Guangzhou Magpie Pharmaceuticals Co., Ltd.

点击蓝字 关注我们 10月24日，新药创始人北京秋季论坛在北京新生巢创新中心圆满落幕。本次论坛以“和伙”为核心理念，寓意生物医药领域的同仁们并肩同行，围绕政策监管与产业发展、临床与科研资源助推产业发展、中枢神经系统(CNS)领域创新实践等议题展开讨论。喜鹊医药创始人、董事长兼总经理、CNS创业社社长王玉强教授领衔策划CNS领域创新实践主题研讨活动，以《阿尔茨海默病药物研发的创新路径与实践》为题发表主题演讲，并参与圆桌讨论。 论坛吸引了众多来自北京乃至全国生物医药产业的领军人物、投资界精英及科研先锋，通过深度对话与智慧交融，为生物医药产业注入蓬勃生机与创新灵感。 在《阿尔茨海默病药物研发的创新路径与实践》的主题演讲中，王玉强教授点明了阿尔茨海默病 (AD) 诊疗当前面临的临床药物疗效受限且研发进程滞后的现状，同时也强调了AD研发管线方向上呈现出抗体、小分子药物及中药等多种技术路径并行发展、百花齐放的局面。接着，他分享了喜鹊医药在AD药物研发方面的实践与成果，重点介绍了喜鹊医药团队独家设计开发的创新化学药物MN-08，其具有独特新颖的作用机理，既可变构抑制NMDA受体抑制钙离子超载又能靶向NMDA受体释放NO扩张脑血管、改善脑血流，从而有效恢复脑部营养供给，起到治疗AD与血管性痴呆 (VD) 等神经退行性疾病的作用。临床1期研究证明MN-08具有良好的安全性与耐受性。目前，MN-08治疗中重度AD的2期临床试验正在进行，现有数据已初步显示出增加脑血流的积极效果，有望成为标本兼治的AD与VD新一代治疗药物。最后，王玉强教授总结了AD药物研发的挑战与机遇，并期待未来能有更多创新药物问世，为患者带来福音。 嘉宾从左至右依次为：凯斯艾生物董事长/CEO庄永杰、科恩里斯生物CEO吴庭鹤、睿健医药CEO魏君、喜鹊医药董事长/CEO王玉强  随后王玉强教授加入主题论坛，与凯斯艾生物董事长/CEO庄永杰、科恩里斯生物CEO吴庭鹤、睿健医药CEO魏君等行业资深专家，就中枢神经系统领域创新实践进行深入讨论。 讨论概要如下： 1）帕金森及相关领域 细胞移植治疗帕金森探索出现早，但直到2021年Blue Rock公司的一款药物疗法获批进入临床才标志正式进入临床体系。 坚持颠覆性创新，通过临床验证效果。Blue Rock公司的经验可供学习，其产品进入2期会引起更多关注。 2）外泌体相关 外泌体作为药物递送载体迎来前所未有的机会。核酸类药物靶向递送方面，后疫情时代，mRNA疫苗向mRNA治疗性药物转型，由于LNP 技术靶向递送能力上的局限，外泌体作为核酸药物递送载体迎来机会。相比 LNP 在工程化修饰、免疫原性、给药方式等方面有优势，尤其在递送核酸类药物透脑靶向递送上机会最大。 科恩里斯公司在核酸类药物装载的CMC工艺方向有突破，实现了细胞内装载，突破了领域的CMC工艺放大瓶颈，并显著提高了装载能力。 天然外泌体药物方向，由于海外已有管线提交BLA申报，因此外泌体药物元年即将到来。科恩里斯公司在天然外泌体管线方面，细分亚群的天然外泌体早期适应症有肺纤维化、薄型子宫内膜修复、炎症性肠炎等，部分已开展 IIT临床研究，且首批病人效果显著。在CNS适应症上，药效学数据较积极。 天然外泌体在医美方面有前景，今年年初FDA已经将间充质干细胞来源外泌体列入化妆品添加成分列表，外泌体具有医美活性已经得到广泛认同。 3）血脑屏障相关 动物模型显示血脑屏障破坏和血流减少可能是AD的突破点。 有Science文章显示AD病人脑血流下降，但脑血流下降是原因还是结果不明确。 从药物递送角度，急性期可借助血脑屏障打开，干细胞有修复血脑屏障的可能性，但需考虑剂量效应等问题。 在紧凑而充实的一天时间里，与会者围绕关键议题，展开了热烈而深入的探讨。思想的火花在交流中碰撞，智慧的涟漪在互动中荡漾，不仅加深了彼此的了解与合作，更激发了新的创意与合作契机。相信在“和伙”精神的引领下，生物医药产业的同仁们将继续携手共进，以更加坚定的步伐迎接新的挑战与机遇，共同书写生物医药产业更加辉煌灿烂的篇章。

点击蓝字 关注我们 | 本文内容来源：征战AD 阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性的神经退行性疾病，其特征是认知功能逐渐下降，伴随大脑中β-淀粉样蛋白 (Aβ) 斑块的沉积和神经元损伤。近年来的研究表明，在AD早期，在神经元损伤之前，脑部血流 (CBF) 就已经出现下降，这种下降与认知功能的减退密切相关。 CBF的降低可能导致脑组织缺氧和营养供应不足，进而影响神经元的功能和生存。在AD的早期阶段，通过改善CBF可能有助于延缓疾病进展，保护认知功能。血管周细胞 (pericytes) 是包裹在脑毛细血管周围的特殊细胞，它们通过调节血管的收缩和舒张来控制CBF。在AD模型中，血管周细胞的异常收缩导致毛细血管血流阻力增加，CBF下降。因此，探索调节血管周细胞收缩的机制，寻找有效改善CBF的策略，对于AD的治疗具有重要的理论和实践意义。 基于此，Nils Korte 等研究学者在国际著名期刊 Nature Neuroscience 上发表题为 Inhibiting Ca2+ channels in Alzheimer’s disease model mice relaxes pericytes, improves cerebral blood flow and reduces immune cell stalling and hypoxia 的研究文章。旨在探究AD模型小鼠中血管周细胞收缩的调控机制，并研究钙离子通道阻断剂尼莫地平 (Nimodipine) 对血管周细胞收缩和CBF的影响。 通过活体双光子成像技术、激光多普勒流变测量和磁共振成像等先进技术，本研究揭示了L型电压门控钙通道 (CaVs) 在血管周细胞收缩中的关键作用，并发现尼莫地平能够通过阻断CaVs减轻血管周细胞的收缩，改善CBF，减少免疫细胞的停滞，并减轻脑组织缺氧。这些发现为AD的早期干预提供了新的潜在治疗策略，并为未来的临床研究和药物开发奠定了基础。 主要结果 1. L型钙通道 (CaVs) 和钙控氯通道TMEM16A调控血管周细胞张力： 实验数据显示，内皮素-1 (ET-1) 这类Gq蛋白偶联受体激动剂能够通过释放肌浆网中的钙离子，增加血管周细胞的钙离子浓度，并导致血管收缩。使用尼莫地平阻断CaVs或使用10bm阻断TMEM16A可以显著减轻这种钙离子浓度的上升和血管周细胞的收缩。通过双光子成像技术对NG2-CreERT2-GCaMP5g小鼠的大脑皮层切片进行观察，我们发现ET-1增加了血管周细胞的钙离子浓度，并在血管周细胞体处引起毛细血管收缩。此外，尼莫地平预处理能够减少ET-1引起的平滑肌细胞钙离子浓度上升，这与CaV1.2和TMEM16A在血管壁细胞中的高表达一致。研究模型展示了TMEM16A和CaVs如何控制血管周细胞的张力，这为开发针对AD早期阶段的治疗策略提供了新的见解。 2. CaVs在体内产生平滑肌细胞 (SMCs) 和肌源性张力： 通过在活体内使用激光多普勒流量测量和双光子成像技术，我们观察到，向野生型小鼠注入BBB可透过的CaV阻断剂尼莫地平后，CBF显著且持久地增加了28%。这种增加与血管直径的增加一致，包括皮质动脉、穿透动脉和1至3级分支顺序的毛细血管。尼莫地平引起的毛细血管扩张在血管周细胞体附近最为显著，并随着距离的增加而减少，表明血管周细胞介导了尼莫地平引起的毛细血管扩张。此外，我们同时测量了CBF和血压 (BP)，发现尼莫地平初始时会导致平均血压下降，但随着自动调节机制的恢复，CBF上升至尼莫地平处理前水平的25%以上，表明尼莫地平引起的局部血管阻力下降大于其对全身血压的降低效应。实验还证实了尼莫地平引起的血管壁细胞内钙离子浓度下降先于CBF的增加，并与血管舒张有关。因此，研究结果表明，CaVs在SMCs和1至3级分支顺序的血管周细胞中赋予了肌源性张力，这为理解CaVs在体内调控血管张力的作用提供了直接证据。 图1. CaVs在体内对SMCs和血管周细胞的调控作用 3. CaVs增强AD小鼠毛细血管床周细胞的收缩： 通过使用激光散斑成像技术，观察到AD小鼠的桶皮层毛细血管灌注显著减少。活体双光子成像显示，在与年龄匹配的野生型 (WT) 小鼠相比，成熟AD小鼠的1至3级毛细血管血管腔直径在血管周细胞体处狭窄了21%。经尼莫地平处理后，AD小鼠的毛细血管直径增加了9.6%，CBF提高了51%。此外，尼莫地平引起的血管扩张先于CBF的增加，并且与血管舒张有关。数据显示，尼莫地平通过减少血管周细胞和SMCs的钙离子浓度来增加CBF，且这种效应独立于尼莫地平对其他细胞的影响。 在1至3级分支顺序的血管周细胞中，AD小鼠的钙离子瞬变频率显著增加，而尼莫地平治疗可大幅恢复这些细胞的钙离子瞬变频率至WT水平，并减少瞬变幅度。此外，尽管在AD小鼠中>3级毛细血管的血管周细胞体和过程的钙离子瞬变频率升高，尼莫地平并没有调节这些细胞的钙离子瞬变频率，但确实减少了瞬变幅度。研究结果证实，>3级血管周细胞能够响应缺血损伤而收缩，这可能在AD和缺血性脑皮质中具有重要意义，其中血管收缩剂如活性氧 (ROS) 的水平升高。 总之，研究结果表明，通过使用尼莫地平阻断CaVs，可以在AD小鼠中逆转早期CBF下降，为AD的早期干预提供了潜在的治疗策略。 图2. 血管周细胞在AD中的收缩作用及其对CBF的影响 图3. 中间和静脉端血管周细胞在AD小鼠中的增强收缩作用 4. 免疫细胞ROS提高AD小鼠的Ca2+水平，并降低CBF： 研究人员通过活体双光子成像技术观察到，在外源性给予过氧化氢 (H2O2) 以产生氧化应激时，血管周细胞的钙离子浓度显著上升，钙通道阻断剂尼莫地平可以减轻此现象。此外，利用NOX2的阻断剂GSK2795039和临床批准的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 处理AD小鼠，可以显著增加CBF并降低血管周细胞和平滑肌细胞内的钙离子浓度。研究还发现，在AD小鼠中，与Aβ斑块相邻的小胶质细胞产生的ROS水平升高，而NAC预处理能够显著减少这种ROS的产生。此外，与WT小鼠相比，AD小鼠中小胶质细胞与血管周细胞之间的距离更近，这可能缩短了ROS扩散至血管并调节血管张力所需的距离。最后，通过活体成像技术，研究人员观察到AD小鼠小胶质细胞的累积像素监控（即小胶质细胞的活动）较WT小鼠显著减少，表明AD小鼠的小胶质细胞可能形态更不分支，与血管的交互作用减少。尽管小胶质细胞的监视活动减少，但AD小鼠的小胶质细胞/血管周围巨噬细胞体更接近血管，这可能影响血管周细胞的收缩。 综上所述，这些发现揭示了在AD小鼠中免疫细胞与血管周细胞之间的相互作用，以及这种相互作用如何通过影响钙离子浓度来调节脑血流，为未来AD的潜在治疗策略提供了新的见解。 图4. 免疫细胞ROS在AD小鼠中提高血管周细胞内钙离子浓度并减少脑血流 5. 静脉端周细胞介导AD小鼠白细胞停滞： 在AD小鼠模型中，血管周细胞诱导的毛细血管腔狭窄会导致血流在血管周细胞体附近停滞，特别是在毛细血管的静脉端。通过活体双光子成像技术，研究人员观察到AD小鼠的毛细血管阻塞百分比从WT小鼠的0.47%增加到5.2%。这些阻塞主要发生在远离动脉端的毛细血管分支，即毛细血管的静脉端，这里的毛细血管直径最小，在AD中进一步减小。研究人员还发现，循环中的单核细胞和中性粒细胞被招募到AD大脑中，并在毛细血管中引起阻塞。这些细胞比红细胞伸展性差且体积较大，导致它们在毛细血管中推动血管壁，可能增强了它们与内皮细胞上的ICAM-1和VCAM-1粘附分子的相互作用。使用尼莫地平处理后，AD小鼠的毛细血管灌注大部分恢复，停滞的白细胞和红细胞数量减少到低于WT小鼠的水平。 这些发现表明，尼莫地平通过多种方式增加AD小鼠的CBF：一是逆转毛细血管直径的减少，从而维持较低的血液粘度；二是减少随后由白细胞和红细胞引起的毛细血管阻塞。这些结果揭示了尼莫地平可能通过改善血管周细胞功能和减轻炎症反应来提高AD小鼠的CBF，为AD的潜在治疗提供了新的见解。 图5. CaV抑制剂减少AD小鼠血管周细胞引起的免疫细胞停滞 6. 尼莫地平改善AD小鼠的CBF并减少脑组织缺氧： 在AD小鼠模型中，为期1.5个月的尼莫地平治疗显著改善了小鼠的CBF，增加了皮层血管系统的毛细血管直径，并减少了血液在毛细血管中的停滞现象。此外，尼莫地平还显著降低了与Aβ斑块相关的缺氧细胞数量，表明其可能对改善AD小鼠的脑部缺氧状况具有积极作用。尽管长期尼莫地平治疗并没有调节血管内皮细胞的粘附分子表达，也没有影响FITC-右旋糖酐的渗出，但这些发现表明尼莫地平通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，增加毛细血管直径，减少血液停滞和缺氧细胞数量，从而可能在AD早期治疗中发挥保护作用。然而，随着AD的进展，特别是在老年AD小鼠中，尼莫地平对CBF的改善作用可能会减少，这可能与血管周细胞的加速丧失和血脑屏障破坏有关。 上述结果表明，尼莫地平通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，增加毛细血管直径，减少血液停滞和缺氧细胞数量，从而在AD早期治疗中可能发挥保护作用。 图6. 尼莫地平改善AD小鼠的脑血流并减少脑组织缺氧，逆转人类皮层组织中Aβ引起的血管周细胞收缩 7. 尼莫地平逆转人类皮质组织中Aβ引起的周细胞收缩： 在人类大脑皮层组织中，尼莫地平能够逆转由可溶性Aβ寡聚体引起的血管周细胞收缩。具体来说，研究发现在人工脑脊液 (aCSF) 中单独孵育的活体人脑皮层组织，与血管周细胞体相比，其周围的毛细血管直径显著扩张。而当加入Aβ寡聚体时，靠近血管周细胞体的毛细血管显著收缩，但在血管周细胞体远处的毛细血管直径没有显著变化。然而，在持续存在尼莫地平的情况下加入Aβ寡聚体，血管周细胞体附近的毛细血管直径与对照组相比没有显著差异。这表明在人类活体大脑组织中，Aβ引起的血管周细胞收缩是由L型钙通道（可能是在人血管周细胞中表达的CaV1.2亚型）的激活驱动的。 因此，尼莫地平有望在AD患者中增加毛细血管直径并减少缺氧，正如在小鼠模型中观察到的那样。 本研究揭示了尼莫地平这类药物可能成为改善AD早期脑血流减少的潜在治疗手段。通过在AD小鼠模型中使用尼莫地平，研究发现它能够显著增加毛细血管直径，减少血管周细胞收缩，改善脑血流，并减轻与AD相关的脑组织缺氧状况。此外，尼莫地平还能减少免疫细胞在毛细血管中的停滞，改善血液微循环。这些发现为AD的早期干预提供了新的治疗靶点，提示通过调节血管周细胞的功能，可能有助于延缓疾病进展，改善患者的认知功能。 科研启发： 本研究强调了血管周细胞在神经退行性疾病中的作用，并指出了L型钙通道 (CaVs) 和钙控氯通道TMEM16A作为治疗AD的新靶点。此外，研究还表明，通过降低血管周细胞内的钙离子浓度，可以减少血管周细胞的收缩，从而为开发新的药物提供了可能的分子机制。未来的研究可以进一步探索尼莫地平或其他CaVs阻断剂在临床上的应用，以及它们对AD病程的长期影响，为AD治疗提供更有效的策略。 喜鹊医药团队独家设计开发的创新化学药物MN-08，具有独特新颖的作用机理，既可通过拮抗NMDA受体抑制钙离子超载又能靶向NMDA受体释放NO扩张脑血管、改善脑血流，从而有效恢复脑部营养供给，起到治疗AD与血管性痴呆 (VD) 等神经退行性疾病的作用。临床1期研究证明MN-08具有良好的安全性与耐受性。目前，MN-08治疗中重度AD的2期临床试验正在进行，现有数据已初步显示出增加脑血流的积极效果，有望成为标本兼治的AD与VD的新一代治疗药物。 原文链接： 【1】Asllani, I. et al. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer’s disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 28, 725–736 (2008). 【2】Nortley, R. et al. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes. Science 365, eaav9518 (2019). 【3】https://doi.org/10.1038/s41593-024-01753-w 声明： 本文内容来源：征战AD。内容仅供参考，不构成任何投资及应用建议，亦不代表任何治疗指导及用药建议。如稿件涉及版权等问题，请与我司联系，我们将在第一时间协调给予处理或删除。

点击蓝字 关注我们 ✦+ + 广州2024年10月10日讯 2024年10月5日至9日，备受瞩目的第53届神经科学学会 (The Society for Neuroscience, SfN) 年会——Neuroscience 2024在美国芝加哥盛大召开。作为神经科学领域规模最大、影响力最为深远的国际盛会，本届年会涵盖了神经科学几乎所有领域的研究方向，吸引了超过2万名全球神经科学领域的精英学者、科学家及企业领袖参与，共同探讨大脑与神经系统的前沿研究。 喜鹊医药公司创始人、董事长兼总经理王玉强教授出席此次盛会，以“Preliminary phase 2 trial of the novel first-in-class dual-functional medicine for treatment of Alzheimer's disease demonstrates promising results”为主题，现场展示公司1类创新化学药物MN-08治疗阿尔茨海默病 (AD) 的最新研究进展，吸引多位领域内知名学者驻足交流。 喜鹊医药团队独家设计开发的创新化学药物MN-08，具有独特新颖的作用机理，既可通过拮抗NMDA受体抑制钙离子超载又能靶向NMDA受体释放NO扩张脑血管、改善脑血流，从而有效恢复脑部营养供给，起到治疗AD与血管性痴呆 (VD) 等神经退行性疾病的作用。临床1期研究证明MN-08具有良好的安全性与耐受性。目前，MN-08治疗中重度AD的2期临床试验正在进行，现有数据已初步显示出增加脑血流的积极效果，有望成为标本兼治的AD与VD的新一代治疗药物。 王玉强教授表示：“喜鹊医药长期以来专注于中枢神经系统领域，坚持以‘巨大未满足临床需求’为研发导向，依靠自身扎实的技术储备与研发资源，构建了具备核心竞争力和差异化的药物研发管线和技术平台。目前，喜鹊医药正全力推进1类小分子创新化学药物MN-08的临床研究进程，针对AD及肺动脉高压的2期临床试验均在紧锣密鼓地进行中。在此基础上，喜鹊医药将进一步深化在中枢神经系统领域的战略布局，通过前瞻性的知识产权布局、持续的创新驱动、差异化的战略定位以及高效的管线推进执行力，不断强化内部研发能力，全面推进全球合作战略，携手全球伙伴加速拓宽喜鹊医药的创新药物管线，致力于开发具有全球竞争力的创新药物，以差异化的创新疗法为全球患者带来福祉。” 关于阿尔兹海默病 世界卫生组织公布的最新数据显示，目前全球痴呆症患者约有5500万人，并以每年新发近1000万例的速度持续增长，其中60%-70%为AD患者，15%-20%为血管性痴呆患者。目前，认知改善相关药物如胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等一线药物，仅能短期控制症状，难以针对明确病因机制延缓疾病进程，AD与VD临床治疗均缺乏安全有效药物。 关于MN-08 美金刚是喜鹊医药创始人、总经理王玉强教授在美国工作期间其团队开发的治疗AD的“重磅炸弹”药物，年销售额峰值超过20亿美元。MN-08是喜鹊医药团队通过对美金刚分子进行结构重新设计后获得的具有双重作用机理的1类创新化学药物，拥有完全自主知识产权。目前，MN-08治疗AD、肺动脉高压的临床2期试验正在进行中，治疗VD的临床2期试验适应症于2023年12月获得CDE批准。 关于美国神经科学学会 神经科学学会 (Society for Neuroscience，简称SfN) 成立于1969年，目前在超过95个国家/地区拥有近3.5万名会员。学会的全年计划包括：出版两本科学期刊JNeurosci和eNeur、通过Neuronline (学习讨论平台) 提供专业发展资源和职业培训、参与科学宣传和公共政策制定以及进行各种公共宣传活动，并于BrainFacts.org上展示。SfN致力于促进全球神经科学领域的交流与发展。