Tetramethylpyrazine Nitrone

生物活性分子与成药性优化全国重点实验室汇聚了150余名固定研究人员。　受访者供图　　开栏语　　生物医药产业是决定未来竞争力的关键赛道，也是广东省全力打造的万亿级产业集群。然而，从“实验室”到“临床”，从“获批上市”到“广泛可及”，创新之路依然充满挑战与堵点。为此，南方都市报启动“广州生物医药产业深调研”，以媒体为桥，以调研为基，深入一线探访产业链关键环节——从上游研发支撑的华珍猴场，到引领前沿的叶文才教授实验室，再到康方生物、百奥泰、明复乐、麓鹏制药、达博生物等代表性创新药企。　　我们试图描摹一幅真实、立体的产业图景:既有攀登科技高峰的雄心，也直面“进院难”、资本接力、长周期坚守等现实课题。此次系列调研，不仅是观察与记录，更旨在搭建对话平台、凝聚产业共识、提供决策参考，发挥媒体智库的公共价值，为推动广州乃至粤港澳大湾区生物医药产业突破瓶颈、行稳致远，贡献一份深度的思考与助力。　　在国家创新药物研发的版图上，广东正成为生物医药产业的前沿热土。这里，一个依托我国深厚的中药和天然药物底蕴瞄准现代新药前沿的战略科技力量正加速崛起——生物活性分子与成药性优化全国重点实验室。　　作为暨南大学首个全国重点实验室，它如何构建独特的研发范式，影响区域产业生态?近日，南都调研团队专访实验室主任叶文才，解码这一国家战略科技力量背后的创新逻辑。　　因“需”而生　　打造国际一流的创新药物转化策源地　　新药研发，尤其是重大疾病创新药物的原始创新，是衡量国家医药科技实力的关键标尺。　　面对我国在新药源头发现与关键技术上的挑战，生物活性分子与成药性优化全国重点实验室于2023年3月正式获批建设。　　实验室由天然药物化学家、暨南大学原副校长叶文才教授领衔，汇聚了包括姚新生院士、苏国辉院士在内的150余名固定研究人员，其中40余人为国家级人才。　　事实上，在实验室正式获批建设之前，这个团队已经积累了雄厚的科研“家底”:包括创建了基于生源砌块的天然化合物高效发现新技术，构建了1.5万余种结构多样的天然生物活性分子样品库；首创了亨廷顿猪等10余种符合临床需求的大动物复杂疾病模型；首次提出以翻译组指导人类蛋白质组草图及新蛋白发现的研究策略；研发了系列新型抗肿瘤、内源性生长因子类新药品种等，并已获新药证书5件、临床研究批文6项。　　而这一切，都指向一个核心目标:加速实现新药创制关键技术的重大突破，研发具有自主知识产权的重磅新药品种。　　叶文才教授在实验室成立的大会上指出，暨大将以此为契机，推动创新药物研发，加快打造国际一流的创新药物转化策源地，着力强化科技创新赋能，全力助推粤港澳大湾区创新药物发展。　　　　构建独特研发范式　　破解新药研发“高投入、高风险、长周期”难题　　明确了战略目标后，实验室究竟凭借怎样的方法论，从而破解新药研发“高投入、高风险、长周期”的世界性难题?　　我国拥有丰富的中药和天然药物资源，并积累了数千年的临床使用经验，使我国在天然来源创新药物研发方面具备独特优势。　　叶文才教授介绍，实验室采用了基于“表型”或“表型+靶标”的新药研发模式:一方面，可直接从中药和天然药物中筛选活性成分并研发成为新药；另一方面，可将这些活性成分作为探针分子，确认其作用靶标，再基于靶标进行活性成分的结构优化，获得更具开发潜力的新药候选物。　　考虑到中药和天然药物已进行了临床“预验证”，由此得到的候选药物的安全性高、疗效确切，可显著提升新药研发的成功率。　　基于这一研发模式，实验室系统性地构建了一套从源头发现到最终评价的完整技术链条。　　叶文才教授介绍，实验室构建了生物活性分子高效发现、新药先导物成药性优化、成药分子绿色先进制造、符合临床需求的药效评价体系四个紧密衔接的核心技术:　　首创了基于生源砌块的天然化合物定向发现新策略，建立了基于结晶伴侣的天然化合物结构表征新方法；　　建立了基于有效基团拼接优化策略、靶标动态分析和智能设计等成药性优化技术；　　构建了活性分子的生物合成机制解析和异源激活技术，以及大分子药物的基因工程表达技术，为成药分子绿色先进制造提供源头创新；　　基于基因编辑和体细胞核移植技术，建立非人灵长类大动物等多种大动物疾病模型，并开展了重大疾病生物标志物和药物靶标的发现及相关机制研究。　　以上关键技术的建立，为我国和粤港澳大湾区创新药物的研发提供了科技支撑。　　　　从“实验室”到“产业生态”　　赋能大湾区生物医药高质量发展　　目前，实验室研发管线已覆盖组织修复、抗肿瘤、抗病毒、神经系统疾病等多个药物研发领域。　　记者了解到，实验室与企业合作研发的成纤维细胞生长因子系列新药、虎贞清风胶囊、枳实总黄酮片等多个新药品种已获批上市，多功能多靶点候选新药硝酮嗪、候选新药美金刚硝酸酯PerfusiMem、盐酸右美托咪定微针贴剂等多个候选新药品种正处于临床研究阶段；另外，还有10余个候选新药品种处于临床前研究阶段。　　除了具体的药物管线成果产出外，实验室还发挥着强大的生态带动效应。实验室已辐射带动了30余家生物医药企业，孵化了4家上市公司，近五年相关企业新增产值200余亿元。　　实验室的探索，不仅在于研发新药本身，也为广东乃至全国生物医药产业发展提供了重要借鉴。　　“在政策的叠加支持下，广东正迎来生物医药产业高质量发展的黄金时期。”叶文才教授谈到，广东既有国内领先的化药和生物药集群，又保有独特的中医药体系，拥有活态传承的国家级中医药非遗9项，并拥有王老吉、陈李济、敬修堂等十余家中华老字号企业。　　不过，叶文才教授观察到，尽管广东生物医药产业有一定基础，但岭南道地中药材种源退化、基础研究薄弱、名优中成药产品二次开发率较低，化学药原创靶点稀缺，生物药成药性优化不足等问题，亟待通过现代科技赋能和提升。　　如何推动广东生物医药产业的高质量发展?对此，叶文才教授建议从三方面推进:　　首先，强化源头创新，支持长期投入:设立原始创新专项基金，对原创新药研发项目给予稳定支持。实验室已参与组建了13家国家级平台的创新联合体，推动协同攻关。　　其次，补齐产业链短板:重点扶持核心原材料、高端制剂装备、CDMO等关键环节，建议在珠海、中山等地打造国际一流CDMO产业集群，针对产业链薄弱环节精准发力。　　此外，创新人才机制，激发转化活力。产业需要既懂科研又懂产业的复合型人才。尤为重要的是，创新人才与评价机制，吸引生物信息学、AI制药等跨领域人才，建立“旋转门”机制和成果转化导向的评价体系，激励科研人员面向产业需求开展研究。　　随着多学科协同与AI等新技术的融入，广东创新药物研发正焕发新的生机。生物活性分子与成药性优化全国重点实验室已成为粤港澳大湾区生物医药产业高质量发展的关键加速器，持续为建设健康中国贡献科技力量。　　B05-B07版　　策划:李阳　　统筹:尹来 王道斌 黄海珊 游曼妮　　　采写:南都记者 伍月明 王诗琪　　制图:何欣

在药物与农用化学品研发中，引入氟原子（尤其是三氟甲基，CF3）是优化先导化合物性能的关键策略。它能显著提升分子的代谢稳定性、亲脂性及生物利用度。与此同时，肟基作为优势结构单元，广泛存在于生物活性天然产物、药物及功能分子中，并可作为合成酰胺、胺、杂环等多种含氮化合物的关键中间体。因此，发展能够一步引入CF3与肟基的高效方法，已成为合成化学中极具吸引力且富有挑战性的前沿课题，将为复杂分子的快速多样化及药物后期功能化提供有力工具。 近年来，自由基介导的烯烃双官能团化是构建复杂分子的重要策略。其中，三氟甲基肟化反应虽已有报道，但现有方法通常依赖危险、易爆的亚硝酸叔丁酯（TBN），且需在较剧烈的热条件下进行，在安全性、原子经济性与官能团耐受性方面仍面临挑战。相较于TBN，亚硝酸钠（NaNO2）作为一种廉价、稳定且环境友好的替代肟源更具吸引力。 针对上述挑战，本研究发展了一种可见光诱导的烯烃三氟甲基肟化新策略。该方法的创新性主要体现在：（1）绿色肟源替代。首次采用廉价、稳定、环境友好的亚硝酸钠（NaNO2）替代高危试剂TBN作为肟源，大幅提升反应安全性及可持续性。（2）温和光催化体系。以三氟甲磺酰氯（CF3SO2Cl）为CF3源，在无需过渡金属催化剂或外加光敏剂的条件下，实现可见光驱动的自由基双官能团化。（3）高选择性调控。通过光催化策略有效抑制副反应，实现对多种烯烃底物的高选择性转化，具有良好的官能团兼容性，为含CF3与肟基的复杂分子构建提供了更为简洁、可控的新途径。 首先，作者选用丙烯酸乙酯（1a）作为模型底物，三氟甲磺酰氯（2）作为三氟甲基源，亚硝酸钠（3）作为肟源，对反应条件进行了系统优化，最终确定最优体系为：1a : 2 : 3 = 2:4:3 的物料比，于0.5 mL 1,4-二氧六环中，氩气氛围下经405 nm LED光照36小时，能以82%的收率获得目标产物4a。确定上述最优反应条件后，作者系统考察了该反应的底物适用范围（图1）。多种缺电子烯烃均能顺利参与反应，展现出优异的官能团兼容性和合成实用性。对于丙烯酸酯类底物：无论是短链、长链烷基酯，还是苄基酯、苯基酯，均能以良好至优秀的收率得到目标产物（4a-4g）。该反应对醚键、酚氧基、三氟甲基、氰基、羟基、烯基、炔基等多种官能团均具有良好的耐受性（4h-4n）。对于其它吸电子烯烃：乙烯基氰（1o）、乙烯基酮（1p）、苯基乙烯基砜（1q）、乙烯基膦酸酯（1r）及丙烯酰胺类（1s、1t）等均可顺利转化，以中等至良好的收率得到相应α-三氟甲基酮肟产物。单晶X射线衍射（SCXRD）分析证实产物4c与4t均为E式构型。值得一提的是，该策略能分别以78%和66%的高收率，实现薄荷醇衍生物（4v）和雌酮衍生物（4w）的合成。对于芳基烯烃，苯乙烯及其衍生物（含卤素、三氟甲基、氰基、酯基等取代基）也能有效反应，以中等至高收率获得相应产物（6a-6l）。其中，吡啶取代及五氟苯乙烯底物表现优异，收率分别达83%与79%。为进一步展示其合成实用性，作者在标准条件下放大至克级规模，仍能以60%的收率获得1.4克产物4a。 图1. 烯烃底物扩展 为探究反应机理，研究团队开展了自由基捕获实验（图2）。在标准条件下加入当量自由基抑制剂（如1,1-二苯乙烯、TEMPO或BHT）均显著抑制反应。HRMS检测到CF3自由基与1,1-二苯乙烯的加合物7、碳中心自由基中间体H被TEMPO捕获的产物8，以及NO自由基（中间体F）与NO2自由基（中间体B）被BHT捕获的产物9和10，表明反应经历自由基途径，且CF3自由基、碳中心自由基、NO自由基与NO2自由基均为可能中间体。进一步通过紫外-可见光谱研究发现，CF3SO2Cl与NaNO2混合后在375–400 nm范围内信号增强，表明二者可形成电子供体-受体（EDA）复合物，促进单电子转移，从而在光照下直接产生CF3自由基与NO2自由基。 图2. 自由基捕获实验 基于以上证据，他们提出了该反应的机理（图3）：在可见光照射下，CF3SO2Cl与NaNO2通过EDA复合物作用发生单电子转移，生成CF3自由基A与NO2自由基B。中间体B从溶剂中攫取氢原子后经一系列转化释放NO自由基F；同时CF3自由基A对烯烃加成生成碳中心自由基H，最终H与F发生自由基-自由基偶联，并经互变异构得到目标肟产物。 图3. 反应的可能机理 总结与展望 本研究发展了一种在可见光诱导下以亚硝酸钠（NaNO2）和三氟甲磺酰氯（CF3SO2Cl）实现烯烃三氟甲基肟化的新策略。该策略无需金属催化剂与外加光敏剂，条件温和，对缺电子烯烃及苯乙烯类底物均表现出优异的区域选择性与良好的立体选择性，并具有广泛的官能团耐受性。鉴于三氟甲基与肟基在药物、农用化学品及天然产物中的重要性，该方法为高效、模块化地引入这些关键官能团提供了具有实用价值的新途径。