DNAJB1-PRKACA peptide vaccine(The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)

纤维板层型肝细胞癌（fibrolamellar hepatocellular carcinoma, FLC）是一类主要影响青少年与年轻成人的罕见肝癌，其临床治疗缺乏有效的全身系统方案，无法切除者的中位生存期往往不足一年。FLC 的核心驱动事件是高度一致的 DNAJB1::PRKACA 融合基因，其编码的嵌合蛋白 DNAJ-PKAc 为肿瘤增殖提供优势。然而，直接抑制这一蛋白的分子药物由于显著毒性而难以应用，被认为是典型的“不可药物化（undruggable）”靶点。与此同时，新近的研究表明 DNAJ-PKAc 能作为一种稳定表达且高度一致的共享新抗原（shared neoantigen）引发免疫反应，具备成为癌症疫苗靶点的潜力。 基于这种科学转折，美国孟菲斯圣裘德儿童研究医院的Paul G. Thomas和约翰霍普金斯大学医学院的Mark Yarchoan团队开展了一项 I 期临床试验，通过“FLC-Vac（DNAJ-PKAc 长肽疫苗）+ 抗 CTLA-4（ipilimumab）+ 抗 PD-1（nivolumab）”联合策略，探讨在 FLC 患者中诱导特异性 T 细胞应答与获得临床获益的可行性。本研究不仅关注临床安全性与初步疗效，也进一步揭示 T 细胞反应的特征、克隆进化、抗原特异性与耐药机制，为“不可药物化驱动突变的新抗原疫苗化”提供了关键证据。相关内容以“A therapeutic peptide vaccine for fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a phase 1 trial”为题，发表在《Nature Medicine》。 主要内容 图 1：FLC-Vac 联合 ipilimumab 与 nivolumab 在 FLC 患者中的临床疗效。 在完成疫苗诱导期的 12 名患者中，客观缓解率达 25%，疾病控制率高达 75%，部分患者甚至实现长达数年的持续临床获益。值得注意的是，这些应答发生在肿瘤突变负荷极低、PD-L1 阴性的 FLC 人群中，提示疫苗诱导的新抗原特异性免疫应答可能与免疫检查点抑制剂形成协同，从而突破 FLC 对单药 ICI 的天然耐受。图中示例病例影像清晰展示了病灶显著缩小的过程，为疫苗+ICI 联合疗法的可行性提供可视化证据。 图 2：TCR 谱系变化与疫苗功能反应与治疗应答呈相关性。 ELISpot 显示 9/12 患者在治疗后出现 DNAJ-PKAc 特异性 IFN-γ 反应，且所有临床应答者均在此列。CyTOF 数据进一步表明，疫苗可诱导 CD4 为主、兼有 CD8 参与的多功能 T 细胞反应，并促进效应与记忆 T 细胞扩张。在 TCR 层面，TIRTL-seq 揭示应答者出现更强的克隆扩增、显著的 TCRdist 聚类以及更高的网络连通性，提示其体内发生了针对融合蛋白新抗原的趋同性克隆扩展。研究最终构建的预测树指出：TCR 网络连通性增加 ≥110 条边、并伴有功能性 ELISpot 阳性者，更可能成为治疗应答者。 图 3：在一例卓越临床应答者中，对多种 DNAJ-PKAc 新抗原的 T 细胞反应。 通过 TCR 克隆、单细胞 RNA 测序以及功能验证，研究识别出至少 5 个针对不同重叠 15mer 新抗原片段的 HLA-DR 限制性 TCR，均为 CD4 主导的应答。更重要的是，研究发现来自不同患者但共享 DRB3*01:01 的融合蛋白特异性 TCR 存在明显序列聚集，形成类似“公共 TCR”特征的免疫应答网络。这提示 FLC-Vac 可诱导可跨患者共享的多克隆 CD4 T 细胞反应，为未来的 TCR-T 细胞治疗提供潜在来源。 图 4：获得性耐药与免疫衰竭相关，而 DNAJ-PKAc 表达未发生丢失。 组织学显示，即便发生进展，肿瘤仍保持 DNAJ-PKAc 及 HLA I/II 的表达，排除了新抗原或抗原呈递途径丢失这一常见的免疫逃逸机制。相反，成像质谱与 IHC 揭示耐药病灶中出现免疫压抑性髓系细胞增多、B 细胞消失、T 细胞滞留于肿瘤边缘、并表达更高的 TIM3/LAG3 等衰竭标志。值得关注的是，在一名患者中，重新给予 CTLA-4 阻断可重新激活 CD4 免疫并再次获得临床缓解，强调“免疫衰竭可逆”这一治疗窗口。 全文总结 综上所述，这项 I 期研究首次验证了针对 DNAJ-PKAc 的共享新抗原疫苗 FLC-Vac 在 FLC 患者中的安全性、免疫活性及潜在临床获益。研究揭示该疫苗在 ICI 的协同作用下可诱导强烈且多克隆的 CD4 主导 T 细胞应答，其 TCR 聚类特征呈现跨患者共享的“公共新抗原”应答模式。尽管部分患者最终因免疫衰竭而出现耐药，但靶点表达保持稳定，提示联合改善髓系微环境或增强 T 细胞活性等策略可能进一步提升疗效。本研究不仅展示了“不可药物化驱动基因 → 可疫苗化靶点”的转换潜力，也为开发基于驱动事件的共享新抗原疫苗提供了临床级证据，更为未来的 TCR-T、疫苗+ICI 联合策略奠定了科学基础。 「BioMed科技」关注生物医药×化学材料交叉前沿研究进展！交流、合作，请添加杨主编微信！ 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41591-025-03995-y 来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！