AZD-9773(BTG Ltd.)

摘要 本系统综述通过整理29项随机对照试验、纳入超过10000名患者的数据，严格评估单克隆抗体和多克隆抗体疗法在成人脓毒症和感染性休克中的疗效和安全性。脓毒症和感染性休克由于同时存在的过度炎症和免疫抑制反应，仍然是全球重症监护死亡的主要原因。使用靶向抗体疗法来管理这种失调的宿主反应的临床结果表现不一致。我们对MEDLINE、Embase、Cochrane Central、Web of Science和Google Scholar（截至2025年2月）进行了全面检索，比较单克隆和多克隆抗体治疗与安慰剂或标准治疗在成年脓毒症或感染性休克患者中作用的随机对照试验。尽管对白细胞介素-6升高或早期感染性休克患者的亚组分析显示出获益趋势，针对单一细胞因子（例如，肿瘤坏死因子-α）和针对内毒素的单克隆抗体在未筛选的人群队列中并未显著降低28天死亡率。在过度炎症阶段早期，静脉注射富含免疫球蛋白M免疫球蛋白制剂（IVIG）显示一致性地降低死亡率。新兴的精准策略——包括靶向程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡-配体1抑制剂的检查点抑制剂、补体成分5a抑制剂（和抗肾上腺髓质素——是安全的，并改善了器官支持天数和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分。根据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）方法，证据显示对死亡率有中等信度，对安全性有高确定性，对次要结局有低至中等确定性。广泛使用的单靶点单克隆治疗未能显著改善脓毒症患者预后。脓毒症治疗最有前景的方法涉及生物标志物引导的精准策略和多克隆IgM富集型IVIG。未来的脓毒症试验需要实施快速免疫分型、适应性设计和联合治疗方案，以实现最佳疗效并建立基于指南的个体化脓毒症管理。 关键词 脓毒症；感染性休克；单克隆抗体；多克隆免疫球蛋白；败血症；精准免疫治疗；免疫调节 引言 脓毒症和感染性休克仍然是全球主要的健康挑战，其发病率和死亡率高得令人无法接受。世界卫生组织估计，2020年，全球约有4890万人发生脓毒症，其中约1100万人死于脓毒症相关原因——约占全球总死亡人数的五分之一。这些负担分布不均：低收入和中等收入国家的发病率和死亡率最高，脓毒症对婴幼儿、老年人和慢性病患者的影响尤为严重。在高资源的重症监护室（ICUs）中，感染性休克的死亡率仍保持在30-50%左右，即使是未发生休克的脓毒症，其住院死亡率也常接近20-30%。这些数据凸显了脓毒症是死亡率和发病率的主要原因，在某些地区其死亡人数超过了许多主要癌症的总和。除了对人类健康造成毁灭性影响外，脓毒症还给全球医疗系统带来了沉重的经济负担。其高发病率、复杂的管理和频繁需要重症监护的情况转化为巨大的直接和间接成本，使得脓毒症不仅是一个临床问题，也是高资源和低资源环境下的重大财务挑战。在高收入国家，脓毒症护理成本巨大，估计每位患者每次发作的费用在2万至5万美元之间。在美国，脓毒症是医院治疗费用最高的疾病之一，每年医疗费用超过200亿美元。欧洲也报告了类似的高成本，每个患者的脓毒症相关费用在7500至27,000欧元之间。 脓毒症的发病机制复杂，其根源在于宿主对感染的免疫反应失调。脓毒症被正式定义为（Sepsis-3定义）“由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”。通常，病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关信号（DAMPs）被先天免疫受体识别，包括Toll样受体（TLRs）和核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NOD样受体），触发细胞内信号级联反应，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和核因子κB（NF-κB）通路，并产生促炎细胞因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）和干扰素等。这种初始的炎症激增（通常称为细胞因子风暴）旨在控制感染，但可能变得过度。在脓毒症中，宿主防御反应过度：促炎和抗炎通路以不受控制的方式同时被激活。脓毒症早期，大量分泌细胞因子和趋化因子，促进血管扩张、血管通透性增加、凝血激活以及中性粒细胞和单核细胞的募集。这些事件是低血压、毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血和直接组织损伤的基础。值得注意的是，这个过度炎症阶段并非均匀一致，也非自我限制。当患者出现严重脓毒症或休克时，促炎和抗炎介质同时升高。事实上，代偿性抗炎反应几乎与促炎反应同时被激活，导致免疫抑制的特征[淋巴细胞凋亡、单核细胞失活、调节性T细胞扩增、检查点分子如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）上调，以及白细胞介素-10（IL-10）产生增加，即使在急性期也是如此。这种同时发生的免疫失调是脓毒症病理生物学的标志。 这种混乱免疫反应的临床后果是持久的。最初，细胞因子风暴可诱发多器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤、肝功能衰竭和休克。随后，免疫系统常陷入“免疫麻痹”状态，其特征是T细胞耗竭、单核细胞上人白细胞抗原-DR（HLA-DR）表达降低，以及无法清除原发感染或预防继发性医院感染。持续的炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）是一个公认的后遗症，导致幸存者长期预后不良。总之，脓毒症病理生理学涉及一个过度但又不协调的炎症反应，矛盾地转变为免疫抑制，使患者容易遭受持续的器官损伤和感染。 目前脓毒症和感染性休克的标准治疗本质上是支持性和抗微生物治疗。早期积极管理，包括广谱抗生素、感染源控制、液体复苏、升压药和器官支持（通气、肾脏替代治疗等），构成了主要的治疗手段。虽然这些措施至关重要，但它们并不直接调节病理性的宿主反应，并且尽管尽了最大努力，死亡率仍然很高。此外，经验性使用广谱抗生素虽然常常是救命之举，但也导致了全球抗菌素耐药性（AMR）的上升。事实上，2019年AMR直接导致了495万人死亡，并间接导致了更多死亡。多重耐药病原体使脓毒症护理复杂化：耐药微生物的感染通常需要二线或有毒抗生素，更难根除，并与更高的死亡率相关。简而言之，当前疗法的局限性——对失调性炎症的控制不完全以及AMR的威胁——突显了迫切需要新的方法来改善脓毒症的预后。 在此背景下，辅助性免疫治疗策略重新引起了人们的兴趣。其基本原理是，靶向宿主免疫反应（而非仅针对微生物）可以恢复平衡并提高存活率。历史上，脓毒症免疫调节的尝试令人失望；目前尚无靶向免疫疗法获批用于脓毒症。例如，20世纪90年代针对内毒素（革兰氏阴性细菌的脂质-A）的单克隆抗体试验，如人抗内毒素-1A（HA-1A）和E5，未能在未筛选的脓毒症患者中显示出明确的益处。同样，抗肿瘤坏死因子-α（抗TNF-α）和抗白细胞介素-1（抗IL-1）疗法，它们中和早期风暴中的关键细胞因子，在广泛的脓毒症人群中显示出有限的疗效和潜在的危害。重组人活化蛋白C（重组人活化蛋白C，Drotrecogin alfa）最初显示出适度的死亡率益处，但后来因安全问题被撤市。多克隆免疫球蛋白制剂，包括含或不含免疫球蛋白M（IgM）富集的静脉注射免疫球蛋白（IVIG），也在脓毒症中进行了评估；然而，关于IVIG治疗的荟萃分析得出了相互矛盾的结果。鉴于这些失败，新策略强调患者选择（精准免疫治疗）和超越经典细胞因子的新靶点。 单克隆抗体（mAbs）通过明确的机制发挥作用。那些直接靶向病原体或毒素的抗体可中和毒力因子或促进调理吞噬作用。例如，抗α-溶血素单克隆抗体可以阻断金黄色葡萄球菌（S. aureus）的关键毒素，而抗内毒素单克隆抗体则结合脂质-A，阻止脂多糖（LPS）触发的Toll样受体4（TLR-4）激活。针对宿主因子（细胞因子、受体和激素）的抗体可以调节免疫反应。抗细胞因子单克隆抗体，例如抗TNF-α和抗白细胞介素-6受体（抗IL-6R），旨在抑制有害炎症；抗检查点单克隆抗体，例如抗PD-1和抗PD-L1，旨在恢复免疫抑制患者的T细胞功能。抗体也可以靶向内皮稳定分子；例如，adrecizumab结合肾上腺髓质素以保持血管完整性。每种方法都面临挑战，因为靶向病原体的单克隆抗体必须匹配感染微生物（限制了广泛适用性），而靶向宿主的单克隆抗体则有抑制必要免疫功能或错过治疗窗口的风险。 多克隆免疫球蛋白提供了一种广谱作用的替代方案。IVIG含有一系列抗体，可以中和多种细菌和病毒抗原，增强调理作用并调节补体。它还具有Fc（可结晶）片段依赖的抗炎作用（例如，阻断Fc-γ受体和清除补体）。IgM富集型IVIG可能更好地靶向革兰氏阴性LPS并改善补体清除。尽管有这些理论上的益处，临床试验却显示出不一致的疗效。由于治疗窗口狭窄，晚期给药有免疫麻痹的风险，而早期使用可能提供的益处有限，超出标准治疗。此外，IVIG不能解决潜在的感染源或器官衰竭。高成本和供应有限进一步限制了其广泛使用。 鉴于全球感染性休克负担不断加重，加之AMR以及病毒触发脓毒症（如严重急性呼吸综合征冠状病毒2型，SARS-CoV-2）的出现，迫切需要探索更精准的治疗策略。单克隆和多克隆抗体（pAbs）凭借其能够中和特定细胞因子、病原体或免疫检查点的能力，提供了一种基于机制的方法来重新平衡宿主反应。本系统综述涵盖了截至2025年2月的所有随机对照试验，将严格评估这些生物制剂在感染性休克中的疗效和安全性，考察死亡率、器官支持持续时间以及不良事件发生率等终点。在现有文献中，Mahdizade Ari等人的系统综述与我们的工作最为直接可比，评估了新生儿、儿童和成人人群中基于抗体的疗法。虽然他们广泛的研究方法提供了有价值的疗效和安全性见解，但将不同年龄组和研究设计结合起来可能会稀释成人特异性治疗效果。因此，我们的综述专注于针对成人的单克隆和多克隆抗体临床试验，从而对这些干预措施提供更清晰、更具临床相关性的评估，并提高其在成熟免疫系统和重症监护环境中的研究结果的普适性。通过综合这些证据，我们旨在澄清基于抗体的干预措施的治疗潜力，找出知识的关键空白，并为未来精准免疫治疗试验的设计提供信息，最终朝着更个体化、更有效的脓毒症管理迈进。 方法 本系统综述旨在解决以下研究问题：单克隆和多克隆抗体在治疗因脓毒症和感染性休克住院的成人严重器官功能障碍时是否有效且安全？研究重点是有脓毒症或感染性休克并伴有严重器官功能障碍的成年患者，以解决关于脓毒症治疗的重大研究空白，因为很少有系统综述研究抗体疗法的安全性和有效性。该方法基于《脓毒症和感染性休克第三版国际共识定义（Sepsis-3）》标准来定义，但也接受早期随机对照试验中使用的旧版脓毒症标准，以保持研究和治疗开发的一致性。基于PICO（人群、干预、对照、结局）框架为解答研究问题而先验制定的研究方案已在PROSPERO注册中心发布（ID:CRD420251073312）。 2.1.设计与检索策略 我们进行了全面检索，以解决关于单克隆和多克隆抗体在诊断为脓毒症或感染性休克的住院成年患者中作用相关的临床问题。检索在以下在线数据库中进行：MEDLINE、Web of Science、Google Scholar、Embase 和 Cochrane Library（CENTRAL）。研究方案的设计和实施遵循了PRISMA-P 2015（系统综述和荟萃分析方案首选报告项目）指南，全文首先发表在PROSPERO注册中心。遵循扩展的PRISMA 2020清单以保持高标准报告。研究同时采用了“自由文本”和“主题词”（医学主题词—MeSH或EMTree）进行检索，并在检索策略中使用了关键词。检索语法包含以下术语：抗体（或“Antibodies”或“Monoclonal Antibodies”或“Polyclonal Antibodies”或“Ab”或“Humanized Antibodies”或“Bispecific Antibodies”或“Antibody-Drug”或“Immunoglobulin”或“Immunoglobulins”或“Immunoglobulin”或“Immune Globulins”或“Immunomodulatory”）和脓毒症（或“Septic shock”或“Septicemia”或“Bacteraemia”或“Bacteremia”或“Bacteriemia”或“Bacterial infections”或“Bacterial infection”或“Bacterial-infections”或“Systemic Inflammatory Response Syndrome”或“SIRS”或“Endotoxemia”或“Multiple Organ Failure”或“Organ dysfunction”或“Cytokine Release Syndrome”）和治疗（或“Therapy”或“Therapeutic”或“Care”或“Intervention”或“Effect”或“Outcome”或“Safety”或“Management”）和RCT（或“RCTs”或“Randomized Controlled Trial”或“Controlled Trial”或“Controlled”或“Trial”或“blind”或“Placebo”）。为确保文献检索的全面性，进行了前向和后向引文追踪，以捕捉任何最初未识别的相关研究。为确保我们研究结果的透明性和可重复性，完整的检索策略——包括每个数据库的完整检索式——在补充材料S1中提供。 2.2.纳入与排除标准 符合条件的研究是全文、经同行评审、以英文或德文发表的文章，无发表时间限制。纳入标准为涉及诊断为脓毒症或感染性休克导致器官功能障碍的非妊娠成年人类受试者（≥18岁）的随机对照试验。脓毒症严重程度使用临床方法、评分系统——如急性生理学与慢性健康状况评分II（APACHE II）、序贯器官衰竭评估（SOFA；评分≥2）或国家早期预警评分2（NEWS2；评分≥7）——以及实验室生物标志物（包括降钙素原、C反应蛋白或乳酸≥2mmol/L）进行定义。感染性休克根据Sepsis-3标准定义，同时纳入标准也涵盖了2001年国际共识会议的旧版定义，以及Bone等人于1989年提出并在1992年美国胸科医师学会/重症医学会（ACCP/SCCM）共识会议中正式确立的原始脓毒症标准。这些较早的标准基于明确的临床和实验室发现，在诊断严谨性方面仍可与Sepsis-3相媲美。还考虑了英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南NG51的建议，以保持研究间的方法学一致性。研究需要评估单克隆和多克隆抗体作为干预措施，并报告相关结局。 如果随机对照试验不符合纳入标准，涉及动物或体外研究，包含儿科人群，或者是描述为非随机化的观察性研究或临床试验，则被排除。随机对照试验若未能明确定义感染性休克或器官功能障碍，未报告至少以下一项：死亡率、生存结局和安全性，或未将干预措施与安慰剂或标准治疗[根据拯救脓毒症运动（SSC）或NG51指南的标准脓毒症管理]进行比较，也被排除。其他排除标准包括：随访不一致或不足的研究，涉及中性粒细胞减少（与脓毒症相关的免疫抑制不是排除标准）患者的研究，或未发表的作品，如摘要或系统综述/荟萃分析。重要的是，未报告急性或迟发性不良事件并非排除标准。排除非随机对照试验的决定符合本研究确保最高质量临床证据的目标。 2.3.数据管理 本系统综述的数据组织由每位研究人员使用Zotero v7.0.15独立进行，每人维护一个独立的库，以确保数据收集和组织过程中的客观性。检索到的文章被导入Zotero v7.0.15，书目信息、全文和笔记在此得到系统组织。根据预定义的纳入标准对研究独立进行标记。在稿件准备过程中，进一步使用Zotero v7.0.15来有效管理引文。随后，利用系统综述数据储存库（SRDR，由循证实践中心项目，布朗大学开发）平台作为下一步，以加强整个综述过程中的数据组织、存储和追踪。 2.4.研究筛选 文献检索后，由两位评估者使用研究方案中预先确定的纳入和排除标准独立审查摘要。使用Zotero v7.0.15去重后的摘要通过标准化的评估表格，应用PICO框架进行评估。评审员之间的分歧由第三位评审员解决，以确保一致性和消除偏倚。在第二阶段，对选定的摘要进行全文详细审查以确认资格，要求每位评审员为纳入或排除的决定提供理由。还筛选了纳入研究的参考文献列表，以捕获任何可能被忽略的其他相关试验。研究筛选过程遵循系统综述标准，在PRISMA流程图（图1）中进行了视觉总结，以确保方法学的严谨性和透明度。 图1 总结研究筛选过程的PRISMA流程图 2.5.数据提取 数据由两位独立评审员使用SRDR平台提取，确保所有纳入研究相关信息捕获的一致性和准确性。任何分歧都通过结构化讨论解决，必要时寻求第三方专家咨询。提取的数据包括：研究识别信息（作者、发表年份、国家和研究设计）、人群特征（样本量、年龄、性别、种族/民族和合并症）、脓毒症的定义和脓毒症病因、研究结构（研究组数量、随访持续时间和亚组分析）、所用抗体的具体信息（类型、剂量、给药途径和治疗持续时间）以及研究结局（死亡率、预后评分、临床/实验室发现和不良事件）。 2.6.研究结局 本研究的主要结局是有效性，定义为随访期结束时的全因死亡率，以及两组（给予单克隆或多克隆抗体vs.安慰剂或标准脓毒症管理）之间生存率的比较。 该研究通过血液学、生化、免疫学和微生物学分析测量实验室变化作为次要结局。该研究评估了单克隆和多克隆抗体的耐受性以及多个有效性终点，包括医疗资源利用指标，如住院时间、无呼吸机天数、无ICU天数和无休克天数。该研究评估了SOFA评分以评估脓毒症相关的多器官功能障碍和疾病严重程度指数。该研究评估了不良事件的发生率和严重程度，不良事件定义为治疗组和对照组中与治疗相关的任何副作用。该研究评估了单克隆和多克隆抗体治疗的急性和迟发性并发症以及它们的免疫调节作用，这些均作为次要结局。 2.7.质量评估 纳入的随机对照试验的方法学质量使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0（RoB-2）进行评估。该结构化评估考察了六个关键领域：随机序列生成、分配隐藏、对参与者和研究人员的盲法、对结局评估的盲法、不完整的结局数据、选择性结局报告以及其他潜在的偏倚来源。每个领域被评定为低风险、高风险或风险不明确。评估由两位评审员独立进行，分歧由第三位评审员解决，以确保客观性和共识。使用Review Manager将偏倚风险结果综合成图，呈现在图1和图2中。 如果任何单个领域被判定为高风险，或者两个或更多领域被评估为存在某些疑虑，则研究被归类为“高风险”。这些标准旨在识别那些方法学局限可能显著影响效应估计有效性的研究。偏倚风险评估既是定性解释单个研究发现的基础，也是后续定量分析的基础。 根据PRISMA指南，进行了敏感性分析，以探讨排除高风险研究对整体结论的影响。该分析旨在评估汇总估计值的稳健性，并确定质量较低的研究是否对效应大小或异质性产生了不成比例的影响。 此外，采用推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）框架来评估关键结局的证据确定性，包括全因死亡率、器官功能障碍评分、炎症生物标志物和安全性终点。GRADE方法结合了偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，对本系统综述的总体证据确定性进行评级。RoB 2.0和GRADE的双层方法确保了对为本系统综述提供信息的证据基础的内部有效性和强度进行严格且透明的评估。 为了严格评估本系统综述方法学的严谨性，我们应用了AMSTAR-2工具（评估系统综述的测量工具2），涵盖16个关键领域，包括方案注册、文献检索与筛选、数据提取、偏倚风险评估和综合方法。两位独立评审员完成了每个领域的评估。如有分歧，由第三位评审员裁决以达成共识。本综述详细的、项目级的AMSTAR-2评级在补充材料S2中提供。 图2. 偏倚风险评估：（a）所有纳入研究中RoB2领域层面判断的汇总；（b）每个单独试验的特定研究RoB2评估。在两个面板中，绿色阴影表示“低风险”，黄色表示“存在一些疑虑”，红色表示“高风险”偏倚。 结果 3.1.检索结果与纳入研究特征 系统文献检索从电子数据库共识别出2193条记录，包括MEDLINE（n=352）、Web of Science（n=364）、Google Scholar（n =837）、Embase（n=201）和Cochrane CENTRAL（n=439）。通过前向和后向引文追踪另外识别出8条记录。从注册库未识别到记录。遵循PRISMA指南，使用Zotero Version 7.0.15自动去重删除了1422条重复记录，并手动识别出另外82条重复记录，最终得到697条记录进行标题和摘要筛选。其中，545条记录因与研究问题无关被排除。剩余的152篇报告被获取用于全文评估。经过详细的全文评估，123篇文章因以下原因被排除：环境不适当（n=15）、结局与综述目标不符（n=23）、对照不适当（n=3）、研究人群临床指征不同（n=37）、干预不适当（n =2）、研究设计不符合资格标准（n=14）、未报告中期分析（n=2）、患者人群不适当（n=26）以及人群与纳入研究重叠（n=1）。全文筛选期间排除的研究及其具体排除原因列表见补充材料S3。这一严格的筛选过程最终确定了29项符合所有纳入标准的研究，纳入最终分析。 筛选后，对研究人群和治疗靶点进行了描述性概述。纳入研究共招募了10,332名成年（≥18岁）参与者，其中57%为男性，43%为女性（5889名男性vs.4443名女性）。表1总结了这些随机对照试验的特征，所有试验均评估了单克隆和多克隆抗体在脓毒症或感染性休克患者中的作用。大多数研究在1990年至2010年间进行（每年平均1.2项随机对照试验）。美国进行的试验数量最多，有14项研究在该国进行。 对29项研究脓毒症和感染性休克抗体疗法的随机对照试验的分析显示，研究设计、干预类型、分子靶点、脓毒症和感染性休克的定义以及用于评估干预措施临床有效性的结局指标方面存在相当大的异质性。所有纳入的研究均为前瞻性、平行组随机对照试验，大多数（83%）采用双盲、安慰剂对照方法。其余试验为开放标签或单盲的I/II期安全性研究。安慰剂对照通常是人血清白蛋白或生理盐水，在各研究中提供了一致的对照。所有抗体产品均在患者满足各项研究的纳入标准并被诊断为脓毒症或感染性休克后的24小时内通过静脉途径给药。 在这些试验中，69%的研究使用单克隆抗体，31%使用多克隆抗体。所研究的抗体类型存在显著多样性，包括各种抗TNF-α单克隆抗体、抗内毒素抗体、抗补体抗体、抗PD-L1抗体、抗CD14抗体、抗肾上腺髓质素抗体、抗凝聚因子A和多克隆免疫球蛋白制剂。 脓毒症和感染性休克的定义在各研究中也存在显著差异，反映了脓毒症标准随时间的演变。大多数研究采用了源自Bone等人1992年ACCP/SCCM共识的脓毒症定义，以及这些共识标准的各种改编版本，而较近的研究则纳入了Sepsis-3标准。 纳入研究之间表现出显著差异的另一个关键方面是用于评估临床有效性的结局测量指标。大多数研究选择全因死亡率作为主要疗效终点，但死亡率评估的时间点差异很大，死亡率报告时间点有7天、14天、28天和90天，有些情况下甚至晚至180天。次要临床结局也存在广泛差异。许多研究纳入了器官功能障碍评分，如SOFA评分和APACHE II评分，以量化多器官功能障碍的严重程度和进展，并评估基线疾病严重程度的变化。其他次要终点包括休克缓解时间和无升压药天数，这些是血流动力学稳定性的指标。功能恢复和资源利用情况进一步通过测量如无呼吸机天数、无ICU天数和无休克天数等指标来捕获，提供了更广泛的关于患者恢复轨迹和重症监护资源负担的视角。实验室和生物标志物评估构成了另一层异质性。一些试验测量了炎症细胞因子如TNF-α和IL-6、内皮功能和器官损伤的生物标志物，以及微生物学参数如病原体清除和内毒素水平。这些实验室终点的选择和时机各不相同，限制了研究间的可比性。所有试验都系统评估了安全性和耐受性，报告了不良事件、严重不良事件、免疫反应和输注相关并发症。 表1.从纳入的随机对照试验中提取的数据。 3.2.单克隆抗体干预后的死亡率结局 死亡率结局分析按单克隆抗体干预的靶点进行分层。 3.2.1.抗TNF-α单克隆抗体 在最早的大规模评估中，Abraham等人进行了一项鼠源IgG1抗TNF-α单克隆抗体的多中心试验。1995年的研究将994名患者随机分配到单次静脉输注7.5mg/kg或15mg/kg抗体组vs.安慰剂组；虽然治疗患者的早期（第3天）死亡率较低，但28天全因死亡率没有显著差异，休克亚组的获益趋势不显著。1998年，一项更大的队列，1879名感染性休克患者接受了相同的干预，抗体组和安慰剂组死亡率无差异，休克逆转或亚组分析均无差异。 Cohen等人在涉及14个国家、564名患者的试验中扩展了这些发现，在脓毒症发作16小时内给予单剂量3mg/kg或15mg/kg鼠源抗TNF-α单克隆抗体。两种剂量在28天均未带来生存获益，尽管治疗患者的休克逆转有所改善，器官衰竭延迟出现。 Dhainaut等人研究了CDP571，一种人源化抗TNF-α抗体，在42名快速进展的感染性休克患者中进行了四个剂量队列（0.1–3mg/kg）的试验。尽管TNF-α受到剂量依赖性抑制，IL-1β和IL-6下降更快，但28天死亡率在治疗组和安慰剂组中仍然一致高达62%。 基于片段的方法偶尔产生亚组信号，但未能达到主要终点。Konrad等人在122名患者中测试了鼠源F(ab')2抗体MAK 195F，设定了三个剂量水平；总体28天死亡率范围vs.安慰剂组无显著差异，基线IL-6高的患者有获益的不显著趋势。Gallagher等人评估了afelimomab，一种鼠源F(ab')片段，在48名患者中，观察到死亡率从安慰剂组的56%降至各剂量组的22–33%；然而，该研究不足以评估死亡率，显著性仅限于IL-6分层亚组的事后分析。 Panacek等人在最大的afelimomab试验中招募了2634名患者，主要针对IL-6阳性亚组分析28天死亡率。观察到适度的绝对风险降低，尽管在整个队列中获益有所减弱。Reinhart等人给予446名患者afelimomab（1mg/kg，每八小时一次，持续三天），发现28天死亡率与安慰剂组相比无显著差异，仅观察到器官功能障碍早期缓解的非显著趋势。 最近测试了两种绵羊多克隆Fab制剂。Aikawa等人将20名严重脓毒症患者随机分配到低剂量或高剂量AZD9773组vs.安慰剂组，报告29天死亡率没有统计学意义，且器官衰竭结局相当。Bernard等人进行了一项多中心IIb期试验，涉及296名患者，观察到29天死亡率无显著差异，同时无呼吸机天数和无ICU天数相似。Morris等人在一项涉及70名受试者的IIa期剂量范围研究中确认了缺乏死亡率益处。 Rice等人在一项双盲、安慰剂对照多中心II期试验中评估了CytoFab，一种亲和纯化的绵羊多克隆抗TNF-α IgG Fab片段，对象为81名严重脓毒症患者。虽然CytoFab组的28天死亡率数值上较低，但这并未达到显著性。然而，CytoFab接受者经历了更多的无呼吸机天数、无ICU天数以及无休克天数的非显著增加。按基线TNF-α可检测性进行的事后分析表明，在TNF-α可检测的患者中，无呼吸机天数和无ICU天数的改善更大。安全性概况在各组间相似，无严重不良事件差异，部分患者检测到人抗Fab抗体（HASA），但无临床后遗症。 3.2.2.针对内毒素的单克隆抗体 针对革兰氏阴性菌内毒素的单克隆抗体的随机试验同样未能在未筛选的脓毒症人群中显示出一致的生存优势，尽管选定的亚组分析暗示了对确诊革兰氏阴性菌血症或休克患者的获益。 Albertson等人评估了MAB-T88，一种针对内毒素核心的人源IgM单克隆抗体，对象为826名疑似革兰氏阴性菌脓毒症患者。28天时，MAB-T88和安慰剂之间的死亡率无显著差异。 Angus等人和Bone等人均在大型、多中心、双盲试验中测试了鼠源IgM抗内毒素抗体E5。Angus等人招募了1102名严重脓毒症患者，结果显示E5和安慰剂在14天死亡率或28天死亡率方面没有差异。Bone等人在治疗患者中，同样观察到对30天死亡率的中性效应，尽管器官衰竭缓解有显著改善。更早之前，Greenman等人将可评估疗效的患者随机分配到E5组或安慰剂组。总体30天死亡率无显著差异，休克亚组无生存获益，尽管非休克患者显示出生存改善。 人源抗内毒素单克隆抗体HA-1A在两项关键试验中进行了测试。McCloskey等人分析了确诊革兰氏阴性菌血症的患者，发现14天死亡率几乎相同，在无菌血症的患者中无获益。Ziegler等人招募了脓毒症综合征患者，其中部分有革兰氏阴性菌感染。总体28天死亡率无显著差异。在革兰氏阴性菌亚组中，HA-1A组的死亡率显著较低，在休克患者中，28天死亡率显著降低。 在这六项研究中，针对内毒素的抗体一致地未能改善未筛选脓毒症队列的生存期。在确诊革兰氏阴性菌感染和休克分层亚组中观察到的获益突显了内毒素中和的生物学合理性，但在主要分析中并未转化为稳健的死亡率降低。 3.2.3.其他靶向单克隆抗体 一系列针对补体、免疫检查点、先天免疫受体、血管介质和细菌粘附素的单克隆抗体已在脓毒症和感染性休克中进行了研究。尽管这些药物显示出生物学活性和可接受的安全性，但在未筛选的队列中，均未产生全因死亡率的统计学显著降低。 Bauer等人在一项涉及72名严重脓毒症或感染性休克患者的随机IIa期试验中评估了Vilobelimab（IFX-1），一种针对补体成分C5a的人源IgG1抗体。参与者被分配到三个剂量队列之一或安慰剂组。28天时，没有一个队列达到统计学显著的生存获益。 Hotchkiss等人在一项纳入伴有脓毒症相关免疫抑制患者的Ib期安全性和耐受性研究中测试了BMS-936559，一种抗PD-L1 IgG4抗体。各剂量水平的90天死亡率与安慰剂相比，没有任何剂量队列显示出死亡率的统计学显著降低。 Reinhart等人在40名严重脓毒症患者中探索了IC14，一种嵌合抗CD14单克隆抗体。单剂量和多剂量方案实现了可测量的CD14阻断，但28天全因死亡率与安慰剂组相比无显著差异。 Laterre等人在一项涉及301名感染性休克患者的随机、安慰剂对照试验中评估了adrecizumab，一种靶向肾上腺髓质素的人源化抗体。尽管adrecizumab显著降低了循环中的生物活性肾上腺髓质素水平，但治疗组90天死亡率与安慰剂组相比无显著差异。 Weems等人研究了tefibazumab，一种人源化抗凝聚因子A抗体，作为60名金黄色葡萄球菌菌血症患者的辅助疗法。八周时，tefibazumab组死亡率与对照组相比无显著差异，全因死亡率降低不显著。 3.3.多克隆抗体干预后的死亡率结局 两类多克隆免疫球蛋白疗法——标准多价IVIG和IgM富集制剂——已被评估其对脓毒症死亡率的影响。 3.3.1.标准静脉注射免疫球蛋白 Darenberg等人对患有链球菌中毒性休克综合征的成年人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。患者接受IVIG或安慰剂。28天时，IVIG组死亡率低于安慰剂组但不显著，将随访延长至180天，累计死亡率提示晚期生存获益的非显著趋势。 在一项单中心、开放标签研究中，DeSimone等人招募了严重脓毒症患者，比较IVIG加标准抗生素治疗与仅抗生素治疗。IVIG组ICU死亡率低于对照组但不显著，血管升压药支持持续时间减少，但未对混杂因素进行正式的统计学调整。 Werdan等人在一项涉及严重脓毒症或感染性休克患者的III期多中心随机对照试验中评估了IVIG。第28天，死亡率无显著差异，无ICU天数和无呼吸机天数无显著差异。 3.3.2.IgM富集的免疫球蛋白制剂 Rodríguez等人在成年脓毒症患者中进行了一项盲法随机对照试验，给予Pentaglobin或白蛋白对照。Pentaglobin组ICU死亡率低于对照组但不显著。二次分析表明，治疗组器官功能障碍评分缓解更快。 Toth等人在一项试点、双盲随机对照试验中招募了ICU感染性休克患者，比较Pentaglobin与安慰剂。28天生存率无显著差异。虽然对死亡率统计效能不足，但治疗患者显示出SOFA评分降低的趋势。 在术后脓毒症队列中，Wesoly等人给予患者Pentaglobin或对照组。28天死亡率Pentaglobin组低于对照组但不显著，180天生存期有利于IVIG但不显著。 3.4.评估治疗反应的生物标志物和微生物学指标 在这些抗体和免疫球蛋白干预试验中，详细的生物标志物数据主要报告在抗TNF-α研究中。Abraham等人观察到循环IL-6和TNF-α的短暂降低，但超过48小时后没有持续的细胞因子抑制；Cohen等人记录了治疗患者凝血病标志物的更快逆转。Dhainaut等人在CDP571输注后实现了快速的TNF-α抑制，随后IL-1β和IL-6显著下降。Rice等人证实了快速的TNF-α和IL-6下降，这与无休克天数的改善相关。Gallagher等人报告总TNF增加，同时游离IL-6显著抑制，与更快的SOFA评分改善相一致。Panacek等人发现高剂量afelimomab接受者在第3天IL-6显著降低。在抗内毒素试验中，细胞因子和凝血标志物的报告不一致，培养转阴率在各组间无显著差异。Bauer等人证明了血浆C5a的剂量依赖性降低，但伴随的IL-6或TNF-α无变化。Hotchkiss等人显示单核细胞HLA-DR表达显著增加，而循环细胞因子无显著变化。Reinhart等人确认CD14受体被显著阻断，然而离体LPS刺激的TNF释放仍然多变。Laterre等人实现了生物活性肾上腺髓质素的显著中和，对应于血管升压药需求减少，但CRP或降钙素原的变化极小。Weems等人报告了tefibazumab治疗后金黄色葡萄球菌菌血症清除更快的趋势，尽管培养转阴率相似。多克隆IVIG研究缺乏系统的生物标志物终点，尽管有研究注意到Pentaglobin组白细胞计数较高和CRP适度降低的趋势。这些综合结果表明，在脓毒症免疫疗法中，只有抗TNF-α抗体产生了强有力的细胞因子抑制和凝血参数改善，而其他靶向药物和IVIG制剂产生的生物标志物和微生物学反应更为有限或不一致。 3.5.重症监护结局参数和疾病严重程度的评估 对抗体和免疫球蛋白试验中重症监护指标和疾病严重程度评分的全面评估显示，改善主要存在于抗TNF-α研究中，其他研究则显示出可变或非显著的效果。 3.5.1.严重程度评分动态 Abraham等人记录了抗TNF-α组APACHE II评分平均降低，安慰剂组降低较少。Cohen等人观察到类似的APACHE II评分降低以及脓毒症评分的适度改善。Gallagher等人报告到第7天，afelimomab组SOFA评分显著下降，而Reinhart等人发现抗CD14治疗后多器官功能障碍综合征（MODS）评分无变化。 3.5.2.器官衰竭预防与缓解 Cohen等人在治疗患者中新发器官衰竭发生率显著降低。Rice等人注意到需要肾脏替代治疗的急性肾损伤事件较少的趋势，以及更高的无ICU/器官衰竭天数的趋势。在多聚免疫球蛋白试验中，有研究报告脓毒症缓解且无新器官功能障碍的发生率增加的趋势，而另一项研究观察到再手术率或感染复发率无显著差异。 3.5.3.无支持间隔指标 CytoFab显著延长了无呼吸机天数，而AZD9773试验中无明确的无呼吸机天数获益。CytoFab使无ICU天数显著增加，而afelimomab和AZD9773未显示显著的无ICU天数增加。抗TNF-α治疗使无休克天数适度改善。CDP571组的无血管升压药天数显著延长，而afelimomab组无变化。无RRT天数的报告不足，但CytoFab组显示出有利趋势。 3.5.4.呼吸与血流动力学恢复 除了无呼吸机天数外，CytoFab改善了PaO₂/FiO₂比值。Dhainaut等人记录了最高剂量CDP571队列中血管升压药持续时间显著减少；Laterre等人发现adrecizumab组累积去甲肾上腺素剂量显著降低。 3.5.5.实验室与凝血趋势 Cohen等人观察到D-二聚体显著降低，血小板计数恢复加快，以及TNF-α抗体接受者凝血酶原时间正常化。DeSimone等人注意到血小板减少持续时间缩短。 3.5.6.住院与退热 Rodríguez等人和DeSimone等人报告IVIG组抗生素疗程缩短的趋势以及退热更快的趋势。Wesoly等人观察到显著更早的退热以及住院时间减少的非显著趋势。 3.5.7.时间-事件结局 CytoFab接受者的死亡时间有延迟趋势，但不显著。抗TNF-α治疗使休克缓解显著提前。 3.6.单克隆和多克隆抗体疗法的安全性与耐受性 在所有试验中，单克隆和多克隆抗体干预总体上耐受性良好，不良事件主要限于轻度至中度的输注反应和短暂的实验室异常。在抗TNF-α研究中，抗体组和安慰剂组的严重不良事件发生率相当，继发感染、出血或器官毒性未增加。免疫原性较低：接受鼠源或嵌合药物的患者中，人抗鼠抗体反应发生率较低，而部分CytoFab接受者检测到人抗Fab抗体，但无临床后遗症。抗内毒素抗体显示出与安慰剂相似的安全性特征，器官功能障碍未增加。用vilobelimab进行补体阻断与感染增加或输注相关低血压无关。检查点抑制和抗CD14治疗报告无剂量限制性毒性或免疫相关不良影响。Adrecizumab未显示显著的安全性信号，肾脏、肝脏或血液学异常的发生率与安慰剂相似。Tefibazumab耐受性良好，偶有轻度过敏反应。多克隆IVIG制剂与短暂的输注反应相关，血栓形成或肾功能障碍未增加。表2总结了所有试验中单克隆和多克隆抗体疗法的关键安全性和耐受性结局。总体而言，这些免疫疗法的安全性和耐受性支持其在重症监护环境中的可行性，尽管仍需对输注反应和免疫原性进行仔细监测。 表2. 脓毒症中抗体干预的耐受性和严重不良事件发生率：成人脓毒症患者单克隆和多克隆抗体疗法比较安全性概况总结。 3.7.优化单克隆和多克隆抗体在靶向脓毒症亚组中的使用 多个试验的事后分析和靶向亚组调查说明了在脓毒症中进行个体化抗体治疗的潜力。升高的基线IL-6识别了最可能从afelimomab中获益的患者，高IL-6队列显示出比未分层人群更大的死亡率降低和更显著的SOFA评分改善。类似地，Rice等人观察到基线可检测到TNF-α的患者在CytoFab治疗后，无休克天数和无呼吸机天数获益更大，表明治疗前细胞因子谱分析可以指导羊源Fab的分配。在抗内毒素研究中，Ziegler等人报告的显著生存获益和休克逆转仅限于有记录的革兰氏阴性菌感染患者，这表明内毒素靶向单克隆抗体的使用应限制在微生物学确认的亚组。用vilobelimab进行补体阻断在初始C5a水平高的患者中产生最大的C5a抑制，突出了补体成分定量作为给药的生物标志物。在Hotchkiss等人的检查点抑制剂试验中，单核细胞HLA-DR表达的恢复与免疫抑制脓毒症患者的微生物清除改善相关，提倡进行免疫表型分析以确定抗PD-L1治疗的候选者。抗肾上腺髓质素抗体的疗效与表现出升高的生物活性肾上腺髓质素的患者一致，在这些患者中血流动力学稳定最为明显。多克隆IVIG的影响在链球菌中毒性休克和术后脓毒症中似乎更有利，这意味着病原体特异性毒素中和或围手术期免疫调节可能定义了有反应的亚组。总之，这些发现强调，未来的个体化脓毒症免疫治疗应整合基线生物标志物谱分析——细胞因子、内毒素、补体片段、免疫细胞标志物和病原体确认——以优化患者选择、提高治疗效果并尽量减少不必要的抗体干预暴露。这对于预先设定或事后分析中的感染性休克患者尤其如此，表明抗体疗法——虽然未能普遍改善生存——但在这个高风险亚组中提供了血流动力学和器官支持益处。在早期鼠源抗TNF-α研究中，休克患者显示出28天死亡率降低的趋势，血管升压药持续时间减少。Cohen等人报告休克逆转中位时间显著缩短。人源化抗TNF-α（CDP571）和CytoFabF(ab')片段均加速了无休克天数的积累。在afelimomab试验中，感染性休克亚组实现了更大的SOFA评分降低以及新发器官衰竭进展的适度绝对减少。IgM富集型IVIG显示出无血管升压药天数的边际改善以及更高的无休克生存率的趋势。这些发现支持在感染性休克患者中有针对性地评估抗体疗法，以利用其器官支持和血流动力学稳定作用。 3.8.偏倚风险评估—GRADE评估—敏感性分析 3.8.1.偏倚风险评估 使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0对研究风险进行的评估显示，测试单克隆和多克隆抗体用于脓毒症和感染性休克病例的29项随机对照试验的方法学质量各不相同。大多数试验在大多数领域显示低偏倚风险（见图2a,b汇总图）。试验通过随机序列生成实现了适当的患者分配，总成功率75%。十分之七的研究实施了充分的分配隐藏方法以防止选择偏倚，从而展示了稳健的随机化程序。约75%的研究中，由于参与者和研究人员进行了适当的盲法，表现偏倚保持在最低水平；通过65%的病例中进行盲法结局评估，检测偏倚得到了充分控制。DeSimone等人、Gallagher等人、Konrad等人和Toth等人试验的结果可信度较低，因为它们在盲法领域显示出高风险。85%的研究实现了低损耗偏倚，因为它们采用了适当的方法报告结局和管理缺失数据。 3.8.2.GRADE评估 使用GRADE框架对脓毒症和感染性休克中单克隆和多克隆抗体疗法的评估显示了复杂的证据质量，总体信度为中等，因为存在多个重要的评估领域。纳入的研究展示了良好的方法学质量，因为大多数试验显示出低至中等的偏倚风险。DeSimone、Gallagher、Konrad和Toth试验的内部有效性问题需要将证据确定性降低一级，因为它们在参与者和结局评估者的盲法领域显示出高风险评估。试验显示不一致性，因为它们使用了不同的抗体和靶向分子通路，并且纳入了具有不同特征和入组要求的患者。试验之间的临床和生物学差异使得难以得出普遍适用的结论，并且由于不一致性，需要对证据确定性进行另一级降级。证据的间接性源于三十年来研究中对脓毒症定义的改变，但大多数试验使用了既定的诊断标准并评估了基本的临床结果，包括死亡率和器官系统衰竭，这减少了这种影响。效应估计显示出显著的不精确性，因为许多试验获得了足够的效力，但它们的置信区间同时包含了有益和有害效应，这主要是由于统计学上的不精确性，尤其是在测量次要结局时。试验提供了一致的安全性数据，表明抗体疗法耐受性良好，严重或免疫学不良事件未增加，证据具有高确定性。GRADE评估表明，对于死亡率结果具有中等确定性，而器官支持和基于生物标志物的结果具有低至中等确定性。研究结果表明单克隆和多克隆抗体疗法可能使特定患者群体受益，然而它们在脓毒症管理中的更广泛应用需要进行个体化的获益-风险评估，并需要来自标准化定义和报告研究的证据。关于证据质量和关键研究结局的全面概述，基于GRADE框架的结局总结表见补充材料S4。 3.8.3.敏感性分析 本研究进行了敏感性分析，排除了所有根据Cochrane RoB2.0工具评估显示高偏倚风险的试验。六项研究（DeSimone、Gallagher、Konrad、Toth、Weems和Wesoly）被排除在此分析之外，因为它们至少在一个领域被评估为高风险，主要是实施偏倚或盲法不充分。剩余的23项研究在重新检查时得出的结果与主要分析结果一致。 死亡率结局的数据显示，抗体干预，特别是抗TNF-α单克隆抗体，在炎症生物标志物升高或感染性休克患者中，存在微小的积极趋势。排除高风险研究并未改变对次要结局的解释，包括无呼吸机天数、无ICU天数或器官功能障碍评分。抗体疗法保持了其有利的安全性特征，因为它们导致严重不良事件较少，安全性与安慰剂相当。 排除这六项高风险研究改善了几个重症监护结局的信号，例如特定亚组中的休克逆转和SOFA评分改善。排除了在盲法和结局评估程序方面存在高风险的Gallagher，使得剩余afelimomab试验中SOFA评分改善的一致性略有提高。排除了在分配隐藏和实施偏倚方面存在高风险的De Simone和Wesoly研究，减少了多克隆抗体试验的异质性，并降低了所报告益处的范围。 敏感性分析证实主要发现仍然准确。排除高风险研究产生了更一致的数据，同时主要效应方向和大小保持不变。该研究支持系统综述的主要发现，同时证明了在未来的脓毒症治疗免疫治疗评估中需要严格的方法学。 讨论 对使用单克隆和多克隆抗体治疗感染性休克的评估显示了一套多样化的治疗方法，导致了不同的治疗结果。研究多种针对脓毒症病理生理学不同方面的药物已经存在了三十年，通过研究抗炎方法和改善宿主防御的方法。在脓毒症治疗中，大多数使用单克隆和多克隆抗体的试验并未显示出对广泛患者人群的显著死亡率优势。一项包含约9000名参与者的随机对照试验的荟萃分析显示，抗TNF-α抗体治疗对28天死亡率有微小但可变的影响，这在休克前的严重脓毒症和高IL-6水平的患者中表现出更大的成功。广泛使用HA-1A单克隆抗体而未进行患者选择的抗内毒素策略未产生显著结果。MahdizadeAri等人进行的系统综述检查了抗体疗法，发现单克隆和多克隆治疗通常是安全的，但在任何临床试验中都未能显示对死亡率的影响。MahdizadeAri等人纳入的试验中只有少数与我们综述中的重叠，这反映了关键的方法学区别。MahdizadeAri等人纳入了观察性研究以及混合的新生儿、儿童和成人队列，包括免疫功能低下或中性粒细胞减少的患者，而我们的分析仅限于免疫功能正常、非妊娠成人的随机对照试验，并排除了任何患者队列重叠的研究。选择这些严格标准旨在隔离单克隆和多克隆抗体在成熟免疫系统中的真实效应，从而最大化内部有效性并提高我们研究结果在成人重症监护人群中的普适性。其他报告表明，器官功能障碍评分和无ICU天数显示出微小的改善，但未能达到统计学显著性。累积证据表明，抗体疗法在临床试验数据中显示出有希望但不显著的结果，涉及死亡率降低和器官恢复时间。 4.1.免疫病理学靶点与抗体疗法 单克隆抗体和多克隆制剂提供了对抗脓毒症的多种机制。广义上，单克隆抗体可以设计用于靶向病原体因子（例如，细菌毒素或表面抗原）或宿主介质（例如，细胞因子和受体）。在前一类中，抗毒素抗体中和毒力因子：例如，针对金黄色葡萄球菌α-溶血素的人源化单克隆抗体正在开发中，以预防葡萄球菌脓毒症并发症。类似地，针对脂多糖的单克隆和多克隆抗体旨在阻断内毒素诱导的炎症。在后一类中，单克隆抗体可以结合促炎细胞因子或其受体（例如，抗TNF-α和抗IL-6R）、TLRs或其他免疫检查点（例如，抗PD-1/PD-L1）以重新平衡免疫。抗PD-1（纳武利尤单抗）已在早期试验中进行了测试，以逆转脓毒症诱导的T细胞耗竭。另一种新方法是靶向先天免疫放大器，如骨髓细胞表达的触发受体-1（TREM-1），一种增强炎症的受体。多克隆抗体疗法主要包括静脉注射免疫球蛋白制剂，包括IgM富集制剂（Pentaglobin）。这些提供被动免疫（抗体补充）和广泛的病原体/毒素中和作用，并可以发挥抗炎作用（通过Fc受体和细胞因子调节）。值得注意的是，一项荟萃分析发现，IVIG总体适度降低了脓毒症死亡率，其中效果主要由IgM富集型IVIG驱动，并且在成人人群中。然而，标准IVIG在随机试验中未显示显著益处，当代指南由于证据质量低和成本问题，弱不推荐常规使用IVIG。最新研究强调了脓毒症免疫病理学的复杂性。例如，中性粒细胞的研究揭示这些一线细胞在脓毒症中经历了深刻的失调。最初对病原体清除至关重要，中性粒细胞也可能通过NETosis（中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱的过程）和功能失调（“耗竭”）造成附带损伤，导致免疫麻痹。理解这些细微差别可能识别出新的抗体靶点或时机：例如，阻断中性粒细胞过度激活可能预防器官损伤，而后期增强中性粒细胞功能可能对抗免疫抑制。同样，正在开发免疫状态生物标志物（例如，单核细胞HLA-DR和细胞因子谱）以指导治疗选择。最终目标是建立一个精准医疗框架，其中脓毒症患者的免疫谱决定抗体疗法（免疫抑制或免疫刺激）的选择，并结合标准治疗。 4.2.抗体疗法在脓毒症中的局限性 迄今为止，尚无单克隆或多克隆抗体疗法获批用于脓毒症。早期的单克隆抗体试验常常失败，原因是患者异质性：对所有脓毒症患者给予相同的免疫阻断疗法稀释了潜在益处，并在某些亚组中可能造成伤害。脓毒症中的细胞因子风暴是多方面的并且具有时间依赖性；在不进行患者分层的情况下，生硬地阻断一种介质（例如，TNF）并未降低总体死亡率。多克隆IVIG试验规模有限且不一致；免疫球蛋白制剂、剂量、时机和患者选择的差异使解释变得模糊。此外，晚期脓毒症的免疫抑制表明，抗炎抗体（例如，抗IL-1）可能会削弱免疫力。因此，向精准免疫治疗的概念转变是有充分依据的。通过生物标志物（例如，升高的可溶性TREM-1和低HLA-DR）识别亚群，可以在潜在生物学预测获益的情况下有针对性地使用特定抗体。 拯救脓毒症运动2021指南得出结论，尽管有一些荟萃分析信号显示死亡率降低，但证据质量较低。因此，他们弱不推荐在脓毒症中常规使用IVIG。 4.3.优势与局限性 本系统综述具有多重优势，增强了其对研究脓毒症治疗中抗体疗法的价值。该综述纳入了超过10,000名参与随机对照试验患者的数据。广泛的数据收集提供了跨越不同时期的广泛临床经验。综述严格遵循PRISMA指南，通过透明且可重复的方法进行，最大限度地减少了偏倚以验证其结论。综述详细评估了各种抗体靶点、治疗剂量和治疗方法，从而对脓毒症管理的免疫调节策略进行了完整分析。 一些局限性值得仔细考虑。该研究包括了三十多年的试验，期间脓毒症定义、标准护理实践和辅助疗法发生了重大变化。时间变化与不同的研究设计和纳入标准相结合，导致显著的异质性，降低了比较研究结果的能力。研究在三个不同的时间点评估死亡率，并提出了多种不同的额外终点，包括器官功能障碍和长期免疫参数，这些报告不一致。不一致的报告使得理解和综合研究结果更加困难。试验存在统计效能不足、过早终止以及对器官功能数据和免疫反应信息报告不充分的情况，这可能会降低荟萃分析结果的强度。较老研究的方法学缺陷加上发表偏倚，很可能导致阴性或中性结果的代表性不足，从而扭曲了对治疗效果的总体评估。 4.4.脓毒症中抗体疗法的未来展望 脓毒症的精准免疫治疗实践需要一个系统，该系统根据生物标志物和表型来选择脓毒症患者，以确定在正确的时间、使用特定组合进行适当的干预。当前的试验缺乏分层，未能使广泛的脓毒症人群受益，这导致拯救脓毒症运动指南仅推荐感染源控制、抗生素、支持性治疗和用于难治性休克的皮质类固醇，而排除了靶向免疫疗法。未来，ICU方案应包括快速细胞因子检测和免疫细胞功能测试，以实现实时患者筛查，这将使临床医生能够对过度炎症患者使用抗TNF-α疗法，对免疫麻痹或淋巴细胞减少或单核细胞失活表型的患者使用检查点阻断抗体。脓毒症中精准免疫治疗的实施现在受益于创新的适应性临床试验设计。值得注意的是，正在进行的平台试验，如REMAP-CAP（社区获得性肺炎随机化、嵌入式、多因子、适应性平台试验）、BEATsep项目（建立生物标志物以分层脓毒症长期不良影响，以改善幸存者健康和生活质量）和PEPPER试验（与标准护理相比，使用IgGAM进行个体化药物治疗来控制感染源后的腹膜炎），正处于将生物标志物引导的患者分层转化为现实世界重症监护环境的前沿。REMAP-CAP跨免疫治疗领域基于患者表型采用急性适应性随机化，BEATsep通过识别脓毒症幸存者中长期免疫抑制和对非传染性疾病易感性的生物标志物，将精准免疫治疗扩展到ICU之外。相比之下，PEPPER试验在术后腹膜炎患者中应用个体化辅助免疫球蛋白治疗（IgGAM），根据生物标志物定义的炎症和免疫状态（包括IL-6、HLA-DR、免疫球蛋白水平、NF-κB1等）对治疗反应进行分层。这些试验积极采用免疫分型，根据个体患者表型分配免疫调节疗法，从而在脓毒症中实施精准医学的原则。临床指南应更新其建议，纳入针对特定脓毒症表型的基于生物标志物的算法治疗路径，因为亚组分析和生物标志物驱动的试验在明确定义的患者群体中显示出益处，而非选择性方法在这些群体中已经失败。 结论 脓毒症表现为一种不可预测的疾病，其产生多样且不断变化的免疫系统失调，无法用标准的治疗方法进行治疗。本综述证实，广泛使用的单靶点单克隆抗体未能为未筛选的患者人群带来一致的生存获益，然而IgM富集型IVIG疗法显示出最可靠的死亡率改善信号。靶向检查点通路、补体片段和血管介质的精准免疫疗法的开发已证明其安全性益处，同时保留了器官功能，这表明了一种基于快速生物标志物检测的新治疗方法。既往试验的结果表明，成功的患者选择依赖于免疫内分型，干预时机必须匹配脓毒症级联反应的进展，剂量策略需要考虑个体患者差异。未来的临床试验需要实时实施适应性生物标志物分层，结合联合免疫调节方案和机器学习驱动的入组，以优化治疗窗口，实现最大益处和最小不良反应。标准化的脓毒症定义、协调一致的终点、经济评估和包容性的全球代表性，对于将基于抗体的免疫疗法转化为公平的临床实践至关重要。通过这些legeartis策略，抗体干预可以被优化，以改善脓毒症结局并减轻这种复杂综合征的全球负担。我们的综述证实，尚无通用的抗体疗法能够彻底改变脓毒症护理。观察到的趋势，特别是在生物标志物定义的亚组中，表明抗体干预可能使特定的患者群体受益。临床实践变革的未来成功取决于那些整合了免疫分型并为适当患者在最佳治疗时间测试抗体（或免疫刺激剂）的试验。如果成功，这些见解可以指导脓毒症指南的修订，朝着精准医学范式迈进，在避免无效的“一刀切”治疗的同时改善结局。 End 原文链接  https://www.mdpi.com/1422-0067/26/18/8859 翻     译：刘   杰 编     辑：徐若影 校     对：罗忠伟 / 刘   薇 审     核：赵双平