Phase 3, Open-label, Single-dose, Multicenter Study Investigating Efficacy and Safety of a Serotype 5 Adeno-associated Viral Vector Containing the Padua Variant of a Codon-optimized Human Factor IX Gene (AAV5-hFIXco-Padua, CSL222) Administered to Japanese Adult Male Subjects with Severe or Moderately Severe Hemophilia B

开始日期2023-09-28

申办/合作机构-

NCT05962398 / Enrolling by invitationN/A

An Extension Study Assessing the Long-term Safety and Efficacy of Etranacogene Dezaparvovec (CSL222) Previously Administered to Adult Male Subjects With Hemophilia B

The primary purpose of this study is to assess the long-term safety in male adults with hemophilia B who were treated with CSL222 in studies CSL222_2001 (NCT03489291) or CSL222_3001 (NCT03569891).

开始日期2023-08-30

申办/合作机构

CSL Behring LLC

NCT06008938 / RecruitingN/A

An Observational Post-authorization Long-term Follow-up Study to Characterize the Effectiveness and Safety of HEMGENIX® (Etranacogene Dezaparvovec) in Patients With Hemophilia B

This observational, post-authorization, long-term follow-up study aims to investigate the short and long-term effectiveness and safety of HEMGENIX in patients with hemophilia B. The study will also include a cohort of patients with hemophilia B treated with FIX prophylaxis to enable interpretation of relevant efficacy and safety findings of HEMGENIX.

开始日期2023-06-15

申办/合作机构

CSL Behring LLC

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2024-03-01·PharmacoEconomics

Using Real-World Data to Inform Value-Based Contracts for Cell and Gene Therapies in Medicaid

Article

作者: Leonard, Jim ; Wright, Garth C ; Mendola, Nicholas D ; DiStefano, Michael J ; Zemplenyi, Antal ; McQueen, R Brett ; Anderson, Kelly E ; Nair, Kavita

OBJECTIVE:

High upfront costs and long-term benefit uncertainties of gene therapies challenge Medicaid budgets, making value-based contracts a potential solution. However, value-based contract design is hindered by cost-offset uncertainty. The aim of this study is to determine actual cost-offsets for valoctocogene roxaparvovec (hemophilia A) and etranacogene dezaparvovec (hemophilia B) from Colorado Medicaid's perspective, defining payback periods and its uncertainty from the perspective of Colorado Medicaid.

METHODS:

This cost analysis used 2018-2022 data from the Colorado Department of Health Care Policy & Financing to determine standard-of-care costs and employed cost simulation models to estimate the cost of Medicaid if patients switched to gene therapy versus if they did not. Data encompassed medical and pharmacy expenses of Colorado Medicaid enrollees. Identified cohorts were patients aged 18+ with ICD-10-CM codes D66 (hemophilia A) and D67 (hemophilia B). Severe hemophilia A required ≥ 6 claims per year for factor therapies or emicizumab, while moderate/severe hemophilia B necessitated ≥ 4 claims per year for factor therapies. Patients were included in the cohort in the year they first met the criteria and were subsequently retained in the cohort for the duration of the observation period. Standard-of-care included factor VIII replacement therapy/emicizumab for hemophilia A and factor IX replacement therapies for hemophilia B. Simulated patients received valoctocogene roxaparvovec or etranacogene dezaparvovec. Main measures were annual standard-of-care costs, cost offset, and breakeven time when using gene therapies.

RESULTS:

Colorado Medicaid's standard-of-care costs for hemophilia A and B were $426,000 [standard deviation (SD) $353,000] and $546,000 (SD $542,000) annually, respectively. Substituting standard-of-care with gene therapy for eligible patients yielded 8-year and 6-year average breakeven times, using real-world costs, compared with 5 years with published economic evaluation costs. Substantial variability in real-world standard-of-care costs resulted in a 48% and 59% probability of breakeven within 10 years for hemophilia A and B, respectively. Altering eligibility criteria significantly influenced breakeven time.

CONCLUSIONS:

Real-world data indicates substantial uncertainty and extended payback periods for gene therapy costs. Utilizing real-world data, Medicaid can negotiate value-based contracts to manage budget fluctuations, share risk with manufacturers, and enhance patient access to innovative treatments.

2024-01-01·Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia

Indirect treatment comparisons of the gene therapy etranacogene dezaparvovec versus extended half‐life factor IX therapies for severe or moderately severe haemophilia B

Article

作者: Klamroth, Robert ; Walsh, Sarah ; Yan, Songkai ; Wang, Di ; Szafranski, Kirk ; Gomez, Keith ; Zhang, Xiang ; Bonner, Ashley ; Monahan, Paul E

Abstract:

Introduction:

Etranacogene dezaparvovec gene therapy for haemophilia B demonstrated superior efficacy at 24 months in reducing bleeds versus a ≥6‐month lead‐in period of prophylaxis with FIX products in the phase 3 trial, HOPE‐B. In the absence of head‐to‐head comparisons of etranacogene dezaparvovec versus FIX products, indirect treatment comparisons (ITC) can be used.

Aim:

To compare the efficacy of etranacogene dezaparvovec versus rIX‐FP, rFIXFc and N9‐GP using ITC, and support HOPE‐B results.

Methods:

Data were leveraged from Phase 3 pivotal trials: HOPE‐B, PROLONG‐9FP, B‐LONG and Paradigm 2. Annualised bleeding rates (ABR), spontaneous (AsBR) and joint (AjBR) bleeding rates, percentage of patients with no bleeds, and FIX consumption were assessed using inverse probability of treatment weighting and matching adjusted indirect comparisons.

Results:

Etranacogene dezaparvovec demonstrated statistically significantly lower bleeding rates versus all comparators. Rate ratios for ABR, AsBR and AjBR versus rIX‐FP were 0.19 (p < .0001), 0.08 (p < .0001) and 0.09 (p < .0001), respectively. Rate ratios for ABR, AsBR and AjBR versus rFIXFc were 0.14 (p < .0001), 0.13 (p = .0083) and 0.15 (p = .0111), respectively. Rate ratios for ABR and AsBR, versus N9‐GP were 0.24 (p = .0231) and 0.13 (p = .0071), respectively. Etranacogene dezaparvovec demonstrated significantly higher percentage of patients with no bleeds versus rIX‐FP and rFIXFc; odds ratios: 17.60 (p < .0001) and 5.65 (p = .0037), respectively. Etranacogene dezaparvovec resulted in significantly lower FIX consumption than all comparators.

Conclusions:

ITC suggests that etranacogene dezaparvovec offers patients with haemophilia B (≤2% of normal FIX expression) a single dose treatment that can significantly reduce bleeding rates and eliminate routine infusions associated with FIX therapies.

2023-12-02·Expert review of hematology

Etranacogene dezaparvovec for the treatment of adult patients with severe and moderately severe hemophilia B

Review

作者: Pipe, Steven W ; Castaman, Giancarlo ; Coppens, Michiel

INTRODUCTION:

Etranacogene dezaparvovec is the first gene therapy approved for treatment of adults with severe and moderately severe hemophilia B.

AREAS COVERED:

This review describes the results of the clinical trial program of AMT-060 and etranacogene dezaparvovec, outlining the pharmacokinetic, clinical efficacy and safety data. With the entry of etranacogene dezaparvovec into the market, this review summarizes the treatment landscape in hemophilia B and discusses the current unknowns in the field.

EXPERT OPINION:

Gene therapy appears to be a feasible option for adults with severe and moderately severe hemophilia B. Etranacogene dezaparvovec enables most patients to reach stable factor IX (FIX) levels after a single intravenous infusion, eliminating the need for regular prophylaxis; thus, drastically reducing treatment burden and avoiding variable bleeding risk owing to fluctuating FIX activity levels. Efficacy of etranacogene dezaparvovec has been demonstrated even in the presence of preexisting neutralizing antibodies (up to a titer of 1:678), with a relative low risk of transaminitis and its associated potential loss of transgene expression. However, long-term data are required to ascertain the durability of FIX levels achieved and safety. The cost-effectiveness and adoption of innovative payment models for reimbursement are key in choosing gene therapy over existing treatments.

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2024-09-11

·CPHI制药在线

从2100万到3000万一针，盘点全球最昂贵五大药物市场逻辑

关注并星标CPHI制药在线随着行业对于罕见病领域的不断关注以及投入，近几年罕见病药物也不断迎来重大突破，在过去四五年的时间里，美国FDA批准的孤儿药数量（美国《孤儿药法案》将罕见病定义为在美国影响不到 20 万人的任何疾病或病症）已经占到了创新药批准总数的一半以上，在这背后离不开以FDA为代表的药监机构的审评支持，更离不开产业界对于罕见病药物的不断投入。图1：FDA2010年-2023年批准的孤儿药占创新药批准比例（FDA官方数据）但终究罕见病药物开发公司需要在药物的商业推广中寻求平衡和利润，由于罕见病领域患者实属有限，在一定程度上也直接导致了近几年一款又一款天价药物的诞生。在今年上半年，Orchard Therapeutics的早发性异染性脑白质营养不良（MLD）一次性基因疗法Lenmeldy获FDA批准上市，定价425万美元，一举成为了全球当前最昂贵的药物。尽管Lenmeldy的批准为MLD的患者带来了曙光，但其如此高昂的定价相信一定会让患者望而却步，而在一款又一款天价药物的诞生的背后，不仅是让患者以及支付体系望而却步，也让开发公司的商业化举步维艰，这一切也都反映出了所有行业参与者的无奈。 01 盘点全球最昂贵的五款药物 No.1 Lenmeldy--425万美元/剂 Lenmeldy (atidarsagene autotemcel)是一款基因疗法药物，由Orchard Therapeutics开发，2024年获得FDA批准用于治疗早发性异染性脑白质营养不良（MLD）。MLD是一种影响大脑和神经系统的使人衰弱的罕见遗传疾病。是由一种名为芳基硫酸酯酶a（ARSA）的酶缺乏引起的，导致细胞中硫酸盐（脂肪物质）的蓄积。这种蓄积会对中枢和外周神经系统造成损害，表现为运动和认知功能的丧失甚至早亡。据估计在美国每40000人中就有一人患有MLD。MLD没有治愈方法，治疗通常侧重于支持性护理和症状管理。 Lenmeldy是一种一次性、个性化单剂量输注，由患者自身造血干细胞（HSC）制成，这些干细胞经过基因修饰，包括ARSA基因的功能拷贝。从患者身上收集干细胞，并通过添加ARSA基因的功能拷贝进行修饰。经过修饰的干细胞被输回患者体内，在骨髓中植入（附着和繁殖）。经过修饰的干细胞为身体提供产生ARSA酶的骨髓（免疫）细胞，ARSA酶有助于分解有害的硫酸盐蓄积，并可能阻止MLD的进展。在治疗之前，患者必须接受高剂量化疗，去除骨髓中细胞，以便用Lenmeldy中的修饰细胞替换。在欧洲Lenmeldy的定价策略略低于美国，数据显示其德国为定价约为240万美金/剂，英国则为310万美金。到目前为止，Lenmeldy 已在意大利、丹麦、德国、英国、法国、挪威和荷兰等国家获得了市场准入，但销售额仅仅只有1270万美金，这意味着只有极少数患者获得了治疗。尽管如此，GlobalData还是预计这款药物在2029年可以达到1亿美金的收入。 No.2 Hemgenix--350万美金/剂；Beqvez--350万美金/剂在Lenmeldy获批之前，同为基因疗法的Hemgenix是全球价格最高的药物。2022年11月22日，CSL Behring和unique的B型血友病基因疗法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）获FDA批准上市，成为首个获批治疗这种罕见疾病的基因疗法。据悉，该药每剂的价格高达350万美元，是彼时全球最昂贵的药物。血友病B（hemophilia B，HB）是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子Ⅸ基因突变导致凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏的一种疾病。 Beqvez由辉瑞开发在今年4月获得FDA批准，同样也是一款用于治疗B型血友病基因疗法，而作为第二款获批用于此适应症的基因疗法，Beqvez的定价同样也是350万美金/剂。根据报道，Hemgenix在截止至2023年6月的全年中，收入接近12亿美元；在2023年7-12月的半年中，销售额约为6.62亿美元。根据CSL的2024H2半年报，患者和群体对于Hemgenix的兴趣正在增加。Beqvez作为后来者，价格上Beqvez与Hemgenix持平（均为350万美元），Beqvez有希望在辉瑞的加持下交出不错的商业化成绩。一般来说，血友病基因疗法的成本及其为患者和社会提供的价值一直受到严格审查，特别是从传统疗法过渡到新的基因疗法时更是如此。但根据临床与经济审查研究所（ICER）的报告，在评估了 Hemgenix 等血友病基因疗法与因子 IX 和 VIII 预防疗法相比的临床疗效和价值后，ICER认为它们具有成本效益。 No.3 Elevidys--320万美金和上述三款药物一样的是，Elevidys同样也是一款基因疗法。2023年6月，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA加速批准基因疗法Elevidys上市，这是一种基于腺相关病毒的基因疗法，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。Elevidys是一种基因替代疗法，通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首款及唯一一款DMD基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法，今年6月Elevidys也获得了FDA的完全批准。 DMD病理过程中的关键蛋白--抗肌萎缩蛋白的编码基因尺寸巨大，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys所表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的功能性抗肌萎缩蛋白，克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。这种疗法使用了从非人灵长类动物中分离出的AAVrh74病毒载体进行递送，不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。在前期临床推进并不是一帆风顺的情况下，Elevidys还是交出了不俗的商业化答卷，自2023年6月推出以来销售额超2亿美元，在2024 H1销售额达到了2.56亿美元，未来有希望突破十亿美元大关。 No.4 Lyfgenia--310万美金/剂 2023年12月8日，蓝鸟生物（bluebird）开发的细胞基因疗法Lyfgenia获FDA批准上市，用于治疗 12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者，定价也是高昂的310万美金。Lyfgenia同样也是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件（VOE），这是一种一次性疗法，适用于12岁及以上的患者。在蓝鸟生物公布的一项为期24个月、涉及12至50岁镰刀型细胞贫血病和VOE病史患者的单臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性与有效性良好，该临床研究对Lyfgenia输注后6至18个月内实现VOE完全消退（VOE-CR）的患者进行了跟踪研究，结果显示，在研究的32例患者中，30位患者（94%）的VOE得到有效治疗，其中的28位（88%）成功达到了VOE-CR，这其中包括了8例青少年患者。但令人遗憾的是，在蓝鸟生物公司运营举步维艰的同时，Lyfgenia的商业化表现也是一言难尽。在获得FDA批准半年之后，Lyfgenia才终于迎来自己在美国治疗的第一例患者，受此消息影响，蓝鸟的股价当日上涨11.14%，回升至1美元/股，勉强止住了之前跌落至1美元以下的颓势，Lyfgenia的未来无疑也蒙上了一层阴影。 No.5 Skysona--300万美金/剂 Skysona同样由蓝鸟生物开发，其是一款造血干细胞慢病毒体外基因疗法，于2021年7月在欧洲获批上市，但上市不到三个月，蓝鸟生物就宣布因商业策略原因退出欧洲市场。2022年9月，该药获FDA批准在美国上市用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。 CALD是一类严重的遗传性神经疾病。它虽然罕见，但病情极为凶险，甚至能威胁到生命。据估计，每21000个男婴中，就有一名罹患肾上腺脑白质营养不良（ALD），而大约40%的患者会出现脑内进展，即CALD。但CALD在美国也极为罕见，每年只有约50人患病，蓝鸟生物预计Skysona每年治疗约10名患者，自然也很难指望其有不错的商业化表现。 02 昂贵价格背后图2：全球十大昂贵药物排名（参考自GlobalData数据库）上文中已经盘点了目前全球最为昂贵的五款药物，根据GlobalData数据库记录，目前排在全球十大昂贵药物6-10名的药物分别为Roctavian（290万）、 Rethymic（281万）、 Zynteglo （280万）、Zolgensma （232万）以及 Casgevy（220万），从这些全球最贵药物的治疗领域来看，多集中于罕见病领域，基因疗法带来了一次性治愈的可能，为患病群体带来了更多希望。摆在面前的问题也是显而易见的，昂贵几乎已成为基因疗法的代名词，让人望而却步的高昂价格几乎将绝大多数患者挡在门外，而能最终成功商业化的罕见病药物自然也是屈指可数。一些罕见病疗法曾退出区域市场，甚至全球退市，涉及基因疗法Glybera、Zynteglo、Skysona、酶替代疗法唯铭赞等。患者群体小、市场小、药物研发难度高且研发成本高，是药企研发罕见病药物热情不高、罕见病药物定价高昂的主要原因。在全球药价最高的美国市场，对罕用药保障表现为立法先行，市场激励，政府出台法律法规，联动市场参与罕用药的保障，"两只手"联合建立了世界上罕用药上市品类最多的美国模式，美国市场自然也造就了一批罕见病药物的优异的商业化表现如Alnylam或者Sarepta都已经踏上或即将踏上10亿美元收入的里程碑，罗氏，渤健和诺华的脊髓性肌萎缩症（SMA）药物累计创造了超过30亿美元的销售记录等。和美国相比，我国的的支付体系和药品经济学差异较大，在医保作为最大支付方的我国药物市场，如此高昂的罕见病药物价格也直接给医保支付带来了巨大的压力。目前，多方共付分担机制在一些地方开始出现，多方主要指包括基本医保、商业保险、社会慈善、患者自付和企业分担等在内的多种保障渠道，目前来看已经初有成效。尽管同发达国家相比，中国在罕见病药物的支付标准上仍存在一定差距，但这一差距会随着医保政策的完善和支付能力的提升而逐渐缩小。参考资料： 1. https://www.pharmaceutical-technology.com/analyst-comment/lenmeldy-becomes-worlds-most-expensive-drug/?cf-view&cf-closed； 2. https://www.biopharmadive.com/news/pfizer-fda-approval-beqvez-hemophilia-b-gene-therapy/714423/； 3. https://www.pharmaceutical-technology.com/features/the-most-expensive-drugs-in-the-us/?cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-click&cf-minimized&cf-view&cf-closed； 4. https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-lyfgenia-first-cell-collection-sickle-cell/715252/； 5. 典型国家和地区罕见病用药保障模式比较及启示，李乐乐何晓彤陈湘妤李怡璇（中国人民大学劳动人事学院北京 100872）； 6. 保罕见还是保基本？"孤儿药"支付保障还需多开赛道，中国卫生杂志； 7. 罕见病用药保障现状与挑战，《罕见病研究》 2024, 3 ( 2): 155? 163 END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

基因疗法孤儿药

2024-09-08

·药渡

罕见遗传病新希望——基因治疗药物，让血友病、SMA等不再“无药可医”

来源：药渡撰文：幻目编辑：维他命基因治疗领域的进展，为肿瘤、阿尔兹海默症等疾病的治疗提供了一些新的解决方案，近期药渡发布过CGT疗法方面的进展，可作为拓展： 10年磨一剑！全球首款TCR-T细胞疗法获批上市突破阿尔茨海默迷雾，CGT疗法初显成效或成治疗新曙光！对于传统疗法束手无策的罕见遗传疾病，基因治疗同样也开辟了新的治疗路径。通过基因替代、基因编辑及基因修饰等创新策略，促使人体基因正常表达，以达到治疗效果。基因治疗药物为众多曾被传统疗法束缚的罕见遗传病治疗领域带来了前所未有的希望。本文总结了4种罕见遗传疾病近年来获批的基因治疗药物，以供读者参考。 PART. 01 脊髓性肌萎缩症脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的遗传性疾病，由SMN1基因突变引起，导致运动神经元进行性退化，最终导致肌肉无力和萎缩。在SMA类型中，I型最为严重，通常致命。 1 Zolgensma 2019年5月，FDA批准Zolgensma（Onasemnogene Abeparvovec）用于2岁以下I型SMA儿科患者的治疗。Zolgensma将正常表达SMN蛋白的转基因装载在AAV9病毒载体中，并且对转基因进行了改良，提高它生成SMN蛋白的能力。患者接受一次治疗之后，能够在细胞中长期表达SMN蛋白，从而达到“治愈性”效果。长期随访研究数据显示在给药后7.5年，那些在出现SMA症状后接受治疗的儿童保持了原先拥有的所有运动能力。图1. Zolgensma作用机制示意图，来源：药渡数据 Zolgensma为I型SMA提供了一种有前途的治疗方法。然而，它的价格很高，每位患者为420至660万美元。 2 Spinraza 另一种被批准的SMA治疗方法是Spinraza（Nusinersen），2016年12月，在FDA获批。随后的2019年2月，正式获得NMPA批准，成为中国首个治疗SMA的药物。Spinraza靶向SMN2 hnRNA上的内含子7，调节选择性剪接以增加外显子7在最终加工的RNA中的含量，从而在中枢神经系统中产生更高水平的功能性SMN蛋白。Spinraza适用于儿童和成人SMA患者。不过Spinraza在国外的治疗费用相当昂贵，定价12.5万美元/针，首年需要6次注射，治疗费用为75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。 PART. 02 变异型转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTRv) 变异型转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是一种常染色体显性遗传性疾病，它是由甲状腺素运载蛋白（TTR）基因突变引起的，由于TTR蛋白原纤维的异常积累，导致多种器官中淀粉样蛋白沉积引起的进行性和致命性疾病。 1 Patisiran Patisiran（Onpattro）是一种封装在脂质纳米颗粒中的小干扰RNA (siRNA)，可靶向突变型和野生型TTR，并导致血清和组织沉积物中的TTR蛋白显著减少。于2018 年获得FDA批准，并于2019年获得欧盟批准。 Patisiran通过静脉输注给药，推荐剂量为0.3mg/kg，每三周一次。在临床试验中，Patisiran显示出神经病变进展的显著减少和生活质量的改善。Patisiran的价格为34.5万美元/2mg/mL。 2 Amvuttra 2022年，FDA批准Alnylam公司款新的siRNA疗法——Amvuttra（vutrisiran），用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病。Amvuttra是一种双链小干扰RNA（siRNA），靶向突变型和野生型转甲状腺素蛋白（TTR）信使RNA（mRNA），Alnylam利用其增强稳定化学GalNAc偶联递送平台设计，增加了该疗法的效力和代谢稳定性。该疗法以每三个月25mg的剂量皮下注射一次，改善了多发性神经病的体征和症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止。 3 Wainua 2023年12月，阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Wainua（eplontersen）获批上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。 Eplontersen为一款一月一次，可由患者自行皮下注射的在研反义寡核苷酸药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。在85周内，eplontersen持续阻止神经病变疾病进展，并改善患者的生活质量。 PART. 03 镰刀型细胞贫血病（SCD） SCD是一种遗传性血红蛋白病，因编码成人血红蛋白β-珠蛋白亚基的HBB基因突变导致镰状血红蛋白（α2β2）的产生。镰状血红蛋白在低氧浓度下聚合，导致红细胞呈镰状、坚硬而脆弱，引起微血管闭塞、溶血和炎症。 1 Casgevy 2023年， Casgevy被英国药品和医疗保健产品监管局（MHRA）和FDA批准用于治疗SCD。Casgevy是一款自体、体外规律成簇的间隔短回文重复（CRISPR/Cas9）基因编辑疗法产品，旨在利用CRISPR/Cas9在体外通过电穿孔方式编辑患者自身的造血干细胞CD34+和祖细胞（hHSPC），使红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白（HbF）。图2. Casgevy作用机制示意图，来源：药渡数据通过Casgevy治疗，可有效提高HbF水平，减少或消除SCD患者的严重血管闭塞性危象（VOC）症状，同时减少镰刀型细胞贫血病患者的疼痛。此外，还可以减少输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者的输血需求。目前Casgevy在美国每位患者的定价为220万美元。 2 Lyfgenia 另一种治疗SCD药物是Lyfgenia，它是一种用于治疗SCD的慢病毒载体（基因传递载体）基因修饰的基因疗法，其目的是将改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSCs）中。一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白的基因，他们的红细胞可以产生能够抵抗血红细胞镰刀化的血红蛋白（HbAT87Q），从而降低镰状血红蛋白（HbS）的比例，减少镰状红细胞、溶血和其他并发症。图3. Lyfgenia作用机制示意图，来源：药渡数据 2023年12月，FDA批准LYFGENIA适用于12岁以上镰状细胞病患者和有血管闭塞事件史的患者。Lyfgenia的价格达到了310万美元/人。 PART. 04 B型血友病 B型血友病是一种由于凝血因子Ⅸ缺陷，导致凝血障碍而引起的出血性疾病。2022年11月，FDA宣布批准了世界第一款针对B型血友病的一次性基因疗法——Hemgenix，用于治疗18岁及以上的成人患者。 1 Hemgenix Hemgenix是一种基于腺相关病毒AAV5载体的基因疗法，通过静脉给药后，AAV5载体将凝血因子IX Padua变体基因，递送到患者肝脏并持续表达凝血因子IX，产生比正常高出5-8倍活性的凝血因子IX，不但能够长久地发挥凝血功能，而且还可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，实现对B型血友病患者一次用药、终生治疗。该药物每位患者定价为350万美元。图4. Hemgenix作用机制示意图，来源：药渡数据 2 Beqvez 2024年4月，FDA批准辉瑞基因疗法Beqvez上市，用于治疗18岁或以上中重度至重度血友病B成人患者。Beqvez是一种创新的基因疗法，含有生物工程化的腺相关病毒（AAV）衣壳和凝血因子Ⅸ（FIX）基因的高活性变体，旨在使患者的身体能够通过一次性治疗产生自体的FIX蛋白。 7月25日，辉瑞宣布欧盟委员会（EC）已授予DURVEQTIX®（Beqvez）有条件上市授权。药渡文章传送门：只需一针！可免去上百次治疗，辉瑞基因疗法“剑指”血友病。图5. Beqvez作用机制示意图，来源：药渡数据小结国内药企在基因治疗、小核酸等创新疗法上布局颇多，且多从罕见病入手。如国内首个用于治疗输血依赖型β地中海贫血基因编辑疗法ET-01（博雅辑因），首个针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性体内基因编辑疗法ART001（锐正基因）已在CDE获批临床。2024年7月24日，信念医药宣布，其BBM-H901注射液新药上市申请（NDA）已获国家药监局（NMPA）受理，用于治疗血友病B这一罕见病。这也成为国内首个递交NDA的基因疗法。药渡文章传送门：国内首款！信念医药基因疗法申报上市，血友病进入基因治疗时代。然而，国内多数罕见病治疗存在空白，希望国产基因治疗药物能尽快上市，解决儿童、疾病进展不可逆的罕见病患者迫切的治疗需求。 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！生物制药企业裁员阴霾持续 | 8月汇总 2024 Q2全球肿瘤药销售额TOP10 最新！默沙东重点领域专利布局分析

基因疗法细胞疗法siRNA临床研究

2024-08-31

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一针 3000 万，能买上海一套江景房！屡次刷新世界最贵药记录，它凭什么？

本文作者：缇娜上个月，辉瑞的血友病基因疗法 Durveqtix 获得欧盟委员会有条件批准，而在此之前，这款药已于今年 4 月获 FDA 批准上市。 EMA 官网截图对于 B 型血友病患者来说，这种一次性基因治疗无疑是具有极大吸引力的——仅需一次，就能让绝大多数患者恢复正常生活。但伴随着期待，质疑声也络绎不绝，原因很简单——价格太高了。一支能买上海江景房，疗效究竟如何？根据辉瑞公开的信息，Durveqtix 预计每剂次价格为 350 万美元（约合人民币 2493 万元），追平了此前获批的另一款 B 型血友病基因治疗药物 Hemgenix。目前，在全球已公开的「全球十大最贵药物」中[3]，Durveqtix 与 Hemgenix 并列第二，仅次于定价 425 万美元（约合人民币 3028 万元）的全球最贵药 Lenmeldy。此前全球最贵药 Lenmeldy 获批官网公告 Durveqtix 凭什么这么贵？这要从这款药的机制说起。 Durveqtix 是一种使用腺相关病毒（AAV）载体制作的基因疗法，它在腺相关病毒 Rh74 变异株中导入了含有全长凝血因子 IX 的质粒，这些改造过的 AAV 进入人体，就会很快「感染」负责分泌凝血因子的肝细胞，从而增加体内凝血因子 IX 的合成，纠正 B 型血友病患者凝血因子 IX 不足的问题[1]。在该药的 III 期临床研究中，共有 102 名患者接受了治疗[2]，其中 59 名患者完成了为期 6 个月的随访。经过单次治疗和数月的恢复期后，患者的年平均出血事件数相比采用凝血因子替代治疗时降低了 71%，使用凝血因子治疗的比例也大幅降低；临床试验中有 64% 的患者在治疗后从未发生出血事件。在安全性方面，仅有 6 例患者在接受 Durveqtix 治疗后出现抗质粒抗体，重新恢复凝血因子治疗，不过，在接受皮质类固醇治疗后，大部分患者已再次停用凝血因子，Durveqtix 治疗依然有效。基因疗法，为何屡次刷新「全球最贵」实际上，Durveqtix 所引发的价格争议，在此前获批的不少细胞基因疗法中都曾出现过。在目前公开的「全球十大最贵药物」榜单中，细胞基因疗法包揽前五。基因疗法这个领域，为何频出「百万美元宝贝」？首先，在现有商业化疗法中，基因疗法的研发成本名列前茅。基因治疗涉及在体外构建载体、动物试验评估载体效果、I 期临床研究评估载体效果和安全性、II/III 期研究充分评估疗效等环节，各种研发工具价格同样昂贵，这使得企业的试错成本极高。以榜单排名第七、目前最畅销的基因疗法之一 Zolgensma 为例，该药的价格为每剂次 210 万美元（约合人民币 1495 万元），但根据研发药企诺华披露，其针对 Zolgensma 研发的总投入达到了 94 亿美元（约合人民币 669 亿元）[5]，而通常来说化学药物的研发成本大多为数亿美元。图源：图虫创意而这样高额投入在基因治疗领域并不少见。2023 年一篇论文对细胞疗法和基因疗法的研发成本进行了估算[6]，结果发现，一款细胞疗法/基因疗法药物的临床试验阶段平均耗费 19.43 亿美元（约合人民币 138 亿元），而适用人群可能只有几百甚至几十个患者。因此，研发企业往往会对基因疗法进行更高定价，以平摊利润和研发利用。其次，基因疗法多为「一次性治疗」，绝大多数患者在治疗后能起到明显的症状改善乃至于疾病痊愈，虽然单次基因治疗的价格昂贵，从长远的角度来看，基因疗法的花费可能比终生使用传统疗法还要便宜。以 Durveqtix 为例[4]，虽然价格高达 350 万美元，但 B 型血友病患者每年在美国接受凝血因子治疗的费用可高达 110 万美元，如果基因疗法能让患者摆脱凝血因子治疗，那么这笔帐在治疗三年后就可以「回本」。掌声与争议并存，有的药已悄然退市定价有了，这些动辄上百万美元的疗法，究竟好卖吗？实际上，绝大多数细基因疗法的收入来源，不在于患者，而在于保险。例如在一些国家，符合适应症的患者的基因治疗费用可以部分或全部由医保报销，药企也会在全球范围通过慈善机构开展赠药计划等。此外，部分药企还和保险公司达成了分期付款或按疗效付款的协议，在按疗效付款协议中，保险公司可以根据疗效来逐渐支付费用，且如果治疗失败，药企将部分或全部退还治疗费用。而在销售结果上，「全球十大最贵药物」中排名第七的基因疗法 Zolgensma 就是一个较为理想的案例。尽管研发成本极高，定价也并不便宜，但 Zolgensma 在一众罕见病中选择了较为常见的一条赛道——脊髓性肌萎缩。同时，这款药在临床试验阶段展现出了相当不错的疗效：用药后 24 个月时 100% 患者可以脱离气管插管生存，75% 的患者可以不靠辅助坐至少 30 秒，这些效果在未治疗的患者中几乎不可能发生。[8] 种种光环加持下，Zolgensma 上市后第一季度销售额就达到了 1.6 亿美元，2021 年销售额高达 13.51 亿美元，2022 年销售额进一步上涨到 13.7 亿美元，甚至比同样治疗脊髓性肌萎缩的口服药物利司扑兰（2022 年销售额 11.73 亿美元）更高。 Zolgensma 已获国家药监局药品评审中心临床试验默示许可但不是每一款基因疗法都有这样的「好运」。如「全球十大最贵药物」排名第五第六的 Skysona 和 Zynteglo，公司年报显示，其 2023 年销量分别为 1670 万美元（约合人民币 1.19 亿元）和 1240 万美元（约合人民币 8828 万元）[10]。目前，这两款疗法也因「企业战略问题」相继撤出欧洲市场。再如排名第四、用于治疗杜氏肌营养不良的基因治疗产品 Elevidys，在获得 FDA 加速批准后，曾引起了包括 Nature[11]等各大医学媒体的对疗效的质疑。多数报道认为，Elevidys 疗效轻微且适用患者非常少，因此很难盈利。不过，研发企业的坚持最终证明了 Elevidys 潜力——根据两项临床研究的结果，Elevidys 获得 FDA 批准大幅扩展适应症[12]，从原来的仅限于 4～5 岁具有行走能力的儿童，扩展为 4 岁及以上的儿童（无论是否有行走能力）。目前，Elevidys 销售额在 2023 年也达到了 2 亿美元（约合人民币 14.2 亿元），在基因治疗产品中也称得上「热卖」。整理自参考资料 3 截至目前，Durveqtix 获批后，「全球十大最贵药」榜单中，前 7 席已全部被细胞基因疗法包揽。在这个机遇与挑战并存的赛道上，榜单的再次更新，或许很快就能来到。策划：z_popeye | 监制：carollero 题图来源：图虫创意参考文献： [1]https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/us-fda-approves-pfizers-beqveztm-fidanacogene-elaparvovec [2]https://genetherapy.isth.org/efficacy-and-safety-of-fidanacogene-elaparvovec-in-adults-with-moderately-severe-or-severe-hemophilia-b-results-from-the-phase-3-benegene-2-gene-therapy-trial [3]https://www.drugs.com/article/top-10-most-expensive-drugs.html [4]https://www.fiercepharma.com/pharma/pfizer-scores-fda-nod-hemophilia-b-gene-therapy-will-charge-35m-dose [5]https://www.spglobal.com/marketintelligence/en/news-insights/latest-news-headlines/r-d-report-card-zolgensma-maker-novartis-spending-reaches-9-4b-in-2019-60760144 [6]Sabatini MT, Chalmers M. The Cost of Biotech Innovation: Exploring Research and Development Costs of Cell and Gene Therapies. Pharmaceut Med. 2023;37(5):365-375. doi: 10.1007/s40290-023-00480-0 [7] Schlander M, Hernandez-Villafuerte K, Cheng CY, et al. How Much Does It Cost to Research and Develop a New Drug? A Systematic Review and Assessment. Pharmacoeconomics. 2021;39(11):1243-1269. doi: 10.1007/s40273-021-01065-y [8] https://www.zolgensma-hcp.com/clinical-experiences/start-trial-efficacy/ [9]https://www.biopharmadive.com/news/novartis-zolgensma-sales-slow-newborn-screening/634896/ [10]https://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-reports-fourth-quarter-and-2023-annual-results-and [11]Mullard A. FDA approves first gene therapy for Duchenne muscular dystrophy, despite internal objections. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jun 23. doi: 10.1038/d41573-023-00103-y [12]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-expands-approval-gene-therapy-patients-duchenne-muscular-dystrophy 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

基因疗法临床3期上市批准临床结果

100 项与 Etranacogene dezaparvovec 相关的药物交易

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研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病B	美国	CSL Behring LLC	2022-11-22

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临床结果

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分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03569891 (HOPE-B, NEWS) 人工标引	N/A	血友病B	-	Hemgenix (etranacogene dezaparvovec)	夢膚築齋齋廠範夢膚蓋(衊糧蓋膚齋選築範醖製) = 鹹襯製鹽簾觸衊願衊壓壓觸憲鏇衊壓構淵廠鏇 (廠衊鹹網餘遞範衊艱積 ) 更多	积极	2024-06-28
HOPE-B Trials (ASH2023)	临床2/3期	血友病B \| HIV感染	57	Etranacogene Dezaparvovec	製遞積鏇鬱廠顧鏇齋襯(鏇遞鏇構鹽繭選遞艱衊) = 襯顧廠構網網積獵積糧繭積構鹽鏇鹹壓範齋顧 (壓壓齋餘餘壓範鑰鏇築 )	-	2023-12-09
NCT03569891 (HOPE-B, Pubmed \| Br Dent J)	临床3期	血友病B	54	Etranacogene Dezaparvovec	醖膚範衊簾壓鹹夢壓糧(襯構廠廠製觸蓋網製醖) = 願獵餘鑰遞廠鏇艱製觸構繭鹹選鏇鹹網醖鹽齋 (憲衊構糧鹹繭膚製廠壓, 31.4 ~ 41.0)	积极	2023-02-23
NCT03489291 (Pubmed)	临床2期	血友病B	3	Etranacogene dezaparvovec	夢網艱蓋夢願夢憲醖鹹(壓窪膚艱醖鑰範獵膚遞) = 廠觸製簾膚簾積網壓顧壓壓願獵糧蓋積範衊積 (範繭積鏇艱糧齋餘壓顧, 23.9 ~ 37.8)	-	2022-12-09
NCT03569891 (HOPE-B, ASH2022) 人工标引	临床3期	血友病B	54	Etranacogene dezaparvovec	襯夢願淵簾繭壓鏇衊醖(範襯餘餘餘鏇齋醖構壓) = 蓋構繭糧膚膚窪糧膚鏇製鑰鏇鏇鹹遞夢鬱鹹築 (醖淵糧鑰蓋獵淵鹹醖鏇 ) 更多	积极	2022-11-15
NCT03569891 (HOPE-B, ASGCT2022)	临床3期	血友病 AAV5 neutralizing antibodies	54	Etranacogene dezaparvovec 2x10^13 gc/kg	觸膚選鑰齋膚鏇艱醖淵(積壓構蓋窪糧顧壓獵築) = 膚選壓夢齋廠廠繭廠壓鬱遞築膚壓鏇膚顧繭選 (憲製廠蓋蓋選鑰糧繭製, 18.7)	积极	2022-05-02
NCT03569891 (HOPE-B, ISTH2021)	临床3期	血友病B	54	Etranacogene Dezaparvovec	鹹範壓餘觸糧顧網艱襯(網齋鏇積夢壓齋築蓋齋) = 膚窪壓窪簾選醖積憲網糧簾窪膚顧憲淵顧網範 (醖鏇齋願蓋遞獵蓋壓餘 )	-	2021-07-17
NCT03489291 (ISTH2021)	临床2期	血友病B	3	Etranacogene dezaparvovec (AAV5-Padua hFIX variant)	繭鑰鏇遞觸蓋積憲鑰膚(艱網衊顧憲糧鑰觸鏇積) = 製築繭廠製蓋構廠願鬱淵淵鑰憲餘鑰淵製鑰壓 (鹹選夢襯製觸廠鏇範鏇 )	-	2021-07-17
NCT03569891 (ISTH2021)	临床3期	血友病B AAV5 NAbs \| FIX	54	Etranacogene Dezaparvovec	鬱選廠窪願簾鑰遞襯積(蓋觸範夢醖餘鹹蓋願遞) = 鹽範廠網蓋膚範願簾夢糧糧築蓋鹹築願觸膚餘 (襯膚遞膚選顧窪衊鏇蓋 )	-	2021-07-17
NCT03569891 (ISTH2021)	临床3期	血友病B AAV5 NAbs \| FIX	54	Etranacogene Dezaparvovec	鬱選廠窪願簾鑰遞襯積(蓋觸範夢醖餘鹹蓋願遞) = 遞網衊糧鹹遞憲積築遞糧糧築蓋鹹築願觸膚餘 (襯膚遞膚選顧窪衊鏇蓋 )	-	2021-07-17
NCT03569891 (HOPE-B, EHA2021)	临床3期	血友病B	54	ETRANACOGENE DEZAPARVOVEC (AAV5-PADUA HFIX VARIANT; AMT-061) (Etranacogene dezaparvovec)	鏇鏇顧醖夢選餘艱鏇襯(壓淵鏇鏇齋醖廠艱顧築) = 窪顧憲餘鏇淵選願觸製壓繭鹽繭夢艱鹽窪襯齋 (獵製範餘繭蓋糧鑰夢範 )	-	2021-06-09