Etranacogene dezaparvovec

“五花马，千金裘，呼儿将出换美酒”。李白《将进酒》中的千古名句除了表达诗人豪迈之外，也透露了对于“钟鼓馔玉不足贵”的独特价值观。这种非普适性价值观放在医药行业，可以指导人们对于药价的态度，尤其是药品价格不断蹿升，药价纪录不断被刷新的当下。今年3月，Orchard Therapeutics为他们刚获得FDA监管批准的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy标出了425万美元的价格，一举将全球最贵药物的价格提升了21%。之前的纪录由CSL Behring和uniQure的B型血友病基因疗法Hemgenix保持，一针350万美元。就在人们对减肥药物的高价格是否合理争论不休之时，药价纪录的刷新却并没有引发行业内的轩然大波。相反地，不少行业协会和非营利组织却认为这个“天价”基本合理。就连向来“不食制药企业烟火”的临床与经济审查研究所(ICER)都罕见地对这个价格表示出了“大体支持”的反常态度。要知道ICER每年都会发表多篇文章，鞭笞制药业不合理高药价的现象。例如ICER最近就对多发性硬化症药物定价远超合理性阈值提出了“控诉”。但ICER认为，Lenmeldy的合理价格在380万美元左右，但425万美元的标价不算太离谱。人们对天价基因疗法的价格宽容，在一定程度上体现了对于彻底根治罕见疑难疾病的强烈渴望。尤其是在很多凭借加速疗法上市但有效性存疑的药物的背景下，基因疗法的价值就显得尤其突出。ICER首席医疗官David Rind将Lenmeldy与Zolgensma进行了比较，Zolgensma是一种于2019年批准用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因疗法，ICER估计Zolgensma每年造成的患者支出可能要高达210万美元。Rind表示：“Lenmeldy赋予濒死孩子生的希望，它拥有极高的价值。而我们已为那些几乎毫无作用的药物付出了太多的金钱。”尽管ICER认为425万美元的标价还是有些过高，但相对于ICER审评的其它药物价格，Lenmeldy的溢价不算离谱。尤其是在美国这样一个药价失控的国家，基因疗法的高价格至少能换回患者需要的治疗需求，满足他们对于健康的强烈渴望，从这个角度来看，五花马和千金裘都是值得的付出。索性的是，对于大多数患有早发性异染性脑白质营养不良的患者来说，他们很可能能够获得基因治疗产品，因为私人保险公司通常会在与再保险公司签订的合同中有所规定，涉及到罕见病患者的治疗通常被视为不可预测的“天灾”（act of God），从而享有更大的保障。但州政府的健康保险计划Medicaid可能相对棘手一些，此前镰状细胞基因疗法对于健康保险的压力已经令Medicaid如芒在背。但如果Medicaid和雇主保险公司能够甄别出那些“皇帝新衣”药物并将它们剔除在计划之外，他们将会有更多的空间去覆盖那些昂贵但有效的疗法。虽然仍然有人要诟病425万美元一针的药物，但无论如何不可否认的是，它的出现至少为人们提供了选择，即使对那些无法支付的人来说，有了选择可能会更加痛苦，但希望是无价的。现在可以讨论的，是如何在维持制药商开发意愿的情况下控制成本。像Lenmeldy这样的药物，需要从患者身上取出血细胞，运送到某个设施，用病毒进行修饰，扩增，然后返回。制造每剂药物的成本可能高达50万美元。根据Kliegman研究所创建的相关模型，在最大程度降低成本的情况下，每年为200名患者进行基因治疗，开发商必须收费150万美元一剂才能获得一些微薄的利润。但如果患者人数只有几十人时，开发商除了从单剂价格上做文章之外别无他法。这就是为什么Orchard Therapeutics放弃了四种针对超罕见病治疗方法的部分原因。尽管研究得到了强有力的数据，但商业模式上能否取得成功却面临着极大的风险。这些疗法去年被Kyowa Kirin收购，但只针对更常见的疾病，比如克罗恩病的遗传子集。人间万事，毫发常重泰山轻。但无论价值观怎么扭曲，在健康面前一切都是其次。如果真的能挽救人间疾苦，再贵的药物都是值得的。但人们经历了太多相反的例子。与其讨论针对罕见病的有效基因疗法的“天价”是否合理，不如探索一条可持续性的开发罕见病疗法的路线，并努力实现开发商、保险计划和患者的共赢局面。管控高价药物，已经成为了美国联邦政府和州政府的当务之急。《降低通货膨胀法案》就是从立法的角度对高药价的宣战，但遭到了制药公司和行业协会的强烈抵制。IRA授予Medicare同选定的十款药物进行价格谈判，这十款药物都对Medicare和Mediaid造成了巨大的财政压力（但并不都属于天价药物行列）。进入“价格谈判”的药物数量还有可能逐渐增加，这表示了美国政府利用法律杠杆对失控的药价进行管控的决心。行业关注的另外切入点就是美国药物流通系统中独特的中间人（例如药品福利管理者PBM），以及非常不透明的折扣回扣制度。要从管控中间人的角度控制美国的高药价，可以从下几个角度考虑：监管和立法：政府可以通过监管和立法手段来规范药品市场，例如实施价格管制、限制药品利润、强制要求透明度，以及加强对医药公司和药品分销商的监管。这可以通过国家立法、执法机构以及相关政策机构的合作来实现。促进竞争：鼓励更多的药品公司进入市场，增加竞争可以降低药品价格。政府可以通过简化审批程序、减少专利保护的滥用以及提供激励措施来促进创新和竞争。减少中间人的利润：中间人包括制药公司、批发商、零售商以及医疗保险公司等。政府可以通过监管措施来限制这些中间人的利润，例如限制药品价格上涨、调整医保支付政策、削减中间人的补贴和津贴等。改革医疗保险：改革医疗保险制度，增加对药品价格的谈判能力和影响力。这可能包括增加公共医疗保险计划的覆盖范围、提高对药品价格的谈判能力、降低患者的药品费用等。鼓励使用普遍的药物：政府可以鼓励医疗保健提供者和患者使用更为普遍的药物或替代品，这些药物可能价格更低、或者在效果上更为接近，并且不会因为专利保护而导致价格居高不下。提高透明度：政府可以要求制药公司和医疗保险公司提供更多的透明度，包括药品定价和成本的公开信息，以便监管机构和公众更好地监督和控制药品价格。以上这些措施可能需要政府、医疗保健行业和公众共同努力，才能有效地管控美国的高药价。Ref.1.Mast,J.Why the world’s most expensive drug might not be all that overpriced.STAT.28.03.2024.2.ICER Publishes Final Evidence Report on Gene Therapy for Metachromatic Leukodystrophy.ICER.30.10.2023.3.Mast,J.et al.New gene therapy,to be priced at$4.25 million,has already transformed children’s lives.20.03.2024.4.ICER Comments on the FDA Approval of Zolgensma for the Treatment of Spinal Muscular Atrophy.ICER.24.05.2017.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

手握3款商业化产品，其中2款还填补了各自疾病领域的治疗空白，但公司不仅迟迟未打通自我造血能力，反而是一步步走向坠落，甚至出现过产品获批上市、股价却暴跌40%的至暗时刻。目前市值仅剩2亿多美元，徘徊在“死亡”边缘。这就是基因治疗先驱蓝鸟生物（Bluebird bio）的悲惨故事，也投射出细胞基因治疗（CGT）市场的一大现状——“一半是火焰，一半是海水”。不少企业在研发端上实现了突破，或填补了某些疾病领域的治疗空白，或在技术路线上实现了迭代升级，但是在商业化上仍未打开局面。被视为行业风向标的制药巨头对待CGT领域的态度，也出现了分化。GSK明确宣布放弃CGT投入，武田撤离腺相关病毒（AAV）基因治疗赛道；不过大多数巨头还是看好其发展前景，诺华、BMS和吉利德早早便开始了布局，罗氏、阿斯利康和拜耳等也紧随其后，各有谋划。那么，巨头们的躬身入局，能否扭转CGT产品商业化失利的命运？“沉睡”的市场CGT领域不断迎来重大进展。从2023年初至今，全球共有12款CGT产品获批上市，见证了Casgevy横空出世，成为全球首款上市的CRISPR基因编辑疗法；首款1型糖尿病细胞疗法Lantidra、首款杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法Elevidys为患者提供了更多元的治疗选择；首款外用涂抹型基因疗法Vyjuvek在给药方式上又极大地打开了治疗的想象空间；肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi里程碑式获批，则标志着细胞疗法进入实体瘤时代……但产品获批上市并不是终点，或许是更为残酷的考验开始。根据过往案例，能够把研发突破转化为商业化成果，为企业赢得可观回报的CGT产品寥寥无几。医药魔方数据库显示，全球共有77款CGT产品获批上市。在此，我们主要统计了在美国、日本、欧盟和中国获批上市的41款CGT产品，其中有24款属于细胞疗法，17款为基因疗法。大多数产品的销售额未披露，公开销售数据的12款产品共取得52亿美元左右的营收，吉利德的Yescarta和诺华的Zolgensma是仅有的两个重磅炸弹，但Zolgensma的销售额已经开始下滑。美国、日本、欧盟和中国上市的主要CGT产品销售情况（亿美元）注：2023销售额单位为亿美元，汇率换算：100日元=0.71452美元；Libmeldy销售额为预测值CAR-T疗法扛起大梁，7款产品贡献了整个CGT市场71%的销售收入，赛道规模较去年增长约37%达37亿美元。除Kymriah外的6款CAR-T产品仍保持增长势头。未来这一细分赛道，有望进一步扩张。每年CAR-T产品销售情况（亿美元）在CD19 CAR-T赛道竞争中，虽然诺华的Kymriah争取到了首发上市的有利身位，但是其市场表现不尽如人意，已被后来者赶超、碾压。2023年，Kymriah的销售额仅为Yescarta的1/3左右。类似的情形在BCMA CAR-T赛道上演。强生/传奇的Carvykti在上市后的第1个完整年度取得了5亿美元的成绩，此消彼长间，Carvykti的销售额已超越头顶FIC光环的竞品Abecma。横向对比其他类型的药物市场，能直观感受到CGT市场还处于有待激活的状态。15款药物构成的ADC市场在2023年已突破100亿美元大关，并孕育出6个10亿美元分子；双抗市场规模也来到了新的高度，12款产品共创收83亿美元。而CGT市场中容纳的产品虽有很多，但其市场规模却比ADC或双抗市场小了不少。“天价”背后深究CGT市场迟迟未实现高速扩容的原因，首先肯定与高昂的药品价格相关，远超于各类抗体或ADC。CAR-T疗法海外定价大约三四十万美金，国内也多是百万元人民币起步。基因疗法更演绎了何为“天价”。近日，协和麒麟收购而来的Lenmeldy登陆美国市场，这是FDA首个批准的用于异染性脑白质营养不良（MLD）疗法，425万美元的定价也使其成为了美国最昂贵的药物。此前，这一头衔属于CSL的Hemgenix，售价350万美元。Krystal Biotech研发的外用产品Vyjuvek售价2.425万美元/瓶，据估计每位患者的年治疗费用63万美元，终生成本可能高达1500-2200万美元。CGT疗法高不可攀的定价也对政府支付方造成压力。2021年，由于价格过高，没有达到国家支付方的成本效益标准，蓝鸟生物的Zynteglo撤出欧洲市场。事实上，CGT的“天价”与产品本身的生产成本挂钩，如何在生产端进行降本增效也成为了行业的一个痛点问题。再加上，像各类基因疗法多用于治疗罕见病，患者群体小，所聚焦的市场本就狭窄，因此药企不得不设定高昂的单价来收回过往投入。以蓝鸟生物的Skysona为例，公司预计符合治疗条件的肾上腺脑白质失养症患者也不过40例左右。事实证明，Skysona的商业化空间非常局限。自产品推出以来，仅有6例患者接受治疗。虽然蓝鸟生物的Lyfgenia瞄准的潜在镰状细胞病（SCD）患者群体约有2万人，但其面临的竞争也要激烈不少。CRISPR基因编辑疗法Casgevy与Lyfgenia同日获FDA批准用于治疗SCD，而且Lyfgenia的价格并不具备优势，还被FDA打上了恶性血液肿瘤相关的黑框警告。或许是早早预见了SCD领域不容乐观的商业化前景，诺华、Graphite Bio 和Sangamo 3家药企在2023年2月都做出了终止SCD药物研发的决定。不少疾病领域，CGT疗法并非是唯一的治疗选择。像在血友病和脊髓性肌萎缩症（SMA）领域，我们能够更多地观察到治疗手段的迭代升级。这种情形下，CGT疗法似乎不再成为患者治疗的首选。诺华的SMA疗法Zolgensma定价212.5万美元，通过单次静脉注射给药，可实现长期的SMN蛋白表达，有效阻止SMA疾病的进展。LT-001研究显示，在给药后7.5年，原本出现SMA症状后接受Zolgensma治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力里程碑。但Zolgensma已在2023年首次出现销售额下滑，全年营收同比减少11%至12.14亿美元。与之形成鲜明对比的是，罗氏的SMA口服药物利司扑兰销售额节节攀升，2023年同比增长39%至15.86亿美元。在海外，成年患者接受利司扑兰治疗的费用为34万美元/年，2岁以下的患儿为10万美元/年。在价格、给药方式失去优势的前提条件下，Zolgensma的市场前景自然不容乐观。安全性风险也是制约CGT市场发展的一大因素，这在一定程度上打击了患者治疗的积极性。2024年1月，FDA发布公告，要求已上市的6款CAR-T疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒T细胞恶性肿瘤风险。因不良反应，CGT疗法遭遇FDA监管暂停或临床搁置的事件也屡见不鲜。2023年12月，FDA曾对Iovance的TIL疗法LN-145的一项非小细胞肺癌II期临床试验按下暂停键，原因是一起5级（致命）严重不良事件可能与非清髓性淋巴清除预处理方案有关。为了开拓市场，企业实施了不少举措，比如基于疗效的创新支付方式。蓝鸟生物承诺，如果患者在Zynteglo治疗两年后未能实现并保持输血独立（12个月内无需输血）的疗效，将退还80%的治疗费用。BioMarin的Roctavian也落地了类似策略，但见效甚微。2023年，全球只有3例患者接受了Roctavian治疗，全年销售额仅为350万美元。MNC出手，能否逆天改命？有价无市，并不是所有CGT疗法的结局。近2年获批上市的CGT新药中，Carvykti和Sarepta/罗氏的Elevidys打出了不错的开局。Carvykti 2023年5亿美元的营收主要来自美国地区，贡献4.69亿美元。在美国，Carvykti于2022年2月获批上市，用于复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的五线治疗，而BMS的Abecma在2021年3月便获批了相同适应症。不仅仅是时间差距，Carvykti在定价上也不具备优势。Carvykti的定价为46.5万美元，明显高于Abecma的41.95万美元。那么，Carvykti是如何实现后来居上的？通过临床数据的间接对比，我们或许可以找到这个问题的答案。针对四线及以上治疗MM的两项注册性研究（CARTITUDE-1和KarMMa）分别显示，Carvykti的总缓解率（ORR）达97%，而Abecma为73%。不管是Carvykti和Abecma，都在尝试向更前线、更早期的治疗场景拓展。3月15日FDA召开的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）也预告了其各自的未来。基于III期CARTITUDE-4研究的结果，ODAC以11：0全票支持Carvykti二线治疗MM的有利风险-获益评估，PDUFA日期为2024年4月5日，获批指日可待。可以预见，未来Carvykti覆盖的患者将大大增加，销售放量进一步加速。而对于Abecma的前线治疗，ODAC则以8:3认可获益大于风险。2023年6月，Elevidys在争议中获FDA加速批准上市，成为首款治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法。II期SRP-9001-102研究（n=41）实际上未达到48周时NSAA总评分改善的主要功能终点。将患者按年龄随机分组后，4-5岁DMD患儿的NSAA总评分显著改善，但无法在6-7岁患儿中观察到治疗效果。在Elevidys上市前夕，FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）更是投出了8票赞成、6票反对的结果，可见FDA对于Elevidys临床应用的担忧。2023年10月，Elevidys治疗4-7岁DMD非卧床患者的III期确证性EMBARK研究同样以未达主要终点告终。不过，所有预先指定的定时功能性关键次要终点，即起立时间和10米步行测试，均实现了临床意义和统计学意义的改善。因此，Sarepta仍向FDA递交了Elevidys生物制品许可申请（BLA）的疗效补充申请。此次申请的目的有两个，一是将Elevidys的适用人群从原来的4-5岁DMD患儿扩大为确诊的DMD患者；二是将Elevidys加速批准转化为常规批准。Sarepta在新闻稿中表示，FDA已将该项申请纳入了优先审评，PDUFA日期为2024年6月21日，而且FDA已确认不会召开咨询委员会会议讨论此项事宜。字里行间流露出一种Sarepta对于FDA批准申请已胸有成竹的意味。Sarepta之所以如此有底气，也是因为临床上存在切实的需求。DMD是一种致命性神经肌肉遗传病，患者在3-5岁时肌肉无力的症状越来越明显，10-14岁时需要坐轮椅。据Sarepta统计，目前全球大约每25-20万DMD患者。高达320万美元的定价也没有妨碍Elevidys的大卖。在上市后的短短几个月内，Elevidys就创收了2亿美元，远超市场预期。吉利德的Yescarta稳坐CGT领域的销冠位置，年销售额接近15亿美元。由于生产工艺的变更，该产品在美国的平均周转时间由16天缩短至14天，未来销售额有望更进一步。此外，BMS的Breyanzi保持着十分强劲的增长，2023年以100%的增势取得3.64亿美元的营收。近期，FDA还加速批准Breyanzi三线治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成人患者的新适应症申请。这是CAR-T疗法首次攻下CLL/SLL疾病领域，这也是布局血液肿瘤玩家的兵家必争之地。这些销售表现比较出色的CGT产品背后，都离不开制药巨头的助力。Carvykti与Elevidys的成绩建立在与MNC的合作模式之上，而Yescarta和Breyanzi也是被MNC收购之后才走通了商业化之路。不少巨头正在强势扩张CGT领域的布局版图。拜耳为建立CGT技术平台投入超过35亿欧元。依托于前沿的技术平台，拜耳已经推进9款CGT候选新药，聚焦帕金森病和充血性心衰等存在尚未满足需求的疾病领域。阿斯利康在细胞治疗领域的投资更上一个级别，总金额近300亿美元。MNC发起的相关BD交易层出不穷。2024年1月，艾伯维与Umoja Biopharma达成合作，开发体内原位生成CAR-T；阿斯利康在2023年12月便达成了两笔相关交易，先是引进了西比曼的新型GPC3装甲型CAR-T疗法，后又以12亿美元全资收购了亘喜生物；11月，诺华斥11.1亿美元的总额将传奇生物的DLL3靶向CAR-T疗法LB2102收入囊中……不同玩家在CGT领域的打法策略不一。但可以明确的是，在制药巨头和biotech的共同发力之下，CGT领域将迎来更多的可能性，未来的商业化道路也会越走越开阔。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。