In this study, researchers will learn more about the safety of tofersen, also known as Qalsody®. This is a drug available for doctors to prescribe for participant with a certain type of amyotrophic lateral sclerosis, also known as ALS. This type is in participant who have a mutation in the superoxide dismutase 1 gene, also known as SOD-1.
This is known as an "observational" study, which collects health information about study participants without changing their medical care. Participants for this study will be found using 2 different groups of study research centers that help provide clinical care for participant with ALS. These groups are in Europe and the United States and are called:
* the Precision-ALS programme
* the ALS/Motor Neuron Disease (MND) Natural History Consortium (NHC)
The main goal of this study is to collect safety information in participants with SOD-1 ALS who were in either of the groups.
The main question researchers want to answer in this study is:
* What are the characteristics of the participants in this study?
* How many participants had serious adverse events (SAEs), including ones that affect the brain, spinal cord, or nerves?
An adverse event is a health problem that may or may not be caused by a drug during the study. An adverse event is considered serious when it results in death, is life-threatening, causes lasting problems, or requires hospital care.
Researchers will also learn more about:
* How many participants develop other health conditions or become pregnant, including how the pregnancy turned out
* Why and when participants stopped treatment
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study.
* Data from the participants' regular visits to their clinic will be collected based on which study research center they are in.
* Each participant will be in the study until they decide to leave or until death. Currently, the study is planned to last at least 7 years.

开始日期2026-03-31

申办/合作机构

Biogen, Inc.

NCT07294144

/ Recruiting临床2期IIT

A Study to Evaluate the Biological Effect of Tofersen in Adults With Amyotrophic Lateral Sclerosis Without Mutations in SOD1

The goal of this clinical trial is to evaluate whether tofersen is safe and effective in adults with non-SOD1 ALS. Tofersen is currently approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat SOD1-ALS. The main questions it aims to answer are:
* Does tofersen lower the levels of neurofilament light chain (NfL) in the blood and CSF of adult participants with non-SOD1 ALS?
* Is tofersen safe and tolerable for adult participants with non-SOD1 ALS?
* Does tofersen affect other measurements such as clinical outcomes and quality-of-life measures in participants with non-SOD1 ALS?
Participants will :
* Receive 100mg tofersen via lumbar puncture for 24 weeks. The doses are at the following time points: Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20, and 24.
* Complete 2 follow-up visits following the end of the dosing period at Weeks 28 and 32.
* Complete a variety of questionnaires and outcome measurements such as strength and breathing testing.

开始日期2025-12-29

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

NCT07223723

/ Recruiting临床4期

A Multicenter, Open-Label, Postmarketing Surveillance Study of Tofersen (BIIB067) in Adults With Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Associated With a Mutation in the Superoxide Dismutase 1 (SOD1) Gene in China

In this study, researchers will learn more about the safety of tofersen, also known as Qalsody®. This is a drug available for doctors to prescribe for people with a certain type of amyotrophic lateral sclerosis, also known as ALS. This type is in people who have a mutation in the superoxide dismutase 1 gene, also known as SOD-1.
This is known as a "postmarketing" study. In this kind of the study, the goal is to learn more about how a drug works after it has been approved for use in the general public. Tofersen was approved in China in September 2024. The main goal of this study is to collect long-term safety information in Chinese participants with SOD-1 ALS.
The main question researchers want to answer in this study is:
• How many participants have adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs)?
An AE is a health problem that may or may not be caused by a drug during the study. An AE is considered serious when it results in death, is life-threatening, causes lasting problems, or requires hospital care.
Researchers will also learn more about :
* How the body processes tofersen.
* How much tofersen is found in the cerebrospinal fluid (CSF), or the fluid that surrounds the brain and the spinal cord.
This study will be done as follows:
* Participants will be screened to check if they can join the study. The screening period will be up to 4 weeks.
* After joining the study, participants will receive the first 3 doses of 100 milligrams (mg) of tofersen about 14 days apart. This will be given through an intrathecal (IT) injection. This means it will be given into the fluid surrounding the spine.
* After that, participants will receive 10 more doses every 28 days through IT injections. Participants will have up to 13 total doses of tofersen in this study.
* Participants will have up to 15 visits to their study research center. Each participant will be in the study for up to 52 weeks (1 year).

开始日期2025-12-11

申办/合作机构

Biogen, Inc.

100 项与托夫生相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与托夫生相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与托夫生相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与托夫生相关的文献（医药）

2026-03-01·JOURNAL OF CLINICAL NEUROSCIENCE

Facial-onset SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: A case report and systematic review

Review

作者: Velucci, Vittorio ; Milella, Giammarco ; Defazio, Giovanni ; Carlone, Sebastiano ; Luisi, Fedele

BACKGROUND:

Facial-onset weakness is an exceptionally rare presentation of SOD1-associated amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and its natural history, anatomical spread, and prognostic implications remain unclear.

METHODS:

We report a woman carrying a heterozygous SOD1 A5T variant who presented with isolated, rapidly progressive bilateral facial palsy, and we performed a PRISMA-compliant systematic review of MEDLINE, Scopus, and Web of Science to identify genetically confirmed SOD1-positive ALS with facial-onset weakness. Case-level demographic, genetic, clinical, neurophysiological, and outcome data were extracted and synthesised descriptively.

RESULTS:

Eleven patients were included (7 men, 4 women; mean age at onset 52.3 years). Seven SOD1 variants were represented, predominantly associated with short survival (e.g. A5V, C7G, A5T). Facial weakness was initially confined to the lower face in 5/11 patients, while 6/11 had combined upper and lower facial involvement. Disease spread followed a stereotyped pattern: early contralateral facial recruitment (mean 3.6 months), rapid bulbar involvement (4.2 months), and later extension to the upper limbs (9.2 months), frequently with side-concordance between facial and arm involvement. Lower motor neuron (LMN) signs predominated in the early phases of the disease. Survival was short (median 16 months), lower than reported for unselected SOD1-ALS cohorts with the same genotypes. Three patients received tofersen, with heterogeneous outcomes.

CONCLUSIONS:

Facial-onset SOD1 ALS defines a distinctive phenotype characterised by LMN-predominant facial palsy in early phases, near-neighbour spread, and an aggressive course exceeding genotype-based expectations. Prompt recognition and genetic testing in progressive facial palsy unresponsive to immunotherapy are essential to ensure access to gene-targeted treatments.

2026-03-01·NEUROLOGICAL SCIENCES

Safety profile of tofersen in amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis

Review

作者: Valcuende-Rosique, Alejandro ; Belenguer-Varea, Angel ; Prior, Noemi Perez ; García-Tercero, Elisa ; Mariscal, Gonzalo ; Tarazona-Santabalbina, Francisco José ; Martin, Magdalena Linge ; Borrás-Blasco, Joaquin

2026-02-01·MUSCLE & NERVE

Introduction to the Supplement

Article

作者: Apple, Stephen ; Gwathmey, Kelly G.

ABSTRACT:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive and fatal neuromuscular disease with marked phenotypic and clinical heterogeneity. Three active pharmaceutical agents are currently approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) for ALS: riluzole, edaravone (including intravenous [IV] and oral suspension formulations), and tofersen. Study MCI186‐19 (Study 19) was a pivotal, phase 3 randomized controlled trial that demonstrated a significant reduction in physical functional decline vs. placebo in Japanese patients with ALS and contributed to FDA approval of IV edaravone in 2017. Edaravone oral suspension was FDA‐approved in May 2022 following the results of Study MT‐1186‐A01, which showed it was well tolerated with a safety profile consistent with IV edaravone. Following Study 19, the clinical benefit of edaravone has remained an active area of investigation. This supplement presents data from clinical trials, post hoc analyses, and clinical studies that expand understanding of the use of edaravone in broader ALS populations. Topics include safety in clinical practice, generalizability of efficacy, clinical treatment outcomes, and health economics and outcomes research studies. Together, these findings aim to inform clinicians, researchers, and stakeholders regarding the evolving evidence base for edaravone in the management of ALS.

702

项与托夫生相关的新闻（医药）

2026-04-02

·生物探索

Nature Genetics | 不仅是单基因突变：大数据实锤渐冻症的“阶梯式”累积遗传风险

引言肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS），即人们熟知的“渐冻症”，是一种高度致命的神经退行性疾病。尽管医学界在寻找ALS致病基因的道路上跋涉多年，但对于大多数患者而言，其背后的遗传病因依然是一个未解之谜。以往的研究线索提示我们，低至中等外显率的罕见变异（Rare variants）可能在ALS的遗传风险中占据了主导地位。为了捕获这些隐秘的基因信号，研究人员完成了一项堪称里程碑的工作。 3月31日，《Nature Genetics》的研究报道“Large-scale exome analyses reveal new rare variant contributions in amyotrophic lateral sclerosis”，该研究整合并分析了来自全球22个队列的庞大外显子数据。通过严苛的发现与复制阶段验证，研究团队不仅鉴定出多个全新的风险基因，证实了具有极端临床破坏力的罕见变异，更进一步揭示了ALS累积性的寡基因（Oligogenic）遗传架构。跨越数据的鸿沟：在二十二万人海中捞取基因遗珠在遗传学研究中，寻找罕见变异最大的敌人是“统计效力（Statistical power）的匮乏”。当一个突变在人群中的发生频率低于千分之一甚至万分之一时，传统的全基因组关联分析（Genome-wide association studies, GWAS）往往无能为力。唯一的解决之道，就是不遗余力地扩大样本量。这项研究的震撼之处，首先在于其构建了迄今为止规模最大的ALS外显子测序数据集。研究人员巧妙地将18个全外显子组测序（WXS）和全基因组测序（WGS）的数据集进行了深度整合。整个发现队列（Discovery cohort）容纳了高达 94,545名参与者。为了消除不同测序平台和批次带来的技术噪音，研究团队将所有原始测序数据统一重新比对至GRCh38参考基因组，并采用了严格的联合变异调用（Joint variant calling）流程。经过极其严苛的样本与变异质量控制——包括剔除基因型检出率低、性别不一致、杂合度异常以及亲缘关系过近的样本后，最终进入发现阶段分析的数据集包含了 13,138名无血缘关系的ALS患者和 69,775名对照组个体。在这八万多人的基因组中，研究人员锁定了 5,207,138个变异，其中 2,367,861个被预测为具有中等或高影响（Moderate or high impact），例如错义突变、无义突变或移码突变。然而，发现仅仅是第一步。为了确保结论的可靠性，研究团队还构建了一个完全独立的复制队列（Replication cohort），包含了 4,781名ALS患者和 130,928名对照组个体。总计 17,919名患者与200,703名对照的惊人规模，为后续的统计推断奠定了坚实的基础。如此庞大的对照组不仅能有效过滤掉人群中自然存在的良性罕见变异，还能极大地提高识别致病性罕见变异的信噪比。锁定罕见突变：五个全新风险变异的破茧而出在单变异分析（Single-variant analyses）中，研究人员将目光聚焦于次等位基因频率（Minor allele frequency, MAF）介于十万分之五到百分之五之间的罕见变异。为了处理这类罕见事件在病例对照不平衡时容易出现的统计学偏倚问题，研究采用了一种名为Firth逻辑回归（Firth's logistic regression）的分析方法，并对性别、十个主成分（Principal components, PCs）以及个体携带的罕见同义变异总数进行了校正。最终，在全外显子组范围内，有 15个变异在11个不同基因中达到了极高的统计学显著性阈值（P值小于 1.83乘以10的负7次方）。这15个变异的次等位基因均与ALS风险增加呈正相关。其中，有10个变异位于我们已经熟知的ALS致病基因中，如SOD1、CFAP410、NEK1、KIF5A、FUS和TBK1。这种对已知基因的高度重现，从侧面印证了该分析体系的稳健性。更令人振奋的是，另外5个达到显著性的变异是此前从未在ALS中被报道过的全新发现。这五张新面孔展现出了不同梯度的效应大小。其中，HTR3C基因的p.T186A变异（比值比，即Odds Ratio为3.41）和YKT6基因的p.Y64C变异（Odds Ratio为2.84）属于中等频率、中等效应的变异。三大全新极高风险效应变异：而另外三个新变异则展现出了惊人的高风险效应：GBGT1基因的p.R152L变异使患病风险增加了 26.9倍；CAPN2基因的p.I530V变异使风险增加了 25.3倍；KNTC1基因的p.W287R变异更是将风险推高了 27.7倍。在这些新发现中，YKT6基因的p.Y64C变异尤为引人注目。它不仅在发现阶段表现优异，在随后的独立复制队列中依然展现出高度一致的效应方向，并在整合两阶段数据的荟萃分析（Meta-analysis）中达到了复制级别的显著性。从生物学功能来看，YKT6编码一种高度保守的SNARE蛋白，该蛋白在囊泡运输途径中扮演着核心角色，特别是对于自噬体与溶酶体的融合（Autophagosome-lysosome fusion）至关重要。此前已有研究表明该基因在纯合状态下会导致神经发育障碍，而此次发现其杂合错义变异与ALS发病风险显著相关。所有的计算机模拟致病性预测工具均一致认为p.Y64C变异具有破坏性。这一发现有力地支持了囊泡融合和细胞内运输机制受损在ALS发病机制中的关键作用。确立争议基因的真正地位：以临床表型为印证除了全外显子组层面的盲搜，研究人员还针对由ALS基因专家组（ALS Gene Curation Expert Panel, GCEP）收录的51个已知与ALS相关的基因进行了靶向分析。这其中，有一些基因在过去的文献中仅获得了“有限证据（Limited evidence）”的支持，其真实致病性一直存在争议。通过超大规模的数据洗礼，这项研究为其中几个边缘基因提供了强有力的、独立的验证。最典型的例子是 ARPP21基因。研究人员在该基因上鉴定出两个罕见的高效应变异：p.P563L 和 p.P747L。对于p.P747L变异，这是一个在以往文献中从未被报道过的新变异，其使ALS发病风险激增了 75.8倍。而另一个变异p.P563L，此前仅在英国和西班牙的零星家族研究中被提及过。这项研究不仅将其确认为高度显著的风险变异（Odds Ratio高达44.8），更重要的是，通过对临床表型数据的生存分析（Survival and age of onset analyses），研究人员揭示了该变异极其残酷的临床破坏力。携带ARPP21 p.P563L变异的患者，其发病年龄平均提前了 12.7年，而生存期更是大幅缩短了 19.5个月。这种效应强度甚至可以与大名鼎鼎的SOD1 p.A5V变异相提并论。进一步的人群分布分析显示，该变异并不仅仅局限于英国和西班牙，在荷兰、美国、意大利以及以色列的队列中均发现了携带者，极大地扩展了其在人群中的流行病学意义。为了排除潜在的样本重叠导致的假阳性，研究人员在分析时严格排除了可能与既往家族研究重叠的个体，结果关联依然高度显著，这为ARPP21作为确切的ALS致病基因提供了坚实的证据。同样获得“转正”的还有 DNAJC7 和 CFAP410。DNAJC7编码一种热休克蛋白，研究人员通过剔除与过往研究可能重叠的近一万五千名样本后，在缩减版的发现队列和独立的复制队列中依然观察到该基因极罕见变异的显著富集。而CFAP410基因中的低频错义变异p.V58L（次等位基因频率为0.013）也在排除了所有可能与原始GWAS研究存在亲缘关系或重复的样本后，保持了极高的统计学显著性（荟萃分析P值为 1.34×10^-14 ）。这种通过极端严苛的排他性策略来验证结果独立性的做法，充分体现了该研究的严谨性。极罕见变异的聚合力量：从全基因视角到特定功能域在单变异分析之外，研究人员还采用了负荷检验（Burden tests）的方法来评估极罕见变异（Ultrarare variants, URVs）的累积效应。所谓的极罕见变异，被定义为在全部数据集中携带者不超过5人的变异。由于单个极罕见变异的频率太低，无法进行有效的统计推断，研究人员将其在特定功能单元（如整个基因或特定蛋白质结构域）内的效应聚合起来进行整体评估。在针对17,324个蛋白质编码基因的URV负荷分析中，有8个基因达到了全外显子组级别的显著性。除了我们熟知的SOD1、TBK1、NEK1和TARDBP，以及前文提到的DNAJC7之外，还有三个全新的候选基因脱颖而出：TTC3、UNC13C和KIF4A。在这些基因中，URV的较高负荷均显著增加了ALS的发病风险。为了确保不遗漏任何有价值的信号，研究人员采用了四种不同的变异过滤策略（仅限单体变异vs所有URV；仅限高影响变异vs高与中等影响变异），并利用ACAT多重检验方法将这些策略的结果巧妙结合。这种分析策略不仅捕捉到了整体的负荷信号，还揭示了变异类型的内在驱动力。例如，NEK1和KIF4A在仅包含单体变异（Singletons only）的分析中显示出明显更高的比值比；而只有NEK1和TBK1在仅限高影响（High-impact）变异的分析中仍保持显著，这提示不同基因的致病机制可能存在本质差异，有些可能依赖于彻底的蛋白质功能丧失（如无义突变引起），而有些则可能是因为错义突变导致的异常功能获得。更有启发性的是，研究人员将聚合分析的颗粒度从“全基因”细化到了“蛋白质结构域（Protein domains）”。在对65,071个结构域进行扫描后，他们发现了几个高度显著的区域，包括 TBK1的蛋白激酶结构域、SOD1的Cu/Zn结合结构域，以及 VCP基因的CDC48 domain 2-like结构域。 VCP基因的发现特别值得深思。在全基因水平的URV负荷分析中，VCP基因并未达到全外显子组显著性阈值（P值为0.008）。但是，当分析范围缩小到CDC48 domain 2-like结构域时，统计学显著性飙升至 2.16乘以10的负7次方。这说明什么？这表明某些关键基因在整体上可能不允许过多的致病突变存在（可能导致胚胎致死或极端的其他表型），因此ALS相关的突变高度集中在其特定的具有独特生物学功能的亚区域内。如果仅仅停留在基因层面进行分析，这种极其关键的局部信号就会被整体的噪音所淹没。剪接体危机与风险叠加：揭示渐冻症的寡基因本质基因在细胞内并不是孤立工作的。为了探究这些极罕见变异是否在某些特定的生物学通路中扎堆，研究团队对MSigDB数据库中的11,777个基因集（Genesets）进行了基因集负荷分析。结果非常明确：在排除了由单一极度显著基因主导的假象后，有两个基因集脱颖而出，分别是 “通过剪接体调节mRNA剪接（regulation of mRNA splicing via spliceosome）” 及其父级词条 “RNA剪接的调节（regulation of RNA splicing）”。通过条件分析确认，即便在更广泛的RNA剪接背景下，剪接体相关的信号依然具有独立的统计贡献。这一发现具有深刻的病理学意义。众所周知，ALS病理学中的一个核心标志物就是TDP-43（由TARDBP基因编码）和FUS等RNA结合蛋白的异常聚集与功能障碍。此次URV在剪接体相关基因中的显著富集，从遗传学底层逻辑上强力呼应了这一病理现象，表明RNA加工处理机制的全面崩溃可能是推动ALS发生发展的核心源动力。这不仅验证了现有的致病假说，更为寻找新的治疗靶点提供了系统性的方向。此外，该研究还对ALS的遗传架构进行了深入探讨。一直以来，关于ALS究竟是单基因突变主导，还是多个变异共同作用的结果，学界存在探讨。研究人员针对GCEP划定的“明确致病”基因中的中高影响变异，进行了一项剂量反应关系（Dose-response relationship）分析。数据呈现出令人惊叹的规律性：随着个体携带的低频风险变异数量的增加，其患ALS的风险呈现出阶梯式的上升。携带1个变异的Odds Ratio为 1.19；携带2个时升至 1.35；携带3个时达到 1.84；当携带4个符合条件的变异时，发病风险激增至 4.26倍。那么，这些变异之间是否存在相互作用（Interaction）？即1+1是否大于2？为了解答这个问题，研究人员对具有足够统计效力的变异对进行了配对共现与交互作用分析。结果显示，没有任何一对变异在经过多重检验校正后表现出显著的非相加效应。置换检验（Permutation analysis）的P值为0.39，完全符合相加模型（Additive model）的预期。这意味着，ALS在很大程度上符合累积性的 “寡基因（Oligogenic）” 风险模型。患者体内的遗传风险就像是不断在天平一端添加的砝码，几个具有中等到极高外显率的罕见变异相互叠加，最终压垮了运动神经元的生存底线。当研究人员将本次发现的所有单变异、URV基因以及C9orf72基因重复扩增状态综合起来计算时，发现高达26.9%的ALS患者携带至少一种可识别的遗传风险因素。这使得我们对ALS遗传病因的解释度迈上了一个崭新的台阶。从发现走向干预：基因组学指引下的精准治疗图景纵观这项庞大的研究，它向我们展示了罕见变异分析在解开复杂神经退行性疾病谜团时所蕴含的巨大潜能。与同等规模的常见变异GWAS相比，罕见变异分析能够捕获显著更高比例的遗传风险，并且鉴定出的基因往往具有更明确的生物学功能和更大的效应量。这并非仅仅是统计学上的胜利，更是临床转化路上的破局之匙。当前，针对ALS的基因靶向治疗已经取得了实质性进展，例如针对SOD1突变的寡核苷酸（ASO）药物 Tofersen 已经获得批准，针对FUS基因的 Jacifusen 也在临床试验中展现出希望。这项研究所确认的全新风险基因（如YKT6、GBGT1等）以及那些具有极大效应量且被独立验证的基因（如 ARPP21 ），直接扩充了潜在的ASO治疗靶点库。特别是像ARPP21这样携带能够极大缩短生存期突变的基因，理应成为未来药物研发体系中优先考量的战略要地。虽然这项研究主要聚焦于外显子区域的生殖细胞突变（Germline variants），尚未涉及非编码区变异和体细胞突变（Somatic mutations），但它已经为构建一幅完整的ALS遗传全景图拼上了最核心的几块拼图。随着全球范围内全基因组数据的不断积累，我们有理由相信，在这个由数据驱动的精准医学时代，彻底攻克渐冻症的曙光正在这些隐秘的基因代码中逐渐清晰。参考文献 Hop PJ, Kooyman M, Kenna BJ, Zwamborn RAJ, van Eijk KR, Wang Y, van Dijk CH, Bekema E, van Rheenen W, Beele P, van Vugt JJFA; Project MinE ALS sequencing Consortium; NYGC ALS Consortium; FALS sequencing Consortium; GTAC Consortium; Khleifat AA, Iacoangeli A, Cooper-Knock J, Smith BN, Topp S, van der Kooi AJ, Fominykh V, Drory V, Lerner Y, Shovman Y, Rowe DB, Williams KL, McLaughlin RL, Hurt J, Huang Y, Chen CY, Tsai E, Runz H, Aronica E, Groen EJN, van Es MA, Pasterkamp RJ, Farhan SMK, Garton FC, McRae AF, McCombe PA, Henderson RD, Fan D, Šlachtová L, Høyer H, Nishimura AL, Cauchi RJ, Brylev L, Rogelj B, Koritnik B, Zidar J, Salas T, Mora Pardina JS, Gotkine M, Povedano M, Corcia P, Vourc'h P, Couratier P, Weber M, Kiernan MC, Pamphlett R, Blair IP, de Carvalho M, Başak NA, Ingre C, Andersen PM, Zinman L, Rogaeva E, MacKenzie IR, Dupre N, Rouleau GA, Traynor BJ, Ticozzi N, Chiò A, Silani V, Hardiman O, Phatnani H, Harms MB, Dalgard CL, Glass JD, Landers JE, Van Damme P, Morrison KE, Shaw PJ, Shaw CE, Al-Chalabi A, van den Berg LH, Kenna KP, Veldink JH. Large-scale exome analyses reveal new rare variant contributions in amyotrophic lateral sclerosis. Nat Genet. 2026 Mar 31. doi: 10.1038/s41588-026-02535-9. Epub ahead of print. PMID: 41917433. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Nature Methods | 告别RNA-seq数据依赖：混合专家模型ANNEVO如何重塑从头基因注释“金标准”？ Nature Medicine | 重磅颠覆：血液p-tau升高绝非阿尔茨海默病独有，竟是淀粉样变性的通用“求救信号” Nature | 为何靶向药常在老年患者中折戟？衰老压力下的代谢重编程与谷氨酰胺回补机制给出答案 Science | 告别“细胞分拣”假说：全胚胎空间转录组揭示组织边界形成的原位转录重塑机制 Nature Genetics | 破解“化疗致癌”的生死悖论：药理学静止重塑造血干细胞的克隆演化轨迹 Nature | 告别无差别免疫抑制？新型双特异性激动剂实现抗原特异性pTreg的活体精准扩增 Cell | 老药新用的极致跨界：伟哥如何通过PRKG1通路挽救致死性线粒体缺陷？ Nature | 从真实世界临床监测实时捕捉病原体与噬菌体的协同进化军备竞赛 Nature Genetics | 告别单纯“比长短”：序列降维图像+双向LSTM网络，开启结构变异智能检出新纪元 Nature | 打破“大脑中心论”：肠道微生态演替与局部低度炎症如何剥夺大脑记忆能力

2026-03-31

·Giboy talk

寡核苷酸疗法：罕见神经肌肉疾病的精准治疗革命

寡核苷酸疗法是罕见神经肌肉疾病精准治疗的核心方向，以反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）为主要工具，通过靶向 RNA 转录本调控基因表达，已在多种疾病中实现临床获批或进入关键研发阶段。以下结合具体疾病，详细梳理其临床应用现状、核心药物、疗效数据及应用局限： 01 核心治疗机制与临床应用原则寡核苷酸疗法的临床应用基于三类核心机制，适配不同疾病的致病特点： RNase H1 依赖性沉默：通过缺口寡核苷酸（Gapmer ASO）形成 RNA-DNA 异源双链，激活 RNase H1 降解致病基因 mRNA，适用于需下调异常蛋白表达的疾病（如 ALS、亨廷顿病）；剪接开关调控：通过空间位阻型 ASO（SSO）干预前体 mRNA 剪接，实现外显子跳读或纳入，恢复功能蛋白表达，核心应用于杜氏肌营养不良（DMD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）； RNA 干扰（RNAi）：通过 siRNA 引导 RISC 复合物切割靶标 mRNA，高效沉默基因，代表药物为治疗家族性淀粉样变性神经病（ATTR）的 patisiran。临床应用的核心原则是突变特异性靶向 —— 需根据疾病的基因突变类型（如外显子缺失、重复序列扩张）设计个性化寡核苷酸序列，同时依赖化学修饰（如 2'-MOE、PMO、PS 骨架）提升稳定性和组织靶向性。 02 主要罕见神经肌肉疾病的临床应用进展（一）杜氏肌营养不良（DMD）：外显子跳读疗法的标杆 DMD 是 X 连锁隐性遗传疾病，由 DMD 基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺失，全球发病率约 1/4000-5000 男性新生儿，是寡核苷酸疗法应用最成熟的领域。核心策略：通过 PMO（ phosphorodiamidate morpholino）类剪接开关 ASO，跳过突变外显子（如 51、53、45 号外显子），恢复 mRNA 翻译可读框，产生截短但有功能的抗肌萎缩蛋白。获批药物与临床数据药物名称靶点外显子获批时间 / 地区适用患者比例关键临床结果 Eteplirsen（Exondys 51） 51 2016 年 / FDA 13% 静脉给药后，患者肌肉抗肌萎缩蛋白水平显著提升，无严重不良反应 Golodirsen（Vyondys 53） 53 2019 年 / FDA 7.7% 30mg/kg 每周给药 48 周，平均抗肌萎缩蛋白达正常水平的 1.019%（范围 0.09%-4.30%） Viltolarsen（Viltepso） 53 2020 年 / FDA、日本 PMDA 7.7% 40/80mg/kg 每周给药 24 周，14/16 名患者抗肌萎缩蛋白水平＞5.3%-5.4% Casimersen（Amondys 45） 45 2021 年 / FDA - 针对 45 号外显子缺失患者，显著提升肌肉功能相关蛋白表达扩展应用：多外显子跳读（如同时靶向 51+53 号外显子）可覆盖额外 8.1% 的 DMD 患者，目前处于临床研发阶段。局限：药物获批基于生物标志物（抗肌萎缩蛋白水平）而非临床功能改善；需长期静脉给药，且对晚期患者（如肌肉严重纤维化）疗效有限。（二）脊髓性肌萎缩症（SMA）：多模态寡核苷酸疗法突破 SMA 由 SMN1 基因突变导致运动神经元存活蛋白（SMN）缺乏，发病率 1/10000，是婴儿期致死性遗传病，寡核苷酸疗法已彻底改变其预后。核心策略：通过 ASO 促进 SMN2 基因外显子 7 纳入，提升功能性 SMN 蛋白表达（SMN2 与 SMN1 同源，但天然剪接易缺失外显子 7）。获批药物与临床数据 Nusinersen（Spinraza）：2'-MOE 修饰 ASO，2016 年 FDA 获批（首个 SMA 寡核苷酸药物），需鞘内注射（靶向中枢神经系统）。临床数据显示，57% 晚发性 SMA 婴儿治疗 15 个月后，运动功能评分（Hammersmith 量表）提升≥3 分，显著高于对照组（26%），且显著延长患者生存期。 Risdiplam（Evrysdi）：口服 SMN2 剪接修饰剂，2020 年获批，适用于所有类型 SMA。临床研究证实，其可改善 1 型 SMA 患者的运动里程碑（如抬头、坐立），且居家给药提升患者依从性。联合应用：与基因疗法（如 Zolgensma）联合使用可进一步提升疗效，尤其适用于重度 SMA 患儿，但需关注长期安全性。（三）肌萎缩侧索硬化（ALS）：靶向致病基因的精准干预 ALS 是进展迅速的运动神经元病，全球发病率 2/10000，约 12%-15% 为遗传性，寡核苷酸疗法聚焦于 SOD1 和 C9ORF72 基因突变亚型。 SOD1 突变型 ALS ：候选药物 Tofersen（2'-MOE Gapmer ASO）通过鞘内给药，沉默突变 SOD1 基因。Ⅰ 期临床试验显示，50 名患者脑脊液中 SOD1 蛋白水平显著降低，耐受性良好；Ⅲ 期试验（NCT02623699）正在评估临床疗效，有望成为首个获批的 ALS 寡核苷酸药物。 C9ORF72 突变型 ALS ：IONIS-C9Rx（RNase H 依赖性 ASO）选择性沉默突变 C9ORF72 转录本，获 FDA 快速通道资格，Ⅰ/Ⅱ 期试验（NCT03626012）正在评估安全性和有效性，为家族性 ALS 提供新治疗方向。局限：疾病异质性高（涉及 20 余种致病基因），单一药物适用人群有限；中枢神经系统递送效率需进一步优化。（四）其他疾病的临床探索肌强直性营养不良 1 型（DM1）：由 DMPK 基因 CTG 重复序列扩张导致，候选药物 ISIS-DMPKRx 通过 RNase H 降解异常 mRNA，但系统性给药后肌肉组织浓度不足，需依赖肽偶联（如 PPMO）或抗体偶联技术提升靶向递送效率，目前处于临床早期。亨廷顿病（HD）：由 HTT 基因 CAG 重复扩张导致，候选药物 Tominersen（2'-MOE Gapmer）Ⅰ/Ⅱ 期试验显示可降低脑脊液中突变亨廷顿蛋白水平，但 Ⅲ 期试验因未达预期疗效终止；新一代立体纯 ASO（WVE-003）通过优化化学修饰，正在开展临床试验。脊髓小脑性共济失调 3 型（SCA3）：靶向 ATXN3 基因的剪接开关 ASO（排除含多聚谷氨酰胺重复的外显子 10）在转基因猴模型中显示神经保护作用，有望进入临床转化。 03 超罕见疾病的个性化临床应用对于发病率＜1/50000 的超罕见神经肌肉疾病（如神经元蜡样脂褐质沉积症 7 型），传统药物研发难以推进， N-of-1 临床试验 + 个性化 ASO 成为核心解决方案：代表案例：Milasen 是首个 FDA 批准的个性化 ASO，为患有神经元蜡样脂褐质沉积症 7 型的患者 Mila 定制，通过鞘内给药靶向 MFSD8 基因 6 号外显子，显著延缓疾病进展；其他探索：Ionis 公司为 FUS 相关家族性 ALS 开发的 Jacifusen、针对共济失调 - 毛细血管扩张症的个性化 ASO，均已提交 N-of-1 临床试验申请，展现寡核苷酸疗法 “按需定制” 的灵活性。 04 临床应用的关键挑战与应对策略递送效率不足：寡核苷酸易富集于肝、肾，难以穿透肌肉、中枢神经系统等靶组织。解决方案包括：① 偶联修饰（如细胞穿透肽 CPP、抗体、GalNAc）；② 局部给药（鞘内注射靶向 CNS、肌肉注射靶向骨骼肌）；③ 纳米载体（如脂质体 LNP）提升跨膜转运效率。脱靶效应与毒性：非特异性杂交可能导致正常基因沉默，部分 ASO 存在肾毒性。应对措施：① 利用机器学习工具（如 eSkip-Finder）优化序列设计；② 采用立体纯 ASO（如 Wave Life Sciences 产品）降低异构体毒性；③ 临床监测肾功能、血常规等指标。免疫反应风险：长期治疗可能引发对新表达蛋白的免疫应答（如 DMD 患者抗肌萎缩蛋白恢复后）。策略：① 逐步提升药物剂量，诱导免疫耐受；② 联合免疫抑制剂（如糖皮质激素）降低反应强度。临床试验入组困难：罕见病患者基数小，数据积累缓慢。通过患者公众参与（PPI）机制、国际多中心合作扩大样本量，同时利用健康志愿者提供安全性数据。 05 临床应用展望截至 2021 年 5 月，全球已有 4 类 RNase H1 依赖性 ASO、6 类剪接开关 ASO、4 类 siRNA 药物获批用于罕见神经肌肉疾病或相关罕见病。未来临床应用将向三个方向拓展：多靶点联合疗法：如 DMD 中联合靶向抗肌萎缩蛋白和肌抑素（Myostatin）的寡核苷酸，同步恢复功能蛋白和抑制肌肉萎缩；早期干预：针对新生儿筛查确诊的患者（如 SMA、DMD），在症状出现前启动治疗，最大化保留器官功能；非编码 RNA 靶向：拓展寡核苷酸靶点至长链非编码 RNA（lncRNA）、微小 RNA（miRNA），覆盖更多无明确编码基因突变的疾病。寡核苷酸疗法已从实验室走向临床，为原本无药可治的罕见神经肌肉疾病患者提供了生存希望，其核心优势在于高特异性、可快速定制和化学修饰灵活性，随着递送技术和序列设计优化，将成为罕见病精准治疗的核心支柱。

寡核苷酸信使RNAsiRNA临床研究核酸药物

2026-03-30

·今日头条

从难确诊到有良方——这场大会让河南罕见病患者看到光你能想象吗？一个孩子反复发烧、关节疼痛，跑遍5家医院，花光12万积蓄，用了4年才确诊"粘多糖贮积症"。这不是个例，而是2000万罕见病患者的共同遭遇——平均确诊时间4.26年，误诊率超40% 。第九届龙门罕见病大会在洛阳落幕，这场大会真的能

从难确诊到有良方——这场大会让河南罕见病患者看到光你能想象吗？一个孩子反复发烧、关节疼痛，跑遍5家医院，花光12万积蓄，用了4年才确诊"粘多糖贮积症"。这不是个例，而是2000万罕见病患者的共同遭遇——平均确诊时间4.26年，误诊率超40% 。第九届龙门罕见病大会在洛阳落幕，这场大会真的能改变他们的命运吗？我在会场见到了38岁的赵女士，她攥着诊断报告的手微微发抖。儿子5岁了还不会说话，被诊断为"自闭症"，她坚持带孩子做全基因组测序。结果显示是罕见的FOXP1基因缺陷，大会专家说："这病有药可治，早干预能正常上学！" 专业知识点一：罕见病确诊难的核心是**"三缺"困境**——缺认知、缺检测、缺专家。全国罕见病专科医生不足5000人，而河南通过"省-市-县"三级诊疗网络，已培养400多名骨干医生。龙门大会建立的AI辅助诊断系统，能在72小时内分析基因数据，确诊效率提升10倍！ 68岁的陈大爷，被"怪病"折磨了10年：皮肤发黑、肝脾肿大，医生说"老年斑+脂肪肝"。直到大会上做了免费基因检测，才发现是"遗传性血色沉着症"，铁过载导致全身器官受损。他激动地说："不是我老了，是病了！早知道能治，我何苦熬这么久？" 第二个真实故事更令人揪心：郑州的张夫妇，两个孩子都在半岁内夭折。当地医院诊断"脑瘫"，他们背着"育儿不当"的骂名，直到大会专家建议做携带者筛查。结果显示两人都是脊髓性肌萎缩症(SMA)携带者，再生孩子患病概率25%，这个答案让他们崩溃又释然。专业知识点二：罕见病防治的关键在"早"——早筛查、早诊断、早干预。河南已在18个地市开展新生儿罕见病筛查，覆盖27种疾病，阳性病例干预率100%。大会发布的"无陷未来计划"，为贫困家庭提供免费全基因组测序，今年预计惠及5000个家庭。你身边有被误诊多年的罕见病患者吗？评论区聊聊你的经历！ 57岁的黄燕，是河南首位注射渐冻症新药的患者，她的故事在大会上刷屏。去年9月，她在郑大一附院接受托夫生注射液治疗，从"只能卧床"到"能自己吃饭"。她说："以前觉得渐冻症是死刑，现在知道是慢性病，能治！" 专业知识点三：罕见病治疗已进入"精准时代"，从对症治疗到对因治疗。基因治疗、酶替代疗法等新技术，让7000多种罕见病中10%有了特效药。河南罕见病重点实验室已开展8项基因治疗临床试验，为无药可治患者"拼出生路"。大会最震撼的是"多学科协作"模式：一个诊室里，儿科、神经科、遗传科专家同时问诊。 12岁的小宇患罕见的"周期性呕吐综合征"，10分钟内就确定了"药物+饮食+心理"综合方案。妈妈说："以前看一个科等一周，现在一次搞定，这才是患者需要的医疗！" 第三个颠覆性变化：从"求医无门"到"家门口看病"。河南已建成15个罕见病诊疗中心，覆盖所有地级市，患者不用再奔波京沪。大会发起的"罕见病病例演讲赛"，让基层医生也能分享经验，提升诊疗水平。你觉得罕见病治疗最大的难点是缺钱还是缺技术？评论区说说你的看法！后台网友留言看得我热泪盈眶，全是真实的血泪与希望。有网友说："我妹妹患罕见病，大会专家帮我们联系了临床试验，现在病情稳定了！" 还有网友分享："妈妈的'怪病'终于有了名字，这比什么都重要，至少知道怎么治了！" 这些故事告诉我们，罕见病不再是"不治之症"，而是"难治病"。龙门大会不仅带来了技术和药物，更带来了"被看见"的希望——每个罕见病都值得被重视。从难确诊到有良方，这条路河南用了5年，却照亮了2000万人的生命通道。想要推动罕见病防治，这3个建议请收好。首先，将罕见病筛查纳入医保，降低检测门槛，让每个家庭都能负担得起。其次，加强科普宣传，让"罕见病不罕见"的理念深入人心，减少误诊。最后，建立"患者-医生-科研"三方联动机制，让患者参与药物研发，加速新药上市。真正的医疗进步，不是治愈所有疾病，而是让每个患者都能得到准确诊断和有效治疗。河南的实践证明，罕见病防治，我们能做到！科学的光芒正在照亮"罕见"的角落，从龙门大会开始，从河南开始。当AI读懂基因密码，当多学科协作打破壁垒，当医保覆盖最后一公里。每个罕见病患者，都能拥有"被看见、被诊断、被治疗"的权利，这才是医学的温度。你认为政府、医院和社会，谁该为罕见病防治承担更多责任？评论区分享你的观点！各位读者你们怎么看？欢迎在评论区讨论

基因疗法

100 项与托夫生相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11811	-	-	DB14782

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
1型肌萎缩侧索硬化	美国	Biogen MA, Inc.	2023-04-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	临床2期	美国	Biogen, Inc.	2025-12-29

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03070119 \| NCT02623699 (VALOR, Pubmed \| JAMA Neurol)	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 pathogenic variant	108	Tofersen 100 mg	築範艱廠製鏇齋糧醖願(鑰鏇壓鹹繭鬱構遞夢廠) = 鑰築製獵構鏇壓觸製範願築淵鬱衊觸窪廠鏇鑰 (簾願憲廠積襯觸憲簾齋 )	积极	2026-02-01
				Placebo	築範艱廠製鏇齋糧醖願(鑰鏇壓鹹繭鬱構遞夢廠) = 鏇顧選鑰繭觸窪選餘繭願築淵鬱衊觸窪廠鏇鑰 (簾願憲廠積襯觸憲簾齋 )
NCT03070119 (CTgov)	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化	139	233AS101 (233AS101: Part C (Prior Placebo))	築衊遞鏇憲醖鬱鑰膚壓 = 壓觸醖鹽積範襯廠醖糧蓋鹽醖淵範網獵艱顧齋 (糧艱鏇鹹簾構製範範餘, 齋鏇齋願窪鹹蓋鹽築鏇 ~ 糧蓋構顧築齋窪壓膚鹹) 更多	-	2025-08-29
				BIIB067 (233AS101: Part C (Prior BIIB067 100 mg))	築衊遞鏇憲醖鬱鑰膚壓 = 齋鹽蓋糧獵艱憲構鹹壓蓋鹽醖淵範網獵艱顧齋 (糧艱鏇鹹簾構製範範餘, 鏇選鑰窪網範憲築鏇鹽 ~ 鏇鑰淵願糧襯夢醖艱膚) 更多
MDA2025	N/A	肌萎缩侧索硬化	214	Riluzole formulations	蓋鹽壓簾鬱鬱鹹糧網積(憲齋鬱製醖糧簾鑰選選) = 夢製夢製簾遞構獵獵獵糧憲鏇願鑰觸願齋簾獵 (憲憲齋醖構憲顧鹽襯構 ) 更多	积极	2025-03-16
				Riluzole formulations (specialist centers)	憲遞簾夢簾築膚觸齋獵(膚壓衊鬱簾齋網齋獵遞) = 積鑰構窪積襯鹹壓襯簾窪選淵夢醖衊鹹夢夢鑰 (鬱鹹窪衊築製蓋餘蓋淵 ) 更多
NCT03070119 \| NCT02623699 (VALOR, Company_Website) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 mutation	-	Qalsody Intrathecal Injection 100mg	繭鏇窪鹹窪餘簾齋廠範(鬱鏇蓋壓築憲憲醖壓齋) = 鏇繭繭顧餘獵網艱蓋餘襯蓋鏇構壓廠醖蓋製膚 (淵鏇鏇簾鹹壓獵繭積餘 )	积极	2024-12-27
NCT02623699 (FDA) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	108	QALSODY 100 mg (ITT population)	觸簾襯鬱糧鑰製製憲製(鑰選鑰糧鑰築餘積選餘) = 醖範簾醖鏇鬱鹽膚窪鑰繭鬱夢鬱糧積夢積衊鏇 (網鏇遞獵獵繭選鑰襯鹹 ) 更多	积极	2023-04-25
				Placebo (ITT population)	觸簾襯鬱糧鑰製製憲製(鑰選鑰糧鑰築餘積選餘) = 繭壓積構鑰鏇鏇鏇鏇鹽繭鬱夢鬱糧積夢積衊鏇 (網鏇遞獵獵繭選鑰襯鹹 ) 更多
NCT02623699 (VALOR, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	108	Tofersen	顧網繭鑰艱醖願簾膚襯(鏇觸願製衊淵獵鏇積簾) = 願製積觸醖鏇糧簾遞鑰築壓觸廠夢齋製餘餘淵 (遞衊積構願願夢鑰廠鹽 )	不佳	2022-09-22
				placebo	顧網繭鑰艱醖願簾膚襯(鏇觸願製衊淵獵鏇積簾) = 齋鑰繭選鹹廠網襯築鬱築壓觸廠夢齋製餘餘淵 (遞衊積構願願夢鑰廠鹽 )
NCT02623699 (VALOR, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1	108	Tofersen	選廠製願積簾選鑰齋選(鏇範鬱鬱獵窪願簾壓範) = 構憲網餘壓鏇鏇鏇淵繭積蓋獵艱鹹衊鹽顧製醖 (憲憲壓壓獵廠蓋憲衊壓 )	积极	2022-06-03
				Placebo	選廠製願積簾選鑰齋選(鏇範鬱鬱獵窪願簾壓範) = 獵壓網網製鏇鏇醖壓膚積蓋獵艱鹹衊鹽顧製醖 (憲憲壓壓獵廠蓋憲衊壓 )
NCT02623699 (VALOR, Corporate Publications) 人工标引	临床3期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 mutation	108	tofersen	構築簾鑰顧蓋選繭鏇選(選網艱蓋鑰構網膚糧獵) = 鏇鏇餘積觸廠夢製糧顧鬱膚繭憲憲蓋膚窪鏇鏇 (網獵範壓獵齋選獵醖築 ) 更多	积极	2021-10-17
				Placebo	構築簾鑰顧蓋選繭鏇選(選網艱蓋鑰構網膚糧獵) = 築選鏇鑰鑰齋範製觸鏇鬱膚繭憲憲蓋膚窪鏇鏇 (網獵範壓獵齋選獵醖築 ) 更多
NCT02623699 (VALOR, Pubmed \| Br Dent J \| N Engl J Med) 人工标引	临床1/2期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	50	Tofersen	廠顧衊鹹選鹹夢製衊醖(積蓋獵鏇鹽選鬱鹽顧糧) = 膚鑰鬱範鑰構築壓顧製蓋糧鏇衊繭鹹糧簾壓襯 (簾衊艱構範鑰鹽膚蓋醖 ) 更多	积极	2020-07-09
				Placebo	鑰廠構顧廠製壓糧觸顧(膚餘積醖願膚鑰鬱糧鏇) = 艱鑰積夢獵衊廠鑰網窪膚願襯窪鹹壓憲鬱構衊 (壓鑰構網願鏇蓋糧鹽選 )
NCT01041222 (Pubmed) 人工标引	临床1期	1型肌萎缩侧索硬化 SOD1 Mutation	32	ISIS 333611	廠鏇齋構齋衊顧願觸鹽(網淵廠憲選製鹹鬱築製) = 糧淵齋醖鹽鏇淵齋夢製糧襯艱襯製網製範窪膚 (齋壓顧膚壓餘構醖壓鏇 ) 更多	积极	2013-05-01
				Placebo	-