Phase 3, Open-label, Single-dose, Multicenter Study Investigating Efficacy, Safety, and Tolerability of CSL222 (Etranacogene Dezaparvovec) Administered to Adolescent Male Subjects (≥ 12 to < 18 Years of Age) With Severe or Moderately Severe Hemophilia B

This is a phase 3, prospective, open-label, single-arm, single-dose, multicenter study investigating the efficacy, safety, and tolerability of CSL222 (AAV5-hFIXco-Padua) in adolescent male participants with severe or moderately severe hemophilia B.

开始日期2025-07-28

申办/合作机构

CSL Behring LLC

NCT06003387

/ Recruiting临床3期

Phase 3b, Open-label, Multicenter, Single-dose Study Investigating Efficacy and Safety of CSL222 (Etranacogene Dezaparvovec) Gene Therapy Administered to Adult Subjects With Severe or Moderately Severe Hemophilia B With Detectable Pretreatment AAV5 Neutralizing Antibodies

The purpose of this study is to assess the risk of bleeding due to failure of expected pharmacological action of CSL222 in adults with severe or moderately severe hemophilia B with detectable pretreatment AAV5 Nabs.

开始日期2024-01-30

申办/合作机构

CSL Behring LLC

JPRN-jRCT2033230266

/ Recruiting临床3期IIT

Phase 3, Open-label, Single-dose, Multicenter Study Investigating Efficacy and Safety of a Serotype 5 Adeno-associated Viral Vector Containing the Padua Variant of a Codon-optimized Human Factor IX Gene (AAV5-hFIXco-Padua, CSL222) Administered to Japanese Adult Male Subjects with Severe or Moderately Severe Hemophilia B

开始日期2023-09-28

申办/合作机构-

100 项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的临床结果

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100 项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的转化医学

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100 项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的专利（医药）

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项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的文献（医药）

2025-12-05·Hematology-American Society of Hematology Education Program

Deconstructing gene therapy in hemophilia for the clinician

Review

作者: Young, Guy

Abstract:

After decades of research, gene therapy for hemophilia is now commercially available for both hemophilia A and B. Currently, two products, valoctocogene roxaparvovec (for hemophilia A) and etranacogene dezaparvovec (for hemophilia B), have been licensed following approval in the United States and several other countries. Therefore, clinicians must familiarize themselves with these novel treatment options just as they do with other newly available products in order to provide their patients the opportunity to consider which treatment may suit them best. Undoubtedly, gene therapy is a novel platform for treating human disease, and unlike other hemophilia treatments, its biology, mechanisms, and administration logistics are quite complex. Furthermore, additional products using different approaches have entered clinical trials, with more in the preclinical stages of development. This review's aims are (1) to deconstruct gene therapy in hemophilia and provide a basic framework for understanding its components and processes, including the transgene, the vector, and the delivery systems, in order to help clinicians present gene therapy as a treatment option in a shared decision-making model, better understand the clinical data, and explain gene therapy to their patients; (2) to gain knowledge of the currently approved gene therapies for hemophilia A and B, including their eligibility and exclusion criteria and the range of expected outcomes; and (3) to comprehend the shared decision-making process for these therapies and their implementation in clinical practice. In addition, a brief review of the currently approved products and those in clinical trials is presented, followed by a discussion of practical considerations for implementing gene therapy in practice.

2025-09-01·Molecular Therapy-Methods & Clinical Development

Natural history of preexisting AAV5 antibodies in adults with hemophilia B during the lead-in of the etranacogene dezaparvovec phase 3 study

Article

作者: Drelich, Douglass ; Klamroth, Robert ; Le Quellec, Sandra ; Salazar, Blanca ; Miesbach, Wolfgang ; Monahan, Paul E ; Kaczmarek, Radoslaw ; Tarrant, Jacqueline ; van der Valk, Paul ; Key, Nigel S ; Galante, Nicholas ; Recht, Michael ; Pipe, Steven W

Testing for binding or neutralizing antibodies (NAbs) to adeno-associated virus (AAV) is part of the laboratory assessment of people with hemophilia considering AAV-based gene therapy. We evaluated the natural history of NAb titers to AAV serotype 5 (AAV5) in adult males ≥18 years old with hemophilia B (factor IX ≤ 2%) during the lead-in period of a phase 3 trial prior to the infusion of etranacogene dezaparvovec to characterize NAb in addition to immunoglobulin G (IgG) and immunoglobulin M (IgM) anti-AAV5 binding antibody changes over time. At screening, 48% (32/67) of enrolled participants had detectable NAbs (NAb+) with a median titer of 58 (range: 9-3,440). Participant-specific lead-in periods differed and included discontinuers (median duration: 240 days; range: 1-360). The median intra-participant coefficient of variation of NAb titer over time was 25% (range: 2%-154%). NAb seropositivity was associated with older age (p = 0.0065). For participants with detectable anti-AAV5 NAbs and IgG, there was a high correlation of titers at each visit (median r = 0.96; range: 0.92-0.99). IgM anti-AAV5 antibodies were detectable in only 9% of participants, and seroconversion was infrequent. In conclusion, AAV5 NAb test results were consistent over 6 months, which informs the timing of NAb screening when considering gene therapy for hemophilia B.

2025-08-07·CURRENT GENE THERAPY

A Paradigm Shift in Hemophilia Care: The Promise of Gene Therapy

Article

作者: Khalifa Anver, Tasnim Fathima ; Anver Pasha, Safia Fathima ; Srinivasamurthy, Suresh Kumar

Introduction::

The discovery of the gene as the primary unit of inheritance marked the beginning of intensive research into targeted genome modifications for treating rare genetic diseases. Despite conventional approaches such as continuous factor replacement or novel non-factor therapies, the need for a one-time infusion and long-term sustenance of clotting factors is evident. This review focuses on gene therapies discovered to treat patients with hemophilia. This narrative review seeks to highlight the current potential of gene therapies for hemophilia, elucidate their mode of action, and assess their long-term effectiveness and clinical significance.

Methods::

A literature search in PubMed, Embase, Google Scholar, and Scopus databases was done using search terms like gene therapy, viral vectors, Roctavian, hemophilia, etranacogene dezaparvovec, AAV, and FIX-Padua variant.

Results::

Following intensive clinical trials and successful outcomes, the currently available FDAapproved gene therapies include valoctocogene roxaparvovec (Roctavian) for hemophilia A and etranacogene dezaparvovec (Hemgenix), and fidanacogene elaparvovec (Beqvez) for hemophilia B, and an antibody-based therapy, Marstacimab (Hympavzi) for both hemophilia A and B.

Discussion::

Decades of clinical research on introducing gene therapy as a potential therapy for hemophilia A and B have paved the way for successful discovery to overcome the long-term burden of factor replacement and other adjunct therapies. Gene therapy has shown persistent success in hemophilia, with clinical trials demonstrating long-term expression of functional clotting factors (Factor VIII or IX). This has reduced bleeding episodes remarkably and the need for regular factor replacement therapy. Yet the drugs need to be studied further to assess long term safety and efficacy following administration.

Conclusions::

Gene therapy has shown new possibilities in hemophilia, with many patients achieving near-normal levels of clotting factors and experiencing a significant reduction in bleeding episodes. However, challenges remain, including potential declines in Factor VIII levels over time, immune responses to viral vectors, and high treatment costs. Ongoing research is focused on improving durability, expanding eligibility, and exploring alternative delivery methods.

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项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的新闻（医药）

2025-12-26

·佰傲谷BioValley

RNAi药物七年突围：从黑暗到百亿市场的“沉默革命”

今年，美国FDA批准了2款siRNA新药，至此全球已有8款RNAi产品获得监管批准。回顾RNAi的监管历程，从2018年8月首款siRNA药物patisiran(Onpattro)获得FDA批准，打破了RNAi技术在递送难题凸显和资本相继退出的黑暗时期，到如今2025年，7年多的时间，已经有8款siRNA新药获得监管批准——siRNA药物已经成为创新药中重要的组成部分，给多种亟待治疗选择的患者提供了治疗机会。随着越来越多RNAi产品的面世，其适应症范围逐渐广泛，其竞争格局也发生了极大的变化。 ATTR-PN/CM 遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN）/淀粉样心肌病（ATTR-CM），是RNAi技术最先攻克的疾病，同时也是竞争最为激烈的适应症。 Alnylam的首款siRNA产品Onpattro于2018年8月获批治疗hATTR-PN后，Alnylam于2022年6月推出了hATTR-PN的迭代产品Amvuttra；由于新一代药物Amvuttra给药间隔时间长，患者的依从性更好，患者快速完成换药后，Onpattro销售下跌，Amvuttra迅速上涨。在2025年3月，Alnylam终于攻克了一直以来的目标——转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM），FDA批准了Amvuttra用于治疗ATTR-CM。此前，patisiran针对ATTR-CM的补充申请被FDA拒绝了。而在ATTR-CM这个适应症上，市场潜力庞大。根据报道，预计到2030年，ATTR-CM市场将达112亿美元，目前约80%患者未被确诊，增长空间显著。在这个适应症上，Amvuttra面临着来自TTR稳定剂辉瑞的tafamidis（Vyndaqel/Vyndamax）和BridgeBio的Attruby（acoramidis）的直接竞争，同时后续还面临着其他候选药物的竞争，包括来自阿斯利康/Ionis的RNA沉默剂Wainua、Intellia的基因编辑疗法nex-z（不过该药物在近期报告了1例患者死亡事件，目前正处于临床搁置状态）。急性肝卟啉病急性肝卟啉病主要的治疗方式包括血红素类药物、高糖类药物、对症治疗药物（例如镇痛药物、抗癫痫药物等）、激素类药物，以及新型靶向药物givosiran(Givlaari）。由于急性肝卟啉病是一种超级罕见病，其创新药研发管线并不多，givosiran也是近几年唯一获批的急性肝卟啉病的新药。基于此，givosiran的销售增长也颇为乐观，givosiran在2024年的全年销售额为2.56亿美元，同比增长24%。原发性高草酸尿症1型原发性高草酸尿1型（PH1）同样是一种较为罕见的疾病，该适应症有两款siRNA药物上市，分别是Alnylam的lumasiran(Oxlumo)和诺和诺德的nedosiran(Rivfloza)。 —lumasiran(Oxlumo)：一种靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi疗法。lumasiran于2020年11月获得FDA批准，用于治疗原发性高草酸尿1型（PH1）。 —nedosiran(Rivfloza)：一种靶向乳酸脱氢酶 A (LDHA) mRNA 的siRNA药物。于2023年10月获得FDA批准，用于治疗9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症(PH1)。这两款siRNA药物是FDA批准的唯二两款治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)的药物。根据Alnylam财报显示，lumasiran的2023年总销售额达到1.1亿美元，同比增长57%；2024年全年销售额为1.67亿美元。lumasiran的2024年销售额增长缓慢可能是受到诺和诺德nedosiran竞争的影响。目前，诺和诺德尚未公布nedosiran的独立销售额数据。降脂 2021年12月，诺华的RNAi新药inclisiran(Leqvio)获得FDA批准，为作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物治疗的辅助手段，用于治疗患有临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）且需要额外降低 LDL - C的成人患者。该批准也被视为RNAi开始从罕见病走向大品种治疗的标志性事件。根据报道，Leqvio的2023年总销售额达到3.55亿美元，同比上涨217%；Leqvio的2024年总销售额达到7.54亿美元，同比上涨114%；2025年前三季度销售额达到8.63亿美元。——已经成为诺华重要的销售额增长动力之一。在2025年11月18日，FDA新批准了Arrowhead的REDEMPLO（plozasiran）作为饮食辅助剂用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）水平。这是FDA对于RNAi降脂的第二次批准。血友病 2025年3月28日，美国FDA批准RNAi新药Qfitlia（fitusiran）作为常规预防，以预防或减少12岁及以上血友病A或血友病B的成人和儿童患者的出血发作频率，无论其有或无因子VIII或IX抑制剂。 Qfitlia作为一种RNAi基因沉默疗法，不同于现有的凝血因子代替疗法，Qfitlia直接靶向沉默SERPINC1基因的mRNA，抑制患者肝脏中抗凝血酶的产生，从而减少患者出血。Qfitlia由Alnylam公司原研，后授权给赛诺菲。因此，Qfitlia能够覆盖血友病A和血友病B的患者，拥有更广泛的患者群体。此外，较其他现有的药物，Qfitlia的给药频率更低——每2个月给药1次，并使用伴随诊断测试调整剂量，可能使其具有更好的患者依从性。在血友病的竞争上，Qfitlia不仅面临着凝血因子代替疗法标准治疗的竞争，同时还面临着血友病基因治疗（包括Hemgenix和Roctavian），以及其他创新药物（如罗氏的FIX/FX双抗Hemlibra）的竞争。但是根据赛诺菲对Qfitlia的定价，Qfitlia的平均年成本约为642000美元。赛诺菲表示，考虑到折扣、会扣和患者援助计划，Qfitlia的实际成本更低，与其他预防性疗法相当。小结实际上，siRNA药物的销售额连年增长，已经成为大型生物制药企业都关注的赛道。从近几年获批的siRNA产品中，就能看到不少制药巨头的身影，包括诺华、赛诺菲、诺和诺德。然而随着这些巨头的涌入以及产品收入，也会激发更多的资本进入RNAi领域。 · · ·

2025-12-21

·学术经纬

轻微磕碰就可能血流不止！数十年研究，正让血友病患者迎来曙光

编者按：血友病是一种罕见的出血性疾病，患者终生都要面临关节、肌肉和深部组织反复出血的风险，严重时会危及生命。近十多年来，一系列创新疗法接连问世，改善了患者的生存状况。作为全球医药创新的赋能者，药明康德有幸见证了这一领域的治疗突破为患者带来的改变，并长期依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进血友病等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。血友病是一种罕见的X染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，其本质在于机体缺乏关键的凝血因子，导致血液凝固功能受损。根据缺失凝血因子的不同，血友病主要分为血友病A和血友病B，分别由凝血因子Ⅷ和Ⅸ（FⅧ/FⅨ）基因突变引起。其中血友病A最为常见，约占全部病例的80%~85%。对于血友病患者，出血是伴随终生的风险。关节、肌肉及深部组织的反复出血十分常见，即便是轻微的碰撞，也可能引发难以控制的出血或关节腔积血。长期反复的出血不仅会造成关节损伤和畸形，逐步发展为功能障碍甚至残疾，严重时还可能危及生命。图片来源：123RF 医学界对血友病的认识经历了漫长过程。早在公元2世纪，就已有疑似血友病的病例记载，但直到20世纪上半叶，人们才明确了血友病发生的直接原因，并由此开启了“替代治疗”时代——通过输注全血或新鲜冰冻血浆来补充缺失的凝血因子。然而，这种早期疗法对重症患者的疗效有限，在20世纪60年代，血友病患者的平均预期寿命仍不足20岁。 20世纪60至80年代，蛋白质纯化技术的进步推动了血浆冷沉淀物和凝血因子浓缩制剂的问世，显著提升了治疗效率和便捷性。患者逐渐实现居家治疗，生存期也开始接近普通人群。 20世纪90年代，首批重组凝血因子制剂获批上市，替代治疗的安全性和稳定性得到根本改善。进入近十余年，更多创新疗法相继出现，持续改写着血友病患者的生活质量。从“更安全”走向“更长效” 在当前的血友病治疗中，替代治疗仍占据核心地位，主要可分为凝血因子类和非凝血因子类两大方向。其中，凝血因子类替代治疗是应用时间最长、临床经验最为成熟的一类方案。早期的凝血因子治疗以病毒灭活的血源性凝血因子Ⅷ制剂为主。20世纪90年代，随着重组DNA技术的成熟，首批重组凝血因子制剂相继问世，包括重组FⅧ制剂Recombinate、Kogenate（后更名为Kogenate FS）以及重组FⅨ制剂BeneFix。这类药物不再依赖人血浆来源，从根本上降低了血源性感染风险，显著提升了治疗安全性。 1995年前后，血友病治疗理念迎来重要转变。医学界逐步从“按需治疗”转向规律性的“预防性治疗”，即每周定期进行2–3次凝血因子输注，以维持体内凝血因子水平。大量临床实践表明，这种治疗模式可显著减少自发性出血和关节损伤，改善患者的长期生活质量，并逐渐成为血友病的标准治疗策略。但规律替代治疗也带来了新的挑战——频繁的静脉输注给患者的日常生活和治疗依从性造成不小负担，一些患者每年需输注上百次。为此，进入21世纪后，研究者开始聚焦于延长凝血因子的体内半衰期，以降低给药频率。在血友病A/B的传统治疗中，FⅧ和FⅨ制剂在体内的半衰期分别约为8~12小时和24小时。长效凝血因子制剂通过聚乙二醇化，或与白蛋白、免疫球蛋白G1（IgG1）Fc片段融合等技术，延缓药物清除速度，显著延长了半衰期，从而减少输注次数。自2000年以来，多款凝血因子类药物陆续获得美国FDA批准。用于血友病A治疗的药物既包括多种标准半衰期重组FⅧ制剂，也涵盖了采用蛋白融合、聚乙二醇化、单链结构及多种复合技术的长效FⅧ产品；而在血友病B领域，除标准半衰期重组FⅨ制剂外，融合蛋白和聚乙二醇化等长效FⅨ疗法同样不断丰富，为患者提供了更灵活的治疗选择。解决替代治疗的关键挑战在凝血因子替代治疗不断进步的同时，临床上仍存在长期困扰血友病治疗的难题——部分患者会对外源性凝血因子产生中和抗体，即所谓的“抑制物”。一旦抑制物形成，常规替代治疗的止血效果将显著下降甚至完全失效，使血友病合并抑制物成为最为棘手、风险最高的并发症之一。为降低抑制物发生风险，进入21世纪后，新一代重组凝血因子完全去除了动物或人源蛋白成分，从源头上减少免疫原性。与此同时，针对已经产生抑制物的患者，医学界也逐步建立起更系统的应对策略。其中，免疫耐受诱导（ITI）疗法是目前清除抑制物的主要手段之一。该疗法通过长期、规律地反复输注凝血因子，逐步诱导免疫系统对外源性凝血因子产生耐受。一项国际多中心前瞻性随机对照研究显示，在既往抑制物滴度峰值低于200 BU/ml、预后较好的重型血友病A患者中，采用高剂量方案中位治疗时间接近2年后，约70%的患者成功建立免疫耐受，表现为抑制物转阴、凝血因子回收率和半衰期恢复正常，且研究结束时未见复发。对于尚未建立免疫耐受、或在出血急性期需要快速止血的患者，旁路制剂则提供了另一条有效途径。这类药物通过绕过凝血因子Ⅷ或Ⅸ，在凝血级联反应的下游直接发挥作用，包括抗抑制物凝血复合体（如Feiba）以及重组凝血因子Ⅶa制剂（如NovoSeven、Sevenfact）。由于不依赖FⅧ或FⅨ，旁路制剂对血友病A和B抑制物患者均有效。图片来源：123RF 非凝血因子类替代治疗即便长效凝血因子制剂已经显著降低了给药频率，血友病患者仍需定期接受静脉输注，而部分患者体内的抑制物问题也始终难以解决。正是在这样的背景下，科学家开始跳出“补充缺失因子”的传统思路，转而开发非凝血因子类替代治疗药物。这类疗法的核心理念主要有两条路径：一是模拟凝血因子的关键功能，二是重塑体内凝血与抗凝之间的平衡。因子模拟物的代表性成果，是一款具有里程碑意义的创新疗法——Hemlibra。该药由Chugai与罗氏旗下基因泰克联合开发，是近20多年来首款采用全新机制的血友病治疗药物。 Hemlibra是一种经修饰的人源化双特异性抗体，可同时结合凝血因子Ⅸa和Ⅹ，模拟活化凝血因子Ⅷ（FⅧa）在凝血级联中的辅因子作用，从而促进凝血酶生成。由于其结构与FⅧ完全不同，既不会诱导FⅧ抑制物的产生，也不受抑制物影响。 2017年11月，Hemlibra获得FDA批准上市。在3期临床试验中，与未接受该药治疗的患者相比，Hemlibra将需治疗出血事件的年化出血率降低了87%。同时，其长达约30天的半衰期，使患者可以选择每周、每两周或每四周一次的皮下注射方案，大幅提升了治疗的灵活性和便利性。另一条非凝血因子治疗路径，是通过抑制体内的天然抗凝因子，重新平衡凝血系统，从而增加凝血酶生成。这类药物被统称为凝血再平衡疗法。 2024年，FDA批准了两款抗组织因子通路抑制物（TFPI）抗体——Hympavzi和Alhemo。TFPI是凝血起始阶段的重要抗凝分子，通过抑制凝血因子FⅩa及TF/FⅦa复合物发挥作用。对于凝血因子Ⅷ或Ⅸ缺乏的血友病患者而言，阻断TFPI有助于改善凝血功能。这两款药物均为靶向TFPI K2结构域的单特异性抗体，采用皮下注射给药，并降低了用药频率。今年3月，FDA又批准了首款抗抗凝血酶（AT）疗法——Qfitlia。这是一种基于小干扰RNA（siRNA）的创新寡核苷酸药物，通过RNA干扰机制抑制肝脏中AT的合成，从而削弱其抗凝作用。该疗法不依赖凝血因子Ⅷ或Ⅸ，也不受抑制物影响，适用于多种类型的血友病患者。在两项3期临床研究中，与对照组相比，接受Qfitlia预防治疗的患者仅需每月一次皮下注射，年化出血率便降低约90%。在实际临床应用中，推荐的初始给药方案为每两个月一次，随后根据AT水平灵活调整剂量或给药间隔。相比传统需频繁静脉输注的凝血因子治疗，该疗法在便利性上实现了质的飞跃。图片来源：123RF 更多疗法探索在此之外，基因疗法也成为了血友病治疗值得关注的领域。2022年和2024年，用于血友病B的两款基因疗法——Hemgenix、Beqvez先后获FDA批准上市。Hemgenix的长期随访结果显示，接受该药单次输注的血友病B成人患者，4年后仍能持续维持较高水平的凝血因子Ⅸ表达，94%的患者一直无需进行预防性治疗；Beqvez的长期随访结果显示，接受该药单次静脉输注的中重度血友病B成人患者，在中位随访5.5年的时间里一直保持着具有活性的凝血因子Ⅸ表达，所有患者一直无需进行预防性治疗。过去25年间，FDA至少批准了20多款治疗血友病的创新疗法。当前还有数十款针对血友病的新疗法正处于积极的临床研究中，其中十余款疗法已进入3期临床阶段，涵盖抗TFPI的单特异性抗体、凝血因子等疗法类型。作为全球医药创新的赋能者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了血友病创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速一些血友病创新疗法的研发进程、造福病患。回望血友病治疗的前进轨迹，每一次突破都凝结着科研工作者长期而耐心的探索，也承载着患者在治疗道路上的信任。这份彼此支撑的力量，推动了一项又一项创新疗法走出实验室，让血友病不再只是被动承受的命运，而逐渐成为可以长期管理的疾病。药明康德也将继续秉承“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，助力合作伙伴加速更多好药新药问世。参考资料： [1] High, K. A. (2011). The history of hemophilia. Nature Medicine, 17(12), 1545-1545. doi:10.1038/nm.2585 [2] Mannucci, P. M. (2023). Hemophilia treatment innovation: 50 years of progress and more to come. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 21(3), 403-412. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2022.12.029 [3] GLENDALE : Safer Drug Approved for Treating Hemophilia - Los Angeles Times (latimes.com). Retrieved Nov 3, 2025 from https://www.latimes.com/archives/la-xpm-1992-12-11-me-1840-story.html [4] Lewandowska, M., Nasr, S., & Shapiro, A. D. (2025). Emerging Therapies in Hemophilia: Improving Equitable Access to Care. Journal of Blood Medicine, 95-115. doi: 10.2147/JBM.S490588. [5] Bleeding Disorders History: 2 AD to Modern Advances | NBDF. Retrieved Nov 3, 2025 from https://www.bleeding.org/bleeding-disorders-a-z/overview/history [6] Al-Salama ZT, Scott LJ,(2017). Lonoctocog Alfa: A Review in Haemophilia A. Drugs,77(15):1677-1686. doi: 10.1007/s40265-017-0815-0. [7] FDA approves emicizumab-kxwh for prevention and reduction of bleeding in patients with hemophilia A with factor VIII inhibitors | FDA. Retrieved Nov 3, 2025 from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-emicizumab-kxwh-prevention-and-reduction-bleeding-patients-hemophilia-factor-viii [8] Kitazawa T, Shima M. Emicizumab, (2020). a humanized bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIa-cofactor activity. Int J Hematol. 111(1):20-30. doi: 10.1007/s12185-018-2545-9. [9] Emicizumab: Two Minds, One Dream | ASH News Daily | American Society of Hematology (ashpublications.org) . Retrieved Nov 3, 2025 from https://ashpublications.org/ashnewsdaily/news/7648/Emicizumab-Two-Minds-One-Dream [10] Novo Nordisk asks FDA to approve Hhm A injection therapy Mim8 (hemophilianewstoday.com) . Retrieved Nov 3, 2025 from https://hemophilianewstoday.com/news/novo-nordisk-asks-fda-approve-hem-a-injection-therapy-mim8/ [11] Press Release: Two fitusiran Phase 3 studies published in The Lancet and The Lancet Haematology highlight potential to address unmet needs across all types of hemophilia (sanofi.com) . Retrieved Nov 3, 2025 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-04-04-05-00-00-2640246 [12] Reiss, U. M, et al., (2025). Sustained Clinical Benefit of AAV Gene Therapy in Severe Hemophilia B. The New England journal of medicine, DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2414783 欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧

临床研究孤儿药

2025-12-16

·中医药研究综合服务平台

基于贝叶斯决策理论的罕见病临床试验样本含量估算方法

罕见病防治面临的挑战之一是如何在受试者数量有限的情况下开展有效的临床试验来评价新药或新技术的安全性和有效性[1]。为实现这一目的，需要在给定的置信水平和检验效能水平下估算样本量。传统的样本量估算方法多使用检验效能分析法。该方法基于频率统计学原理，需设定目标治疗效果取值，证明“最小临床显著性差异”的合理性，并规定期望的检验效能。但有学者提出[2]，当两种药物的安全性、价格和给药时间等方面相同时，即使是很小的效果差异也很重要，从而质疑最小临床显著性差异的合理性。另外，检验效能分析还存在两个问题：①对参数的未知真值进行点估计，但真正的疗效可能存在相当大的不确定性，因此检验效能并不能很好地说明试验将显示出积极结果的概率[3]。②在计算样本量的过程中，未考虑试验结果所适用的患者规模[4]，对于罕见病临床试验，检验效能分析得出的样本量往往过高，在实际招募中无法达成。因此，检验效能分析得到的大样本量在罕见病临床研究中仍存在局限性[4]，需采用特殊的分析方法。本文将介绍一种基于贝叶斯决策理论的方法，将样本量估算问题转化为一个最优化问题：即在给定的资源约束下，寻找能够最大化期望收益的样本量，估算过程中考虑了疾病所对应的患者规模。同时，贝叶斯决策理论也为我们提供了一种结合先验信息的方法，研究者可将已有证据与新数据结合[5]，充分利用先验信息，更准确地估算样本含量。方法 1.原理基于贝叶斯决策理论的样本量估算方法希望得到一个治疗建议，使整个人群的预期“收益”最大化，并通过权衡相互冲突的要求来确定试验的样本量[6]。在过去几十年，许多作者讨论了基于贝叶斯决策理论的样本量估算方法[6-10]。该方法基于概率和收益的决策分析框架，可以在不确定风险下做出最优选择。具体包括以下步骤： (1)定义一个决策问题，包括决策空间、状态空间、先验分布、收益函数。 (2)根据先验分布和观察到的数据，计算后验分布。 (3)根据后验分布和收益函数，计算期望收益。 (4)根据期望收益或期望损失，选择最优决策。在罕见病临床试验中，决策问题是如何确定样本量。决策空间是可能的样本量集合，状态空间是新药是否有效的两种结果。先验分布是根据历史数据或专家意见得到的新药疗效的概率分布。收益函数根据不同目标和偏好定义，例如最大化新药上市的收益、最小化试验成本、最小化安全风险等[6]。 2.参数设定使用决策理论方法估算样本量需要合理指定所需的参数。涉及的参数主要包括以下几种： (1)患者规模决策理论模型明确考虑到了患病人口的利益，包括临床试验中的患者和将从试验结果中受益的患者，这个患者的数量N被称为“患者规模”[4]。在决策理论方法中，假设患者规模是固定已知的，通过计算预期人口规模患者的最大收益，可以将患者规模N纳入估算过程。 (2)先验和后验信息为降低参数的不确定性，对新疗法和对照疗法现有信息的更好总结并非点估计，而是一个数值范围内的分布[11]。决策理论模型假定新疗法和对照疗法的当前信息是以先验分布的形式描述的，再将其与收集到的数据(通过似然)相结合，形成这些参数的后验分布，然后使用后验分布进行推断和决策。 (3)收益/成本决策理论方法对“收益”的解释非常宽泛[12]，可从患者、制药公司、监管部门或公共卫生角度来定义。例如对每个病人来说，收益函数取决于其接受了何种治疗，是在试验中还是在试验外接受治疗，病人的治疗花费以及治疗结果等。另外，收益既代表了治疗带来的好处，也因成本而减少，例如试验招募的货币成本、不良反应的安全成本等。 3.三方平衡收益函数为做出理性决策，决策理论需要定义一个收益函数，以便提供量化形式并权衡不确定性。药物研发中，尽可能有效治疗更多病人是基本目标，但基于此目标仍存在不同的决策层次。对制药公司而言，收益取决于其为股东创造利润的能力，对患者而言治疗成本和疗效决定收益大小，但如果试验目的是为了支持监管机构的药物许可，那么监管方在审查中并不考虑货币成本[6]。因此本文认为，在最大化期望收益过程中，兼顾不同决策者的决策结构较为合理。药物研发中主要决策者为患者、制药公司和监管方，因此本文建立了“三方平衡收益函数(tripartite balanced benefit function, TBBF)”模型。总体收益函数为：其中，U1、U2、U3分别为患者、制药公司和监管方的收益函数，W1、W2、W3为权重，其允许在实际应用中，对不同决策层次的重要性进行排序。其取值为多方共同讨论的结果，旨在最大限度权衡多方获益。可使用德尔菲法(Delphi method)确定权重，如设计问卷邀请患者代表、制药公司高管、监管机构人员及临床研究专家，要求专家独立为各方分配权重，汇总首轮结果并匿名反馈，专家根据群体意见调整权重，迭代至共识(如标准差<0.1)。各方权重的敏感性分析表明，样本量随W1的增加而增大(需要多数据支持患者获益)；随W2的上升而降低(节省试验成本)；随W3的上升而增大(需要满足更严格的安全性要求)。但基线结果在合理范围内具有稳健性。为简化说明，考虑使用基于连续终点的非劣效性假设比较试验疗法和阳性对照。其中δ1和δ2为试验疗法和阳性对照两个平行组研究终点的平均值，n1和n2为两组样本量大小。I（·）为示性函数，满足括号内条件时为1否则为0，表示试验结束后推荐何种治疗，若推荐使用新疗法称为事件A，推荐对照疗法称为事件B。hT和hC分别是一名患者在试验中接受新治疗或对照治疗时的预期收益(试验内收益)，gT和gC为相应的试验外收益。需要注意的是，不同决策者的试验内、试验外收益不同。患者、制药公司和监管方的试验内、试验外收益分别用h1、h2、h3和g1、g2、g3表示。需要长期治疗的疾病，收益不会立即可见，因此模型将区分急性疾病和慢性疾病[6]。急性疾病多为患者在试验内或试验外接受一次性治疗(图1)，收益立即实现。因此，急性疾病各决策者的收益函数为：慢性疾病需要长期治疗，因此存在治疗时长的概念。假定一个感兴趣的观察期间为H，S为试验结束时间，试验结果可导致一个治疗策略，即从时间S开始推荐优势治疗法，那么H-S就是试验外治疗的时间，每个患者在试验内治疗时长设为d。时间S取决于试验结束时间，它是招募速度和试验样本量n1+n2的函数，记为S=S(n1+n2)。函数S线性依赖于试验的样本量，记S=t0+t1(n1+n2)，其中t0代表常数，t1代表招募速度(每个病人招募的时间)。试验结束后提出治疗建议，在根据该建议进行治疗之前，患者将接受对照组治疗(如果他们不在试验中)。图2以图形方式显示了慢性疾病的基本假设(为简便起见，所有N个病人在时间S同时开始推荐疗法)，假设患者的收益与接受治疗的时长成正比。因此慢性疾病各决策者的收益函数为：应用下面通过一种慢性罕见病临床试验的案例分析，说明TBBF模型在罕见病临床试验中的应用情况。B型血友病是一种凝血功能异常的出血性疾病，为罕见的慢性疾病[13]。根据中国全国血友病登记系统信息及相关研究[14]，截至2021年中国大陆中重度和重度B型血友病患病人数约为2500人。 2022年末FDA批准了世界首款治疗中重度和重度B型血友病的基因疗法药物Hemgenix(EDZ)，获批的临床试验使用了前后对照[14]。根据先前研究的信息，将EDZ作为研究性治疗，静脉注射IX因子作为对照治疗(以rIX-FP为例)，将研究性治疗与对照治疗的患者1∶1随机分配，预期的主要结果是年化出血率(annualized bleeding rate, ABR)，估算即将进行的试验的样本量。先前研究报告[14]显示，治疗后所有出血事件的年化出血率都有所下降，通过间接治疗比较法[15]可得，试验组年化出血率平均变化为3.72(n=51)，根据研究中试验组年化出血率的置信区间，可假定标准差为1.12；对照组年化出血率平均变化为1.43(n=18.2)，根据研究中对照组年化出血率的置信区间，可假定标准差为3.31。因此，对于决策理论方法，假设试验组年化出血率变化的先验分布为N(3.72，0.402)，对照组的先验分布为N(1.43，0.882)，例如试验组先验方差计算过程为假设I型错误为α=5%(双侧)，检验效能为80%(β=20%)，传统检验效能分析所得样本量为26。图3为试验组与对照组年化出血率变化的先验分布图，此时EDZ优于对照的先验概率为99.11%。当先验分布与似然函数共轭时，后验分布可直接解析推导。当模型复杂或无共轭先验时，可采取数值法，如马尔可夫链蒙特卡洛(MCMC)算法。年化出血率变化符合正态分布，可使用解析法计算后验分布，但本文主要展示利用参数的分布来估算样本量的过程，对如何将先验分布转换为后验分布的过程不做过多说明。 B型血友病虽为慢性疾病，但试验组EDZ为一次性注射治疗[14]，而对照组需长期注射，需结合公式(2)～(4)和公式(5)～(7)给出收益函数。设观察时间跨度H是10年，试验组为一次性治疗，对照组治疗时长为6个月，即d=0.5年。假设治疗建议在时间S=S(n1+n2)=t0+t1(n1+n2)开始，t0=2(试验周期为0.5年，假设从试验结束到推荐治疗的平均开始时间为1.5年)，招募速度为t1=1/15年/人(预期每招募15个病人需要1年)。让未知的年化出血率变化量在EDZ治疗后为δ1，对照治疗后为δ2。为指定收益函数，需要将临床结果转化为经济价值，ABR降低与节省成本之间的联系主要是由于减少了管理出血事件及相关医疗干预的治疗需求[16]。在本案例中，整个H年时间里，当使用默认治疗政策(对照疗法)治疗N个病人中的每一个时，可将预期收益设为0，意味着hC=gC=0。此时我们对另一种治疗政策的收益变化感兴趣。根据Christina等人的研究[16]，当年化出血率降低3.6时，平均每人每年的总医疗费用减少112881美元，意味着年化出血率每降低1个单位，平均每人每年的总医疗费用减少31355美元，即C0=31355美元/人年。CP为纳入一个病人所花费的试验内费用，粗略估算得CP=5000美元；CT为一次性使用新药物EDZ的治疗价格，费用为CT=350万美元；P为一次性使用新药物EDZ的药品利润，假设P=200万美元；CS为药物的安全性成本，由先前研究可知，尚未出现与药物相关的不良反应，所以得CS=0。试验各参数规格见表1。结合公式(2)～(4)和公式(5)～(7)中介绍的函数h和g，可以写出： (1)当决策者为患者时(U1)，因患者在试验内通常不必支付治疗费用，可得hT1=δ1C0，hC1=0；因患者在试验外支付的治疗费为一次性费用，可知gT1分为两部分(δ1C0和-CT)，gC1=0。 (2)当决策者为制药公司时(U2)，试验内收益全部为负收益，可知hT2分为两部分(-CP和-CT)，hC2=-CP；试验外收益为药品销售利润，gT2=P，gC2=0。 (3)当决策者为监管方时(U3)，因药物有效性获利已在前面公式中有所体现，此时试验内和试验外收益主要来自安全成本，可得hT3=0，gT3=0。此时我们设定各决策方的权重为W1=60%，W2=40%，因尚未出现与药物相关的不良反应，故W3=0，对于n1=n2=n，可得收益函数为：对以上计算公式进行最大化，我们得到决策理论的最佳样本量为n*=3，即决策理论方法建议采用对未来具有较高预期收益的治疗方法，在这种情况下建议试验组和对照组的样本量分别为3，相较传统方法所得的26，TBBF模型有效降低了样本量要求。讨论基于贝叶斯决策理论的TBBF模型在罕见病临床试验样本量估算中具有明显优势。TBBF模型使研究者可充分利用先验信息，且将患者规模纳入了估算过程；同时，其兼顾不同决策者的决策结构可反映不同利益相关者的偏好和价值观，使得决策过程更具有科学性和可解释性，可为未来罕见病进一步的临床研究提供信息参考。但该类方法的应用也需要注意以下问题。首先，治疗效果先验分布所需的先验信息来源广泛，但即使是可信度较高的早期研究结果也存在偏倚风险，例如早期试验为非盲法或非随机研究；另外，为该方法指定所需参数需要专业的知识和经验，可能存在主观性和不确定性，需要进行敏感性分析和稳健性检验[17]；最后，因与传统频率学派的理念不同，该类方法的应用可能遭到一些审稿人和监管机构的质疑和拒绝，因此对其科学性和合理性要求更高。尽管存在上述局限性，但本研究认为，考虑到有限的资源和条件，样本量计算需要在成本收益和检验效能之间进行权衡，适当的妥协是合理的。参考文献 [1] Huang Z,Chow SC.Probability monitoring procedures for sample size determination[J].Journal of Biopharmaceutical Statistics,2019,29(5):887-896. 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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病B	美国	CSL Behring LLC	2022-11-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03569891 (HOPE-B, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	血友病B	54	Etranacogene dezaparvovec	淵製糧簾憲夢艱襯醖糧(觸願鑰憲鏇壓觸壓蓋餘) = 繭範網餘壓鏇製壓鬱鹹鏇壓衊鑰膚夢構網網淵 (願齋構遞觸鑰鏇簾構夢 ) 更多	积极	2025-12-07
NCT03569891 (HOPE-B, PipelineReview) 人工标引	临床3期	血友病B	54	HEMGENIX® (etranacogene dezaparvovec-drlb)	夢憲鏇蓋齋憲廠遞鹹構(遞鏇窪構選選淵製願積) = 壓壓夢廠鏇顧顧製夢襯憲齋膚簾壓艱遞壓築憲 (廠醖繭艱選餘餘觸衊觸 ) 更多	积极	2025-02-07
NCT03489291 \| NCT03569891 (HOPE-B \| Phase 2/3 Clinical, Pubmed \| J Thromb Haemost)	临床2/3期	血友病B	29	Etranacogene dezaparvovec 2x10^13 gc/kg	廠膚鏇獵壓願構願構艱(鹽齋繭鏇獵鏇鬱願醖鹹) = 壓鏇範餘製願選夢壓廠繭襯簾構壓觸蓋憲廠鹹 (鑰鬱獵製餘觸窪鑰膚壓, 3.1 ~ 113) 更多	积极	2025-01-01
NCT03569891 (HOPE-B, NEWS) 人工标引	临床3期	血友病B	-	Hemgenix (etranacogene dezaparvovec)	艱膚鑰齋築夢築遞夢繭(襯網遞膚築餘餘鬱遞簾) = 積鏇蓋鑰餘獵襯窪壓製淵憲襯遞糧淵觸窪淵積 (獵膚糧糧廠衊醖選鏇廠 ) 更多	积极	2024-06-28
HOPE-B Trials (ASH2023)	临床2/3期	血友病B \| HIV感染	57	Etranacogene Dezaparvovec	繭糧艱憲築範艱鹹顧壓(夢膚淵積蓋鬱淵網蓋糧) = 憲積艱蓋遞蓋顧蓋選鑰積簾醖遞蓋鑰繭選齋窪 (鹽窪膚襯範鏇顧糧壓願 )	-	2023-12-09
NCT03569891 (HOPE-B, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	血友病B	54	Etranacogene Dezaparvovec	廠鹽壓簾範淵範廠醖鬱(獵構築襯壓憲鏇構願衊) = 醖齋遞憲淵範顧鹹選鬱淵鑰鏇鑰築齋遞淵壓鹹 (廠構鬱繭齋窪簾鏇簾壓, 31.4 ~ 41.0)	积极	2023-02-23
NCT03489291 (Pubmed)	临床2期	血友病B	3	Etranacogene dezaparvovec	醖獵鹹廠糧糧觸鹹遞衊(憲蓋鹹範獵築構鹽製觸) = 製膚構襯艱遞蓋醖鹹範衊夢範繭繭蓋築窪範遞 (夢鏇廠構鬱衊簾範夢膚, 23.9 ~ 37.8)	-	2022-12-09
NCT03569891 (HOPE-B, ASH 12022 \| ASH 22022) 人工标引	临床3期	血友病B	54	Etranacogene dezaparvovec	糧鏇廠遞範糧廠積範鹹(範齋築築鹹獵餘窪衊願) = 顧蓋鑰構憲鬱遞簾衊艱窪遞範選艱艱築襯衊廠 (觸糧鹹簾鹽網鑰壓製構 ) 更多	积极	2022-11-15
ESGCT2022	N/A	血友病B	-	Etranacogene dezaparvovec	網餘簾觸積壓醖觸網獵(憲選鏇齋淵齋網遞繭獵) = 淵憲繭壓衊鑰選遞鏇鏇艱簾觸鬱蓋醖簾艱餘鹹 (醖鑰築壓餘製觸淵遞淵, 4.5 ~ 122.9)	-	2022-10-11
ESGCT2022	N/A	血友病B	-	Standard-of-care FIX prophylaxis	網餘簾觸積壓醖觸網獵(憲選鏇齋淵齋網遞繭獵) = 窪蓋膚鏇壓選窪鏇鑰鹽艱簾觸鬱蓋醖簾艱餘鹹 (醖鑰築壓餘製觸淵遞淵, 10.3 ~ 57.9)	-	2022-10-11
NCT03569891 (HOPE-B, ASGCT2022)	临床3期	血友病 AAV5 neutralizing antibodies	54	Etranacogene dezaparvovec 2x10^13 gc/kg	願遞鹽糧蓋憲膚鑰夢鏇(範觸憲網餘鑰淵繭齋繭) = 獵壓餘鏇簾簾構鹹蓋遞鑰淵壓膚鹹醖鏇製鏇範 (觸糧醖艱鏇醖膚醖願鹽, 18.7)	积极	2022-05-02