾脏是一块海绵。高血压、糖尿病、免疫复合物沉积，就像往海绵里灌水泥。灌得越多，海绵越硬，吸水能力越差。“逆转”是什么？是把已经灌进去的水泥挖出来一部分，让海绵重新变软一点。但如果水泥已经灌满了，海绵变成了一块石头，那就挖不出来了。所以“逆转”有一个前提：你还得有足够多的“好海绵”。临床上的判断标准是eGFR。如果你的eGFR还在30以上，还有相当数量的肾单位在工作，那就有逆转的空间。如果eGFR已经掉到15以下，大部分肾单位已经硬化，那“逆转”的空间就非常有限了。这也是为什么2026年6月的一项研究特别指出：晚期肾病患者如果尿蛋白偏高，反而可能是病情可逆转的积极信号。因为尿蛋白高说明肾小球还在“漏”，还在工作，还有干预的靶点。如果一个晚期患者尿蛋白已经很低了，那说明大部分肾小球已经“死”了，连漏都漏不出来了。第三部分：2026年，肾病治疗领域到底发生了什么？如果你只看一个数字，那就是38.3%。但如果你把2026年肾病领域的几个关键研究串起来看，你会发现一个更大的图景。第一件事：阿曲生坦的ALIGN研究。 404名IgA肾病患者，随访2.5年。主要结果显示：阿曲生坦组的eGFR年下降斜率是-2.7 mL/min/1.73m²，安慰剂组是-4.1。换算下来，肾功能下降速度减缓了约34%。尿蛋白在9个月时相对下降38.3%，而且这个效果一直持续到治疗结束。第二件事：泰它西普的TELIGAN研究。中国北大医院团队主导，发表在《新英格兰医学杂志》。每周一次240mg，治疗39周，蛋白尿降幅接近60%。79%的患者血尿转阴。第三件事：伊普可泮的APPLAUSE-IgAN研究。这是全球首个获批的补体通路抑制剂，用于IgA肾病。数据显示，尿蛋白的临床意义改善早在治疗开始后2周就出现了，并持续整个治疗期。第四件事：非奈利酮的FIND-CKD研究。这是首个在非糖尿病慢性肾病患者中验证非奈利酮疗效的大型试验。6个月时，尿白蛋白/肌酐比值显著改善。把这四件事放在一起看，你会发现一个趋势：肾病治疗正在从“一个靶点打天下”走向“多靶点联合围剿”。以前治肾病，主要靠RAS抑制剂——就是各种“沙坦”和“普利”。它们能降血压、降尿蛋白，但效果有限，而且很多患者用了之后尿蛋白还是降不到目标值。现在不一样了。内皮素受体拮抗剂管血管，补体抑制剂管免疫，BAFF/APRIL抑制剂管B细胞，非甾体MRA管炎症和纤维化。四条通路同时开工，尿蛋白才有可能被真正摁下去。第四部分：普通人最该关心的是什么？不是这些药叫什么名字，不是它们的作用机制。是你能不能用到。截至2026年10月，阿曲生坦已经在美国获批上市，在中国也提交了上市申请。泰它西普是中国自主研发的药物，已经在国内获批用于系统性红斑狼疮，IgA肾病的适应症正在推进中。伊普可泮已经获得FDA传统批准。但新药不等于便宜药，也不等于所有医院都有。还有一个更现实的问题：这些药主要针对的是IgA肾病。如果你是糖尿病肾病、膜性肾病、或者高血压肾损害，你需要关注的药物和临床研究完全不同。所以最实在的建议只有一条：搞清楚你是什么类型的肾病，然后拿着你的病理报告去问你的肾内科医生——有没有适合你的新药，有没有正在招募的临床试验。中国有超过1.3亿慢性肾病患者。20%到30%的患者在发现时就已经发展到了尿毒症阶段。但另一方面，越来越多的临床研究正在证明：早期干预、精准治疗、多靶点联合，肾功能下降的速度可以被显著减缓，部分患者的指标甚至可以改善。 “逆转”这个词，从“不可能”变成了“在某些条件下可能”。这就是2026年的进步。最后说几句掏心窝的话。 “肾功能逆转不是梦”这句话，对了一半。对的那一半是：在特定患者群体中，在特定治疗窗口内，在特定药物的作用下，肾功能指标确实可以出现改善。这不是营销号编的，是《柳叶刀》《新英格兰医学杂志》上白纸黑字的数据。错的那一半是：它让你以为所有肾病患者都能逆转。不是的。逆转有前提，有窗口，有门槛。但有一件事是确定的：2026年，肾病治疗领域的进步，比过去十年加起来都多。你手里的牌，比以前多了。别放弃。但别盲目乐观。科学在进步，你得跟上。免责声明：本文内容仅供健康科普参考，不构成医疗诊断或治疗建议。具体用药方案请咨询肾内科医生，身体不适请及时就医。

临床结果临床2期临床3期临床终止

2026-09-09

·微信

未满足临床需求疾病全面汇编·详尽版（二）

作者：Jeff 涵盖章节：内分泌科｜肾脏内科 | 血液科 | 风湿免疫科 | 神经内科 | 感染科内分泌科 1型糖尿病（T1DM）疾病特征 T1DM是一种自身免疫性疾病，胰岛β细胞被T细胞介导的自身免疫反应选择性破坏，导致绝对性胰岛素缺乏流行病学：中国T1DM发病率约（1-3）/10万，患病率约（80-150）/10万（估计患者约80-200万，其中约50-70%为成人LADA）预后：T1DM患者预期寿命比普通人缩短约10-20年；主要死因是心血管疾病和糖尿病肾病现有治疗困境胰岛素：是T1DM的”维生治疗”，但面临：低血糖：严重低血糖（需要他人帮助）发生率约4-6%/年；凌晨低血糖、夜间低血糖是最危险的类型；反复低血糖导致无感知性低血糖（impaired hypoglycemia awareness）血糖波动：无法完美模拟生理性胰岛素分泌曲线；即使是胰岛素泵（CSII）也无法做到完全闭环生活质量和心理负担：T1DM患者每天需进行4-10次指尖血糖监测和胰岛素注射 “人工胰腺”（闭环系统，HCL）：胰岛素泵+CGM+闭环算法组成混合闭环系统，已在发达国家上市；但中国可及性极低：胰岛素泵年费用约5-15万人民币免疫调节治疗（早期干预）： Teplizumab（抗CD3单抗）：已获FDA批准用于延缓T1DM进展（在高危人群，stage 2期），但不能逆转已发生的β细胞损伤 ATG（抗胸腺细胞球蛋白）+G-CSF：在T1DM新诊断患者中可短暂保存β细胞，但效果不持久低剂量IL-2：可选择性扩增Treg细胞，但治疗窗口狭窄 β细胞替代治疗：胰腺移植/胰岛移植：可恢复血糖正常，但供体极度稀缺，免疫抑制需终身服用干细胞β细胞：Vertex Pharmaceuticals的VX-880（干细胞来源的胰岛β细胞）在I/II期试验中显示可产生内源性胰岛素，但需要免疫抑制未满足需求的本质无需免疫抑制的β细胞替代：这是T1DM的终极目标——用健康β细胞替换受损β细胞，且不需要终身免疫抑制血糖自动响应型胰岛素：智能胰岛素（葡萄糖响应性胰岛素）和闭环系统是近期目标，但中国可及性是最大障碍预防T1DM进展：Teplizumab已在stage 2 T1DM中证明有效；但早期筛查在人群中尚未普及低血糖感知受损（HAA）：无感知性低血糖患者每年严重低血糖风险>50%，目前无有效药物恢复低血糖感知全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注干细胞β细胞（VX-880）同种异体干细胞来源β细胞 I/II期 Vertex，胰岛素独立性初步显示干细胞β细胞（封装版） VX-264 I期免疫隔离封装智能胰岛素 NNC0415-0000 临床前葡萄糖响应性 SGLT2i（辅助治疗） SGLT2i用于T1DM 临床（欧盟已批）中国未批T1DM适应证 Pramlintide（辅助治疗）淀粉素类似物已上市（美国）减少餐后血糖波动低剂量IL-2 IL-2 II期 Treg扩增闭环系统（商业化） MiniMed 780G 已上市（全球）中国可及性低基因编辑β细胞 CRISPR-Cas9编辑临床前免疫逃避+功能增强竞争格局 T1DM治疗器械（胰岛素泵、CGM）由美敦力、Dexcom、Insulet等主导，中国本土企业（微泰医疗、硅基仿生）正在追赶干细胞β细胞治疗是T1DM最前沿的竞争领域，Vertex处于领先地位立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国T1DM患者约80-200万，诊断率和治疗率均有提升空间 CGM和胰岛素泵的国产化是中期机会（价格下降→可及性提升）干细胞β细胞治疗和智能胰岛素是长期布局 2型糖尿病——糖尿病慢性并发症疾病特征中国糖尿病患病率约11.9%（2021 IDF），患者约1.4亿（全球第一），其中>95%为T2DM 糖尿病慢性并发症是”未满足需求”的主体：糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病肾病（DKD）、糖尿病神经病变（DPN，含糖尿病足）糖尿病肾病（DKD）：中国DKD已超越肾小球肾炎成为中国ESRD第一位病因，约20-30%的糖尿病患者合并CKD 现有治疗困境糖尿病肾病（DKD） ACEI/ARB：是DKD基础治疗，但仅能延缓约30-50%的DKD进展，无法完全阻止ESRD SGLT2抑制剂（恩格列净、卡格列净、达格列净）：里程碑式突破：可降低DKD进展至ESRD约30%，降低心血管事件约30%，降低全因死亡约20% 但：仅对eGFR>20ml/min/1.73m²的DKD患者有效非甾体MRA（非奈利酮，Finerenone）：在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮可减少DKD进展约18%，减少心血管事件约14% 但：高钾血症风险（约10%患者需要停药）；对eGFR<25的DKD患者获益证据有限 GLP-1受体激动剂（司美格鲁肽等）：FLOW研究显示肾脏保护（减少肾脏事件）约24% DKD进展至ESRD后的肾脏替代治疗：中国血液透析患者约80-100万，其中约40-50%为DKD患者；透析费用高且生活质量极差糖尿病足糖尿病足溃疡（DFU）：年死亡率约5%（无截肢者）-25%（截肢者）治疗困境：清创+负压吸引+局部敷料是基础，但DFU患者往往合并PAD（60-70%）和周围神经病变；严重DFU最终面临截肢，截肢术后5年死亡率>50% 未满足需求的本质晚期DKD（eGFR<20）无有效治疗：SGLT2i和非奈利酮在eGFR极低时疗效受限 DKD的肾脏纤维化无法逆转：即使血糖/血压/蛋白尿控制良好，已形成的肾纤维化不会消退 DFU的全身性促愈合药物：局部治疗+抗菌不足以解决DFU的愈合问题全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SGLT2i+非奈利酮联合联合治疗已上市 DKD标准治疗选择性Endothelin A受体拮抗剂 Atrasentan III期抗蛋白尿 Aldosterone synthase抑制剂 Baxdrostat II期选择性抑制醛固酮 IL-11拮抗剂抗IL-11单抗临床前抗肾纤维化 VEGF基因治疗（DFU） VZ101 探索局部注射自体BM-MNC（DFU）干细胞移植探索促血管生成竞争格局 DKD药物市场由SGLT2i和非奈利酮主导，国产化竞争激烈 DFU市场以器械和局部产品为主，药物市场几乎空白立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国DKD患者>3000万，SGLT2i和非奈利酮的国产化是短期机会针对eGFR<20的晚期DKD药物是差异化竞争蓝海 DFU促愈合药物（尤其是针对合并PAD的DFU）是蓝海中的蓝海骨质疏松症——严重骨质疏松（已发生脆性骨折）疾病特征中国骨质疏松患病率：50岁以上人群约19.2%（约5000万患者）；70岁以上人群>50% 髋部骨折1年死亡率约20-30%，1年内再骨折率约20%，被称为”人生最后一次骨折” 现有治疗困境钙剂+维生素D：仅能轻微延缓骨密度下降（约1-2%/年）；无法预防椎体骨折双膦酸盐（阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸）：可降低椎体骨折约40-50%、髋部骨折约30-40%，但口服双膦酸盐依从性差（约50%患者1年内停药）下颌骨坏死（ONJ）和非典型股骨骨折（AFF）与长期使用相关对极重度骨质疏松患者，仍有较高残余骨折风险地舒单抗（Denosumab，RANKL抗体）：每6个月皮下注射60mg，可显著降低椎体（68%）、髋部（40%）和非椎体骨折但：停用地舒单抗后骨密度快速丢失（反弹性骨折风险）；长期使用仍有ONJ/AFF风险；价格较高促骨形成药物：特立帕肽（PTH 1-34）：唯一FDA批准的可促进骨形成的药物，18-24个月疗程，可降低椎体骨折约65%，但价格昂贵（约5-8万人民币/年）罗莫珠单抗（Romosozumab，sclerostin抗体）：先促进骨形成（1年）→再改用双膦酸盐，但增加心血管事件风险；中国可及性有限未满足需求的本质骨折风险极高的极重度骨质疏松：现有药物即使充分使用，仍有约20-30%的高残余骨折风险长期使用双膦酸盐/地舒单抗的依从性和安全性：需要更安全的口服药物替代长期注射停用地舒单抗后的反弹：缺乏应对策略男性骨质疏松：往往被忽视；药物治疗选择比女性更少全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 SOST/sclerostin抗体 Romosozumab 已上市（欧美）中国未批 Abaloparatide（PTHrP 1-34类似物） Tymlos 已上市（美国）促骨形成 Cathepsin K抑制剂 Odanacatib III期失败 MK-0822 PTH1-17类似物 TransCon PTH III期长效PTH替代竞争格局促骨形成药物在中国市场渗透率极低，价格是主要障碍立项价值评估：⭐⭐⭐ 中国骨质疏松患者>5000万，治疗率<20%（即使在已发生骨折的患者中），市场潜力巨大男性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）是细分蓝海肾脏内科 IgA肾病——亚洲最高发的原发性肾小球疾病疾病特征 IgA肾病（IgAN）：以半乳糖缺乏型IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗体在肾小球系膜区沉积为特征流行病学：是全球最常见的原发性肾小球疾病；亚洲发病率最高（中国>50% IgAN患者，占肾活检的20-30%）；估计中国IgAN患者约200-400万发病年龄：青壮年为主（中位诊断年龄约30岁）；>50%患者在诊断后20-30年内进展至ESRD 预后：10年肾脏存活率约50-70%；持续蛋白尿（>1g/天）和高血压是进展至ESRD的最强预测因子现有治疗困境支持治疗（基石）：优化血压控制和最大耐受剂量的RAS阻断是基础，但即使充分RAS阻断，仍有约30-50%患者蛋白尿>1g/天免疫抑制治疗：糖皮质激素：TESTING研究显示可减少IgAN患者复合肾脏终点约47%，但严重感染风险显著增加，导致该研究提前终止高剂量臂环磷酰胺+激素：对于快速进展型IgAN有效，但副作用大（骨髓抑制、出血性膀胱炎、不孕）吗替麦考酚酯（MMF）：在亚洲IgAN患者中有部分研究，但缺乏大型RCT支持羟氯喹：在IgAN中有研究，可降低蛋白尿，但长期安全性待验证靶向治疗（BAFF/APRIL通路）：泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：2022年NMPA批准用于SLE；在IgAN的II期研究中，24周后24小时尿蛋白下降约50%，eGFR稳定 Narsoplimab（OMS721，抗MASP-2单抗）：靶向凝集素补体途径，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>50%，III期LUMINAR-1研究中 Iptacopan（LN-888，抗Factor B）：补体旁路途径抑制剂，IgAN II期研究显示降低蛋白尿>30% 未满足需求的本质疾病根源（Gd-IgA1的来源）：IgAN发病的”肠道免疫失调”假说认为Gd-IgA1来源于肠道黏膜相关淋巴组织，但肠道靶向治疗效果有限补体激活的精准阻断：IgAN的补体激活涉及3条途径（旁路途经、凝集素途径、终末途径），最佳阻断策略尚不清楚持续性蛋白尿>1g/天的控制：即使RAS阻断，>1g/天蛋白尿的IgAN患者进展风险仍高 IgA肾病的精准风险分层：哪些患者需要激进免疫抑制？哪些仅需支持治疗？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE），IgAN III期蛋白尿下降50% 荣昌生物抗MASP-2单抗 Narsoplimab（OMS721） III期（LUMINAR-1）蛋白尿下降>50% Omeros 抗Factor B（iptacopan） LNP023 II期蛋白尿下降>30% 诺华布地奈德靶向释放（Nefecon） Nefecon III期（NEFIGAN）蛋白尿下降 Ironwood SGLT2i 达格列净已上市延缓eGFR下降已验证内皮素A受体拮抗剂 Atrasentan II期（ALIGN）蛋白尿下降 Chinook 竞争格局 IgAN是近5年肾病领域最受关注的疾病之一，多个靶向补体的创新药物进入后期临床中国本土优势明显：IgAN是亚洲高发疾病，中国患者基数全球最大，中国本土企业在BAFF/APRIL靶点布局积极立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ IgA肾病是亚洲特有、中国高发的”皇冠级”立项疾病补体靶向治疗（BAFF/APRIL/MASP-2/Factor B）是已验证的赛道，中国本土企业有差异化优势 SGLT2i+泰它西普/iptacopan的联合方案可能是未来IgAN的标准治疗狼疮性肾炎（LN）——难治性增殖型疾病特征系统性红斑狼疮（SLE）：中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）狼疮性肾炎（LN）：约50-60%的SLE患者合并肾脏损害，其中约10-20%进展至ESRD；LN是SLE患者主要死因之一难治性LN定义：标准治疗（糖皮质激素+环磷酰胺或MMF）后仍有持续性蛋白尿（>1g/天）和/或eGFR持续下降；或反复复发现有治疗困境标准免疫抑制治疗： MMF方案：MMF 2-3g/天+糖皮质激素，与CYC方案疗效相当，MMF更安全；但MMF在中国可及性差（费用高） CYC方案：静脉CYC+激素，诱导缓解后AZA维持；长期使用导致卵巢功能衰竭（>40%<30岁女性经历POI）、骨髓抑制、感染生物制剂：贝利木单抗（Belimumab）：BLISS-LN研究（III期）证实：52周完全肾脏缓解率（CRR）显著提高（43% vs 32%）；已获FDA和NMPA批准用于LN Voclosporin（钙调磷酸酶抑制剂）：FDA批准用于LN（2021年）；48周CRR率显著高于安慰剂组（40% vs 26%）利妥昔单抗（抗CD20单抗）：在LN中广泛使用（超说明书），但LUNAR研究（III期）未达主要终点难治性LN（增殖型）：即使贝利木单抗和Voclosporin已上市，约20-30%LN患者仍无法达到CRR 未满足需求的本质 LN的精准分型和个体化治疗：不是所有LN患者都需要同样的治疗强度 LN的维持治疗：羟氯喹是LN治疗的基础，但维持期的免疫抑制剂选择尚存争议 LN合并妊娠：妊娠期间LN复发风险高，且免疫抑制剂选择受限 LN的早期预测：哪些患者会进展至ESRD？全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注奥妥珠单抗（抗CD20） Obinutuzumab III期（NOBILITY）对照利妥昔单抗 Anifrolumab（抗IFNAR1） III期 IFN通路 SLEIII期已完成 Voclosporin（已批）已上市 CNI CNI类 JAK抑制剂 Upadacitinib+伏环孢素 III期 JAK+CNI联合 TYK2抑制剂 Deucravacitinib II期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 III期（LN）中国本土竞争格局 LN市场由贝利木单抗和Voclosporin主导；Voclosporin已在中国申报中国本土：泰它西普（SLE已批，LN III期）是重要竞争者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ 中国SLE/LN患者全球最多；LN是SLE最重要的致死致残原因 BAFF/APRIL双靶点和Voclosporin的中国本土化是短期机会 ANCA相关血管炎（AAV）——难治/复发型疾病特征 ANCA相关血管炎（AAV）包括：肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）流行病学：中国MPA发病率高于GPA；约50-70% AAV患者合并肾脏损害（MPA-ANCA肾炎） ANCA靶抗原：PR3（约20-30%）和MPO（约60-70%，中国>80%） AAV肾脏损害：寡免疫沉积型坏死性新月体性肾小球肾炎，可快速进展至ESRD 现有治疗困境标准治疗（环磷酰胺+激素，或利妥昔单抗+激素）： CYC+高剂量糖皮质激素是AAV的经典诱导缓解治疗，80-90%患者可达缓解，但长期使用CYC的毒性与LN相同；约30-50%患者在5年内复发利妥昔单抗（RTX）： RAVE研究显示RTX在诱导缓解方面非劣于CYC，且在PR3-ANCA阳性患者中优于CYC 困境：约15-20%患者对RTX无应答；重复RTX输注长期B细胞耗竭导致感染风险累积 Avacopan（CCX168，抗C5aR拮抗剂）： ADVOCATE研究（III期）：Avacopan+激素减量方案vs标准CYC+激素方案，52周缓解率不劣于标准治疗，且肾功能改善更优已获FDA批准用于AAV（2021年），是近30年来AAV领域首个新机制药物但在中国可及性极低未满足需求的本质复发型AAV（>50%患者5年内复发）：缺乏预防复发的有效药物；RTX重复输注有感染累积风险 RTX无效的AAV（难治性AAV）：约15-20%患者对RTX+CYC均无应答 EGPA（嗜酸性肉芽肿性血管炎）：美泊利珠单抗（抗IL-5）已在EGPA中获批，但约30-40%患者仍有持续症状全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Avacopan（已批） C5aR拮抗剂 FDA已批中国可及性差 Avacopan类似药国产化早期中国机会 RTX类似药（生物类似药）国产RTX 已批降低成本 BTK抑制剂 Fenebrutinib III期（AAV）靶向B细胞和先天免疫 Abatacept（CTLA4-Ig）阿巴西普 II期 T细胞共刺激补体C1s抑制剂 Sutimimab II期替代激素竞争格局 Avacopan是首个口服、非免疫抑制性AAV药物，中国本土化是明显机会立项价值评估：⭐⭐⭐ AAV是罕见病（中国估计患者约5-10万），但Avacopan的成功证明了C5aR靶点的临床价值中国AAV患者以MPO-ANCA（MPA）为主，与西方PR3-ANCA（GPA）主导不同常染色体显性多囊肾病（ADPKD）疾病特征 ADPKD是最常见的遗传性肾病（>90%为PKD1突变，约15%为PKD2突变）；中国估计患者约100-200万约50%患者在70岁时进展至ESRD；双侧肾脏无数囊肿进行性增大（可达正常肾脏的3-5倍）现有治疗困境托伐普坦（Tolvaptan，V2R拮抗剂）： TEMPO 3:4研究：3年治疗延缓肾脏体积增长约49%，延缓eGFR下降约30%；已获FDA和NMPA批准用于快速进展型ADPKD 困境：肝毒性（约2-4%患者出现转氨酶显著升高）；需要每月监测肝功能；服药负担大（每日2次）；价格昂贵（年费用约5-8万人民币） mTOR抑制剂（西罗莫司/依维莫司）：在ADPKD动物模型中有效，但RCT未显示肾脏保护未满足需求的本质托伐普坦的安全性问题：需要更安全的V2R拮抗剂或替代机制药物 PKD2突变型ADPKD的治疗：PKD2突变型进展较慢但缺乏专门研究非V2R通路的囊肿增大机制：cAMP、mTOR、EGF、AMPK等通路也参与囊肿增大全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 V2R拮抗剂 Tolvaptan（已批）已上市肝毒性是主要问题 PDE1抑制剂 CHL-1 临床前减少cAMP HIF-1α稳定剂 Vadadustat 探索增加AMPK CRISPR基因编辑基因治疗临床前根本性治愈竞争格局 ADPKD药物研发管线稀疏，托伐普坦几乎是唯一的治疗药物中国ADPKD患者>100万，托伐普坦的可及性和费用是主要问题立项价值评估：⭐⭐⭐ ADPKD患者基数中等但高度未满足需求；国产托伐普坦仿制药和更安全的V2R拮抗剂是差异化机会血液科复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）疾病特征 MM是中国第二常见的血液系统恶性肿瘤；发病率约（1-1.5）/10万，患病率约10-15/10万（估计患者约10-15万）诊断：中老年（中位年龄约65岁）；骨髓克隆性浆细胞≥10%+终末器官损害（CRAB）预后：年轻Fit患者中位OS>7-10年，但R/R MM患者中位OS仅3-5年现有治疗困境 BCMA靶向治疗（革命性突破）： CAR-T：Ide-cel（Abecma）和Cilta-cel（Carvykti，金斯瑞/传奇生物）已获FDA批准；中国本土CAR-T赛道拥挤（超过10个在研） ADC：Belantamab mafodotin（Blenrep）已获FDA加速批准（但因确证性试验未达终点，已自愿撤市）困境： CAR-T的局限性：长期疗效不确定（中位PFS约12-18个月）；T细胞耗竭；髓外病变（EMD）效果极差；价格极高（Carvykti中国定价约120万人民币） BCMA靶点的竞争红海：几乎所有大Pharma和中国Biotech都布局了BCMA CAR-T 髓外病变（EMD）：约10-15% MM患者出现髓外病变，是治疗最大盲区未满足需求的本质髓外病变（EMD）：骨髓微环境与髓外部位完全不同，现有药物几乎无效 CAR-T后复发：CAR-T治疗后复发的机制（BCMA阴性逃逸、髓外克隆扩增）需要新的靶点老年/unfit R/R MM：不适合新型药物的老年虚弱患者仍依赖Rd方案，疗效差全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 GPRC5D CAR-T MCARH109 I期避免BCMA阴性复发 FcRH5 ADC STF-0509002 早期靶向浆细胞 GPRC5D双抗 Talquetamab 已批（FDA）皮肤副作用 BCMA+CD38双CAR 双靶点CAR 早期减少逃逸 CAR-NK（off-the-shelf） NKX019 早期避免T细胞耗竭 IDE-Cel/Cilta-cel 已上市 - 价格是主要障碍竞争格局 BCMA CAR-T在中国竞争极度激烈；差异化机会在于双靶点CAR-T和off-the-shelf CAR-NK 髓外病变（EMD）治疗是最大蓝海立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ MM是血液科最大的肿瘤市场；R/R MM仍是核心未满足需求双靶点CAR-T和髓外病变治疗是差异化竞争点中国本土CAR-T（Cilta-cel已成功）是全球竞争的中国优势领域复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）疾病特征 AML是中国最常见的成人急性白血病；发病率约（1.5-2.5）/10万；中位诊断年龄约65岁，老年患者（≥75岁）占约30% 预后：年轻（<60岁）Fit患者5年生存率约40-50%；老年/unfit患者5年生存率<15%；R/R AML患者中位OS仅3-6个月现有治疗困境去甲基化药物（HMA）：阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）是老年/unfit AML的标准治疗，但CR率约20-30%，中位OS约8-12个月维奈克拉（Venetoclax，Bcl-2抑制剂）联合HMA： VIALE-A研究：维奈克拉+AZA vs AZA单药，中位OS从14.7个月延长至24.9个月（全因死亡风险降低34%）已成为老年/unfit AML的一线标准治疗困境：维奈克拉+AZA仍无法治愈AML；大多数患者在12-18个月内进展；维奈克拉耐药机制复杂（MCL-1上调、BAX突变） FLT3突变AML：Gilteritinib是R/R FLT3突变AML的标准治疗，但中位OS仅约9个月 IDH1/IDH2突变AML：Ivosidenib和Enasidenib已获FDA批准，但IDH抑制剂耐药是普遍现象未满足需求的本质无分子突变的老年/unfit AML：占老年AML约60-70%，除维奈克拉+HMA外几乎无有效药物维奈克拉耐药：耐药机制复杂，联合MCL-1抑制剂可能是突破口 TP53突变AML：是预后最差的AML亚型（5年生存率<10%）；APR-246在III期研究中失败 R/R AML的免疫治疗：CD47单抗（Magrolimab）、TIM-3、CD70等新靶点在研中，但大多数仍处于早期全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MCL-1抑制剂 AMG-176、S64315 I期靶向维奈克拉耐药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9 II/III期 “don’t eat me”信号 TIM-3单抗 Sabatolimab（MBG453） II期与HMA联合 Gilteritinib（已批） ASP2215 已上市 FLT3 IDH1/2i（已批） Ivosidenib/Enasidenib 已上市 IDH突变 APR-246（p53 reactivator） Eprenetapopt III期失败 TP53突变双特异性抗体 flotetuzumab（CD123×CD3） I/II期 AML+MDS 异基因CAR-NK NKX019 I期 off-the-shelf 竞争格局 AML是近10年新药获批最多的血液恶性肿瘤，但竞争并未饱和维奈克拉+HMA联合方案是近5年最重要的治疗进展；中国仿制药竞争已启动 CD47和TIM-3是中国本土竞争较活跃的靶点立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ AML是成人急性白血病主体；老年/unfit AML是中国患者的主要人群维奈克拉的国产化和联合方案扩展是近期机会高危骨髓增生异常综合征（MDS）疾病特征 MDS：克隆性造血干细胞疾病，以无效造血、细胞减少、向AML转化为特征中国MDS发病率约（1.5-3）/10万；中位诊断年龄约65-70岁高危MDS（HR-MDS）：约40%的HR-MDS在2年内进展至AML 现有治疗困境 HMA单药（AZA或DAC）：是HR-MDS的标准治疗，但CR率约15-25%；中位OS约15-20个月（HR-MDS） HMA+维奈克拉联合：I/II期研究显示HMA+维奈克拉在中位OS上优于HMA单药，但骨髓抑制更重；III期VERACITY研究未达主要终点 Luspatercept（红细胞成熟剂）：对MDS环形铁粒幼细胞（RARS）型有效，但对HR-MDS无效异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）：是MDS的潜在根治手段，但仅适用于Fit患者（约<30%）未满足需求的本质 HR-MDS的疾病修饰治疗：HMA只能控制症状，无法阻止MDS向AML转化 TP53突变MDS：约10%，预后极差；对HMA耐药；CD47单抗在TP53突变MDS中可能有效全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 HMA+维奈克拉联合方案 III期联合优于单药 CD47单抗（Magrolimab） 5F9+AZA II期 TP53突变MDS TIM-3单抗 Sabatolimab+AZA II期早期研究 Rigosertib ON-01910.Na III期 HR-MDS 靶向剪接体 H3B-8800（SF3B1） I期剪接体抑制剂竞争格局 HR-MDS是近5年血液科新药关注度上升的领域，CD47和TIM-3是主要竞争靶点立项价值评估：⭐⭐⭐ MDS是未被充分认识的血液科疾病；HMA+维奈克拉+CD47/TIM-3的联合方案是HR-MDS未来方向噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）——原发性/难治性疾病特征 HLH是一种危及生命的免疫过度活化综合征，以发热、肝脾肿大、血细胞减少、高铁蛋白血症、高细胞因子血症为特征分类：原发性（家族性，基因突变）和继发性（感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病触发）预后：难治性HLH病死率极高；噬血细胞综合征病死率约20-50%（取决于病因）现有治疗困境依托泊苷+地塞米松（HLH-94/2004方案）：是HLH的核心治疗，但部分患者诱导失败或复发（难治性HLH）；依托泊苷的骨髓抑制和继发性肿瘤风险芦可替尼（Ruxolitinib，JAK1/2抑制剂）：在难治性/复发性HLH中有探索性研究，可改善部分患者症状，但证据级别低（无大型RCT）；停药后复发率高抗IFN-γ抗体（Emapalumab，NI-0501）：已获FDA批准用于难治性、复发性或进展性，或对常规HLH治疗不耐受的原发性HLH（儿童患者）是近20年来HLH领域首个获批的新药但在中国可及性未知；长期疗效（停药后是否复发）数据有限未满足需求的本质成人HLH：Emapalumab的临床试验主要在儿童中进行；成人HLH的治疗策略几乎完全依赖HLH-94/2004方案维持治疗和治愈：即使达到缓解，HLH的维持治疗方案不明确；异基因造血干细胞移植是原发性HLH的根治手段，但移植相关死亡率高 HLH的精准分型：不同病因（感染相关HLH、恶性肿瘤相关HLH、自身免疫相关HLH）的最佳治疗策略可能完全不同全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗IFN-γ单抗 Emapalumab（NI-0501） FDA已批（儿童原发性HLH）中国可及性未知 JAK1/2抑制剂芦可替尼探索性研究难治/复发HLH 抗CD52单抗 Alemtuzumab 探索难治性HLH 抗IL-1受体拮抗剂 Anakinra 探索自身免疫相关HLH（MAS）立项价值评估：⭐⭐⭐ HLH是罕见病（年发病率约1-2/10万成人），但病死率极高，临床需求刚性 Emapalumab的成人HLH适应证扩展是重要机会风湿免疫科系统性红斑狼疮（SLE）——难治性/中重度活动性SLE 疾病特征中国SLE患病率约（30-70）/10万，患者约100万（全球最多）；男女比例约1:9-1:12 SLE是一种系统性自身免疫病，可累及全身所有器官系统：皮肤（蝶形红斑）、关节（关节炎）、肾脏（LN，50-60%）、神经系统（ NPSLE，20-40%）、血液系统（溶血性贫血、血小板减少）、心脏（心包炎）、肺脏（狼疮性肺炎）预后：5年生存率约90-95%（现代治疗），但10-20年生存率约70-80%；感染和肾脏损害是主要死因现有治疗困境糖皮质激素：是SLE治疗的基石，但长期使用导致严重不良反应：骨质疏松、糖尿病、高血压、股骨头坏死、机会性感染——约50%的SLE患者死于激素相关并发症羟氯喹（HCQ）：是SLE的基础用药，所有SLE患者若无禁忌均应使用；但约20-30%患者对HCQ疗效不佳或不耐受（视网膜毒性）免疫抑制剂： MMF：对LN和皮肤狼疮有效，但骨髓抑制、感染风险环磷酰胺：对严重SLE（如NPSLE、严重LN）有效，但性腺毒性和恶性肿瘤风险硫唑嘌呤（AZA）：主要用于维持治疗，但肝毒性和骨髓抑制甲氨蝶呤（MTX）：对皮肤和关节狼疮有效，但对肾脏损害无效生物制剂：贝利木单抗（Belimumab，抗BLyS单抗）： BLISS-52/76研究：贝利木单抗+标准治疗 vs 安慰剂+标准治疗，SLE应答指数（SRI）改善率显著提高是近60年来FDA批准的首个SLE新药（2011年），具有里程碑意义但：约30-40%患者对贝利木单抗无应答；对NPSLE和严重LN的效果证据不足阿尼佛单抗（Anifrolumab，抗IFNAR1单抗）： TULIP-1/2研究：在中重度活动性SLE中，Anifrolumab vs 安慰剂，SRI-4应答率改善约50-60% 已获FDA批准（2021年）但：输液反应、带状疱疹感染风险增加；中国可及性未知泰它西普（BLyS/APRIL双靶点融合蛋白）：中国原研；2021年获NMPA批准用于SLE，是中国首个获批SLE适应证的国产生物药临床研究显示SRI-4应答率约50-70%（高剂量组）优于贝利木单抗的潜在优势：同时靶向BLyS和APRIL（双靶点）利妥昔单抗（超说明书）：对难治性SLE有效，尤其是血液系统损害和NPSLE，但LUNAR研究（LN III期）未达主要终点；感染风险累积未满足需求的本质激素减量治疗：SLE患者激素相关并发症是主要死因；任何能够替代或减少激素用量的药物都有巨大临床价值难治性SLE：约20-30% SLE患者对现有治疗（HCQ+免疫抑制剂+贝利木单抗）均无应答狼疮性肾炎（LN）和神经精神狼疮（NPSLE）：是SLE最重要的致残致死原因；LN详见第5章第5.2节 SLE的精准治疗：IFN信号通路（Anifrolumab）、BLyS通路（贝利木单抗）、BLyS+APRIL双通路（泰它西普）是当前三个主要靶点；但仍有约50%患者对这三个靶向通路均无应答全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 BAFF/APRIL双靶点泰它西普 NMPA已批（SLE）中国原研 Anifrolumab（已批）抗IFNAR1单抗 FDA已批 IFN通路 JAK抑制剂 Upadacitinib、Baricitinib III期口服小分子 TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（SLE） BMS 抗CD38单抗 Felzartamab II期浆细胞耗竭奥法木单抗（CD20） Ofatumumab III期 B细胞耗竭低剂量IL-2 IL-2 II期选择性Treg扩增 CAR-T（系统性红斑狼疮） CD19 CAR-T 探索性研究难治性SLE，极度有效但安全存疑竞争格局 SLE是自免领域皇冠疾病，中国患者全球最多泰它西普是中国本土SLE药物的成功典范；JAK抑制剂和TYK2抑制剂是中国本土竞争的重要方向 CAR-T在SLE中的探索（极端难治性SLE）是最前沿的方向立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国SLE患者约100万，是全球最大SLE市场；激素减量治疗是核心需求 JAK抑制剂口服小分子在中国本土有极大成本优势和可及性优势 CAR-T治疗难治性SLE是最前沿但安全性存疑的方向类风湿关节炎（RA）——难治性/对生物制剂和JAK抑制剂无效的RA 疾病特征中国RA患病率约0.3-0.4%（约400-500万患者），男女比例约1:4；中老年女性多发病理特征：滑膜炎→血管翳形成→软骨和骨破坏→关节畸形预后：若不治疗，3年内约50-70%患者会出现关节畸形；早期诊断和早期治疗（Treat-to-Target）可显著改善预后现有治疗困境传统合成DMARDs（csDMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是RA治疗的金标准和首选csDMARD；但约30-50%患者对MTX疗效不佳或不耐受生物制剂DMARDs（bDMARDs）：抗TNF-α单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗）：是bDMARDs的一线，约60-70%患者可达ACR20应答，但约30-40%患者原发无应答抗IL-6R单抗（托珠单抗）：对TNF-IR患者有效抗CD20单抗（利妥昔单抗）：对TNF-IR有效，尤其是类风湿因子阳性患者 CTLA4-Ig（阿巴西普）：对CCP抗体阳性患者有效 JAK抑制剂：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼等已获批，但安全性问题：JAK抑制剂增加带状疱疹、静脉血栓、肺栓塞、心血管事件风险（特别是年龄>50岁且有CV风险因素的患者）困境： JAK抑制剂安全性黑框警告：FDA对JAK抑制剂要求在使用TNF抑制剂失败后才能使用，极大限制了其临床应用难治性RA：对所有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答的患者仍是难题未满足需求的本质 JAK抑制剂安全性问题的替代：需要安全性更好的口服小分子（如选择性TYK2抑制剂）难治性RA：对所有现有bDMARDs和JAK抑制剂均无应答早期RA的疾病修饰治疗：现有药物主要控制症状，无法阻止关节破坏的进程全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注选择性TYK2抑制剂 Deucravacitinib III期（RA） JAK抑制剂安全性替代 IL-17A/F双靶点 Bimekizumab III期（已批）银屑病关节炎已批 GM-CSF抑制剂 Otilimab III期中重度RA BTK抑制剂 Fenebrutinib III期 B/T细胞双靶点抗RANKL单抗 Denosumab 探索预防关节骨侵蚀 JAK3抑制剂 Ruxolitinib局部外用探索局部RA（皮肤）竞争格局 RA市场由TNF抑制剂（JAK抑制剂竞争）主导，竞争极为激烈 TYK2抑制剂（deucravacitinib）若能在RA中获批，将是对JAK抑制剂安全性问题的有力回答立项价值评估：⭐⭐⭐ RA市场大但竞争激烈；现有治疗手段（MTX+TNF抑制剂+JAKi）已覆盖大多数患者需求难治性RA和JAK抑制剂不耐受者是差异化人群系统性硬化症（SSc）——弥漫性皮肤型（dcSSc）疾病特征 SSc是一种以皮肤和内脏纤维化为特征的自身免疫病，分为局限皮肤型（lcSSc）和弥漫性皮肤型（dcSSc）中国SSc患病率约（5-30）/10万，患者约10-30万 dcSSc：皮肤硬化快速进展（12-24个月内），内脏损害早发；5年生存率约50-70%；主要死因是间质性肺病（SSc-ILD）和肾危象现有治疗困境皮肤硬化：尚无有效药物能逆转皮肤硬化；D-青霉胺（D-penicillamine）因无显著疗效且毒性大已不再推荐 SSc-ILD：约25-30% SSc患者合并ILD，是最常见的死因尼达尼布（Nintedanib）：SENSCIS研究（III期）：尼达尼布vs安慰剂，延缓SSc-ILD患者FVC下降约44%，但仅延缓而非逆转纤维化 MMF：是SSc-ILD常用的免疫抑制治疗，但长期疗效证据不充分 SSc-肾危象：约10-15% SSc患者发生肾危象（恶性高血压+急性肾损伤）；ACEI（卡托普利）是标准治疗，但即使及时治疗，仍有约30%患者进展至ESRD 未满足需求的本质逆转皮肤纤维化：是SSc治疗皇冠上的明珠——如何逆转已形成的皮肤硬化 SSc-ILD的纤维化逆转：尼达尼布仅能延缓纤维化进展；SSc-ILD的其他抗纤维化治疗（如吡非尼酮）证据不充分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注尼达尼布（已批）已上市 SSc-ILD已批 SENSCIS研究 TGF-β中和抗体 Fresolimumab I期抗纤维化酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（已批）已上市多靶点TKI 抗IL-6R单抗托珠单抗 II期 SS-ILD BTK抑制剂探索早期免疫+纤维化双靶立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ SSc是纤维化疾病的典型代表；皮肤和肺纤维化的逆转治疗是SSc的核心未满足需求 SSc-ILD的抗纤维化治疗（尼达尼布已验证）和皮肤纤维化逆转（高度未满足）是两个方向神经内科阿尔茨海默病（AD）——早期阿尔茨海默病（轻度认知障碍MCI-AD和轻度AD）疾病特征 AD是最常见的痴呆类型（约60-70%的痴呆病例），中国60岁以上人群痴呆患病率约6.0%（约1500万患者），其中约60-70%为AD 核心病理：β淀粉样蛋白（Aβ）沉积（老年斑）和Tau蛋白过度磷酸化（神经纤维缠结）；2024年获批的新药（Lecanemab和Donanemab）均靶向Aβ 现有治疗困境对症治疗：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）：对轻中度AD可短期改善认知功能，但效果有限（约0.5-1.0 MoCA/MMSE评分改善），且不改变疾病进程美金刚（NMDA受体拮抗剂）：用于中重度AD，与胆碱酯酶抑制剂联合使用；同样仅对症困境：对症治疗无法延缓疾病进展，AD患者认知功能进行性恶化疾病修饰治疗（DMT）——靶向Aβ的单克隆抗体： Aducanumab（Aduhelm）：2021年FDA加速批准（基于Aβ斑块减少替代终点），但因缺乏明确认知获益和脑出血/水肿（ARIA）风险，已基本退出市场 Lecanemab（Leqembi）： CLARITY-AD研究（III期）：18个月治疗，CDR-SB评分下降速度减缓约27%，Aβ PET标准化摄取值比率（SUVR）显著下降；已获FDA完全批准（2023年）和NMPA批准（2024年） ARIA-E（脑水肿）发生率约12.6%，ARIA-H（微出血）约17.3% Donanemab（Kisunla）： TRAILblazer-ALZ 2研究（III期）：在低至中等tau水平（早期AD）的患者中，Donanemab显著延缓iADRS评分下降约35%；约47%患者在12个月内达到Aβ PET阴性（完全清除）；已获FDA批准（2024年） ARIA-E发生率约24%（其中症状性约6%）困境：Lecanemab和Donanemab仅延缓约27-35%的疾病进展；ARIA（脑出血/水肿）风险需要定期MRI监测；年治疗费用极高（Leqembi约2.65万美元/年）未满足需求的本质 Aβ靶点之外的疾病修饰治疗：Aβ是AD病理的核心但可能不是唯一机制；Tau蛋白靶点（抗Tau抗体、 Tau聚集抑制剂）、神经炎症（NLRP3抑制剂）、线粒体功能障碍、神经突触保护等均是补充靶点预防性治疗：AD症状出现前（临床前期）已有Aβ沉积；如何在这一阶段进行干预是AD的终极目标中重度AD的治疗：Lecanemab和Donanemab仅针对早期AD（MCI和轻度AD），中重度AD无有效DMT 中国AD患者的特殊需求：中国AD患者往往合并脑血管病（AD+VD混合型），单一靶向Aβ可能不足以治疗混合型痴呆全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段临床数据备注抗Aβ单抗（已验证） Lecanemab/Donanemab FDA已批准 CDR-SB下降27-35% Aβ清除抗Tau单抗 Semorinemab II期失败 Tau抗体均失败靶点挑战 Tau聚集抑制剂 LMTM（亚甲蓝） III期失败 Tau聚集失败 BACE抑制剂多款BACEi 失败多项III期终止靶点毒性 Aβ疫苗 ACI-35 I期主动免疫预防性 NLRP3抑制剂 MCC950 临床前抗神经炎症尚未进入临床 GLP-1受体激动剂 Semaglutide III期（SCarlet） ADCS-ADL改善代谢抗炎 Aβ寡聚体抗体 AL002（抗TREM2） II期靶向毒性Aβ 早期竞争格局 AD是全球药物研发投入最大的疾病之一；Aβ赛道拥挤但Aβ之外几乎无成功者立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ AD是神经内科最大的未满足需求；Lecanemab和Donanemab的成功证明了Aβ靶点的可行性下一个突破可能在：Aβ+Tau双靶点、GLP-1的神经保护作用（Semaglutide的AD III期）、早期AD的联合治疗帕金森病（PD）——进展期帕金森病（运动并发症）疾病特征中国PD患病率约1.7/1000（>65岁人群约4-5%），患者约300-400万；随老龄化增加核心病理：黑质多巴胺能神经元丢失（约残存20-30%时出现运动症状）+α突触核蛋白（αSyn）聚集（路易小体） H-Y分级：H-Y 1-2.5级为早期，H-Y 3-5级为中晚期现有治疗困境左旋多巴/卡比多巴（多巴胺替代）：是PD治疗的基石，但长期使用导致：运动并发症（异动症+开关现象）：约50%患者在用药5年内出现运动并发症；左旋多巴的半衰期短（~1-1.5小时）是核心问题疗效减退：随着病程进展，所需剂量增加但效果反而减弱左旋多巴+COMT抑制剂（恩他卡朋/奥匹卡朋）：延长左旋多巴半衰期，减少”关”期；在中国可及性有限多巴胺受体激动剂（DA）（普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀）：可减少运动并发症，但幻觉、冲动控制障碍（赌博、购物、性冲动）等神经精神副作用常见罗替戈汀（经皮贴剂）可提供持续多巴胺能刺激，减少运动波动 MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰、沙芬酰胺）：作为辅助治疗可延长左旋多巴效果；对早期PD可作为单药对进展期PD患者”关”期的管理有一定帮助进展期PD的治疗困境：运动并发症（异动症）：缺乏有效药物；金刚烷胺（仅对轻中度有效）是唯一用于治疗异动症的药物冻结步态（FOG）：是进展期PD最致残的症状之一；左旋多巴和其他PD药物对FOG效果有限；认知康复和物理治疗是目前主要手段非运动症状：便秘（自主神经障碍）、抑郁/焦虑（NPSD）、认知障碍（PD-MCI/PDD）、幻觉（NPSD）、睡眠障碍（RBD）是PD患者生活质量下降的主要原因，但缺乏有效药物未满足需求的本质神经退行性疾病的疾病修饰治疗：所有现有PD药物均为对症治疗，无法阻止多巴胺能神经元的进行性丢失——这是PD的终极未满足需求运动并发症的机制和靶向治疗：左旋多巴诱发的异动症（LID）机制涉及谷氨酸能过度激活（mGluR5）、DARPP-32通路等；mGluR5拮抗剂是潜在靶点 α突触核蛋白病理的靶向治疗：αSyn聚集是PD的病理特征；抗αSyn抗体、αSyn基因沉默（ASO、RNAi）、小分子αSyn聚集抑制剂均在探索中全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 MAO-B抑制剂（沙芬酰胺）已上市进展期PD辅助减少”关”期 COMT抑制剂（奥匹卡朋）已上市延长左旋多巴中国可及性差左旋多巴/卡比多巴肠凝胶 LCIG 进展期PD 持续输注，减少运动波动抗αSyn抗体 Cinpanlimumab（BIIB054） II期失败靶向αSyn αSyn ASO ASO-αSyn I期基因沉默 GLP-1R激动剂（神经保护） Exenatide II期神经保护，可能是PD的DMT LRRK2激酶抑制剂 DNL201 I期靶向LRRK2突变型PD GBA基因突变PD Venglustat II期底物减少疗法 iPSC多巴胺能神经元移植 ES细胞衍生物 I/II期替换丢失神经元竞争格局 PD的DMT（疾病修饰治疗）全球竞争最为激烈但均未成功 GLP-1受体激动剂（Exenatide等）的神经保护作用是最接近成功的DMT候选立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PD是仅次于AD的第二大神经退行性疾病；300-400万中国患者 GLP-1的PD适应证探索（Exenatide已有II期数据）是近期最有希望的突破方向肌萎缩侧索硬化症（ALS）——渐冻症疾病特征 ALS是一种进行性运动神经元病，以上下运动神经元同时受累为特征；中国约5-6/10万，患病约6-10万预后极差：中位生存期约2-4年；约10%为遗传性（FALS，与SOD1、C9orf72、TARDBP等基因突变相关），约90%为散发性（SALS）现有治疗困境利鲁唑（Riluzole）：是ALS的标准治疗，通过抑制谷氨酸释放延长生存期约2-3个月；约50%患者在服用利鲁唑后出现肝功能异常依达拉奉（Edaravone）：自由基清除剂，2017年获FDA批准用于ALS；可延缓ALS功能量表（ALSFRS-R）下降约33%，但不影响生存期困境：利鲁唑和依达拉奉均只能延缓约2-3个月进展，无法阻止ALS的进行性恶化；绝大多数ALS患者在2-4年内死于呼吸衰竭基因型特异性治疗（SOD1突变）： Tofersen（ASO，反义寡核苷酸）：靶向SOD1 mRNA，2023年获FDA批准用于SOD1突变型ALS；可延缓SOD1突变型ALS的呼吸功能下降但SOD1突变型ALS仅占全部ALS约2%；C9orf72突变型（约40% FALS）尚无基因特异性治疗未满足需求的本质 ALS的疾病修饰治疗（泛靶点）：利鲁唑和依达拉奉仅延缓极少量进展；需要一个能显著延缓ALS进程的药物 C9orf72突变型ALS：约40%的家族性ALS携带C9orf72六核苷酸重复扩增，是最常见的ALS基因突变，目前无靶向治疗非运动神经元细胞：小胶质细胞、星形胶质细胞、运动神经元微环境在ALS中同样受损；针对非运动神经元的治疗策略可能是突破口全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Tofersen（已批SOD1） ASO FDA已批 SOD1突变ALS C9orf72 ASO BIIB078 I期 C9orf72 ALS 反式活性调节剂 Reldesemtiv II期肌肉-神经接头 Medin（靶向淀粉样蛋白） AMT-162 I期 ALS相关 TDP-43病理靶向TDP-43 临床前 TDP-43是ALS核心病理 iPSC+基因编辑基因治疗探索患者特异性免疫调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂探索 ALS的神经炎症竞争格局 ALS是竞争极不充分的神经退行性疾病；SOD1 ASO（Tofersen）开启了ALS精准医疗时代中国本土ALS药物研发极少，基因治疗和ASO是长期机会立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ ALS预后极差，治疗需求刚性；Tofersen的成功验证了ALS精准医疗的可行性 C9orf72 ASO和泛靶点ALS药物是中国本土差异化机会多发性硬化症（MS）——进展型多发性硬化症（PMS）疾病特征 MS是一种以中枢神经系统脱髓鞘和神经炎症为特征的自身免疫病中国MS患病率约（2-3）/10万，患者约3-5万（低于西方但亚洲呈上升趋势）分型：复发缓解型（RRMS，约85%）→继发进展型（SPMS）→原发进展型（PPMS，约10%）进展型MS（PMS）：包括SPMS和PPMS，以进行性神经功能恶化为特征，独立于复发；是最难治的MS类型现有治疗困境 RRMS：已有大量高效DMT（富马酸二甲酯、特立氟胺、奥瑞珠单抗、奥法木单抗等），治疗选择丰富进展型MS（PMS）：奥瑞珠单抗（抗CD20单抗）：Ocrelizumab vs 安慰剂（OPERA研究）：奥瑞珠单抗 vs 安慰剂，PPMS患者3个月确认残疾进展（CDP）风险降低24%；是首个在PPMS中显示疗效的药物困境：24%的CDP风险降低效果有限；SPMS患者（已无明显复发）获益更小其他PMS药物：几乎没有；西尼莫德（Siponimod）在SPMS中有III期数据（EXPAND研究），可延缓SPMS残疾进展约21% 未满足需求的本质进展型MS的神经保护和髓鞘修复：PMS的病理特征是神经变性和髓鞘丢失；现有DMT主要靶向免疫炎症，无法直接促进髓鞘再生神经轴索损伤的逆转：MS的髓鞘下神经轴索损伤一旦形成即不可逆；促进轴索修复的药物极度缺乏全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注抗CD20单抗（已批PPMS）奥瑞珠单抗 FDA已批 PPMS有效 S1P受体调节剂西尼莫德 FDA已批 SPMS BTK抑制剂 Tolebrutinib、Evobrutinib III期穿透CNS，靶向B细胞+小胶质细胞髓鞘再生（小分子）靶向少突胶质细胞前体临床前促进OPC分化为OL 立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ PMS是MS中治疗需求最迫切的类型；BTK抑制剂是PMS竞争最激烈的赛道感染科——病毒性肝炎及其他慢性乙型肝炎（CHB）——功能性治愈（临床治愈）疾病特征中国HBsAg阳性人群约7500万，其中慢性HBV感染者约2000-3000万；HBV相关肝病死亡约40万/年 CHB的自然史：免疫耐受期→HBeAg阳性慢性感染→免疫清除期→HBeAg阴性慢性感染→非活动期→再活动 CHB相关终末期肝病：肝硬化（代偿/失代偿）、肝衰竭、HCC 现有治疗困境核苷（酸）类似物（NAs）（恩替卡韦ETV、富马酸丙酚替诺福韦TAF、富马酸替诺福韦二吡呋酯TDF）：是CHB的标准抗病毒治疗，可强效抑制HBV DNA复制，延缓肝纤维化和肝硬化进展，降低HCC风险但无法清除HBsAg：NAs治疗下HBsAg消失（功能性治愈/临床治愈）年发生率仅约1-2%；停药后复发率高（约30-50%在1年内复发）终身治疗需求：NAs通常需要终身服药；停药可能导致HBV再激活和肝炎发作聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）：可实现约10-30%的HBsAg消失（功能性治愈），但：适用人群有限（HBsAg<20,000 IU/mL、ALT升高、HBV DNA低复制）流感样副作用、骨髓抑制、精神症状等不良反应常见约10-20%患者对干扰素治疗无应答未满足需求的本质功能性治愈（临床治愈）的实现：HBsAg消失是CHB的”圣杯”；当前NAs和Peg-IFNα均无法高效实现HBsAg消失（约1-10%） cccDNA和HBV整合的清除：HBV DNA以cccDNA形式稳定存在于肝细胞核中，是HBV持续存在的根本原因；当前NAs无法靶向cccDNA HBV衣壳抑制剂（Core抑制剂）：通过加速cccDNA耗竭或阻断新cccDNA形成来减少HBV复制，是功能性治愈策略的重要组成部分全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 NAs（已上市） ETV/TAF/TDF 标准治疗终身治疗 Peg-IFNα（已上市）干扰素标准治疗约10-30% HBsAg消失 HBV衣壳抑制剂 JNJ-6379（Filgotinib衣壳） II期加速cccDNA耗竭 NAs+衣壳抑制剂联合方案 II/III期功能性治愈联合 siRNA（HBsAg沉默） VIR-2218（ALPHVIR） II期强效HBsAg下降 HBsAg释放抑制剂（核酸聚合物） REP-2139 II期阻断HBsAg释放 TLR7/8/9激动剂口服TLR激动剂 I/II期免疫激活治疗性疫苗 VTP-300 I/II期激活HBV特异性T细胞 CRISPR/Cas9（基因编辑）临床前清除cccDNA 长期方向竞争格局 CHB功能性治愈是全球肝病药物研发皇冠；siRNA（HBsAg沉默）和衣壳抑制剂的联合是当前最有希望的策略中国本土：腾盛博药（BRII-835 siRNA）、歌礼制药（ASC22，PD-L1单抗）等在研立项价值评估：⭐⭐⭐⭐⭐ 中国CHB患者>2000万，功能性治愈是终极目标；任何一个能实现>30%功能性治愈率的方案都是顶级突破 siRNA+TLR激动剂+NAs联合方案是近期最现实的路径慢性丁型肝炎（CHD）——丁肝疾病特征 HDV需依赖HBV共同感染；中国HBsAg阳性人群中约5-15%合并HDV感染；估计患者约100-300万 HDV是HBV相关肝病中最严重的形式：HDV感染加速肝纤维化进展，10年内约30-50%进展至肝硬化；HCC风险约是单纯HBV感染的3倍现有治疗困境 Peg-IFNα：是CHD的唯一有效治疗，但有效率低（约20-30% HDV RNA阴性），且停药后复发率高（约50%在1年内复发） NAs（ETV/TDF/TAF）：对HBV有效，但对HDV无效；HDV复制不依赖HBV聚合酶未满足需求的本质无任何FDA/NMPA批准专门用于CHD的药物 HDV进入抑制剂：HBsAg是HDV进入肝细胞的受体；靶向HBsAg的药物（如核酸聚合物REP-2139）理论上可阻断HDV进入全球研发进展靶点/机制代表药物研发阶段备注 Peg-IFNα（已上市）干扰素 CHD标准有效率低核酸聚合物（NAP） REP-2139 II期 REP+Peg-IFNα，HDV RNA阴性约75% HBsAg释放抑制剂 JNJ-0449 I期 HDV进入阻断法尼醇X受体（FXR）激动剂 EYP001 I期抗HDV机制立项价值评估：⭐⭐⭐⭐ CHD是无药可用的蓝海市场；REP-2139+Peg-IFNα的联合数据极具前景

2026-07-09

·南模生物SMOC

Alport综合征治疗疗法百花齐放，临床前模型如何加速研发？

Alport综合征是遗传性肾病中为数不多“有明确致病基因、却无根治手段”的典型代表。现行治疗仅能延缓病程，无法阻止结局。令人振奋的是，近年来该领域的新药研发和基因治疗取得了显著突破，多项候选方案已推进至临床试验阶段。然而，任何疗法的成功转化，都离不开对疾病分子机制的深刻理解，以及在临床前阶段对药效、安全性的可靠验证。为此，我们构建了多种突变类型的Alport综合征动物模型，并配套完整的药理药效评价和定制化服务，致力于为您的研发项目提供坚实的实验数据支撑。 Alport综合征概述 Alport综合征是一种由编码Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变所致的遗传性疾病，而IV型胶原蛋白是维持肾小球基底膜、耳蜗以及眼部结构正常功能的关键成分。Alport综合征的临床表现以血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退为特征，部分患者伴感音神经性耳聋和眼部病变。其遗传方式包括X连锁显性遗传（约占80%～85%，男性发病率高于女性且病情更重）、常染色体隐性遗传（约15%）和常染色体显性遗传（约5%）。《罕见病诊疗指南（2019年版）》等指出，由于缺乏大样本流行病学数据，中国的确切发病率尚不清楚，但在肾活检病理研究中，诊断为Alport综合征的比例约为0.73%～1.2%。在儿童肾活检中，该比例约为0.6%～1.2%。图1. Alport综合征病因[1] 图2. Alport综合征类型[2] Alport综合征创新疗法 FXR激动剂法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）是一种主要在肝脏、肾脏和肠道表达的核受体，由NR1H4基因编码，被胆汁酸激活后可调控胆汁酸代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等多个生物学过程。在Alport综合征等慢性肾病中，FXR及其下游靶基因的表达显著下调，FXR激动剂通过高选择性激活FXR，抑制Wnt-β-catenin信号通路，减少淋巴细胞/巨噬细胞浸润、肌成纤维细胞活化以及足细胞丢失，逆转纤维化。 Vonafexor是一种合成的非甾体、非胆汁FXR激动剂，由ENYO Pharma开发，是目前进展较快的候选药物之一。其II期ALPESTRIA-1研究（入组26例高风险患者）取得了积极结果。无义突变通读剂 Exaluren是一种真核核糖体选择性糖苷（ERSG）小分子药物，专门针对携带无义突变的Alport综合征患者。Exaluren选择性结合真核核糖体的小亚基，降低核糖体在提前终止密码子处的识别精度，允许近同源的氨酰-tRNA插入并继续翻译，从而通读提前终止密码子，恢复全长功能蛋白的合成。 Exaluren由Eloxx Pharmaceuticals开发，目前正在进行名为EXACT的IIb期随机双盲安慰剂对照研究（NCT07523581），计划入组24例12岁及以上患者。 SGLT2抑制剂 SGLT2抑制剂最初作为降糖药物开发，通过抑制近端肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少葡萄糖的重吸收。其在Alport综合征中的肾脏保护机制包括多层面：减少入球小动脉血流量，降低肾小球内压力抑制STING通路发挥关键抗炎作用减少钠重吸收降低血容量，并对肾脏纤维化产生有益影响达格列净是SGLT2抑制剂类口服降糖药，由阿斯利康公司生产。一项针对21例Alport综合征患者的研究显示，达格列净治疗约12个月后，蛋白尿降低29%，且eGFR保持稳定。国内也已启动达格列净治疗儿童Alport综合征的多中心临床试验（ChiCTR2500097229） mRNA疗法 mRNA疗法不修复DNA，而是向肾脏递送编码正常Ⅳ型胶原的mRNA，使足细胞等靶细胞利用自身翻译功能性胶原蛋白。该策略的优势在于无需进入细胞核、无基因组整合风险。研究人员已通过脂质纳米颗粒静脉递送编码COL4A3、COL4A4和COL4A5三种胶原链的mRNA，在X连锁Alport综合征小鼠模型中验证了其降低蛋白尿和血尿素氮的效果 ASO疗法 ASO是在pre-mRNA层面调控剪接的短单链核苷酸。对于携带剪接突变的患者，ASO可结合到pre-mRNA上的外显子剪接增强子（ESE）位点，阻断SR蛋白与外显子的结合，使突变外显子被“跳过”，从而产生截短但仍具部分功能的蛋白。在对携带外显子21截短变异的Col4a5基因敲除小鼠使用反义寡核苷酸治疗后，研究者观察到α3-α4-α5(IV)异源三聚体在肾小球基底膜内形成，同时临床指标与生存期均得到改善。 Sup-tRNA疗法 Sup-tRNA（抑制性tRNA）是另一类在翻译层面通读无义突变的策略。与Exaluren等小分子不同，sup-tRNA是经过反密码子编辑的tRNA分子，能够识别提前终止密码子（PTC）并插入正确的氨基酸，从而恢复全长功能蛋白的合成。北京大学团队利用四面体DNA纳米结构递送抑制性tRNA，在COL4A5无义突变介导的Alport综合征小鼠模型中成功恢复了全长蛋白合成并改善了肾病表型。抑制性tRNA利用内源性转录本，避免了外源性蛋白过度表达或脱靶效应相关的细胞毒性。南模生物加速Alport 综合征临床前药物开发疾病模型从FXR激动剂到基因编辑与各类基因疗法，Alport综合征的治疗正从“延缓病程”走向“靶向病因”的新时代。这些创新疗法的临床前验证与转化研究，均离不开可靠的疾病模型体系。南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了X连锁的Alport疾病模型，助力Alport疾病的的相关机制研究需求。 Col4A5-R471X小鼠相关验证数据： Fig.1 Col4a5 mRNA level was measured in Col4a5-R471X male mice and the point mutation of Col4a5 has been verified by sequencing (n=3, male, 7 weeks old). Abbr. HO, homozygous; WT, wild type. Fig.2 The results of urine (A) and blood (B) biochemical indicators in Col4a5-R471X mice (n=2 male and 6 female). Fig.3 The results of urine (A) and plasma (B) biochemical indicators in 21-weeks-old Col4a5-R471X mice (n=3/group). (Data from a cooperator) Fig.4 Marked glomerular changes are recognized in all (8/8) R471X mice of 23 weeks of age. The renal cortex shows uniform glomerular distribution, with mesangial matrix proliferation and mild sclerosis (yellow arrow). Renal tubular changes include epithelial edema (blue arrow), atrophy (orange arrow), dilation (green arrow), and necrosis (black arrow). Connective tissue proliferation (light green arrow), lymphocyte infiltration (purple arrow), and occasional protein casts (gray arrow) are noted. Such lesions are entirely absent in controls of same age. Scale bar=100 μm; magnification, 200×. 药理药效评价服务除了标准化Alport综合征动物模型，南模生物的一站式临床前药效服务平台还提供从动物造模&给药、肾功能动态监测（尿蛋白、血肌酐、血尿素氮等）、听力与视觉行为学评估、终点样本采集，到肾脏结构病理分析及毒理学评价的全流程服务。我们的技术团队可根据不同治疗策略（小分子、基因治疗、抗体及细胞疗法）定制实验方案，帮助研发人员精准、高效地评估候选药物的安全性与有效性，加速从靶点机制验证到IND申报的转化进程。 Alport综合征动物模型药效案例： Fig.5 Effects of Ramipril (10mg/kg) on urine (A) and blood (B) biochemical indicators of Col4a5-R471X mice over a 16-17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group). Fig.6 Effects of Ramipril (10mg/kg) on urine (A) and plasma (B) biochemical indicators of male and female Col4a5-R471X mice over a 16-17 weeks treatment period respectively (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group). Fig.7 Body weight (A) and serum mCystain C (B) of Col4a5-R471X mice over a 17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group). Fig.8 Histopathology changes of Col4a5-R471X mice over a 17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group). Data are presented as mean and ± SEM 附：病理评价标准相关阅读世界肾脏日 | 肾病研究小鼠模型汇总国际罕见病日 | 让罕见，被看见造模百科 | 5/6肾切除诱发的CKD模型活动推荐限时活动，评论抽奖：暑期科研锦囊｜告别养鼠痛点，文末活动赢好礼！ Reference： [1] Parrett BJ, Barry MA. mRNA Therapy for Alport Syndrome. bioRxiv [Preprint]. 2026 Jan 21:2026.01.20.700554. doi: 10.64898/2026.01.20.700554. PMID: 41648584; PMCID: PMC12871758. [2] https://www.cma.org.cn/?c=0 关于我们上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。欢迎通过以下方式联系我们： 💬 微信公众号「南模生物SMOC」在线咨询 📞 拨打400-728-0660 📧 发送邮件至marketing@modelorg.com 🔗 点击文末「阅读原文」获取更多详细数据

100 项与 Vonafexor 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Alport 综合征	临床2期	美国	ENYO Pharma SA	2024-08-01
Alport 综合征	临床2期	法国	ENYO Pharma SA	2024-08-01
Alport 综合征	临床2期	西班牙	ENYO Pharma SA	2024-08-01
慢性乙型肝炎	临床2期	澳大利亚	ENYO Pharma SA	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	中国香港	ENYO Pharma SA	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	波兰	ENYO Pharma SA	2020-05-12
慢性乙型肝炎	临床2期	韩国	ENYO Pharma SA	2020-05-12
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	美国	ENYO Pharma SA	2019-01-30
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	比利时	ENYO Pharma SA	2019-01-30
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	法国	ENYO Pharma SA	2019-01-30

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06425055 (ALPESTRIA-1, ASN2025)	临床2期	Alport 综合征	26	Vonafexor	廠夢範獵糧構糧鏇鹽顧(繭蓋襯鹽糧鹹繭艱醖壓) = 顧窪製鏇築醖鏇夢夢餘壓醖獵築築築窪繭鹽齋 (夢淵糧糧夢範繭餘鬱醖 ) 更多	积极	2025-11-06
NCT03812029 (LIVIFY, CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	120	Placebo (Placebo Part B)	鑰蓋鬱鹹構鹽鑰鹽築膚(鏇糧簾觸淵餘膚餘鹽顧) = 顧餘鹽鹹廠襯鹽鹽鹽鏇齋積膚獵鏇鹽窪選遞獵 (壓齋觸醖獵夢鬱艱壓壓, 憲願繭糧鹽廠糧鹹糧選 ~ 繭繭衊鑰簾廠艱鏇餘顧) 更多	-	2023-05-06
				Vonafexor (Vonafexor 100 mg QD Part B)	鑰蓋鬱鹹構鹽鑰鹽築膚(鏇糧簾觸淵餘膚餘鹽顧) = 願餘衊繭齋觸網廠網鑰齋積膚獵鏇鹽窪選遞獵 (壓齋觸醖獵夢鬱艱壓壓, 製遞廠鹽網膚願鹹醖選 ~ 壓蓋餘願積鹽範鏇積築) 更多
NCT04465916 (CTgov)	临床2期	慢性乙型肝炎	26	Nucleotide analogue (Entecavir or Tenofovir Disoproxil)+EYP001a (Experimental Arm)	鏇窪醖醖製壓遞憲夢鹹(蓋積淵製齋齋製鬱積廠) = 艱糧襯艱夢製顧夢憲壓壓選憲鑰鑰鬱積夢艱鬱 (窪鑰顧範鑰顧觸夢獵範, 0.0195) 更多	-	2022-10-12
				Nucleotide analogue (Entecavir or Tenofovir Disoproxil) (Control Arm)	鏇窪醖醖製壓遞憲夢鹹(蓋積淵製齋齋製鬱積廠) = 壓襯衊襯鹽餘觸餘鏇簾壓選憲鑰鑰鬱積夢艱鬱 (窪鑰顧範鑰顧觸夢獵範, 0.0348) 更多
NCT04365933 (EYP001-203, BusinessWire) 人工标引	临床2期	慢性乙型肝炎	20	Entecavir+Peginterferon alfa-2a+Vonafexor	餘襯餘選選遞觸鏇憲蓋(齋網積壓窪窪繭鑰餘艱) = 願網壓觸夢網夢範蓋鹹廠鏇選積鑰獵鏇憲願蓋 (艱範築壓淵鬱簾觸鑰齋 )	积极	2021-07-30
				Peginterferon alfa-2a+Vonafexor	餘襯餘選選遞觸鏇憲蓋(齋網積壓窪窪繭鑰餘艱) = 蓋淵製選憲鏇鬱積齋觸廠鏇選積鑰獵鏇憲願蓋 (艱範築壓淵鬱簾觸鑰齋 )