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抗病毒药物的发展历程与药物发现基本原理 抗病毒药物的发展 自1963年第一个抗病毒药物碘苷获批以来，抗病毒药物研发走过了六十余年的历程。碘苷作为嘧啶类抗病毒药，通过竞争性抑制胸苷激酶和DNA聚合酶来阻碍病毒复制，其成功验证了通过化学修饰天然核苷酸来破坏病毒复制的策略。随后，阿昔洛韦作为首个选择性、病毒激活的前体药物出现，它依赖病毒胸苷激酶启动磷酸化，其活性三磷酸形式选择性抑制疱疹病毒DNA聚合酶，标志着抗病毒化疗新时代的开始。针对艾滋病毒（HIV）的流行，1987年齐多夫定获批，通过抑制核苷逆转录酶（RT）阻断病毒逆转录过程。进入90年代，计算机辅助药物设计（CADD）开始发挥作用，例如基于合理设计开发的神经氨酸酶（NA）抑制剂扎那米韦和奥司他韦，为流感的治疗和预防提供了有力工具。 进入21世纪，抗病毒药物研发进入快速发展阶段。针对丙型肝炎病毒（HCV）的蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂（如索磷布韦），针对呼吸道合胞病毒的融合抑制剂等相继出现。核苷类似物如拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦为慢性乙型肝炎（HBV）的管理提供了更有效的选择。新冠病毒（SARS-CoV-2）疫情爆发后，全球研发力量迅速集结，瑞德西韦、奈玛特韦等药物在短时间内取得重要进展，为抗击疫情提供了关键支持。截至2024年3月，中国已批准包括阿兹夫定、奈玛特韦、莫诺拉韦、先诺特韦等在内的七种口服新冠药物上市。 药物发现的基本原理 现代药物发现过程漫长、高风险且成本高昂。为了提高成功率，研究正经历从仿制到原创的转型。在靶点和机制创新方面，多靶点协同药物设计超越了传统的单靶点方法。在技术进步方面，人工智能（AI）与实验方法的深度融合，使得机器学习（ML）能够优化分子生成、毒性预测和多目标优化，从而缩短临床前开发周期。 靶点识别与验证 药物靶点是指体内具有药效功能并能被药物调节的生物大分子。靶点识别与验证的一般流程涉及寻找疾病相关生物分子标志物，并对这些生物分子进行功能研究以确定候选靶点。一个有潜力的药物靶点应与疾病的发生、发展或病理生理过程有明确的因果关系，并且对其调节应能有效缓解症状或延缓疾病进展。靶点可以通过基因模型、蛋白质模型和动物模型进行验证。利用CRISPR/Cas9系统或RNA干扰等技术在细胞或动物模型中特异性敲除或降低靶基因的表达，通过观察对疾病表型的影响，可以建立靶基因与疾病间的因果关系。 抗病毒药物靶点与信号通路 病毒-宿主相互作用网络主要包括三大抗病毒药物靶点：病毒靶点、宿主靶点以及病毒对宿主天然免疫的拮抗。其中，病毒靶点是传统的主要焦点。 病毒生命周期的不同阶段，包括吸附、穿透、脱壳、复制、基因表达、组装和释放，都是抗病毒干预的潜在靶点。例如，针对SARS-CoV-2，已报道的抑制剂包括刺突蛋白（S）抑制剂、木瓜样蛋白酶（PLpro）抑制剂、主要蛋白酶（Mpro）抑制剂、非结构蛋白12（NSP12）抑制剂等。 宿主靶向抗病毒药物是通过干扰特定的宿主细胞因子来遏制病毒复制的治疗策略。宿主细胞激酶在许多病毒的复制过程中至关重要。例如，人类二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是催化嘧啶核苷酸从头合成途径的关键酶，抑制其活性可有效阻止病毒DNA和RNA的生物合成。衔接子相关激酶1（AAK1）调控多种病毒的细胞内运输，使得AAK1靶向药物成为开发广谱抗病毒剂的优选候选。 病毒与宿主的相互作用是一个动态过程。宿主通过模式识别受体识别病毒RNA后，抗病毒天然免疫信号通路被迅速激活，诱导产生干扰素刺激基因（ISGs）等宿主限制因子。同时，病毒也进化出多种调控机制来对抗宿主天然免疫。利用病毒-宿主相互作用网络作为抗病毒药物靶点，特别是针对流感病毒（IAV）和SARS-CoV-2，为解决病毒耐药性挑战提供了新思路。 抗病毒药物的信号通路 抗病毒疗法可以通过多种机制特异性调节信号通路，以增强宿主抗病毒反应或抑制病毒复制与传播。主要的抗病毒信号通路包括干扰素（IFN）信号通路、视黄酸诱导基因I（RIG-I）信号通路、环鸟苷酸-腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）信号通路和Toll样受体（TLR）信号通路等。 IFN信号通路是抗病毒免疫反应的关键机制之一。病毒感染后，细胞分泌的IFN与其受体结合，激活Janus激酶（JAK）。随后，JAK磷酸化信号转导和转录激活因子（STAT），导致其二聚化并核转位，启动一系列ISGs的表达。SARS-CoV-2的核衣壳蛋白（N蛋白）可通过竞争性结合STAT1和STAT2，干扰它们与JAK1和酪氨酸激酶2（TYK2）的相互作用，从而抑制其磷酸化和核转位。 核因子κB（NF-κB）通路可在病毒感染早期被激活，一方面促进炎症因子产生，另一方面也能增加IFN转录。SARS-CoV-2的N蛋白与病毒RNA结合后发生强烈的液-液相分离（LLPS），这有助于招募NF-κB信号中的关键激酶TAK1和IKK复合物，从而增强NF-κB的激活。 RIG-I在识别病毒RNA后，将信号传递至IFN-β信号通路和NF-κB信号通路。其下游效应器线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）是激活转录因子如IFN调节因子3（IRF3）和NF-κB的关键信号转导器。SARS-CoV-2的多个蛋白，如ORF6、ORF8和N蛋白，都是IFN的有效拮抗剂。 cGAS-STING信号通路主要感知细胞质中的病毒DNA，激活后会触发I型IFN等炎症介质的产生。β-抑制蛋白2可以直接与cGAS相互作用，促进cGAS与DNA的结合以及cGAMP的合成，从而正向调节I型IFN通路。SARS-CoV-2的N蛋白能抑制cGAS的DNA识别能力，损害cGAS诱导的IFN-I信号。 当前挑战与未来方向 尽管在药物筛选和AI方面取得了显著进展，但抗病毒药物的发现仍面临诸多挑战。这些挑战包括病毒的高突变率、易于产生耐药性、病毒种类繁多且共性少、研发过程中难以平衡药效与安全性等。此外，临床试验设计的复杂性和患者选择进一步加大了难度。研发的高成本、巨大风险以及新技术（如需要大量数据支持的机器学习）的应用限制也构成了额外障碍。 未来，药物发现将深度融合表型筛选和TBDD两种策略。人工智能在药物发现中的应用日益普遍，特别是在蛋白质结构预测、药物靶点识别和生物活性预测领域。纳米技术在抗病毒药物的递送和疫苗开发中发挥了关键作用，例如脂质纳米颗粒在mRNA疫苗中的应用。此外，针对无膜细胞器（液-液相分离）等新方向的探索，以及从传统中药活性成分（如青蒿素、三氧化二砷）中探索现代药理机制，都将为抗病毒药物的研发开辟新的路径。

哈喽！大家好！欢迎来到小药频道！每天一个药点，每天进步一点~恩替卡韦NO. 449今天给大家介绍一款乙肝病毒药物博路定（恩替卡韦）作为一种核苷类逆转录酶抑制剂，是治疗慢性乙型肝炎（HBV）的常用药物。它最初由百时美施贵宝（BMS）公司研发，经过多年临床试验，证明了其在抑制HBV复制、减少病毒载量以及防止耐药性方面的卓越效果。与传统的抗乙肝药物如拉米夫定相比，恩替卡韦在疗效稳定性和耐药性方面表现更为优越，成为乙肝患者的重要治疗选择。恩替卡韦的成功研发，标志着抗病毒药物研究领域的一次重要突破，它不仅为全球数百万乙肝患者带来了新的治疗希望，也为未来类似疾病的药物研发提供了宝贵的经验。药物简介恩替卡韦1.结构特点：白色结晶性粉末，易溶于水，稳定性好。恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂，具有一个鸟嘌呤基团及一个重要的甲基取代结构，使其能够高效抑制HBV逆转录酶。2.合成机理及代谢：恩替卡韦通过化学合成得到，采用的是经典的核苷化学合成方法。其主要在肝脏代谢，通过CYP450酶系进行代谢，形成无活性的代谢物，且几乎不经过肾脏排泄，因此对于肾功能不全患者具有较低的毒性。3.作用特点：恩替卡韦是一种高效的抗乙型肝炎病毒药物，能有效抑制HBV的复制，减少病毒载量。其作用机制是通过竞争性抑制病毒逆转录酶，阻止HBV DNA的合成。它具有较长的半衰期和较少的耐药性，是临床上治疗慢性乙型肝炎的首选药物之一。02研发背景博路定（恩替卡韦）的研发历程始于20世纪90年代，面对慢性乙型肝炎全球流行而治疗手段有限的困境，尤其是当时一线药物拉米夫定日益凸显的高耐药率问题，全球制药企业加速了新药探索。百时美施贵宝（BMS）投身于针对HBV的核苷类似物研发，其历程充满戏剧性。团队最初并非针对乙肝，而是在1992年开发抗疱疹病毒时合成了代号SQ‑34676的化合物，因其对单纯疱疹病毒疗效有限而被搁置。直到1995年1月，研究人员在重新筛查化合物库时，意外发现它对HBV具有出众的抑制活性。这个被重新命名为BMS 200475（即恩替卡韦）的分子，从此命运逆转。随后的细胞与动物研究验证了其巨大潜力。在细胞模型中，它显示出优越的抗病毒活性。代谢研究表明，它能高效转化为三磷酸形式，强力且选择性地抑制HBV聚合酶，而对人类DNA聚合酶影响甚微。在美洲土拨鼠慢性乙肝模型中，长达三年的治疗不仅持续抑制病毒，延长动物寿命，且未观察到耐药，甚至对拉米夫定耐药株也有效。这些发现为进入临床奠定了坚实的科学基础。临床开发阶段则有力证明了其“强效低耐药”的卓越特性。早期的药代动力学研究显示其口服吸收迅速、生物利用度高、半衰期长，支持每日一次给药。随后一系列Ⅱ/Ⅲ期随机双盲研究，将其与拉米夫定进行头对头比较。结果一致表明，无论是核苷初治患者还是拉米夫定耐药者，恩替卡韦在降低病毒载量、ALT复常、组织学改善和血清学转换方面均显著优效。尤为关键的是，其长期耐药率极低，初治患者治疗6年累计耐药率仅1.2%，远低于拉米夫定。基于这些确凿证据，美国FDA于2005年3月批准其上市，此后它被世界卫生组织及多国指南列为慢性乙肝一线首选口服药物。中国是乙肝大国，恩替卡韦的引入具有里程碑意义。在经历了拉米夫定高耐药率带来的治疗困境后，博路定®于2005年进入中国，作为首个“强效低耐药”口服抗病毒药，迅速改变了临床实践。它推动治疗理念从单纯控制症状转向长期抑制病毒以预防肝硬化和肝癌，大量真实世界研究证实了其长期治疗的显著益处，极大地提升了医患的治疗信心。此外，恩替卡韦的治疗惠及面还扩展至儿童群体。鉴于乙肝母婴传播导致儿童高慢性化率，经临床试验验证其对2岁及以上患儿安全有效后，美国FDA与中国药监部门先后于2014年和2017年批准了其儿科适应症，为年幼患者提供了重要的治疗选择。03药物化学恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，分子式为C12H15N5O3，分子量约295.3 g/mol。纯品为白色或类白色粉末，略溶于水，饱和水溶液的pH约为7.9，在25 °C时水中溶解度约为2.4 mg/mL。化学手性表现为鸟嘌呤环与一个改良的环戊基相连，使其能够与病毒逆转录酶靶点配合。该药物为环戊基鸟嘌呤的衍生物，熔点在220 °C以上。化合物稳定，不易在体内转化为其他活性异构体，储存时应避免潮湿，以保持其结晶性。04药理学作为一种核苷类逆转录酶抑制剂，恩替卡韦在体内迅速磷酸化为三磷酸活性形式，竞争性地抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA聚合酶，抑制病毒复制的三个阶段：模板起始、负链合成和正链合成。其活性三磷酸对病毒聚合酶的抑制常数仅为0.0012 μmol/L，并对人体DNA聚合酶α、β、δ和线粒体DNA聚合酶γ的抑制作用很弱。相对于拉米夫定等早期药物，恩替卡韦对HBV的抑制效力更强，耐药发生率更低。这种特性使其成为世界卫生组织推荐的慢性乙型肝炎一线药物之一，并长期用于治疗活动性病毒复制导致的肝功能异常患者。05药物剂型 临床上以口服片剂为主，常用规格为0.5 mg，适用于核苷酸治疗经验不足的患者；对于既往使用拉米夫定出现耐药的患者推荐剂量为1 mg（每日服用两片0.5 mg片）。药品含乳糖辅料，片芯由共聚维酮、交联聚维酮、乳糖一水物、微晶纤维素和硬脂酸镁组成，外膜含羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇8000和二氧化钛。为保证足够的血药浓度，药物需在餐前2小时或餐后2小时服用，不可随食物同时服用。06药物代谢动力学口服后，恩替卡韦吸收迅速，空腹服用时达峰时间为0.5–1.5 小时，进食高脂或普通饮食会延迟吸收并降低峰浓度和药时曲线下面积，因此建议在两餐之间空腹服用。其分布容积超过全身水量，血浆蛋白结合率约13%。恩替卡韦几乎不经CYP450酶系代谢，体内主要经过磷酸化和少量葡萄糖醛酸化或硫酸化，形成无活性代谢物；与药物代谢酶无明显相互作用。药物以双相消除方式从血浆中清除，终末消除半衰期约128–149 小时，稳态时有效半衰期约24 小时。主要由肾脏排泄，口服剂量的62%–73%以原形经尿排出，建议肾功能不全患者根据肌酐清除率调整剂量。07药物不良反应与禁忌口服后，恩替卡韦吸收迅速，空腹服用时达峰时间为0.5–1.5 小时，进食高脂或普通饮食会延迟吸收并降低峰浓度和药时曲线下面积，因此建议在两餐之间空腹服用。其分布容积超过全身水量，血浆蛋白结合率约13%。恩替卡韦几乎不经CYP450酶系代谢，体内主要经过磷酸化和少量葡萄糖醛酸化或硫酸化，形成无活性代谢物；与药物代谢酶无明显相互作用。药物以双相消除方式从血浆中清除，终末消除半衰期约128–149 小时，稳态时有效半衰期约24 小时。主要由肾脏排泄，口服剂量的62%–73%以原形经尿排出，建议肾功能不全患者根据肌酐清除率调整剂量。08临床应用恩替卡韦用于治疗成人及16岁以上青少年慢性乙型肝炎，适用于HBeAg阳性或阴性且伴有病毒复制活跃及ALT或AST持续升高或肝组织学活动的患者。对于曾接受拉米夫定治疗并出现耐药的患者，本品亦能有效降低病毒载量并改善肝炎活动度。在HBV/HIV合并感染患者中使用时，必须联合适当的抗HIV药物以避免HIV耐药。恩替卡韦目前被视为治疗慢性乙肝的标准方案之一，可长期维持病毒抑制，减缓疾病进展，改善肝组织炎症和纤维化，并降低肝硬化及肝癌的风险。09药物相互作用恩替卡韦主要经肾脏排泄，几乎不经CYP450酶系代谢，因此与其他药物的相互作用较少。临床研究表明，与拉米夫定、阿德福韦或替诺福韦等合用时不会显著影响任何一方的药代动力学。由于高脂饮食会降低血药浓度，应避免与食物同时服用，此外与影响肾功能或通过主动肾小管分泌排泄的药物联用时需监测可能的血药浓度变化。使用过程中应注意监测肝功能和乳酸水平，一旦出现严重不良反应应及时停药并采取支持措施。参考文献1.https://pins.japic./pdf/medical_interview/IF00006286.pdf2.https://pdf./dpd_pm/00069252.PDF#:~:text=Entecavir%20is%20a%20guanosine%20nucleoside,160%20mcM以上为恩替卡韦的相关内容，您的支持是小药更新的最大动力！咱们明天继续~