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2026年3月17日，国家药监局CDE官网更新了一条让中国8600万乙肝感染者心跳加速的消息：葛兰素史克（GSK）的贝普若韦生注射液（Bepirovirsen，GSK836）拟纳入优先审评品种。 69天后，5月25日，NMPA发布了35条药品通知件送达信息。Bepirovirsen的名字赫然在列——上市申请，未获批准。 从"优先审评"到"收到通知件"，这69天里到底发生了什么？更关键的是，这场反转背后，藏着乙肝功能性治愈赛道一个被选择性忽视的真相。 全球最受期待的乙肝新药，GSK到底押了多大的注？ 先说说Bepirovirsen凭什么让全世界肝病医生翘首以盼。 这是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，最早由Ionis研发（代号IONIS-HBVRx），2019年GSK以2.62亿美元首付加里程碑付款拿下全球权益。它的设计思路非常精巧——三重机制，一拳三用：[1] 第一拳，精准识别并降解乙肝病毒的mRNA，从源头掐断病毒蛋白的生产线；第二拳，抑制HBV DNA复制，让病毒没法"生儿子"；第三拳，降低血液中的乙肝表面抗原（HBsAg）水平，解除病毒的"免疫烟雾弹"，激活人体自身的免疫应答。 简单说，它不是像恩替卡韦、替诺福韦那样"按住"病毒，而是试图"消灭"病毒。 但真正体现GSK对这个药物"押重注"的，是它长达数年、投入巨大的临床开发计划。 在这项剂量探索研究中，受试者接受每周一次300mg皮下注射、持续24周的治疗方案。结果显示：在基线HBsAg低于3000 IU/mL的NA经治患者中，治疗结束时HBsAg清除率达到了令人瞩目的水平；更关键的是，其中相当比例的患者在停药后24周仍维持HBsAg阴性——这在乙肝新药研发史上极为罕见。正是这组数据，让GSK下定决心砸入重金，启动两项互为验证的III期试验。 这两项试验采用完全相同的随机、双盲、安慰剂对照设计，在29个国家同步开展，总计入组超过1800名非肝硬化慢乙肝患者。给药方案继承了IIb期验证的最优剂量：300mg Bepirovirsen，每周一次皮下注射，疗程24周，之后进入停药随访期。主要终点是停药24周后达到功能性治愈（HBsAg消失且HBV DNA低于检测下限）的患者比例。 2026年1月7日，GSK发布公告：联合标准治疗（NA）组的治愈率显著优于安慰剂+NA组。具体数据在2026年5月28日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）：基线HBsAg低于3000 IU/mL的患者中，功能性治愈率达到19%；如果只看基线HBsAg不超过1000 IU/mL的优势人群，治愈率飙升至26%。中国亚组更惊艳——35%。[4] GSK对这款药的野心，从它的全球监管布局就可见一斑。Bepirovirsen先后获得了——三大主要市场的监管机构一致认可其创新价值和未满足的临床需求。 GSK在官方公告中毫不掩饰对Bepirovirsen的定位："有望成为全球首个有限疗程（仅6个月）的慢乙肝治疗选择，并作为未来序贯治疗的基石药物。"[5] 更关键的是GSK的商业化布局速度，以及一个意味深长的申报顺序选择。 按照跨国药企的常规操作，新药首发上市通常会选美国FDA——全球最大的创新药市场，审评标准也是行业金标准。但Bepirovirsen走了完全相反的路线：2026年3月率先在中国提交上市申请并被CDE纳入优先审评，同月向欧盟EMA提交申请，4月才向美国FDA提交NDA。中国排在第一顺位。[6] 这不是偶然。中国有8600万乙肝感染者，占全球近三分之一。GSK显然将中国视为Bepirovirsen最大的商业战场。先啃下NMPA，再以中国的真实世界证据反哺FDA审评——这个策略在逻辑上无懈可击。[6] FDA的PDUFA目标日期定在2026年10月30日。GSK的算盘是：中国上半年获批，美国下半年跟进，欧洲和日本紧随其后。三地同步申报，节奏之密集在跨国药企中极为罕见。[6] 2026年5月11日——就在NMPA通知件发出的仅仅两周前——GSK还高调宣布与中国生物制药旗下正大天晴药业集团达成独家战略合作，以CSO模式提前铺好了中国的商业化渠道。GSK显然相信，获批只是时间问题。[7] 一切看起来势不可挡。 69天的反转：被忽略的"另一组数据" 但如果你仔细翻看B-Well研究的完整数据集——尤其是NEJM在2026年5月28日发表的详细结果——会发现一个令人不安的信号。 停药后72周，HBsAg复阳率超过60%。[8] 什么意思？就是说，那些在治疗结束时达到"功能性治愈"标准的患者，停药一年半后，超过六成人的表面抗原又回来了。治愈，只是暂时的。 更扎心的是分层数据。在表面抗原较高的患者（1000-3000 IU/mL）中，功能性治愈率只有约7%。也就是说，Bepirovirsen真正的"甜区"其实很窄——只对低抗原水平的优势人群效果显著。而这类"优势人群"在现实世界的慢乙肝患者中占比并不高。 值得注意的是，B-Well研究的安全性数据总体可接受，未出现新的安全信号。这说明NMPA的拒绝并非因为安全性问题，而更可能是对"疗效持久性"和"获益人群范围"的审慎考量。 回顾审批时间线，GSK的节奏其实非常激进：3月27日NMPA受理公示，随即进入优先审评通道；5月9日进入最终审批阶段。从受理到"通知件"，实际审评时间不到两个月——对于一个FIC（first-in-class）新药来说，这个速度本身就说明审评机构发现了需要重点讨论的问题。[6] 特宝生物董事长孙黎在最近一次研发日活动上，用一句话点破了问题的本质："ASO药物是强大的'表面抗原清除加速器'，但如果没有重建宿主免疫功能，一旦停药便极易'失控复发'。"[8] 一位不愿具名的肝病临床专家说得更形象："ASO单药治疗就像给一辆没有发动机的车装上了加速器。它能快速降低病毒载量和抗原水平，但一旦撤药，宿主的免疫系统仍处于对HBV的耐受状态，病毒很容易卷土重来。"[8] 这大概就是NMPA给出"通知件"的核心原因。药融圈的分析推测是"CMC或适应症需要缩小范围，首次上市申请失利"，甚至不排除GSK主动撤回重新排队的可能。搜狐的报道则指出，"药品通知件"通常意味着技术审评未通过、补充资料不符或现场检查存问题。[6] 但无论具体原因是什么，一个反讽的事实摆在面前：这不仅打乱了Bepirovirsen的全球上市节奏，也让FDA和EMA的审评蒙上了一层不确定性——毕竟，连最了解乙肝的中国监管机构都投了"不信任票"。 不管是哪种原因，一个事实很清楚：单靠ASO药物"单打独斗"的策略，在中国监管机构这里没能过关。 乙肝治愈的三个阶梯：我们在爬第几级？ 要理解Bepirovirsen被拒的深层逻辑，得先搞清楚一个问题：乙肝"治愈"到底是什么意思？ 医学界对乙肝治愈有三个层次的定义，像三级台阶： 第一级：病毒学抑制。这是目前大多数患者所处的状态。通过口服恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物（NA），将HBV DNA压到检测不到的水平，肝功能恢复正常。但HBsAg不转阴，cccDNA（病毒在肝细胞核里的"老巢"）依然存在。一旦停药，病毒大概率反弹。所以这一级的患者需要终身服药。 第二级：功能性治愈（临床治愈）。这才是当前药企竞相追逐的目标。定义为：停药后HBsAg持续消失（伴或不伴表面抗体出现），HBV DNA检测不到，肝功能正常。患者可以安全停药，肝癌风险大幅降低。Bepirovirsen瞄准的就是这个目标。 第三级：完全治愈（根除性治愈）。清除肝细胞内的cccDNA和整合HBV DNA。这是终极目标，但以现有技术几乎不可能实现——cccDNA极其顽固，躲在肝细胞核里，现有药物根本够不着。 2025年10月，《中国慢性乙型肝炎功能性（临床）治愈临床实践专家共识》正式发布，首次系统阐述了基于患者特征的人群分层与阶梯式治疗策略。共识的核心观点是：功能性治愈不是"一刀切"，需要根据HBsAg水平、HBeAg状态、肝纤维化程度等因素为患者匹配不同的治疗路径。[9] 现实是，中国慢乙肝的诊断率仅22%，治疗率仅15%。大多数患者连第一级台阶都没站稳，更别说爬到第二级了。[10] ASO药物：从罕见病到乙肝的跨界之旅 反义寡核苷酸（ASO）这个名字听起来高冷，但原理其实很朴素。 它是一段人工合成的短链DNA或RNA类似物，长度通常15-30个核苷酸。通过碱基互补配对，它能像"钥匙插入锁孔"一样精准结合靶mRNA，然后招募细胞内的RNase H酶把靶mRNA切掉——让致病蛋白根本造不出来。 这个技术路线走了近30年才真正成熟。1998年，全球首款ASO药物Vitravene获批治疗CMV视网膜炎，但市场表现惨淡。真正的转折点是2016年：Spinraza（诺西那生钠）获批治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），让这种曾经"无药可治"的儿童罕见病有了革命性疗法。 Spinraza的商业成功点燃了整个ASO赛道。截至目前，全球已有超过10款ASO药物获批上市，覆盖SMA、杜氏肌营养不良、家族性高胆固醇血症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性等多个领域。Ionis和Sarepta是这个赛道的双寡头。 把ASO技术用于乙肝，是近几年才热起来的方向。逻辑很直接：乙肝病毒的mRNA是病毒蛋白（包括HBsAg）的生产模板，用ASO把它降解掉，表面抗原自然就降下来了。而HBsAg的下降，被广泛认为是解除免疫耐受、实现功能性治愈的前提。 全球管线：一场没有硝烟的军备竞赛 Bepirovirsen不是一个人在战斗。全球乙肝功能性治愈的管线已经卷成了军备竞赛。 GSK自己就在多线布局：除了Bepirovirsen（ASO），还有GSK5637608（原强生JNJ-3989/ARO-HBV，siRNA），目前处于II期临床。罗氏和Dicerna联合开发的Xalnesiran也是siRNA路线，靶向HBV基因组保守区，可能对多种基因型有效。 但真正值得关注的，是中国药企的崛起。 是目前进度最快的国产ASO乙肝新药。这款基于自主Med-Oligo™平台开发的非偶联型ASO药物，IIb期数据已公布，III期临床试验入组提前完成。2025年7月获批开展中国III期，业界普遍认为它是Bepirovirsen最有力的国产竞争者。 在2026年3月刚刚获批临床，成为又一款进入临床阶段的国产ASO乙肝新药。思合基因的差异化在于，它聚焦新一代单链寡核酸药物，除乙肝外还布局了眼科（AMD）和中枢神经系统疾病（AD）。 走的则是另一条路——不做ASO，而是做ASO的"最佳搭档"。其已上市的派格宾（PegIFNα2b，长效干扰素）被定位为"免疫激活基石药物"。临床数据显示，ASO联合派格宾可将停药后复发率降至0%。特宝生物明确表示不会以单药方案上市产品，而是将联合方案作为申报策略。 腾盛博药的BRII-835（Elebsiran，siRNA）、歌礼制药的ASC22（PD-L1单抗）、星耀Kunze的HT-101（siRNA）+HT-102（单抗）联合疗法、正大天晴的TQA-3038（siRNA）……中国药企在乙肝治愈赛道的布局，已经形成了从ASO、siRNA到免疫调节剂的完整矩阵。 2024年，中国ASO药物市场规模达到18.6亿元，同比增长39.4%。这个数字还在加速。 诺西那生钠仿制药的"全军覆没"：一个冷峻的提醒 同一天登上NMPA通知件名单的，还有另一个故事——诺西那生钠注射液的仿制药，三家申报，三家全拒。 齐鲁制药、重庆药友、成都国为，三家企业的诺西那生钠仿制药申请相继收到通知件，无一通过一致性评价。[14] 诺西那生钠是治疗SMA的ASO药物，原研Biogen，曾因"70万一针"引发巨大争议，后经医保谈判降至约3万元/针。巨大的临床需求和价格落差，让仿制药看起来是一门好生意。 但现实狠狠打了脸。小核酸药物的仿制难度远超传统化药：结构表征极其复杂、杂质控制挑战巨大、合成工艺壁垒高。更关键的是，这三家企业都没有完成III期临床试验，安全性和有效性数据不足。 这个故事提醒我们：从研发到生产，从临床到申报，每一步都是硬骨头。 从单药到联合：乙肝治愈的"正确答案"正在浮出水面 回到Bepirovirsen被拒这件事。 它并不是ASO路线的失败。恰恰相反，B-Well研究证明ASO在降低HBsAg方面确实高效。问题在于，降低HBsAg只是功能性治愈的必要条件，不是充分条件。 北京大学第一医院王贵强教授最近在行业论坛上直言："联合长效干扰素治疗是迈向慢乙肝更广泛人群临床治愈的必由之路，单一治疗方案无法适配复杂多样的乙肝患者病情。"[8] 这句话正在成为行业共识。 GSK自己也在调整策略。Bepirovirsen在日本提交的上市申请中，定位为"未来序贯治疗的基石药物"——不是终点，而是起点。[5] 特宝生物的孙黎说得更直白："免疫激活是决定乙肝能否真正治愈的关键。"为此，特宝生物布局了靶向ALPK1的免疫激动剂ACT560和mRNA治疗性疫苗ACT400，试图通过多靶点协同同时激发体液免疫与细胞免疫。[8] 从追逐单药的"神奇疗效"，到构建联合疗法的系统性方案——这是整个乙肝治愈赛道正在经历的方向性转变。 写在最后 Bepirovirsen的69天反转，与其说是一次失败，不如说是一次"成人礼"。 它让整个行业意识到：乙肝功能性治愈不可能靠一颗"魔法子弹"实现。ASO是强大的降抗原工具，但免疫重建才是治愈的终极答案。两者缺一不可。 中国药企在这场竞赛中并不落后。浩博医药的AHB-137、思合基因的SG12、特宝生物的联合方案——每一条路径都在试图回答同一个问题：如何在清除抗原的同时，唤醒沉睡的免疫系统？ 这场豪赌的结果，将决定8600万中国乙肝感染者的命运。 而真正的"乙肝治愈时代"，需要的不仅是药物层面的突破，还有筛查体系的完善、治疗可及性的提升、支付模式的重构。毕竟，一个连诊断率都只有22%的疾病，谈何治愈？ 乙肝治愈的故事，才刚刚翻开第一章。 参考文献 [1] VCBeat. GSK's Hepatitis B Functional Cure Drug Bepirovirsen Denied First-Time Approval in China. 2026-05-26. [2] GSK plc. B-Clear Study: Phase IIb trial of bepirovirsen in chronic hepatitis B. ClinicalTrials.gov. 2022. [3] GSK plc. B-Well 1 and B-Well 2: Phase III trials (NCT05630807). [4] GSK plc / NEJM. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B. NEJM, 2026-05-28. DOI: 10.1056/NEJMoa2515131 [5] RTTNews. GSK Announces Positive Phase III Results For Bepirovirsen In Chronic Hepatitis B. 2026-01-07. [6] 新浪财经·药融圈. GSK乙肝功能性治愈新药Bepirovirsen中国首次上市申请未获批准. 2026-05-26. [7] 腾讯新闻·21世纪经济报道. GSK与正大天晴达成乙肝新药独家战略合作. 2026-05-11. [8] 特宝生物投资者关系活动记录 / 孙黎董事长在研发日上的发言. 2026年. [9] 中华医学会肝病学分会. 中国慢性乙型肝炎症功能性（临床）治愈临床实践专家共识. 2025年10月. [10] 国家疾控中心. 中国慢性乙型肝炎流行病学调查报告. 2024年. [11] 浩博医药官网 / 医药魔方. AHB-137（ASO）用于慢性乙肝功能性治愈的III期临床进展. 2026年. [12] 思合基因官网 / CDE. SG12注射液临床试验批准通知书. 2026年3月. [13] 弗若斯特沙利文. 中国小核酸药物行业市场研究报告. 2025年. [14] 国家药品监督管理局. 2026年5月25日药品通知件送达信息公示. [15] GSK plc. Bepirovirsen Investor Briefing and Pipeline Update. 2026-Q2. 声明：本公众号内容主要依据公开发表的医学文献、指南/共识、会议报道及医学教材整理，在部分内容的梳理和编辑过程中使用了人工智能工具辅助。文中观点仅代表作者基于现有资料的个人理解，由于医学研究不断更新，相关结论请以原始文献、最新指南/共识为准。本文不构成临床诊疗建议，不能替代医生基于患者临床情况所作出的专业判断。