Recurrent Lung Small Cell Carcinoma

癌度医学临床招募资讯微信群（点击）小细胞肺癌占到所有肺癌的15%，小细胞肺癌的特点是侵袭性强、生长迅速且早期容易发生转移，超过三分之二的小细胞肺癌患者确诊时处于广泛期，广泛期小细胞肺癌没有根治性治疗的机会。小细胞肺癌的初始治疗（也称之为一线治疗）的标准方案是铂类化疗药联合依托泊苷，可以根据情况搭配PD-L1抑制剂度伐利尤单抗或阿替利珠单抗。尽管大多数小细胞肺癌在首次治疗后病情缓解，但是往往会在6个月内复发，复发的小细胞肺癌就开始进入二线治疗，这个阶段的药物就有限了。替莫唑胺是一种口服烷化剂，该药可以穿透血脑屏障，在治疗中枢神经系统肿瘤方面显示出良好前景，所以大家能查询到替莫唑胺是治疗脑胶质瘤的药物，怎么和小细胞肺癌二线治疗扯上关系了？这里说明一下癌度的所有内容选题都是国际最近一周肿瘤相关期刊的文献资料，癌度只是通过选题和编译做了知识和信息的搬运工，所以文章的任何疗效数据都是有参考出处和证据。而且本文之前有小型临床试验去探索了替莫唑胺治疗小细胞肺癌的疗效，总体缓解率在12%至23%之间，中位总生存时间在5.8个月。下面是刚刚刊登在国际杂志《肺癌》的一个研究。本文参考文献刊例示意图1、小细胞肺癌的二线治疗，替莫唑胺可以的拓扑替康是欧盟唯一获批用于小细胞肺癌二线治疗的药物，但是这个药物的临床活性较低，血液学毒性发生率也比较高。所以这个研究就成了现实世界最大规模使用替莫唑胺的小细胞肺癌群体。这是比利时一家学术医院开展的回顾性分析，每天一次口服250毫克的替莫唑胺，每28天为一个治疗周期，第1天到第5天连续用药5天，然后休息23天。2011年2月至2023年5月共计纳入了48名复发性小细胞肺癌，这些患者在二线治疗都是用了替莫唑胺治疗。替莫唑胺二线治疗小细胞肺癌疗效数据很多患者在使用替莫唑胺之前已经用过了大量药物治疗，57.4%的患者接受了两种或两种以上系统治疗，也就是上面的很多患者使用替莫唑胺的位置不是二线治疗，可能是三线和四线治疗。总体来说，14.9%的患者可评估肿瘤病灶缩小30%以上，达到了临床部分缓解。疾病控制率达到了23.4%，中位无进展生存时间是1.7个月，中位总生存时间是3.2个月，34%的患者出现了三级以上不良事件。2、替莫唑胺能用吗？如果说看上面的疗效数据大家可能会感觉到失望，中位无进展生存期是1.7个月，这么低？但是上面我们说了小细胞肺癌一线治疗的大多数患者在6个月内复发，也就是中位无进展生存期也不是很高，从替莫唑胺的使用便捷性和上面的数据看还算是可以了。研究者评价：“替莫唑胺治疗广泛期小细胞肺癌表现出中等临床活性，治疗缓解率与二线治疗药物拓扑替康相当且毒性较小，应该被视作是拓扑替康的可替代方案。”如果哪天您听说小细胞肺癌在使用替莫唑胺，那么有了本文的信息就不需要惊讶了，尽管这个药物是批准用于脑胶质瘤，但是对于小细胞肺癌也是管用的。当然鉴于小细胞肺癌二线以及以后治疗效果的无奈，希望大家多积极申请临床试验，探索使用抗癌新药来进行积极治疗，以达到更好的治疗效果，提升生活质量，大家可以在微信长按二维码联系癌度报名。参考文献：Sofie Dhaeyer, et al., Outcome of temozolomide in relapsed small cell lung cancer: A retrospective single center analysis, lung cancer, 2025. 往期推荐 划类别，TP53突变导致EGFR基因L858R肺癌患者生存期缩短60%，其他基因突变位点不受影响！免费用药：不限腺鳞癌、不限PD-L1表达的免疫双抗药SCTB14开启招募！肺癌EGFR基因罕见突变、复合突变用二代靶向药阿法替尼还是三代靶向药奥希替尼，一文讲清楚！双靶点抗癌新药EMB-02，首次人体临床试验治疗多种实体瘤有效，部分患者病灶大幅度缩小!

癌度临床试验病友交流群（点击）一、新药快讯1、免疫治疗耐药的实体肿瘤怎么办？前沿药STAR0602让44%患者病灶消退根据最近的一项早期人体临床试验结果，前沿药Invikafusp alfa（STAR0602）在PD-1或PD-L1抑制剂耐药且抗原丰富的实体瘤患者中，展现出积极的抗肿瘤活性和良好的安全性，这个临床试验覆盖了18种实体肿瘤，67%的患者病情得到控制，44%的患者病灶得到不同程度的缩小，达到临床客观缓解的患者比例达到了22%。STAR0602是一款选择性双T细胞激动剂，能选择性激活两种免疫细胞亚群，增强抗肿瘤免疫反应，并使肿瘤清除更为持久。2、HER2基因突发肺癌靶向药宗格替尼被写入指南HER2基因突变在非小细胞肺癌的频率在2%左右，HER阳性肺癌转移和浸润能力强，患者预后差。Beamion LUNG-1研究中，120毫克宗格替尼治疗HER2阳性经治非小细胞肺癌，71%的患者病灶缩小30%以上，疾病控制率达到了93%，69%的患者6个月内病情无进展，2025年2月19日，美国FDA将该药纳入了优先审评。2024年12月该药被中国CDE纳入优先审评。3、复发性小细胞肺癌迎来新疗法，芦比替定联合免疫让一半患者病灶显著缩小近日，发布在《胸部肿瘤学杂志》的一项研究表明，前沿药芦比替定联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗，在一部分复发性小细胞肺癌展现出积极疗效。芦比替定本身是用于复发性小细胞肺癌的二线治疗药物，与PD-1联合达到了46.4%的治疗应答率，10.7%的患者实现了完全缓解，也就是没有可评估肿瘤病灶了。平均缓解持续时间为7.8个月，40%的缓解患者在治疗12个月后仍然维持缓解状态，中位总生存时间为10.5个月。二、抗癌前沿1、让癌细胞“自杀”，新型分子药双向激活抗癌能力最近，发布在《科学报告》的研究表明，一种潜在抗癌分子IMV-M有望带来全新的抗癌疗法，这是一种双特异性抗体。能通过同时靶向肿瘤相关抗原和死亡受体5直接诱导肿瘤细胞凋亡。在相应的肿瘤小鼠模型里，单次注射IMV-M可以显著抑制MUC16阳性肿瘤生长，部分小鼠中实现了肿瘤完全消退，而且该药的安全性也获得了验证。

国产B7H3 ADC管线正在狂奔。3月中，宜联生物的B7H3 ADC管线YL201登上了《Nature Medicine》杂志并公布了其在小细胞肺癌的临床一期临床结果，在72名广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者中客观缓解率（ORR）为63.9%、疾病控制率（DCR）为86.6%，展现出了显著的抗肿瘤活性，并且YL201在去年10月启动三期临床。4月17日，翰森制药的B7H3 ADC管线HS-20093治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌获得第三项突破性疗法认定，预计将在近期启动三期临床，过去HS-20093已经启动了二线广泛期小细胞肺癌和三线滑膜肉瘤的三期临床。随着映恩生物的IPO和全球领头羊第一三共在全球启动了其B7H3 ADC（I-DXd）的四项全球临床（小细胞肺癌、食管鳞癌和转移去势抵抗性前列腺癌），全球B7H3 ADC的研发竞争正进入一个加速期。 同样可以期待的是，随着HER2、TROP2热门靶点ADC获批之后，未来国内乃至全球将不日迎来又一重磅炸弹B7H3 ADC的面市。 01B7H3 ADC潜力和I-DXd的打头B7H3靶点属于B7配体家族成员，具备共刺激或共抑制T细胞的作用，帮助或介导肿瘤的免疫逃逸，同时，B7H3抑制NK细胞介导的细胞裂解，可赋予肿瘤细胞更具攻击性的表型。此外，B7H3 有促进迁移和侵袭、血管生成、化疗耐药、内皮细胞向间充质细胞转化以及影响肿瘤细胞代谢等作用。B7H3在在正常细胞表达较少，而在肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等中过度表达，广谱性的表达推动其成为研发的热门靶点。据弗若沙利文预计，首款B7H3 ADC可能将于2027年获批，2027年全球B7-H3 ADC市场规模预估为3亿美元，并在2032年将增至55亿美元，2027-2032年的CARG为74.2% 。2023年以来，全球B7H3 ADC达成BD交易超过5笔，其中最大的一笔交易莫过于第一三共与默沙东关于I-DXd与其他两款ADC的打包交易（总对价220亿美元），国内首付款价值最高的为翰森制药与GSK的交易（1.85亿美元+累计不超过17.1亿美元里程碑付款+销售分成），另外还有映恩生物和宜联生物与BioNTech的合作、百奥赛图与IDEAYA Biosciences的合作，这无一不彰显B7H3 ADC的价值与潜力。目前，全球进度最快的B7H3 ADC管线莫过于第一三共/MSD的I-DXd，其首项临床三期IDeate-2研究在2024年初已经启动，针对复发性小细胞肺癌，主要终点为ORR和总生存期（OS）。从I-DXd已有早期数据看，其在小细胞肺癌领域展现出了相当不俗的潜力，也算是对B7H3 ADC先行潜力的验证。据I-DXd在2024 WCLC大会公布的治疗ES-SCLC的IDeate-Lung01二期研究数据显示，8mg/kg、12mg/kg剂量组的中位PFS为4.2个月、5.5个月，DCR分别为80.4%、90.5%，mOS分别为9.4个月、11.8个月。值得注意的是，该研究入组患者复发性转移性ES-SCLC患者，曾接受过至少一线铂类化疗和最多三线全身治疗。安全性方面，12mg/kg组16.7%患者在治疗期间不良事件（TEAE），主要TEAE恶心、食欲下降和贫血等，另外间质性肺病/肺炎的发生率为11.9%，8mg/kg组有1例死亡与此TEAE有关。过去复发性小细胞肺癌化疗耐药患者治疗方案包括拓扑替康、伊立替康和铂类再治疗，可提供约20-40%的ORR和约6个月的OS，I-DXd的出现给这类患者提供了全新的治疗方案。02国产两大三期分子的进击与选择I-DXd之后，更好的两大领头国产分子正在为B7H3 ADC赛道开疆扩土。宜联生物YL201公布在《Nature Medicine》临床1b期数据纳入了312例患者，其中涵盖了ES-SCLC、鼻咽癌、NSCLC、食管鳞状细胞癌等，入组的均为标准治疗失败后的晚期患者，且大多数患者既往接受过至少两种治疗方案。YL201在1b期临床的疗效表现亮眼，在总的287名可评估患者中，ORR达40.8%、DCR高达83.6%、mPFS为5.9个月。在分瘤种的亚组数据中，YL201在ES-SCLC中的数据疗效突出，ORR高达63.9%、DCR为91.7%和mPFS为6.3个月，相比目前二线标准治疗有非常大的提升，以及在ORR、mPFS这一关键指标上非头对头比较有优于I-DXd的潜力。另外，鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌适应症中也分别录得48.6%、54.2%的ORR。安全性层面，97.1%出现了治疗相关不良事件（TRAEs），其中≥3级的TRAEs发生率为54.5%，最常见为中性粒细胞减少症，而市场关注的间质性肺病（ILD）、输液反应发生率分别只有1.3%、0.3%，证明药物的安全性可控。目前，YL201的小细胞肺癌、鼻咽癌的三期已经启动。翰森制药HS-20093的潜力，则是同样是在肺癌（ES-SCLC、NSCLC）适应症，以及更小众的滑膜肉瘤获得早期数据验证。2024 WCLC大会公布的Ia/Ib期数据显示，HS-20093的8.0mg/kg和10.0 mg/kg剂量组在ES-SCLC患者中分别取得61.3%、50.0%的ORR，DCR分别为80.6%和95.5%，mPFS分别为5.9和7.3个月。安全性方面，HS-20093安全性良好，≥3级的最常见不良事件为血液毒性。在治疗复发/难治性骨肉瘤二期临床ARTEMIS-002研究中，在38例可评估疗效患者，12.0mg/kg组患者的ORR为17.4%，8mg/kg组和12.0mg/kg组患者的DCR分别为66.7%和87.0%。值得注意的是，该研究入组患者的中位治疗线数为3，同时其展现出的疗效已经优于现有标准治疗方法，展现了一定的突破性。从宜联生物、翰森制药的两大分子的早期临床探索的适应症分析，除了通行的SCLC适应症探索之外，两家都分别通过诸如鼻咽癌、骨肉瘤等一些小适应症加速打开局面，打造不同的差异化竞争优势，这也直接展现了B7H3 ADC管线的可延展性和泛癌种开发的潜力。03紧随二梯队分子的差异化尽管第一梯队的管线有进度上的优势，但二梯队的分子差异化优势可能来的更加猛烈，其中最有力的竞争者莫过于映恩生物的DB-1311。DB-1311在2024 ESMO Asia最新公布I/IIa期临床数据显示，该临床入组277例实体瘤患者（欧美人群约占47%、中位治疗线数为3），肿瘤类型包括但不限于SCLC、NSCLC、CRPC以及HNSCC，总体uORR为32.4%，DCR为82.4%。其中，73位SCLC患者的uORR为56.2%，DCR为89.0%；在9mg/kg最高剂量水平下，既往接受过免疫治疗、但未接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的SCLC患者中，uORR为70.4%。更值得注意的是，映恩生物的DB-1311是继I-DXd之后率先读出CRPC早期数据的国产B7H3 ADC分子，32位可评估患者的uORR为28.0%，DCR为92.0%，rPFS尚未成熟，中位rPFS为7.2个月，6个月rPFS率为94.7%。过去，第一三共曾于2023 ESMO公布I-DXd治疗末线mCRPC数据：在接受中位6线治疗后，59例患者ORR为25.4%，mPFS为5.3个月，mOS为13.0个月。目前，I-DXd已经启动了mCRPC全球多中心临床，计划入组1440例，足以见到默沙东/第一三共对于I-DXd在该领域的信心。不难看出，映恩生物DB-1311在CRPC适应症不仅是B7H3 ADC赛道上前三的领先进度，同时存在Me-better或者潜在Best in class的潜力。数据之外，更多额外的竞争力可能在于“IO+ADC”的想象力。DB-1311海外合作伙伴BioNTech在2025年3月已经启动了DB-1311与BNT327/PM8002（PD-L1/VEGF-A双抗）的联合治疗晚期肺癌（SCLC和NSCLC）的Ib/II期临床。值得注意的是，这也是全球首个B7H3 ADC联合PDL1/VEGF双抗的临床研究。PD-1单抗联合ADC已经突破了部分实体瘤的一线治疗，而PD-L1/VEGF双抗作为未来有望在多项头对头战胜PD-1的迭代药物，可以展望其未来与多款热门靶点ADC进军多项一线实体瘤治疗，市场空间广阔。结语：随着国内HER2、TROP2靶点重磅ADC的首个商业化产品获批落下帷幕，下一个备受市场关注的B7H3靶点之争也走到舞台中央，面对这一至少10亿美元的市场机会，从中突围而出的药企必定饱含丰富的价值投资机会。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。