Lutikizumab

研究总结 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的退行性关节疾病，其发病机制表现为关节软骨进行性退变，同时伴随滑膜炎症以及软骨下骨异常重塑。尽管OA的确切病因具有多因素特点且尚未完全阐明，但慢性低度炎症已被认为是推动疾病进展的重要因素。 这种炎症微环境破坏了关节组织中合成代谢与分解代谢之间的稳态。多种细胞因子和趋化因子构成的复杂网络持续维持这一病理状态，其中白细胞介素-1（IL-1）逐渐被认为是关键介质。 IL-1，尤其是IL-1β，具有强烈的分解代谢作用：一方面促进基质降解酶，如基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解聚素金属蛋白酶（ADAMTS）的表达；另一方面抑制Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖等重要细胞外基质成分的合成。这种双重作用加速软骨破坏，同时削弱软骨修复能力，因此IL-1信号通路成为一个具有吸引力、但临床效果仍受到限制的治疗靶点。 本综述详细讨论IL-1在OA病理生理过程中的核心作用，并解析其关键下游信号通路，包括NF-κB和MAPK通路。此外，本文系统总结并批判性评价了目前以及正在发展的IL-1通路靶向治疗策略，评估其改善疾病进程和缓解症状的潜力。 文章标题：Regulatory Mechanisms of Interleukin-1 and itsTargeted Therapeutic Strategies in Osteoarthritis:An Updated Review 中文标题：白细胞介素-1在骨关节炎中的调控机制及其靶向治疗策略：最新综述   作者：Fengrui Liu，Gaige Wu，Pengcui Li，Yuanyu Zhang，Xiaochun Wei 发表时间：2026年 来源：《Journal of Visualized Experiments》 DOI：10.3791/71378 引言 OA的主要特征包括进行性软骨退变、滑膜炎症以及软骨下骨重塑。 越来越多的证据显示，OA与多种危险因素有关，包括人口学特征、遗传易感性、年龄、肥胖、饮食以及个体免疫因素，同时还与异常的关节应力和损伤密切相关。 目前OA的治疗主要包括药物治疗和物理治疗，其目标是减轻疼痛和僵硬并维持关节功能。然而，现有主流临床治疗，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）和物理治疗，只能缓解临床症状，而不能逆转已经发生的关节软骨病理性损伤；目前也尚无成熟的疾病改善型骨关节炎药物（DMOADs）获准广泛临床应用。因此，对于许多重度OA患者，最终仍需要接受关节置换手术。 既往研究提示，异常机械应力是导致软骨破坏最重要的危险因素。异常机械负荷可诱导软骨细胞发生微损伤，并进一步激活IL-1β介导的炎症级联反应，从而形成OA中“机械损伤—炎症”之间的双向调控环。 近期研究表明，炎症因子在OA病理改变中发挥重要作用，并与滑膜及软骨的进行性破坏密切相关。软骨细胞受到异常刺激后，可大量分泌IL-1和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子，进而刺激包括MMPs在内的水解酶分泌。MMPs能够特异性降解Ⅱ型胶原，导致软骨破坏，并打破软骨细胞合成代谢与分解代谢之间的平衡。 在OA早期，软骨具有积极的自我修复能力。然而，炎症因子可以改变滑膜、软骨和软骨下骨的正常功能，显著削弱其修复能力。最终表现为软骨细胞外基质成分及含水量减少，并引起关节间隙变窄、软骨下骨硬化以及骨赘形成等结构性改变。临床上则表现为疼痛、畸形和明显的活动受限。 尽管进行了大量研究，OA的确切病因和发病机制仍不清楚。普遍认为，炎症细胞因子及其相关信号通路在OA发生和进展中发挥关键作用。最重要的炎症因子包括IL-1、TNF-α和IL-6；此外，IL-15、IL-17、IL-18和IL-21等其他炎症因子也作为继发性炎症介质参与疾病进展。 在体外和体内OA模型中，IL-1均得到了广泛研究。IL-1β具有强烈的分解代谢活性，并具有放大炎症级联反应的能力。它能够在OA早期启动滑膜炎症和软骨退变，并作为上游调节因子诱导多种继发炎症介质释放，因此IL-1被认为是OA机制研究和治疗开发中最具代表性的炎症介质之一。 本综述探讨促炎细胞因子在OA病理生理过程中的作用，重点关注IL-1家族；同时讨论主要炎症信号通路以及抗IL-1治疗的最新进展，为理解OA机制和开发潜在治疗策略提供新的视角。 本综述通过PubMed、Web of Science和Embase数据库进行文献检索，使用的检索词包括“Osteoarthritis”“Interleukin-1”“Chondrocyte”“Inflammatory signaling pathway”和“Anti-IL-1 therapy”。纳入与IL-1介导的OA机制及靶向治疗有关的英文原创研究、系统综述和随机对照试验（RCT），排除病例报告、会议摘要和非英文文献。最初共检索到155篇文献，去重和质量评价后最终筛选出134篇有效参考文献。 既往关于OA中IL-1的综合性综述主要集中于经典信号通路和传统治疗药物。本文进一步弥补以下几个方面的知识空白： 1. 总结2023—2025年发表的抗IL-1药物阴性临床试验结果； 2. 补充NLRP3炎症小体和软骨细胞焦亡的上游调控机制； 3. 提出生物标志物指导的分层个体化治疗策略； 4. 更新基因治疗和生物材料递送系统的最新研究进展。 综述与展望 一 IL-1在OA进展中的作用 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 1. IL-1与OA发生密切相关 大量体外研究表明，IL-1能够诱导与OA软骨中类似的病理改变。体内研究也明确显示，关节腔内注射IL-1后会产生不良作用，而在OA动物模型中，IL-1拮抗剂可以有效减缓软骨基质退变。 临床研究中的OA患者包括非创伤性膝OA患者（平均年龄60岁）以及创伤后膝OA患者（平均年龄56岁）。临床研究提示，OA患者外周血白细胞（PBL）中IL-1β表达升高与疼痛增加、功能下降以及影像学OA进展风险增加有关。 无论体内还是体外研究，都显示IL-1β表达水平与OA病理严重程度及临床疼痛呈正相关。IL-1在OA中的重要生物学功能主要通过两条关键分子通路介导。 二 IL-1家族因子及其受体 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1家族包括：IL-1α、IL-1β、IL-36、IL-37、IL-38、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）。 IL-1α与IL-1β具有不同的生物学特征。IL-1α可稳定表达，并在软骨细胞死亡后释放；而成熟IL-1β只有在炎症小体介导的切割后才获得生物活性。 作为关键促炎介质，IL-1β可结合膜表面的IL-1RI并启动下游信号。IL-1RI广泛表达于正常膝关节组织，并在OA软骨细胞和滑膜成纤维细胞中显著上调。由于IL-1家族细胞因子可诱导强烈炎症反应，因此细胞因子拮抗剂和诱饵受体对抑制IL-1家族信号转导至关重要。 IL-1RII能够结合IL-1β，但不会启动细胞内信号，从而抑制炎症反应。关节细胞分泌的内源性IL-1Ra同样具有强大的抗炎作用。症状性膝OA患者的血浆IL-1Ra水平与影像学损伤程度相关，这反映出疾病进程中促炎介质与抗炎介质之间存在动态平衡。 三 IL-1与软骨合成及分解代谢 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1β和TNF可抑制软骨细胞的合成代谢活性，下调Ⅱ型胶原（Col-II）和聚集蛋白聚糖等关键细胞外基质成分。与此同时，这些细胞因子促进分解代谢，使软骨细胞分泌MMP-1、MMP-3、MMP-13以及ADAMTS-4等关键蛋白水解酶。这种异常表达模式在不同物种中具有一定保守性，并且在人OA滑膜中同样可以观察到。 在猪膝OA模型中，升高的IL-1可增加MMP和一氧化氮（NO）的产生，加速软骨及半月板中Col-II和蛋白聚糖降解，并与组织力学性能下降及影像学疾病进展相关。 总体而言，体内和体外证据均证实：IL-1β和TNF通过增强分解代谢酶释放，同时抑制基质合成，破坏软骨细胞的代谢稳态，从而驱动细胞外基质破坏和重塑。这些发现表明，IL-1和TNF信号是OA软骨退变的重要驱动因素，也凸显了靶向这些信号通路的治疗潜力。 三 IL-1与软骨合成及分解代谢 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1β和TNF可抑制软骨细胞的合成代谢活性，下调Ⅱ型胶原（Col-II）和聚集蛋白聚糖等关键细胞外基质成分。与此同时，这些细胞因子促进分解代谢，使软骨细胞分泌MMP-1、MMP-3、MMP-13以及ADAMTS-4等关键蛋白水解酶。这种异常表达模式在不同物种中具有一定保守性，并且在人OA滑膜中同样可以观察到。 在猪膝OA模型中，升高的IL-1可增加MMP和一氧化氮（NO）的产生，加速软骨及半月板中Col-II和蛋白聚糖降解，并与组织力学性能下降及影像学疾病进展相关。 总体而言，体内和体外证据均证实：IL-1β和TNF通过增强分解代谢酶释放，同时抑制基质合成，破坏软骨细胞的代谢稳态，从而驱动细胞外基质破坏和重塑。这些发现表明，IL-1和TNF信号是OA软骨退变的重要驱动因素，也凸显了靶向这些信号通路的治疗潜力。 四 IL-1、促炎细胞因子和趋化因子 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 炎症介质失衡是OA发病机制的重要特点。IL-1β、TNF-α和IL-6能够启动信号级联反应，上调分解代谢酶和趋化因子，募集炎症细胞，从而加重关节损伤。 IL-1β和TNF主要由软骨细胞、单核细胞和滑膜细胞分泌，并在病变组织中大量增加，从而主导软骨破坏和炎症进展。 IL-1β对软骨稳态具有双重作用。这种矛盾现象主要在C57BL/6小鼠内侧半月板不稳定（DMM）模型中得到观察。低水平的生理性IL-1β有助于维持软骨细胞自噬和抗氧化作用，而过量IL-1β则诱导炎症性退变。完全抑制IL-1可能反而破坏免疫稳态。 OA存在一个恶性循环：软骨降解产物进一步增强促炎细胞因子表达，而这些炎症因子又反过来加速关节结构退变。 IL-1β和TNF可诱导多种趋化因子，例如IL-8、MCP-1/CCL2、CCL5/RANTES和MIP-1α，以及IL-6、IL-17和IL-18等其他细胞因子，从而进一步促进分解代谢。这些细胞因子还可增加PGE2、NO、环氧合酶-2（COX-2）以及可溶性磷脂酶A2等炎症介质。NO和PGE2可通过激活MMP13和ADAMTS-5、抑制抗炎分子IL-1Ra以及促进软骨细胞凋亡，进一步加速细胞外基质降解。此外，IL-1β和TNF能够促进活性氧（ROS）产生，同时下调超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶，从而进一步加剧软骨氧化损伤。损伤软骨细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）还可以激活TLR4，进一步促进IL-1β表达。 因此，IL-1β和TNF通过炎症因子、趋化因子、炎症介质及氧化应激等多种途径，对软骨产生负面调控。 五 NLRP3炎症小体介导的IL-1β成熟及软骨细胞焦亡 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 NLRP3（NOD样受体蛋白3）炎症小体是介导成熟IL-1β产生的经典上游分子复合体。 在OA炎症微环境中，损伤相关分子模式（DAMPs）可以诱导NLRP3炎症小体组装，并激活caspase-1。 活化的caspase-1将无活性的pro-IL-1β切割为具有生物活性的成熟IL-1β，同时切割GSDMD，使其形成细胞膜孔道，从而诱导软骨细胞发生焦亡（pyroptosis）。 焦亡进一步释放细胞内炎症因子，形成关节内不可逆的炎症恶性循环。 此外，老化软骨细胞可出现衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP），持续分泌高水平IL-1β，从而维持老年OA患者的慢性低度炎症。 六 IL-1促进OA进展的关键信号通路 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1β和TNF与受体结合后可激活多条信号通路，并共同介导促炎和分解代谢作用，从而加速OA进展。 主要相关信号通路包括：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路、核因子κB（NF-κB）通路、Wnt通路、 6.1 MAPK信号通路：IL-1β可通过MAPK信号通路诱导分解代谢过程，导致软骨基质降解。MAPK家族主要包括：ERK、JNK、p38 MAPK。这些激酶通过不同机制调控细胞增殖、分化、应激反应及代谢过程。 ERK信号通路：研究显示，IL-1β可以激活MAPK/ERK1通路，通过细胞内Ras-Raf-MEK-ERK级联促进ERK磷酸化和激活。激活后的ERK进一步调控AP-1和c-Fos等转录因子的表达，进而增强MMP表达。其结果包括：MMP3和MMP13表达升高；Col-II和aggrecan表达下降；软骨细胞增殖受到抑制。 除诱导关节软骨分解代谢外，IL-1β还可促进LIF和IL-6等炎症因子分泌，从而进一步放大其分解代谢作用。研究表明，单独沉默ERK1或ERK2均可抑制IL-1β诱导的COX-2和PGE2生成，而联合敲低则可产生协同效应。因此，ERK1和ERK2可能成为OA炎症反应的潜在治疗靶点。此外，PGE2、NO和COX-2也可反过来激活ERK通路，从而形成增强IL-1β效应的正反馈机制。 p38 MAPK信号通路：IL-1β还可通过p38 MAPK通路激活一系列转录因子。p38 MAPK的激活直接促进MMP3和MMP13表达，进而降解胶原和蛋白聚糖等细胞外基质成分。这些作用与ERK通路类似，可被特异性p38抑制剂逆转。p38 MAPK可激活MKK3、p38α-MAPK以及RUNX2相关通路，促进软骨细胞肥大分化并上调分解代谢酶。同时，该通路可增加COX-2和PGE2表达。 此外，p38通路参与GLUT1和GLUT6葡萄糖转运蛋白上调，增强葡萄糖转运，从而影响软骨细胞代谢。IL-1β还可以直接通过激活p38 MAPK信号促进凋亡基因表达，诱导软骨细胞凋亡；或者通过PDK1介导的信号激活p38通路，进一步加重软骨退变。 JNK信号通路：IL-1β通过激活JNK和AP-1诱导软骨细胞去分化，同时通过抑制SOX9基因表达降低Col-II表达。JNK信号通路激活后，ADAMTS-4表达增加。 与ERK和p38不同，JNK-2激活可诱导人软骨中主要聚集蛋白聚糖酶ADAMTS-5表达升高，并通过TRAF6/TAK1/MKK4/JNK2通路介导聚集蛋白聚糖降解。JNK信号激活还可以通过ERK和p38通路增强软骨细胞中IL-6等促炎细胞因子的分解代谢作用。此外，IL-1β通过JNK通路诱导软骨细胞产生血管内皮生长因子（VEGF），进而上调MMP1和MMP3表达。磷酸化JNK信号同样在软骨细胞凋亡调控中发挥重要作用。 MAPK通路总体作用：总体而言，IL-1β通过MAPK信号通路激活ERK、JNK和p38 MAPK，从而增强软骨细胞中分解代谢酶的表达，促进软骨基质中胶原和蛋白聚糖降解。这一过程不仅破坏软骨结构完整性，还进一步推动软骨退变和软骨组织功能丧失。 七 NF-κB信号通路 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1通过调控NF-κB信号通路，在OA的发生和进展中发挥关键作用。 IL-1β与IL-1RI结合后促进MyD88依赖性信号通路激活。其中，IRAK在这一信号复合体中发挥核心作用。IRAK1和IRAK4通过磷酸化激活TRAF6。 TRAF6与其他信号分子共同激活IKK（IκB激酶）复合体。IKK激活后，IκB蛋白——即NF-κB抑制蛋白——被磷酸化并降解。IκB降解后释放NF-κB，使其转位进入细胞核。进入细胞核后，NF-κB与特定DNA序列结合，促进炎症细胞因子和MMP表达。 这些变化会：降解软骨基质；诱导软骨细胞凋亡；进一步减少软骨细胞数量和功能；损害软骨修复能力；最终加重软骨退行性改变。 IL-1β诱导的NF-κB激活还可下调SOX9基因表达，从而抑制Col-II合成。然而，NF-κB信号可能并不直接参与aggrecan降解。NF-κB激活还可促进MMP1、MMP13以及聚集蛋白聚糖酶等的表达和释放。 此外，IL-1β通过NF-κB通路刺激多种趋化因子的产生和释放，募集更多炎症细胞进入关节组织，进一步促进IL-1β分泌，使OA炎症恶性循环更加复杂。 IL-1β还可通过PI3K/AKT/IKKα通路作用于AP-1，诱导IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的合成和分泌。同时，IL-1β可激活PI3K/AKT/NF-κB通路，促进ROS、COX-2、iNOS、PGE2和NO等炎症介质生成。 研究显示，腺病毒介导的NF-κBp65特异性siRNA可显著下调膝关节软骨中的NF-κB激活及NF-κBp65表达，明显抑制IL-1β的促炎作用，并延缓大鼠OA模型疾病进展。 八 Wnt信号通路 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 Wnt/β-catenin信号是OA病理过程的重要参与者，在软骨细胞合成代谢与分解代谢失衡中具有关键作用，也是当前研究的重要治疗靶点。 在软骨退变过程中，IL-1β可激活Wnt/β-catenin信号通路，促进成骨细胞和软骨细胞异常增殖，加剧软骨基质降解。Wnt/β-catenin通路的激活还可能促进IL-1β分泌，从而形成正反馈环路，进一步增强局部炎症。 近期研究表明，IL-1β可上调软骨细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，促进NO释放；NO进一步激活Wnt信号通路，刺激软骨细胞中MMP和ADAMTS蛋白酶的表达及释放。这一过程增强IL-1β诱导的基质降解。 在OA小鼠模型和人OA软骨中，Wnt诱导信号蛋白1（WISP-1）表达升高，刺激巨噬细胞和软骨细胞分泌多种MMP和聚集蛋白聚糖酶，导致关节软骨基质破坏。这可能参与年龄相关性关节软骨基质重塑和退变的机制。 IL-1β还可以通过激活NF-κB和MAPK等炎症通路间接调控Wnt信号。 研究显示，IL-1β可以上调Wnt-5A表达，并通过JNK通路诱导多种MMP基因表达，同时抑制Col-II表达。 值得注意的是，Wnt-11在IL-1β刺激下表现出相反作用，可通过蛋白激酶C（PKC）通路上调Col-II表达。 Wnt信号拮抗剂，如Frizzled相关蛋白（FRP）和Dkk-1，其水平与老年女性髋关节骨关节炎（RHOA）的进展有关。较高的FRP水平可降低RHOA风险，而血清Dkk-1水平升高则与RHOA进展减慢相关。 这些发现提示，Wnt信号通路可能并非仅仅发挥单纯的分解代谢作用，而是在OA进展中具有更加复杂的调控功能。 九 IL-1相关信号通路综合总结 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 MAPK、NF-κB和Wnt三条核心信号通路在IL-1介导的OA进展过程中存在显著的交叉调控。其中：MAPK家族主要调控分解代谢酶分泌以及软骨细胞去分化；NF-κB作为中心炎症转录因子，负责放大炎症级联反应；Wnt通路则推动异常骨重塑和软骨肥大。 三条通路共同促进关节退变，没有任何单一通路能够完全独立发挥作用。 十 目前OA抗IL-1治疗的研究现状 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 目前体外细胞研究和OA动物模型研究提示，阻断IL-1和TNF信号通路可能延缓OA软骨退变，并具有潜在的临床意义。 在临床研究方面，OA抗细胞因子治疗已经取得一定进展。 IL-1是OA治疗中的重要靶点。现有靶向IL-1的策略主要包括： 1. IL-1抑制剂：通过抑制IL-1的合成和生物活性发挥抗炎作用； 2. IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）：与IL-1受体结合并阻断其活性； 3. IL-1抗体：通过免疫球蛋白中和IL-1α和/或IL-1β亚型。 十一 IL-1抑制剂 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 缓解症状的慢作用骨关节炎药物（SYSADOA）主要用于OA的非急性期治疗，包括双醋瑞因（Diacerein）、氨基葡萄糖和硫酸软骨素（CS）。 SYSADOA推荐用于OA长期治疗，可单独使用，也可与NSAIDs联合，其中双醋瑞因相关临床研究最多。 双醋瑞因是一种蒽醌类衍生物，也被称作疾病改善型骨关节炎药物（DMOAD）或软骨保护剂。其主要作用机制是抑制IL-1β生成及相关信号通路激活，从而发挥抗分解代谢作用。常规口服剂量为50 mg，每日2次，持续24周。研究显示，双醋瑞因对膝OA和髋OA患者具有疗效，可缓解疼痛并改善功能，其效果与塞来昔布等NSAIDs相当。 双醋瑞因联合塞来昔布同样显示出较好的安全性和疗效，能够在OA早期减轻关节僵硬并改善身体功能。因此，联合治疗可能具有早期OA治疗潜力。 然而，一项近期多中心、双盲、安慰剂对照随机对照试验显示，对于MRI证实存在积液-滑膜炎的OA患者，双醋瑞因50 mg、每日2次、连续24周并未显著改善疼痛；其胃肠道不良反应发生率显著高于安慰剂组（41.7% vs 25.4%）。因此，双醋瑞因更适合轻度、无关节积液的早期OA，而不适用于炎症性渗出型OA。 研究还发现，患者通常在接受双醋瑞因治疗约4周后开始出现疼痛缓解，并且停药后数月疗效仍可持续，提示其起效较慢但作用持续时间较长，具有一定的“携带效应”（carry-over effect）。 此外，与NSAIDs相比，双醋瑞因不干扰前列腺素合成，因此安全性更高。虽然双醋瑞因可能引起轻至中度不良反应，但总体耐受性和安全性较好，因此可以作为轻度、非炎症性早期OA患者的条件性替代治疗方案。 十二 IL-1Ra 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 IL-1抑制剂的临床研发已经取得明显进展。 Orthokin是一种通过全血与CrSO₄包被玻璃珠孵育获得的产品，可增强IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）及其他抗炎细胞因子的合成。 给药方式为关节腔内注射，单次剂量2 mL，每周2次，连续3周。在膝OA患者中，与安慰剂相比，Orthokin治疗显著改善症状和功能评分，包括膝关节损伤及骨关节炎结局评分（KOOS），值得进一步研究其作为软骨保护治疗的潜力。 自体条件血清（ACS）含有包括IL-1Ra在内的内源性抗炎因子，也显示出治疗OA的疗效。与透明质酸或生理盐水相比，关节腔内注射ACS可以显著减轻症状并改善生活质量，其安全性与生理盐水相当。 类似地，自体IL-1Ra血液制品（AILBPs）被证明是一种安全、耐受性良好的关节腔内治疗，可以有效改善轻至中度OA疼痛。 然而，血液来源制品存在固有局限，包括患者群体异质性较高、产品纯度不稳定，以及临床试验样本量较小，这些因素限制了其大规模临床推广。 并非所有靶向IL-1的治疗都能将临床前研究中的积极结果成功转化到临床。在一项随机对照试验中，IL-1Ra Anakinra虽然耐受性良好，但与安慰剂相比，并未显著改善西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分。 同样，靶向IL-1受体I型的单克隆抗体AMG 108与安慰剂相比，在WOMAC疼痛评分方面改善程度更大，但未达到统计学显著性。这可能与研究人群中基线疼痛较高的患者比例较低有关。AMG 108耐受性良好，并显著降低中性粒细胞计数，因此仍具有进一步临床研究的潜力。 十三 IL-1抗体 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 Lutikizumab是一种新型人源双特异性可变结构域免疫球蛋白（DVD-Ig），能够同时结合并抑制IL-1α和IL-1β，旨在减轻OA患者的疼痛和功能障碍。 既往研究显示，接受100 mg Lutikizumab治疗16周后，患者WOMAC疼痛评分显著改善。然而，在后续评价中，所有治疗组WOMAC评分均下降，Lutikizumab组与安慰剂组之间未见显著差异。此外，在终点时比较滑膜炎及其他症状，Lutikizumab组和安慰剂组之间同样没有显著差异。更重要的是，Lutikizumab组不良事件发生率明显高于安慰剂组，包括注射部位反应、中性粒细胞减少以及停药等。这些结果表明，Lutikizumab可能在一定程度上改善OA患者疼痛症状，但其安全性问题仍值得关注。 因此，Lutikizumab用于OA治疗仍需要进一步研究。 ABT-981的结构和作用机制与Lutikizumab非常相似。 研究显示，ABT-981能够降低中性粒细胞计数、血清IL-1α/β水平、C反应蛋白（CRP）和MMP浓度。与安慰剂相比，ABT-981最常见的不良反应包括腹泻、头痛和注射部位红斑，未报告严重不良事件。这些结果提示，该药具有较好的安全性和耐受性，对于炎症驱动型OA患者而言，可能是一种更有潜力的治疗选择。此外，接受Canakinumab（靶向IL-1的单克隆抗体）治疗的患者，全膝或全髋关节置换手术发生率显著下降。 Canakinumab治疗后心血管事件发生率同样下降，其中高敏C反应蛋白（hs-CRP）和IL-6下降幅度最大的患者获益最明显。 这提示Canakinumab可能尤其适合同时存在OA和心血管疾病的患者。 十四 抗IL-1基因治疗 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 基因治疗是一种用于OA的新兴高级治疗方式。 Genascence公司开发了GNSC-001，这是一种编码IL-1Ra的关节腔内持续释放基因载体，可以在关节腔内持续分泌抗炎因子超过6个月。 Pacira Biosciences则设计了包裹IL-1Ra质粒的脂质纳米颗粒载体，从而提高软骨细胞转染效率。 十五 生物标志物指导的抗IL-1个体化治疗 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 滑液中的IL-1β、IL-1Ra和MMP-3是OA患者的重要炎症生物标志物。 滑液IL-1β浓度较高的患者可被定义为炎症型OA表型，这一人群对抗IL-1治疗更加敏感。通过生物标志物指导患者筛选，可以有效提高临床疗效并降低用药错误风险。 十六 联合治疗与合成代谢协同策略 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 由于OA具有复杂的细胞因子网络，单纯阻断IL-1难以获得理想的治疗效果。将抗IL-1药物与合成代谢因子，如硫酸软骨素联合，可以同时抑制炎症并促进软骨基质合成，从而显著优化治疗效果。新型结构改善型分子，例如MIVD118和SPR719，也显示出与抗IL-1治疗的协同作用。 十七 临床转化障碍与未来展望 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 17.1 临床转化挑战 尽管抗IL-1药物在临床前研究中表现出良好的软骨保护作用，但其向临床转化仍存在三个核心障碍：第一，OA具有明显的疾病异质性。早期和晚期OA之间的炎症活性存在显著差异。第二，细胞因子蛋白半衰期短，且需要较高治疗浓度。这限制了药物在关节局部的有效富集。第三，单一靶点治疗无法打破炎症细胞因子之间的交叉调控环路。 17.2 生物材料递送前景 为了克服抗IL-1分子半衰期短的问题，目前已经开发出多种生物材料载体，包括：水凝胶微球；脂质纳米颗粒。这些缓释型生物材料可以延长药物作用时间，减少关节腔内注射频率，并为抗IL-1治疗提供新的递送策略。 十八 结论 综合现有证据，绝育术对犬前十字韧带病发病风险的影响提醒我们，绝育绝不应作为一项标准化的“流水线”程序。在临床实践中，兽医与宠主需要理性权衡绝育的获益与潜在风险：一方面，绝育在预防母犬子宫蓄脓、降低乳腺肿瘤发生率以及消除公犬睾丸肿瘤方面具有确凿的临床价值；另一方面，早龄绝育确实会增加大型犬前十字韧带病等骨科疾病的发生概率。因此，临床决策应摒弃传统“一刀切”的早龄绝育模式，转向基于品种、体型、生活环境及个体健康状况的个性化评估。对于大型犬及前十字韧带病高发品种，将绝育时间推迟至骨骼发育成熟后（通常为 12~18 个月龄）是兼顾生殖系统与骨科健康的务实选择。同时，对于已完成绝育的犬只，严格的体重控制（维持理想 BCS 评分）与后肢肌肉力量维持，将是降低前十字韧带病发生率最为关键且可控的临床防护屏障。 炎症细胞因子，尤其是IL-1和TNF，是OA发病机制中公认的重要驱动因素，可介导软骨、滑膜和骨组织的退变。 作为主要介质之一，IL-1β通过IL-1RI激活NF-κB和MAPK通路，上调分解代谢酶和促炎因子表达，破坏关节稳态，并促进疼痛和结构性退变。 虽然抗IL-1治疗具有明确的症状改善作用，而且与传统NSAIDs相比具有较低的胃肠道毒性，但其也存在独特的不良反应，例如中性粒细胞减少和注射部位刺激，因此并不存在绝对的安全性优势。 抗IL-1治疗无法明确改变OA疾病进程，进一步说明OA是由复杂的细胞因子网络而非单一因子驱动的疾病。这也揭示了单药治疗的根本局限，即IL-1只是更广泛病理级联反应中的一个参与因素。 因此，虽然选择性抑制IL-1可以改善症状，但似乎不足以完全抑制整合性的炎症和分解代谢反应。 对于IL-1β高表达的早期OA患者，抗IL-1治疗可能更适合；而对于以骨增生为主要特征的晚期OA，单一抗IL-1治疗的反应较差。 未来研究应重点阐明IL-1与其他细胞因子（如TNF、IL-6）以及免疫效应细胞之间的协同作用，尤其需要考虑不同OA表型之间的差异，以实现个体化治疗。 生物标志物指导的分层治疗是OA个体化治疗的核心方向。 未来治疗突破可能来自：针对多条通路的联合生物制剂，例如同时抑制IL-1与TNF或IL-6；开发新的多靶点药物；优化IL-1通路靶向治疗；通过更加严格的临床验证，实现真正的疾病改善。 图1：IL-1与OA发生的密切关系 关节腔内炎症微环境的示意图。促炎介质，包括IL-1，在关节腔内聚集并诱导软骨损伤。 图2：IL-1参与OA进展的关键信号通路 IL-1β与受体结合后，募集髓样分化因子88（MyD88）并激活TNF受体相关因子6（TRAF6），TRAF6作为中心枢纽启动下游信号。 随后级联反应分支激活：MAPK通路，包括ERK、JNK和p38；NF-κB通路，促进AP-1及NF-κB核转位；Wnt信号通路，其中Wnt3a/Wnt5a与Frizzled受体相互作用，调节GSK-3β和β-catenin积累。 这些相互汇聚的信号通路促进MMPs、COX-2、TNF-α和IL-6等基因转录上调。最终，这些分子改变诱导细胞外基质降解、细胞凋亡和炎症，并促使软骨细胞由健康表型向炎症表型转变。 图3：OA抗IL-1治疗的当前策略 靶向IL-1信号轴的三类主要治疗模式： IL-1抑制剂：如双醋瑞因等药物，通过抑制关节微环境中IL-1β的产生、成熟或生物活性，降低其下游分解代谢和炎症信号。 IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）：IL-1Ra竞争性结合膜表面Ⅰ型IL-1受体（IL-1RI），阻断IL-1β与受体结合，从而阻止后续细胞内信号转导。 IL-1抗体：单克隆抗体或双特异性抗体直接中和并隔离循环中的IL-1细胞因子，包括IL-1α和IL-1β，使其无法与细胞表面受体结合并启动炎症级联反应。 表1：OA抗IL-1治疗临床试验总结 总结 骨关节炎（OA）并非单纯由机械磨损造成的退行性疾病，而是涉及软骨、滑膜和软骨下骨的复杂全关节病理过程，其中慢性低度炎症发挥重要作用。白细胞介素-1（IL-1），尤其是IL-1β，是连接组织损伤与炎症放大的关键介质。研究表明，机械应力和组织损伤可通过DAMPs/TLR4等机制激活NLRP3炎症小体，促进caspase-1介导的IL-1β成熟与释放，并通过IL-1RI进一步激活NF-κB、MAPK及Wnt等信号通路，诱导MMPs、ADAMTS、COX-2、NO和ROS等分解代谢及炎症介质升高，同时抑制Ⅱ型胶原和aggrecan合成，最终加速软骨基质降解。尽管双醋瑞因、IL-1Ra、Lutikizumab、ABT-981及基因治疗等策略在机制研究和部分临床研究中展现出一定潜力，但总体疗效仍存在局限，提示OA并非由单一细胞因子驱动。未来抗IL-1治疗的发展方向将从单靶点阻断逐步转向基于炎症表型和生物标志物的患者分层，并结合多靶点联合治疗及局部缓释递送，以提高治疗的精准性和疾病修饰潜力。 END

核心摘要：骨关节炎（Osteoarthritis, OA）影响全球超5亿人口，是第四大致残原因，却至今没有能够逆转疾病进程的药物。2023年2月，南方科技大学肖国芝团队在信号转导领域顶级期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT，IF≈39）发表重磅综述，系统拆解了OA从流行病学到致病信号通路的完整图景：Wnt/β-catenin、NF-κB、AMPK、mTOR、HIFs、黏着斑、TGFβ/BMP、FGF八大通路如何协同失控，MMPs、ADAMTS、PRG4等分子如何执行软骨破坏，以及Lorecivivint、Sprifermin、二甲双胍等疾病修饰性骨关节炎药物（DMOAD）的临床进展。本文以这篇被引900余次的综述为主线，结合最新临床数据，为科研与产业读者绘制一张"从机制到靶点、从靶点到药物"的完整路线图。  5.3亿 2019年全球OA患者数（GBD 2019） 1.33亿 中国OA患者数（全球第一，占世界1/4） 4600亿美元 美国年OA相关医疗费用（2019年） 引言：一场关于"磨损"的认知革命 在绝大多数人的认知里，骨关节炎是"骨头磨坏了"——像一台用久了的机器，零件磨损、关节报废，最后只能换一个人工关节。这个朴素的理解支撑了OA治疗几十年的基本逻辑：疼了吃止痛药，磨狠了打玻璃酸钠，彻底坏了就换关节。 然而，2023年发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的这篇重磅综述，开篇就颠覆了这个认知：OA不再是单纯的"机械磨损性疾病"，而是一个由滑膜关节内所有组织——软骨、软骨下骨、滑膜、韧带、脂肪垫——共同参与的"慢性全关节疾病"，其源头是滑膜关节组织的生化和细胞改变。 这个认知转变的意义是革命性的：如果OA是一种由异常信号通路驱动的"分子疾病"，那么它就存在被"靶向阻断"的可能——这正是疾病修饰性骨关节炎药物（Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs, DMOAD）研发的底层逻辑，也是全球制药巨头投入数百亿美元追逐的圣杯。 这篇综述由南方科技大学医学院肖国芝教授团队（共同一作姚青、吴晓豪、陶楚、龚玮媛等）与华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科合作完成，系统整合了532篇参考文献，从流行病学、发病机制、信号通路到临床试验进行了全链条梳理。自2023年2月发表以来，已被引用900余次，成为OA机制研究领域公认的"必读文献"。本文将以这篇综述为骨架，结合2024-2026年最新临床进展，为读者呈现一条从"致病通路"通向"治疗靶点"的完整路径。 一、流行病学：一份越来越沉重的"疾病账单" 理解OA的严重性，先从数字说起。 1. 全球患病率：每14个人里就有1个 全球疾病负担研究（GBD）的数据显示，2017年全球OA患者约3亿例，到2019年已激增至5.3亿例，两年间增加近80%。年龄标化患病率从1990年的6173.38/10万上升至2019年的6348.25/10万——这不是简单的"人口老龄化"可以解释的，其背后是肥胖流行、久坐生活方式和关节损伤增加等多重因素叠加。 OA存在显著的性别与年龄差异：2019年全球女性患者（3.174亿）明显多于男性（2.104亿），绝经后女性尤其高发；患病率在60-64岁达到峰值。从地区分布看，东亚是全球负担最重的区域（1.373亿例），其次是南亚（7560万例）和西欧（5700万例）。 中国视角：中国是全球OA患者最多的国家——2019年达1.3281亿例，1990至2019年增幅高达156.58%。国内各关节患病率排序：腰椎OA（25.03%）> 膝OA（21.51%）> 颈椎OA（20.46%）；2018年症状性膝OA患病率约17%（男性12.3%，女性22.2%），农村高于城市。膝OA十年平均发病率达25.2/1000人年——意味着每年每1000名中国成年人中，就有25人新发膝OA。 发病率维度：2017年全球新发OA约1490万例，年龄标化发病率（ASIR）为181.2/10万人年，较1990年上升8.2%。女性在手、足、膝OA的发病率更高，男性则在肩、颈椎OA占优；发病率峰值出现在55-59岁。 2. 疾病负担：不仅是疼痛，更是财政黑洞 OA是全球第四大致残原因。伤残损失健康生命年（YLDs）从2017年的约960万激增至2019年的1890万。经济层面，以美国为例：2019年OA相关全因医疗费用高达约4600亿美元；OA患者的人均年医疗总费用是非OA人群的4倍（14,521美元 vs 3,629美元）。这还不包括生产力损失等间接成本。 更严峻的现实是：全球关节置换手术以每年约10%的速度增长，其中95%用于OA患者。而人工关节的寿命只有15-20年，年轻患者往往面临"二次置换"的困境。换言之，用"换关节"作为OA的终极方案，无论从临床还是经济学角度都难以为继——这正是DMOAD药物研发的迫切性所在。 3. 危险因素：可防可控的"前半程" 综述系统梳理了五大危险因素，其中多数是可干预的： 年龄 最显著风险细胞衰老+SASP线粒体氧化应激 性别 女性易感绝经后激素骤降软骨更薄 肥胖 机械负荷+脂肪因子抵抗素/瘦素/脂联素TNF-α/IL-1/IL-6 创伤 创伤性OA占12-42%创伤关节风险×5高强度运动 遗传 GWAS 82万人100个SNVs77个效应基因 肥胖尤其值得关注——它不仅是"压坏"关节的机械因素，更是"毒化"关节的代谢因素：脂肪组织释放的抵抗素、内脂素、瘦素、脂联素等"脂肪因子"以及TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子可直接进入关节，激活炎症通路。这也解释了为何减重是OA治疗中证据等级最高的基础干预之一。 遗传方面，基于超82万人的GWAS荟萃分析在11种OA亚型中确定了约100个独立相关的单核苷酸变异（SNVs）和77个潜在效应基因——这些位点正成为"精准OA"分层研究的起点。 值得注意的是，综述明确指出OA的患病率增长超出了人口老龄化可解释的范围——美国膝OA患病率自1950年代以来增加了2.1倍。这意味着我们面对的不是一个"老化宿命"，而是一个可干预、可预防的公共卫生问题。 二、全关节疾病：软骨不是唯一的主角 如果只用一个词概括这篇综述的机制内核，那就是"全关节（whole-joint）"。OA的病理改变横跨滑膜关节的每一个组织，且各组织之间存在恶性循环的"对话"。 1. 关节软骨：战场中央 软骨细胞是关节软骨中唯一的细胞类型，它们的生死状态决定了软骨的命运。综述指出，OA软骨中细胞死亡显著增加，且死亡方式呈现"四重奏"：凋亡（最早被研究的经典死亡方式）、自噬（早期促存活、晚期促死亡的双面角色）、铁死亡（铁依赖性脂质过氧化驱动的坏死）和焦亡（由促炎因子触发的炎症性死亡）。四种死亡方式相互交织，共同加速软骨细胞耗竭。 与此同时，存活下来的软骨细胞发生了"身份迷失"——异常肥大分化。正常状态下，软骨细胞维持静息表型，合成II型胶原和蛋白聚糖；而在OA中，它们被重新编程为"肥大样"表型，开始表达X型胶原（COL10A1）、MMP13等分解基因——这是OA发生发展的关键事件，也是后面将要详述的RUNX2转录因子的"杰作"。 2. 软骨下骨：从"骨质疏松"到"骨硬化"的两段式剧本 软骨下骨是软骨的"地基"，其病变呈现明确的时间相性：早期OA以骨重塑增加、骨密度降低、骨矿化减少为特征，骨孔隙率和血管侵入增加——此时软骨下骨变得"脆弱"；晚期OA则骨重塑减少、骨密度增加，软骨下骨逐渐硬化。这种"先松后硬"的演变，导致软骨承受的应力环境持续恶化，形成"地基沉降压坏路面"的正反馈。 3. 滑膜：低度炎症的"点火装置" 超过50%的OA患者在疾病早期和晚期均可检测到低度滑膜炎症。早期表现为滑膜衬里肥大增生、血管生成增加、低度炎症和纤维化；晚期则可见高水平巨噬细胞浸润的滑膜炎。滑膜炎症不仅是"旁观者"，它分泌的IL-1β、TNF-α等炎症因子直接驱动软骨分解代谢——这解释了为何针对炎症通路的药物（如IL-1抑制剂）在OA治疗中备受关注。 此外，韧带与肌腱的不稳定、髌下脂肪垫（IPFP）的异常，也作为全关节病变的一部分被综述纳入讨论。关节，从来不是一块孤立的软骨。 机制主线总结：OA的全关节病理可概括为一条因果链——细胞应激（衰老/肥胖/创伤/机械应力）→ 信号通路失控（Wnt、NF-κB、mTOR等激活，AMPK、HIF-1α失活）→ 软骨细胞肥大分化与死亡（凋亡/焦亡/铁死亡）→ 分解代谢酶释放（MMPs、ADAMTS）→ 软骨基质降解与软骨下骨重塑 → 全关节功能障碍。理解这条链条上的每一个"开关"，就是理解OA治疗靶点的全部。 三、六大致病信号通路 如果说OA是一首走向"崩坏"的交响乐，那么信号通路就是琴键。健康状态下，各通路协同奏响"合成代谢"的旋律；OA状态下，部分琴键被过度按下（Wnt、NF-κB、mTOR、HIF-2α），部分琴键被松开（AMPK、HIF-1α），乐章彻底走调。综述的核心贡献，就在于为每条通路标注了它在OA中的"音准"与"调音"方式。 1. Wnt/β-catenin：平衡的艺术 Wnt通路是OA机制研究中最"拧巴"的一条通路：适度激活对维持健康软骨必不可少，过度激活则直接推动OA进展。 在OA软骨细胞中，β-catenin显著上调，激活经典Wnt通路，促进软骨破坏。动物实验提供了铁证：利用Col2a1-CreERT2系统在成年小鼠软骨细胞中诱导性激活β-catenin，可导致膝关节、髋关节和颞下颌关节出现严重的软骨破坏和OA样表型。机制层面，Wnt靶基因WISP-1在OA滑膜和软骨中高表达，可独立于IL-1诱导MMPs和聚集蛋白聚糖酶的产生，直接降解软骨基质。 但"一刀切"抑制Wnt同样危险：Wnt16被发现具有保护作用，其缺失导致小鼠DMM手术后软骨降解更严重；抑制β-catenin活性的ICAT同样导致软骨降解。这说明Wnt通路像一根琴弦——松了没声音，紧了会断。治疗策略必须追求"精细调音"而非"暴力静音"。 正是基于这一逻辑，Lorecivivint（SM04690）成为全球首个进入临床试验的Wnt通路抑制剂：它通过抑制CLK2和DYRK1A激酶来失活β-catenin通路，同时兼具抗炎与促软骨合成代谢作用。该药已于2015年启动I期临床，2022年11月进入III期（NCT05603754），是目前距离上市最近的DMOAD候选药物之一。此外，小分子抑制剂XAV-939、C113在动物模型中经关节腔注射可减轻OA表型，为临床转化储备了弹药。 2. NF-κB：炎症风暴的中心 如果说Wnt通路是OA的"推手"，NF-κB就是OA炎症的"发动机"。它可被TNF-α、IL-1β等促炎因子、纤维连接蛋白片段以及机械应力激活，一旦启动便展开"集团作战"：诱导MMPs（MMP1/2/3/7/8/9/13）和ADAMTS4/5等降解酶大量分泌；促进PGE2、NO、COX2等炎症介质合成；还能激活下游转录因子HIF-2α、RUNX2，进一步放大分解代谢——构成一个自我强化的炎症闭环。 临床上，靶向NF-κB上游炎症因子的尝试经历了不少波折：TNF抑制剂（阿达木单抗、依那西普）在手OA临床试验中未能改善疼痛；IL-1抑制剂（AMG108、ABT-981）也以阴性结果告终。但希望的信号来自"意外发现"：IL-1β单抗Canakinumab在心血管疾病试验中意外降低了受试者的关节置换率，目前其膝OA关节腔内注射方案已进入II期临床（NCT04814368）——"老药新用"的思路正在被重新激活。 NF-κB还与Hippo-YAP通路存在交互，提示未来联合靶向策略的空间。对产业界的启示是：单靶点抗炎在OA中可能不够，炎症与分解代谢的"双保险"抑制或许是更优解。 3. AMPK：能量代谢的守护者（保护性通路） AMPK是细胞能量感受器，在OA中扮演"守护者"角色。综述指出，OA软骨细胞中AMPKα的T172位点磷酸化显著减少，活性下降，进而引发连锁反应：线粒体功能障碍、ROS过量产生、自噬受抑（ULK1活性降低）、NF-κB炎症通路增强——能量代谢危机直接转化为炎症与分解代谢。 这个发现带来一个极具产业价值的机会：二甲双胍，这个年销售额曾达百亿美元的经典降糖药，作为AMPK激活剂，正被综述列为"最有前景的OA候选药物"之一。动物实验显示二甲双胍可通过AMPK通路抑制炎症、调节自噬、减轻氧化应激并缓解疼痛；回顾性临床研究也提示其对肥胖OA患者的长期膝关节预后有益。若前瞻性试验证实其效果，"老药新用"将大幅降低DMOAD的研发成本与周期。此外，AICAR、A-769662等AMPK激动剂在实验中同样显示软骨保护作用。 4. mTOR：自噬的闸门（致病性通路） 与AMPK相对的是mTOR——在OA软骨中活性上调的"致病琴键"。mTORC1激活促进软骨细胞肥大分化、抑制自噬；软骨特异性敲除mTOR可保护小鼠免受DMM诱导的OA；软骨下骨中的mTORC1激活则促进骨硬化和CXCL12分泌，加剧病变。AMPK与mTOR这对"油门与刹车"，共同把守着自噬这一细胞自我修复机制。 治疗层面，经典mTORC1抑制剂雷帕霉素在动物模型中通过激活自噬显著减轻OA严重程度，早期关节腔内注射被认为是潜在策略。值得一提的是，二甲双胍与雷帕霉素分别从"激活AMPK"和"抑制mTOR"两个方向殊途同归——都指向恢复自噬、抑制肥大分化。 5. HIF-1α与HIF-2α：一对"双胞胎"的博弈 低氧诱导因子（HIF）家族在OA中的角色堪称"一体两面"：HIF-1α是保护者，HIF-2α是破坏者。 HIF-1α在正常软骨中通过抑制Wnt信号和MMP13表达维持软骨完整性，在OA早期下调、晚期反而上调；它还能通过促进线粒体自噬减轻细胞凋亡。而HIF-2α在OA软骨中显著上调，直接诱导Runx2和分解代谢基因（MMP1/3/13、ADAMTS4、NOS2）表达，是软骨破坏的直接"推手"——HIF-2α杂合敲除小鼠对OA表现出抵抗性。 这一"双胞胎"结构给药物研发出了道难题：PHD2抑制剂（如TM6008）虽可激活HIF通路，但会同时放大HIF-1α的有益作用和HIF-2α的有害作用，是典型的"双刃剑"。综述因此提出联合策略——PHD2抑制剂与特异性HIF-2α抑制剂联用，或者使用白藜芦醇、YC-1等可间接抑制HIF-2α的化合物，在小鼠模型中已证实可阻止OA进展。 6. 黏着斑通路与Kindlin-2：机械应力的"传感器" 关节是全身承受机械负荷最重的器官，而细胞感知机械应力的核心装置就是黏着斑（focal adhesion）。综述特别关注黏着斑蛋白Kindlin-2——它在健康成年关节软骨细胞中高表达，而在OA软骨细胞中显著缺失。Kindlin-2的缺失通过激活Stat3磷酸化并上调转录因子Runx2，促进软骨细胞肥大和分解代谢。 这条通路的价值在于它把"力学"与"生化"连接起来：异常负荷→黏着斑信号异常→Runx2上调→分解代谢。这也解释了为何"运动处方"与"减重"能在机制层面延缓OA——它们直接作用于这条通路的输入端。对于新药研发，Kindlin-2及其下游Stat3-Runx2轴是尚待开发的处女地。 7. TGFβ/BMP与FGF：修复与破坏的"阴阳" TGF-β超家族与FGF家族在关节稳态中扮演"双面胶"角色，其效应的方向高度依赖受体选择与病理环境。 生理状态下，TGF-β通过Smad2/3通路维持软骨稳态、促进II型胶原与蛋白聚糖合成；但在OA的异常环境中，TGF-β信号发生"偏移"，与Wnt等通路交叉对话，反而参与软骨下骨异常重塑与骨赘形成。BMP家族（如BMP-2/7）既有促软骨形成潜力，也可能参与异常骨化——浓度与时机决定一切。这一复杂性提示：TGF-β/BMP轴上的药物开发必须精准控制信号方向，TGF-β I型受体（ALK5）抑制剂等策略正处于临床前探索阶段。 FGF家族中，FGF2通常被认为是分解代谢因子，而FGF18则是目前最受瞩目的合成代谢因子——它通过FGFR3受体刺激软骨细胞增殖与基质合成。其重组蛋白Sprifermin已成为DMOAD领域全球进展最快的候选药物之一（详见后文临床章节），其IIb期FORWARD试验数据为"软骨再生"提供了迄今最强的证据。 8. RUNX2：肥大分化的"总开关" 如果说各条通路是"指挥系统"，RUNX2就是它们的共同"执行终端"。这个转录因子是软骨细胞肥大分化的关键驱动者，在OA中表达上调，直接诱导MMP13、ADAMTS5等分解酶和COL10A1肥大标志物的表达。 更关键的是，RUNX2是多个致病通路的汇聚点：NF-κB激活它，HIF-2α直接诱导它，Kindlin-2缺失也通过Stat3上调它。这意味着无论上游哪条通路失控，最终都汇聚到RUNX2介导的肥大分化与基质降解。从药物研发角度，直接靶向RUNX2（或阻断其与共激活因子的互作）有望实现"一石多鸟"——当然，这也要求极高的特异性，以避免干扰正常的成骨分化。 四、破坏与润滑：软骨基质降解的"最后执行者" 信号通路的失控最终要落实到"拆房子"的分子上。综述用专门篇幅梳理了软骨基质降解的三大分子家族： MMPs（基质金属蛋白酶）：MMP1/2/3/7/8/9/13等是降解II型胶原和蛋白聚糖的主力，其中MMP13被认为是"罪魁祸首"——它特异性地切割II型胶原的三螺旋结构，是软骨破坏的标志性事件。MMP表达受NF-κB、Wnt等通路调控，是上述信号通路的"执行爪牙"。 ADAMTS/ADAMs（聚蛋白聚糖酶）：ADAMTS4和ADAMTS5是降解聚集蛋白聚糖（aggrecan）的主要酶类，在OA早期即发挥作用——聚蛋白聚糖是软骨弹性和抗压性能的来源，它的丢失是OA最早期的分子事件之一。ADAMTS5敲除小鼠可抵抗OA诱导，使其成为重要靶点，但广谱MMP抑制剂此前因肌肉骨骼毒性等副作用在临床试验中折戟，提示靶点选择性至关重要。 PRG4（润滑素/Lubricin）：与"拆房子"的酶相对，PRG4是"保护膜"——由关节软骨表层细胞和滑膜细胞分泌的润滑糖蛋白，维持关节表面低摩擦并保护软骨。综述提到Wnt16缺失小鼠在DMM术后软骨降解加重，同时伴随润滑素表达减少，揭示了"Wnt16-润滑素"轴对关节表面的保护作用。PRG4的丢失与OA进展相关，补充重组润滑素或促进其内源表达，是软骨保护的潜在策略。 这三类分子的"攻守失衡"——MMPs/ADAMTS的进攻增强，PRG4的防守减弱——是软骨基质降解的直接原因，也是所有上游通路干预的最终落点。 五、临床治疗现状：从"对症"到"对因"的艰难跨越 综述直言不讳地指出："长期以来，OA的临床治疗聚焦于改善疼痛症状，而非减缓疾病进展。"这正是OA药物研发困境的根源——全球尚无一款获批的DMOAD。 1. 现有治疗体系的"天花板" 当前临床治疗可归纳为四个层级：基础干预（减重、运动、理疗）→ 口服药物（对乙酰氨基酚、NSAIDs）→ 关节腔注射（糖皮质激素、透明质酸）→ 终末期手术（关节置换）。这些手段的共同局限是只止痛、不修软骨：NSAIDs长期使用有心肾与消化道风险；糖皮质激素关节腔注射短期有效但可能加速软骨退变；透明质酸粘弹补充存在争议；而关节置换以每年10%的速度增长，2025年全球市场规模已超250亿美元，却是"最后的无奈之选"。 值得强调的是，OA治疗策略正在发生范式转移——"在软骨大面积破坏之前，尽早预防、阻止或延缓疾病进展"成为新的共识。这意味着DMOAD不仅要改变结构（MRI软骨厚度），更要改变结局（推迟关节置换）。 2. DMOAD候选药物的"全球竞速" 综述梳理的DMOAD候选管线，几乎覆盖了前述每一条信号通路。以下按证据强度逐一拆解： 候选药物 靶点/机制 临床阶段与关键数据 Lorecivivint(SM04690) CLK2/DYRK1A双激酶抑制→Wnt/β-catenin失活 全球首个Wnt通路抑制剂；2015年入I期，2022年11月入III期（NCT05603754）；IIb期显示疼痛与功能改善趋势 Sprifermin(rhFGF18) FGF18→FGFR3激活促软骨细胞增殖/基质合成 FORWARD IIb期（549人）：100μg每6个月×2年，总股胫软骨厚度显著增加（剂量依赖），5年随访结构获益持续；高危亚组疼痛获益显著（WOMAC -8.75 vs 0.97） Canakinumab IL-1β单抗 心血管试验中意外降低关节置换率；膝OA关节腔内注射II期（NCT04814368）进行中 二甲双胍 AMPK激活（老药新用） 动物实验：抑制炎症/恢复自噬/减轻疼痛；回顾性研究：肥胖OA患者长期膝预后获益 雷帕霉素 mTORC1抑制→恢复自噬 小鼠DMM模型显著减轻OA；早期关节腔注射策略探索中 阿达木单抗依那西普 TNF-α抑制剂 手OA临床试验（12周/24周）均未显示疼痛改善——教训：单一炎症靶点不足 AMG108ABT-981 IL-1α/β抑制剂 膝OA临床试验均阴性——佐证OA炎症的"多通路冗余"特性 3. 再生医学：细胞治疗、外泌体与基因治疗 如果说小分子DMOAD是"修复琴键"，再生医学则是"更换琴师"——通过补充具备修复能力的细胞或生物活性因子，从源头重建关节稳态。这一方向与中国细胞治疗产业高度相关，也是天松生物重点布局的领域。 间充质干细胞（MSC）：MSC治疗OA的循证体系正在快速积累。其作用机制包括：免疫调节（抑制滑膜炎症）、旁分泌（分泌生长因子与抗炎细胞因子）、分化为软骨细胞（存争议）以及抑制软骨细胞凋亡。全球已有数十项MSC治疗膝OA的临床试验，中国在该领域处于全球第一梯队——干细胞治疗OA已被纳入中国首批生物医学新技术临床研究备案项目。不过，MSC治疗的异质性（供体、批次、剂量）仍是产业化最大挑战，这与天松在UC-MSC外泌体批次间质量控制上的探索高度同频。 外泌体：作为MSC旁分泌的主要执行者，外泌体正成为"无细胞治疗"（cell-free therapy）的明星。与活细胞相比，外泌体具备免疫原性低、可冻干储存、批次可控性更好、无致瘤风险等优势。全球范围内，外泌体治疗OA的管线已从临床前快速推进至IND阶段——2025年中国首个外泌体IND（思德克索STX11101，脂肪MSC外泌体）获批，标志着外泌体药物正式进入监管通道；日本湘南镰仓医院已率先将外泌体治疗OA推向商业化处方（55万日元/次）。尽管外泌体治疗OA的临床证据仍处于早期（多为I/II期小样本），但其"多靶点、低免疫原性、可规模化"的特性，与OA"多通路冗余"的病理特征天然契合，被产业界视为最有希望的DMOAD方向之一。 基因治疗：通过病毒载体或非病毒载体在关节内递送治疗基因（如IL-1Ra、TGF-β1、FGF18等），实现"一次注射、长期表达"。TissueGene-C（TG-C）通过转染软骨细胞过表达TGF-β1，已在II期试验中改善OA患者功能评分。基因治疗的长效优势显著，但安全性（载体免疫原性、插入突变风险）与制造成本是产业化瓶颈。 六、启示：从"通路地图"到"产业坐标" 这篇综述对科研与产业的价值，不仅在于梳理机制，更在于提供了一套"靶点优先级"的坐标系。站在中国细胞治疗与外泌体产业的角度，我们可以提炼出五条具有直接指导意义的启示： 启示一：OA的"多通路冗余"决定了单靶点小分子必然艰难。TNF抑制剂、IL-1抑制剂的接连失败，与sprifermin、Lorecivivint的"部分成功"，共同说明一个道理：OA是系统性疾病，单一靶点的"精确制导"难以覆盖全部病理。这恰恰是多组分生物制品（外泌体、细胞）的结构性优势——一个外泌体同时携带miRNA、蛋白、脂质，可同时作用于Wnt、NF-κB、AMPK等多条通路，与OA的复杂病理天然匹配。 启示二："结构终点"与"症状终点"的错位是DMOAD最大监管挑战。sprifermin 5年随访显示MRI软骨厚度获益持续，但WOMAC症状改善仅在"高危亚组"中达到临床意义——结构改善≠症状改善，这是整个DMOAD领域（包括外泌体）必须直面的证据策略问题。未来的临床设计需借鉴sprifermin经验，聚焦KL 2-3级、有症状的"高危亚组"，同时纳入关节置换延迟等硬终点。 启示三：AMPK/mTOR轴为"老药新用"与"代谢干预"打开窗口。二甲双胍与雷帕霉素的临床前数据提示，恢复细胞自噬与能量稳态可能是性价比极高的OA干预路径。对于外泌体研发，这意味着富集特定miRNA（如靶向AMPK/mTOR轴的miRNA）的工程化外泌体，可能成为"天然组分+精准载荷"的下一代产品方向——这也与天松Top 50 miRNA表达分析的布局相呼应。 启示四：机械应力-黏着斑-Kindlin-2轴提示"物理干预"的机制价值。运动处方、减重、支具等非药物干预并非"没有机制"，而是直接作用于OA病理链的输入端。对产业界而言，将"力学干预"与"生物干预"结合（如运动康复+外泌体注射）可能产生协同效应，值得在临床前模型中验证。 启示五：中国OA人群数据与备案制为本土创新提供了"近水楼台"。中国1.33亿OA患者、全球最快的患病率增速，叠加生物医学新技术临床研究备案制度与IND双轨通道，使中国成为全球最大的OA细胞治疗试验场。从机制研究（如RUNX2靶点）到产品开发（外泌体、MSC），本土企业完全有机会在DMOAD赛道上实现"从跟跑到领跑"。 小结：OA治疗正站在"从对症到对因"的历史拐点 这篇STTT综述用532篇文献告诉我们三件事：第一，OA是5.3亿人（中国占1.33亿）的全关节分子疾病，不是简单的"磨损"；第二，Wnt、NF-κB、AMPK、mTOR、HIFs、黏着斑、TGFβ/BMP、FGF八大通路与RUNX2、MMPs、ADAMTS、PRG4等分子共同构成了可干预的靶点网络；第三，全球DMOAD竞速已进入III期阶段——sprifermin证实了"软骨可再生"，Lorecivivint验证了"Wnt可成药"，而二甲双胍提示"老药新用"的捷径。 对中国的细胞治疗与外泌体产业而言，这是最好的时代：机制地图已绘就，监管通道已打开（首个外泌体IND获批、日本商业化处方落地），而最庞大的患者群体就在脚下。下一个5年，谁能在"通路理解×产品工程×临床证据"三要素上同时领先，谁就有机会把"5亿人脚下的沉默杀手"改写为"可防可治的慢性病"。 参考文献 [1] Yao Q, Wu X, Tao C, et al. Osteoarthritis: pathogenic signaling pathways and therapeutic targets. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):56. doi:10.1038/s41392-023-01330-w. (PMID: 36737426) [2] Hunter DJ, Bierma-Zeinstra S. Osteoarthritis. Lancet. 2019;393(10182):1745-1759. [3] Long H, et al. Prevalence trends of site-specific osteoarthritis from 1990 to 2019: findings from the Global Burden of Disease Study 2019. Arthritis Rheumatol. 2022;74(7):1172-1183. [4] Hochberg MC, Guermazi A, Guehring H, et al. Effect of intra-articular sprifermin vs placebo on femorotibial joint cartilage thickness in patients with osteoarthritis: the FORWARD randomized clinical trial. JAMA. 2019;322(14):1360-1370. [5] Eckstein F, Hochberg MC, Guehring H, et al. Long-term efficacy and safety of intra-articular sprifermin: 5-year FORWARD study results. Ann Rheum Dis. 2021;80(10):1332-1339. [6] Roemer FW, et al. Effect of sprifermin vs placebo on structural progression in patients with knee osteoarthritis: post-hoc analysis of the FORWARD trial. Arthritis Rheumatol. 2022. [7] Wallace IJ, et al. Knee osteoarthritis has doubled in prevalence since the mid-20th century. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(35):9332-9336. [8] Safiri S, et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990-2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):819-828. [9] Little CB, Hunter DJ. Post-traumatic osteoarthritis: from mouse models to clinical trials. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(8):485-497. [10] 天松生物行业跟踪：思德克索STX11101外泌体IND（2025）；日本湘南镰仓医院外泌体治OA商业化（2024）；中国生物医学新技术临床研究备案项目（2024-2025）。 声明：本文基于公开文献与行业信息撰写，仅供科研与产业交流参考，不构成任何医疗建议或投资建议。疾病诊治请咨询专业医生。