Amyotrophic Lateral Sclerosis 1

▎药明康德内容团队编辑 根据中国国家药监局（NMPA）官网批件信息，截至10月28日，本月有十多款新药获批上市，或获批新适应症，涉及癌症、HIV感染、“渐冻症”、乙肝、高胆固醇血症等治疗领域。其中，多款癌症新药的获批，为结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌患者带来了新的治疗选择。本文将根据公开资料介绍这些刚刚获批的癌症新药的基本信息。（*此处的新药定义为：NMPA受理号类型为X的药物，未统计生物类似药、改良型新药、疫苗） 图片来源：123RF 百时美施贵宝：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗 作用机制：CTLA-4 + PD-1双免疫联合疗法 适应症：MSI-H/dMMR结直肠癌 10月14日，百时美施贵宝宣布其“双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的上市申请已获得NMPA批准，用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。值得一提的是，百时美施贵宝在新闻稿中指出，这是该适应症在全球范围内首次获批。 伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。本次获批是基于CheckMate-8HW研究结果。与化疗相比，在一线治疗中，该双免疫联合疗法用于经中心实验室检测确认的MSI-H/dMMR表型的mCRC患者，降低了79%疾病进展或死亡风险。此外，双免疫联合疗法组的PFS改善从大约三个月时就开始出现，并贯穿始终。 第一三共/阿斯利康：注射用德曲妥珠单抗 作用机制：靶向HER2的ADC 适应症：非小细胞肺癌 10月14日，NMPA官网公示显示，注射用德曲妥珠单抗（Enhertu，优赫得）新适应症已经获得上市批准，用于治疗存在HER2 激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此次适应症获批是德曲妥珠单抗两年内在华获批的第四个适应症，也是首个肺癌适应症。 德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发。此次附条件获批是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 2期临床试验的积极结果。其中DESTINY-Lung05研究为针对中国肺癌患者治疗的研究，在既往经治HER2突变NSCLC中国患者中实现客观缓解率（ORR）近60%，疾病控制率（DCR）超过91%。 百济神州：替雷利珠单抗 作用机制：抗PD-1单抗 适应症：非小细胞肺癌新辅助+辅助免疫治疗 10月21日，百济神州宣布其PD-1抑制剂替雷利珠单抗新适应症上市申请获得NMPA批准，用于联合含铂化疗新辅助治疗，并在手术后继续本品单药辅助治疗，用于可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌患者的治疗。 本次获批是基于RATIONALE 315临床试验数据。与围术期安慰剂联合新辅助化疗相比，围术期替雷利珠单抗联合新辅助化疗显著提高了主要病理学缓解率（MPR率）（56.2% vs 15.0%）和病理学完全缓解率（pCR率，40.7% vs 5.7%），并显著延长了无事件生存期（EFS），且已观察到总生存期（OS）显示良好的延长趋势。 强生：尼拉帕利阿比特龙片 作用机制：PARP抑制剂+雄激素抑制剂复方疗法 适应症：去势抵抗性前列腺癌 10月21日，强生（Johnson & Johnson）宣布其研发的尼拉帕利阿比特龙片的新药上市申请获得NMPA正式批准，用于联合泼尼松或泼尼松龙用于治疗携带胚系和/或体系BRCA基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者（mCRPC）。这是一款由PARP抑制剂尼拉帕利和雄激素生物合成抑制剂阿比特龙构成的复方疗法，它能够靶向mCRPC患者的两种致癌驱动因素——雄激素受体轴和BRCA1/2突变。 根据强生新闻稿介绍，经临床验证，尼拉帕利阿比特龙片联合泼尼松或泼尼松龙可显著延长BRCA1/2突变mCRPC患者的影像学无进展生存期（rPFS）。此外，与安慰剂相比，尼拉帕利还显示出总体生存（OS）改善的趋势，可显著延长至症状进展时间（TSP）和至细胞毒性化疗起始时间（TCC），同时并维持了患者的生活质量。 除了上述癌症新药，10月还有多款新药首次在中国获批上市，包括： 渤健（Biogen）的反义寡核苷酸（ASO）药物托夫生注射液获批，用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者； 君实生物研发的1类新药重组人源化抗PCSK9单抗昂戈瑞西单抗注射液获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常的成人患者； 葛蓝新通制药的1类创新药甲磺酸普雷福韦片获批，用于治疗成人慢性乙型肝炎。 期待这些新药早日来到患者身边，为他们带来新的治疗选择。 参考资料： [1]中国国家药监局官网.Retrieved Oct 29，2024, From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwpjfbzs/index.html [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

行业动态速览 热点聚焦 01 广东发布新政，支持基因治疗、细胞治疗等创新生物制品研发，重点发展基因技术、细胞治疗、合成生物学等新领域新赛道 10月9日，广东省人民政府办公厅召开新闻发布会，会上重磅发布了《关于进一步推动广东生物医药产业高质量发展的行动方案》。该方案涉及创新药械全链条支持、创新平台和基础设施建设、促进临床研究、加快审评审批、医保支持、金融支持等多个方面，以促进生物医药产业的全链条高质量发展。 推荐阅读：广东发布新政，支持基因治疗、细胞治疗等创新生物制品研发，重点发展基因技术、细胞治疗、合成生物学等新领域新赛道 02 再次获批！热烈祝贺瑞风生物RM-101注射液国内IND获批 近日，瑞风生物针对Usher综合征的创新药物RM-101获得中国国家药品监督管理局(NMPA)审批，这是RM-101注射液IND申请继获得美国食品药品监督管理局（FDA）审批后的又一重大里程碑。作为瑞风生物的战略合作伙伴，派真生物对这一重大进展表示衷心祝贺！ 推荐阅读：再次获批！热烈祝贺瑞风生物RM-101注射液国内IND获批 03  恒瑞医药子公司AAV双基因药物国内获批临床 近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，恒瑞医药（600276）子公司上海瑞宏迪医药有限公司（以下简称“瑞宏迪”）自主研发的AAV双基因药物RGL-193注射液获批临床。 推荐阅读：恒瑞医药子公司AAV双基因药物国内获批临床 04 mRNA-LNP体内基因编辑疗法挺进3期临床 由CRISPR基因编辑技术奠基人、诺奖得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）创立的体内基因编辑疗法公司Intellia Therapeutics近日宣布，已启动基于mRNA-LNP的CRISPR体内基因编辑疗法NTLA-2002治疗遗传性血管性水肿（HAE）的全球关键HAELO 3期研究。 推荐阅读：mRNA-LNP体内基因编辑疗法挺进3期临床 05 国内首个冻干RSV mRNA疫苗IND申请获受理 2024年10月11日，纳美信（上海）生物科技有限公司（以下简称“纳美信”）递交的冻干mRNA呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗NR222的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理（受理号：CXSL2400681）。 推荐阅读：国内首个冻干RSV mRNA疫苗IND申请获受理 06 因诺纬克生物个性化mRNA肿瘤疫苗完成首例患者给药 2024年10月10日，由贵州医科大学附属医院（以下简称“贵医附院”）卢冰教授和苏胜发教授为主要研究者发起，因诺纬克生物科技（杭州）有限公司（以下简称“因诺纬克生物”）支持的一项“个性化新抗原mRNA肿瘤疫苗InnoPCV治疗实体瘤探索性临床研究（方案编号：InnoPCV-001，注册号：ChiCTR2400088149）”，顺利完成了首例受试者首次给药。 推荐阅读：因诺纬克生物个性化mRNA肿瘤疫苗完成首例患者给药 创新突破 01 Nature子刊：人工智能加速AAV开发，设计更好的基因治疗递送载体 近日，MIT和哈佛大学Broad研究所的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 上发表了题为：Systematic multi-trait AAV capsid engineering for efficient gene delivery 的研究论文。 该研究开发了一种用于系统性设计多特征AAV衣壳的通用机器学习方法——Fit4Function，通过利用统一采样可制造的序列空间的AAV衣壳文库，生成可重复的筛选数据，以训练准确的序列到功能模型，从而帮助设计AAV的蛋白质外壳（衣壳），使其具有多种理想特征，例如能够将基因递送到特定器官，或者在多个物种中实现基因递送，从而帮助加快用于基因治疗的AAV工程化改造。 推荐阅读： Nature子刊：人工智能加速AAV开发，设计更好的基因治疗递送载体 02 程强/魏妥团队开发简化LNP系统，实现器官和细胞双重特异性靶向递送mRNA，用于精准肿瘤治疗 2024年10月10日，北京大学未来技术学院程强课题组与中国科学院动物研究所魏妥课题组合作，在 Advanced Materials 上发表了题为：Simplified Lipid Nanoparticles for Tissue- And Cell-Targeted mRNA Delivery Facilitate Precision Tumor Therapy in a Lung Metastasis Mouse Model 的研究论文【1】。 该研究通过结合基于脂质纳米颗粒（LNP）的靶向递送和mRNA序列的受控表达，开发了一种器官和细胞双重特异性的mRNA-LNP递送平台，其具有简化的三组分LNP，可以将mRNA靶向递送到肺、肝脏和脾脏，通过在mRNA序列中引入特定的miRNA靶位点，进一步增强了mRNA在靶组织中特定细胞类型的蛋白质翻译控制。 推荐阅读：程强/魏妥团队开发简化LNP系统，实现器官和细胞双重特异性靶向递送mRNA，用于精准肿瘤治疗 03 Cell | 利用人工智能揭示隐藏的RNA病毒世界：施莽/李兆融合作揭开全球神秘病毒暗物质的面纱 2024年10月9日，中山大学医学院施莽教授团队和阿里云李兆融团队合作在Cell上发表了文章Using artificial intelligence to document the hidden RNA virosphere。研究团队利用AI技术发现了180个病毒超群和16万余种全新RNA病毒，对已知病毒种类扩充了近30倍。其中包括传统研究方法未能发现的病毒“暗物质”，极大扩展了全球RNA病毒的多样性。这一突破标志着深度学习算法在病毒发现领域取得了里程碑式的进展，为病毒学研究开创了一种全新的范式（图1）。 推荐阅读：Cell | 利用人工智能揭示隐藏的RNA病毒世界：施莽/李兆融合作揭开全球神秘病毒暗物质的面纱 04 全球首款！渐冻症ASO基因疗法国内获批上市 10月8日，渤健中国宣布，中国国家药品监督管理局附条件批准托夫生注射液（商品名：凯盛迪）用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。凯盛迪是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可通过减少SOD1蛋白合成，减少毒性SOD1蛋白的蓄积，从而减轻运动神经元的损伤，减缓疾病进展。 推荐阅读：全球首款！渐冻症ASO基因疗法国内获批上市 资本速递 01 1.05亿美元B轮融资，开发肾脏疾病基因治疗 10月9日，伦敦，专注于改变肾脏疾病治疗的开创性基因治疗公司Purespring Therapeutics宣布完成8000万英镑（1.05亿美元）B轮融资。这轮超额认购由Sofinnova Partners领投，Gilde Healthcare、Forbion、British Patient Capital和创始投资者Syncona Limited等跟投。 推荐阅读：1.05亿美元B轮融资，开发肾脏疾病基因治疗 02 超21亿美元！安斯泰来再次押注基因治疗 10月8日，伦敦和东京，AviadoBio和安斯泰来（Astellas）宣布就AVB-101的达成独家选择权和许可协议，AVB-101是一种基于AAV的基因治疗，处于治疗前突蛋白突变额颞叶痴呆症（FTD-GRN）患者的1/2期开发。 推荐阅读：超21亿美元！安斯泰来再次押注基因治疗 03 礼来投资15亿元升级苏州工厂 2024年10月11日，礼来中国宣布将投资约15亿元人民币用于其苏州工厂的产能升级，扩大2型糖尿病和肥胖创新药物的生产规模，以满足中国患者需求，并支持未来管线产品的生产。此项投资也是礼来史上最大幅度全球产能升级计划的重要组成部分。 推荐阅读：礼来投资15亿元升级苏州工厂 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/LN2TGvT0Fe_M5ECiapmoLg https://mp.weixin.qq.com/s/2XFlFlRfAPt3DuDErzijow https://mp.weixin.qq.com/s/BTOpD0jRfLN4Bxqru59CDQ https://mp.weixin.qq.com/s/csYsY_40aMAl9i4qfoUCIA https://mp.weixin.qq.com/s/b3zk6K-oVQghHYkcBlKYCg https://mp.weixin.qq.com/s/gu7O810BB0HgpUv8RpiKvQ https://mp.weixin.qq.com/s/-yg9StnTSfNKFXvTh6aZyA https://mp.weixin.qq.com/s/utyATYJhSCfJAKLJ_ZJ8Og https://mp.weixin.qq.com/s/k0qDcGWt3QWUHxjwhdOKDQ https://mp.weixin.qq.com/s/UCmkaBiLPrp0I5sJYXJ4-g https://mp.weixin.qq.com/s/uYzWSkGCse4pc8C1TNhqWg https://mp.weixin.qq.com/s/KVDffV1TfxrL6I0zLGBxrw https://mp.weixin.qq.com/s/eJVJ9nUCIKWskzHEqpU9_w 关于派真生物

10月8日，渤健中国宣布，中国国家药品监督管理局附条件批准托夫生注射液（商品名：凯盛迪）用于治疗携带超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）成人患者。 图片来源：NMPA 官网 自此，其成为中国内地第二款上市的ASO药物，且两款ASO药物的适应症均集中于神经系统疾病。 ASO与神经系统疾病 一直以来，由于神经系统结构及调控的复杂性，使得领域内的新药研发尤为困难，虽然近年来，神经系统疾病的发病率与日俱增，领域内的药物研发投入也在逐步增加。 但据ABPI（英国制药工业协会）的一份报告显示，相较于全球38%的研发资金集中到肿瘤和免疫治疗领域，中枢神经系统（CNS）领域仅吸引了7%的资金，地位差距一目了然。 塔夫茨大学药物开发研究中心的研究数据显示，FDA 最终批准上市的CNS药物成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为 6.2% 和 13.3%）。而无论是在临床前还是临床阶段，中枢神经系统药物的失败率都高于非中枢神经系统药物。 这也是为何全球大型制药企业在CNS领域陆续折戟，如2018年，辉瑞宣布退出神经系统领域，并裁员300位；2019年安进结束了其神经科学研究和早期开发项目，并宣布关闭了专注于神经科学领域研究的Erl Wood研究中心。 更关键的是，曾经带领MNC无往不利的小分子、抗体新药，却在中枢神经系统疾病面前频频失利，原因主要有以下几点： 血脑屏障阻碍有关药物进入中枢神经系统，包括ASO。 绝大多数CNS疾病目前尚缺乏明确的致病机理。 部分适应症实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，如早期的阿尔兹海默症、精神分裂症。 毒副作用大，需要综合评估收益，安全性永远是CNS疾病首要考量因素。 虽然，在数十年的研究下，目前CNS领域临床上已有数百种小分子、抗体药物用于神经系统疾病，如多奈哌齐与美金刚用于治疗阿尔茨海默病、卡马西平与拉莫三嗪用于治疗癫痫，但这些药物通常只能减缓症状，却并不能达到治愈CNS疾病的效果。 而以ASO为代表的小核酸疗法却另辟蹊径，绕过小分子、抗体药物靶向蛋白的困难，与蛋白质之前的pre-mRNA或mRNA序列特异性结合，从而调节靶mRNA及下游靶蛋白的表达。因此，理论上ASO疗法一方面相较小分子、抗体药物具有更高成药性可能，另一方面也有望针对神经系统疾病进行病因治疗，达到治愈效果。 数据来源：公开数据整理 目前，神经系统疾病已成为了ASO疗法最受关注的领域，在已上市的12款ASO疗法中，有8款的适应症均为神经系统疾病，在230款在研ASO疗法中则有74款新药的适应症选择神经系统疾病，占比32.17%（下图）。 数据来源：药智数据 阿尔茨海默症成新关注点 当然，虽说ASO已成为神经系统疾病的新药研究中的主导疗法，但在神经系统疾病的细分适应症上，其主攻的方向却也发生了变化，即逐渐由杜氏肌营养不良（DMD）等罕见神经系统疾病转向了阿尔兹海默症等神经退行性疾病。 数据显示，在神经系统ASO疗法中，已上市产品中近50%的产品获批适应症为杜氏肌营养不良，这主要由于早期ASO研发水平尚浅，加之DMD作为单基因遗传性疾病，致病基因相对明确，ASO较容易在该疾病领域上取得突破。 但随着在研ASO神经疗法的数量增多，越来越多神经系统疾病的致病机制被研究透彻，部分ASO疗法的适应症已逐渐脱离罕见病领域，转而集中于市场更大的神经退行性疾病，如帕金森、阿尔兹海默症、癫痫等。 表1.神经系统ASO疗法中的“非罕见病”类型 药品名称 靶点 在研适应症（总） 原研单位 全球最高阶段 ION-464 SNCA 帕金森病;帕金森型多系统萎缩 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 BIIB-094 LRRK2 帕金森病 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 ION-717 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 BIIB-080 MAPT 阿尔茨海默病;轻度阿尔茨海默病性痴呆;阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍;轻度认知障碍 Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 临床Ⅱ期 NIO-752 MAPT 阿尔茨海默病;进行性核上性麻痹;早期阿尔茨海默病 诺华制药 临床Ⅰ期 BMD-001 miR-485-3p 阿尔茨海默病;帕金森病;肌萎缩侧索硬化;神经炎 Biorchestra Ltd 临床前 PRAX-080 PCDH19 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 PRAX-100 - 癫痫性脑病 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 INT-2H10 - 内侧脑颞叶癫痫症 InteRNA Technologies BV 临床前 PRAX-090 SYNGAP1 癫痫 Praxis Precision Medicines Inc 临床前 ION-716 PRNP 朊病毒感染 Ionis Pharmaceuticals Inc 临床前 SNP-614 LRRK2 帕金森病 赛神医药有限公司 临床前 数据来源：药智数据 其中，帕金森、阿尔茨海默症以及癫痫是非罕见病ASO神经疗法中较为集中的领域，尤其是阿尔茨海默症，在全球老年化趋势愈发严峻之下，相关市场研究迅速兴起，有关数据推测2030年我国AD患者将接近2000万，用药市场规模将接近200亿元。 阿尔茨海默症：BIIB080 作为首款进入临床试验期的tau蛋白靶向治疗轻度AD的ASO药物，BIIB080主要是通过结合MAPTmRNA并诱导RNaseH介导其降解以减少tau蛋白生成。 与小分子、抗体药物不同，BIIB080不仅可以通过靶向微管相关蛋白tau（MAPT）mRNA，阻止tau蛋白的产生，从而在早期阿尔茨海默病患者中降低脑脊液中的可溶性tau蛋白含量，且首次实现了减少聚集的病理性tau蛋白的作用。 更关键的是，虽然BIIB080作为AD首款ASO疗法与仑卡奈单抗、donanemab、semorinemab等抗体药物在有效性上暂无明显差距（粗略估计），但ASO疗法一方面高特异性、高效性和长效性特点导致其与AD等慢病相性更佳（有望提供每半年或一年用药一次的新疗法），另一方面，BIIB080以安全性作为主要临床终点，也充分展示了BIIB080在安全性方面的优势。 目前，BIIB080的Ⅱ期临床试验正在进行，其改善轻度AD患者的疾病进行及认知功能的效果有待研究。 血脑屏障难挡ASO 纵然优势明显，但要想更广泛地将ASO疗法应用于神经系统疾病，仍存在诸多制约因素，其中如何建立ASO的特殊递送方式，使其可以选择性靶向脑组织、脊髓，或某种细胞，尤其是神经元特异性的ASO配体受体就是最大问题，即如何让ASO疗法更高效地通过“血脑屏障”。 因为，通常情况下只有分子量小于450Da的疏水性分子才能够穿越血脑屏障，这就导致几乎现阶段所有的ASO疗法在没有特殊递送方式的情况，根本无法穿越血脑屏障，更别说达到理想的有效性。 对此，在研ASO药物主要采取两种不同的开发思路： 一者是绕过血脑屏障，直接开发用于鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统。 二者则是通过ASO药物的靶向性改造，使其即使在静脉或皮下注射的方式下也能更高效地通过血脑屏障。 两者对比之下，前些年应用较普遍的鞘内注射、鼻内注射对患者的侵袭性太强，且伴随局部药物浓度过高的风险，近年来已被众多研究机构所摒弃，继而选择通过靶向性改造，开发静脉注射也能穿透血脑屏障的ASO药物，如以下两者。 2023年，Biorchestra开发的BMD-001作为一种针对AD和ALS等神经退行性疾病的ASO药物，其采用公司专利的脑聚合物（Brainpolymer）包裹，使BMD-001穿过血脑屏障和小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元的质膜，降低microRNA485-3p的过度表达，高效治疗神经炎症和神经变性。 2024年，Denali研究团队在Science上发表了其关于ASO疗法的最新研究，其使用专有的OTV平台，开发出一款通过静脉注射递送ASO药物的新方法，使灵长类动物的大脑暴露量比之前提高了1000多倍。 龙头企业技术优势显著 血脑屏障的突破并非朝夕之事，ASO疗法在神经系统领域的局限性也不止血脑屏障一项，如此多技术痛点，往往需要多方产业与药企的共同努力才行。但ASO神经疗法领域目前尚处于早期发展阶段，市场格局尚未完全构筑，龙头集中效应过于明显。这对行业而言既是好事，也不是好事。 数据显示，在目前拥有神经系统适应症的在研ASO疗法中，超过90%的相关管线均来自海外龙头企业，TOP5企业分别是Ionis（23条）、渤健（10条）、WAVE（7条）、Praxis（4条）、武田（4条）。 表2.ASO神经系统疗法管线TOP5 排序 原研企业 管线数量 1 Ionis 23 2 渤健 10 3 WAVE 7 4 Sarepta 5 5 Praxis 4 数据来源：药智数据 并且，在原研企业方面，我国在ASO疗法上的布局情况与海外差距明显，不仅仅是ASO整体布局管线数量不足，且大部分ASO疗法还多集中于感染、肿瘤领域，而神经系统疾病领域目前仅有神济昌华的SG-005与SG006两款新药，且均处于临床前阶段。 这也导致ASO疗法在神经系统疾病的分布呈现三种不同类型： 即丰富技术积累的头部Biotech企业占据了领域的绝对优势，例如Ionis在ASO神经系统领域的技术垄断情况。 渤健、武田等MNC企业通过与头部Biotech企业合作来重点运营，利用自身临床与商业化的优势，实现双赢。 至于底层Biotech，目前其在ASO神经系统领域的优势并不明显，且管线数量稀少、推进缓慢。 作为ASO疗法的绝对霸主，Ionis凭借超过三十年的研发和上市经验，已经建立了坚实的技术领先优势，并积极拓展ASO在各种疾病领域的应用潜力。其分子修饰与分子递送能力作为企业突出的核心竞争力，深度体现在旗下两大技术平台——核苷酸化学修饰技术平台与GalNAc LICA递送技术平台。 图片来源： 肽研社 通过两大技术的融合，Ionis新药开发效能得以大大提高。目前仅神经系统ASO疗法领域，既有4款新药属于Ionis，分别是tofersen、nusinersen sodium、eplontersen与inotersen。而在研新药领域，各公司广泛与百健、阿斯利康、诺华和GSK、渤健等多家跨国药企达成合作，几乎是统领了该领域全球的新药产出，管线聚焦于神经、心血管与病毒几大领域。 图片来源：Ionis官网 如果说Alnylam是研究小核酸行业中的绝对先驱，那么Ionis就是ASO细分领域绝对的霸主，几乎掌握着整个行业发展的趋势，甚至未来ASO在神经系统疾病的发展也主要决定于Ionis的选择。 但是，光靠一个龙头企业推动整个创新领域发展，明显力有不逮。要想整个领域快速发展，MNC与龙头技术企业的合作只是一方面，另一方面相对底层的Biotech企业也应从更聚焦、更细分领域上做出差异化，如此才能让ASO神经系统领域得到可持续且高效的发展。 小结 过去几十年，纵然明知神经系统疾病患者群体庞大，但限于领域内疾病发生发展的复杂性，以及药物无法高效穿透血脑屏障等技术局限，以至于各类神经系统疾病的新药研发非常困难且缓慢。 ASO疗法的出现，因其区别于传统小分子、抗体药物的优势，一方面为该领域的新药研发提供了新的思路，另一方面也让新药疗法可以在具备足够有效性的同时，可以兼顾神经药物安全性与顺应性。 如今，在市场方面，随着领域技术成熟之后，ASO的神经系统适应症正逐渐由罕见病转向市场空间更大的慢性病领域，如阿尔兹海默症、帕金森等，这也预示着由市场反向推动行业进步的机会已至，未来或许会有更多看重慢病市场的资本投入其中。 技术方面，随着Ionis为首的一众ASO龙头企业对于化学修饰与递送技术水平上涨，越来越多CNS疾病有了明确的致病机理，甚至连制衡ASO疗效多年的“血脑屏障”因素也正在逐渐被攻克。 或许，在不久的未来，至少在神经系统疾病领域，ASO疗法或许真能做到一家独大？ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦