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小细胞肺癌,是肺癌中恶性程度极高的亚型,肿瘤进展快、极易复发,脑转移高发。多数患者经一线化疗联合免疫治疗后很快耐药,复发后传统化疗有效率仅 15‑20%,后线有效治疗手段十分有限,患者迫切需要全新的精准治疗方案。
DLL3 是小细胞肺癌极具价值的特异性靶点,85% 以上小细胞肺癌肿瘤细胞高表达 DLL3,人体正常肺组织几乎不表达该靶点,非常适合作为 ADC(抗体偶联药物,“生物导弹”)的攻击目标。
近年来两款国产 DLL3‑ADC:SHR‑4849、ZL‑1310,在国际肿瘤大会公布亮眼 I 期临床数据,针对多线耐药、合并脑转移的晚期小细胞肺癌展现出突出抗肿瘤活性,国内多中心临床试验正在开展招募。
SHR‑4849项目基本信息
SHR‑4849 是恒瑞医药研发的 DLL3 靶向 ADC 药物,抗体连接拓扑异构酶 I 抑制剂载荷,精准靶向 DLL3 阳性的小细胞肺癌细胞,实现定向杀伤肿瘤细胞,降低全身毒副反应。该 I 期临床研究(NCT06443489)数据于 WCLC 世界肺癌大会公布,面向既往化疗、免疫治疗多线失败的晚期复发小细胞肺癌患者,国内多中心开展临床试验,正在招募受试者。
主要研究者|组长医院
王琳琳 教授(山东第一医科大学附属肿瘤医院 / 山东省肿瘤医院) 主任医师、博士生导师;山东第一医科大学肿瘤临床学院副院长;CSCO 理事、CSCO 免疫治疗专委会常务委员,长期深耕肺癌精准靶向、免疫治疗领域,牵头多项肺癌全国多中心临床研究,SHR‑4849 I 期研究主要口头报告研究者。
国内参与中心还包括吉林省肿瘤医院(程颖教授)、中国医学科学院肿瘤医院、北京大学肿瘤医院等多家三甲肿瘤中心。
前期核心临床数据
入组人群:既往经过化疗、免疫治疗多线治疗失败晚期小细胞肺癌。
客观缓解率 ORR:73%,疾病控制率 DCR:93%; 专门纳入18 例合并脑转移患者,脑转移病灶客观缓解率 67%,对颅内病灶同样具备治疗活性。
安全性:不良反应整体可控,主要为血液学相关不良反应,相较传统化疗靶向性更强,全身毒性更低。
二、ZL‑1310基本信息
ZL‑1310 是再鼎医药开发的新一代 DLL3 靶向 ADC,依托 TMALIN 技术平台,人源化 DLL3 抗体偶联拓扑异构酶 I 抑制剂,DAR 值 8;对 DLL3 阳性小细胞肺癌发挥靶向杀伤;目前 I 期研究数据在 ASCO、ENA 大会公布,全球 III 期注册临床试验已经启动,国内多中心同步招募广泛期小细胞肺癌受试者(CTR20240543 / NCT06179069)。
主要研究者|组长医院
程颖教授(吉林省肿瘤医院)国内小细胞肺癌领域权威专家,主持多项国内、国际多中心肺癌临床试验,是 ZL‑1310 国内 I 期研究主要研究者。
全球多中心同步开展,国内覆盖全国数十家三甲肿瘤医院,包括上海、北京、广州、杭州、济南等多地中心可入组。
前期核心临床数据
1,入组人群:多线治疗失败广泛期小细胞肺癌,绝大多数既往接受过 PD‑L1 免疫治疗;
2,客观缓解率 ORR 54.8%,疾病控制率 DCR 87.1%;二线治疗 1.6mg/kg 优选剂量组 ORR 高达 68%‑79%;
3,脑转移亚组表现突出:基线脑转移患者,既往未接受脑部放疗人群 ORR 达 80%,颅内病灶可见完全缓解病例;
4,部分既往 DLL3 双抗治疗后进展患者仍然可以获得肿瘤缓解;≥3 级不良反应发生率较低,耐受性良好。
三、DLL3 赛道:同类药物对比
1、第一代 DLL3‑ADC Rova‑T(海外研发,未上市)
Rova‑T 是全球第一款 DLL3‑ADC,但 III 期临床未达到生存终点,研发止步。II 期研究后线患者客观缓解率仅 12‑14%,同时存在较严重水肿、浆膜腔积液、血小板降低等毒性,未能成功获批上市。
经验:早期 DLL3‑ADC 载荷与连接子存在短板,而 SHR‑4849、ZL‑1310 采用新一代拓扑异构酶 I 抑制剂载荷,大幅提升疗效同时改善安全性PMC。
2、已上市 DLL3 靶向药物
塔拉妥单抗(Tarlatamab,DLL3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器) 国内已经获批,用于铂类化疗进展后广泛期小细胞肺癌,客观缓解率约 40%。作用机制和 ADC 不同,靠激活人体 T 细胞杀伤肿瘤;而SHR‑4849、ZL‑1310 属于 ADC “生物导弹”,直接杀伤肿瘤细胞,对脑转移病灶展现更亮眼数据,两者机制互补。
3、国内其他在研 DLL3‑ADC 管线
除 SHR‑4849、ZL‑1310 以外,国内还有 BL‑M14D1 等多款 DLL3‑ADC 进入临床阶段,逐步向一线、联合免疫治疗方向探索,国产创新正在改写小细胞肺癌治疗格局。
四、哪些患者可以重点关注这两项临床试验
✅ 确诊广泛期小细胞肺癌;
✅ 既往已经接受化疗 ± 免疫治疗后疾病进展(二线及以后);
✅ 有可评估病灶,可接受 DLL3 靶点检测;
✅ ECOG 体力评分符合入组标准,主要脏器功能基本满足试验要求;
✅ 合并脑转移的患者,两个项目均有入组机会,颅内病灶可观察治疗应答。
⚠️ 重要提醒
临床试验存在严格入排标准,不是所有患者都可以参加,最终能否入组,需要参与医院完成全套检查评估。试验药物尚未正式获批上市,疗效为 I 期研究初步数据,期待更大样本 III 期研究进一步验证。
报名方式:扫码直接报名
结语
长久以来小细胞肺癌缺少有效后线靶向方案,DLL3 靶点的突破,给无数复发耐药患者打开一扇新窗口。
SHR‑4849 与 ZL‑1310 两款国产 DLL3‑ADC,不仅全身肿瘤缓解率高,更对棘手的脑转移显示出颅内抗肿瘤活性。
期待临床试验顺利推进,早日获批上市,造福国内更多小细胞肺癌患者。#小细胞肺癌#DLL3#肺癌#恒瑞医药#再鼎医药#塔拉托单抗#程颖教授#
其他癌症临床项目同步招募中,涉及到乳腺癌,前列腺癌,子宫内膜癌,卵巢癌,胃癌,肝癌,肺癌,胃癌,肉瘤,淋巴瘤,白血病,胰腺癌,胆管癌,鼻咽癌,肾癌等。欢迎报名咨询。
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