Bexotegrast

LEYING RESEARCH · 乐盈投研 · 港股医药买方深度英矽智能（03696.HK）：全球首个 AI 药物 III 期已给药，26 倍 P/S 买的是什么？ AI制药小核酸（长寿RNA疫苗·早期）海外BD共振TNIK/IPF III期     数据基准日：2026-09-30（盘中）｜报告日期：2026-09-30｜分析师框架：买方七链七维｜非投资建议    0核心结论打分 + KPI + 三个买方判断 + 操作框架 77 七链加权总分 / 100 评级：看涨（≥60），横向定位与科伦博泰（78）并列第一梯队 六家横向：科伦博泰 78 ≈ 英矽智能 77 > 映恩 73 > 晶泰 70 > 康方 69 > 宜明 67 = 再鼎 67。但注意：打分衡量基本面兑现质量，不代表当前价格的赔率——YTD +61.8% 之后，兑现的大半已计入价格。 最新价（09-30 盘中） 60.1 港元 ✅ 09-29 收盘 55.40；YTD +61.8%▲ 总市值 / 总股本 350.2 亿港元 ✅ ≈44.9 亿美元；5.827 亿股 52 周区间 29.98 – 80.9 ✅ 双源一致（东财+太平洋）；现价较高点 -25.7% 2026H1 收入 / 毛利率 1.06 亿美元 ✅ +287.2%▲；毛利率 90.3%（+6.5pct） 2026H1 经调整净利 5,123 万美元 ✅ 扭亏（25H1 -1,541 万）；现金流转正 现金及投资（06-30） 5.85 亿美元 ✅ 占市值约 13%；无有息负债；跑道 4 年+ 一句话判断：英矽智能是全球 AI 制药公司中第一个把"AI 全流程发现的新药推进到 III 期并实现半年度盈利"的公司——Rentosertib（TNIK，IPF）IIa 期 FVC +98.4mL 是业界首个公开发表的 IPF 进程逆转数据，2026-09-10 III 期首例给药，年内新签 BD 合同约 73 亿美元、累计约 110 亿美元；基本面兑现质量在港股 AI 医药中最高。但 26 倍 2026E P/S 定价的是"BD 持续兑现 + III 期终局"，而 III 期 2029 年才读数——未来三年是"信心的空窗期"，买它买的是 BD 节奏与筹码结构的耐力，不是确定性。三个买方判断（与市场共识的差异点）收入波动性是最大预期差： 公司收入呈"脉冲式"——2023 年 0.51 亿 → 2024 年 0.86 亿（Exelixis 首付）→ 2025 年 0.56 亿（-34.5%）→ 2026E 约 1.7-1.9 亿美元 📊。市场按 2026H1 的 +287% 线性外推，但首付款确认节奏由交易时点决定、里程碑兑现由合作方推进速度决定，两者公司自身均不可控。本报告将"连续两个季度无新 BD 公告"列为独立跟踪指标与减仓信号。解禁筹码的"二次供给"被低估： 2026-06-29 解禁 4.53 亿股（占总股本 81.25%）✅，市场以盘前大宗集中承接消化了首轮抛压，股价 6 月见底 29.98 后反弹翻倍；但大宗承接方并非终身持有人，常见 6 个月锁定承诺意味着 2027 年初这部分筹码重新进入流通——与晶泰"CB 到期+禁售到期"类似，2027H1 是日历上的二次供给窗口。III 期 = 三年无法验证的等待，估值锚在"外部事件"而非自家数据： GENESIS-IPF-3 计划 47 中心 320 例、52 周治疗，预计 2029 年顶线 📊——期间没有自家硬数据读出。估值支撑只能来自：BD 新签（可self-verify）、入组进度、以及竞品坏消息的反向利好（BI 1015550、bexotegrast 等 III 期若失败，Rentosertib 的 FIC 稀缺性反而上升）。情景估值与操作框架 情景 概率📊 关键假设 隐含估值📊 对应股价📊牛 25% BD 延续 2026 节奏（年新签 2-3 笔大额）、软件/MMAI Gym 放量至 2,400 万美元级、III 期入组超前 35× 2027E P/S（2.4-2.5 亿美元）≈ 87.5 亿美元 ≈117 港元（+95%）基准 50% 券商预测兑现（2027E 收入 2.2-2.5 亿美元）、毛利率维持 90% 附近、无再融资摊薄 22-25× 2027E P/S ≈ 55-60 亿美元 ≈75 港元（+25%）熊 25% BD 断档 2 个季度+大宗筹码 2027 年初二次释放+AI 板块系统性回调 12× 2026E P/S（1.7 亿美元）≈ 20 亿美元 ≈27 港元（-55%）概率加权目标价≈73 港元（现价 60.1，隐含 +21%）📊 低于三家券商 TP 均值 80.5 港元约 9%——买方兑现折扣 操作框架（非投资建议）：仓位属性判定为弹性卫星仓（事件驱动型），建议组合占比上限 5%📊。① 当前位置不追高：60.1 港元处 52 周区间上半段、YTD +62%，赔率不对称度已收敛（加权空间 +21% vs 熊市 -55%）；② 介入参考区 48-56 港元（9 月初放量平台 + 国泰君安 TP 73.23 之下的回调带 + 发行价 24.05 的 2-2.3 倍溢价区）；③ 加仓锚：10-25 ESMO ISM6331 I 期数据积极 / 新签大额 BD（首付 ≥5,000 万美元级）/ 2026 年报确认全年盈利与毛利率 ≥90%；④ 减仓/逻辑破坏信号：跌破 38 港元（6 月解禁后平台，即宣告大宗承接逻辑失效）／毛利率连续两季 <85%／连续两个季度无新 BD 公告；⑤ 决策节点：2027 年初大宗筹码锁定到期（减仓窗口预警）→ 2027 年 Garutadustat IIa 顶线 → 2029 年 Rentosertib III 期顶线。    1公司概览与股权结构含槽位 B：上市结构与币种口径1.1 公司概览：2014 年成立，十二年从算法探索到 III 期给药 英矽智能（Insilico Medicine）2014 年成立，总部体系横跨美国马萨诸塞州（CAMBRIDGE）与中国香港/上海/苏州，是生成式 AI 驱动的端到端药物研发公司。三阶段演进✅：2014-2019 技术积累期（GENTRL 数周完成小分子设计，2019 年发表于 Nature Biotechnology）→ 2020-2023 平台验证期（PandaOmics/Chemistry42 上线，首个 AI 全流程药物 ISM001-055 进入临床）→ 2024 至今资产兑现期（IIa 数据登上 Nature Medicine、2025-12-30 港交所上市、2026 年 BD 爆发+III 期启动）。 核心资产三层结构：① 平台层 Pharma.AI（Biology42 / Chemistry42 / Medicine42 / Science42 四引擎 + Life Star 2 自动化实验室干湿闭环）；② 管线层 33 款 PCC（截至 2026-08-14）✅，13 项 IND、10 项临床（1 III 期 + 1 IIa + 8 I 期）；③ 生态层 Science MMAI Gym（将任意 LLM 训练为科学推理引擎，关键药物发现基准最高提升约 10 倍）、Longevity AI 长寿模块。1.2 上市结构（槽位 B）：单一港股上市 + 三币种口径 项目 口径 说明 上市地 ✅ 港交所主板，单一上市 2025-12-30 上市，股份代号 3696；无美股/ADR/第二上市——与再鼎（NASDAQ+HKEX）结构不同，无两地价差套利维度 IPO ✅ 发行价 24.05 港元，募资约 23.5 亿港元 四度递表后成行；2025 年度港股生物科技最大 IPO；基石含礼来、腾讯等 列报货币 ✅ 美元（USD functional currency） 开曼控股架构；报表以美元列报——报告内收入/利润均为美元口径 交易货币 ✅ 港元 股价、市值、52 周区间均为港元 BD 合约货币 ✅ 美元为主，个别人民币（康哲 ≤12 亿元人民币里程碑）/港元（齐鲁 9.31 亿港元） 美元/港元换算本报告统一按 7.80；汇率波动对美元报表有折算影响但不构成经营风险 指数与通道 ✅ 2026-03-09 纳入恒生综合指数及港股通 南向资金可参与；近 60 日港股通持续净买入（6 月累计约 2,503 万股）📊 可转债/衍生融资工具 ✅ 无 与晶泰（28.66 亿港元 CB）不同——英矽无 CB，无对冲做空与转股价引力锚，但 2026 年股本持续小幅膨胀（5.574→5.827 亿股，+4.5%，归属/期权行使）1.3 股权结构：无实控人的"全球化机构分散持有" 股东 持股比例 性质与边际动作 Alex Zhavoronkov（创始人/CEO） ✅ 约 7.4-8.0%（9 月中两口径：MarketScreener 7.376% / etnet 7.99%）9-13 披露主动增持 （Boosts Shareholding）——创始人真金白银加码，正面边际信号 任峰（联席 CEO / CSO） ✅ 约 0.22%（128.8 万股） 直接持股低，与公司绑定主要通过研发成果而非股权 淡马锡（Palace/Taibai 主体） ✅ 约 4.2-5.8% Pre-IPO 老股东，长期持有 Norges Bank（挪威央行主权基金） ✅ 约 5.23% 上市后买入的长线主权资金 Warburg Pincus（华平投资） ✅ 约 4.48% Pre-IPO 最大机构股东 Eli Lilly（礼来） ✅ 约 0.28% 基石投资者 + 平台用户 + 27.5 亿美元 BD 方——"三层绑定"产业资本 Oaktree / UBS AM / 启明 / 药明产业基金 / Prosperity7 等 ✅ 各 0.8-4.2% 不等 Pre-IPO 与基石混合；2026-06-29 基石与 Pre-IPO 合计约 4.53 亿股解禁（占总股本 81.25%）✅ 买方解读：① 无单一控股股东、无实控人——治理上"没有人兜底"，但也意味着无一股独大的减持主导方；② 解禁压力已经历首轮检验：6 月末以盘前大宗集中释放（承接方附带锁定期承诺）📊，此后股价自 29.98 低点反弹约 100%；③ 需要跟踪的是大宗承接方 6 个月锁定到期（约 2027 年初）后的二次供给，以及创始人 7.4% 持股在 AI 板块高位的减持纪律（目前方向为增持）。 2七链打分引擎3 条主线链（权重 9）+ 4 条辅助链（权重 8）2.1 打分总表 链条 权重 得分 加权 核心论据（一句） ① 研发与商业化进展 9 84 756 全球首个 AI 全流程药物 III 期首例给药（09-10）✅+2026H1 扭亏+33 款 PCC 持续产出 ② 政策规范与监管红利 9 72 648 CDE 突破性治疗认定+FDA 孤儿药/快速通道+中美 AI 制药监管框架落地 ③ 刚需增长与基本面 9 74 666 IPF/肥胖刚需浓度极高、现金流转正；拖后腿：收入高度依赖 BD 首付，历史波动剧烈（2025 年 -34.5%） ④ 国际扩张与全球销售 8 88 704 合作覆盖全球前 20 大药企 14 家 ✅；礼来/武田/SK/施维雅/Exelixis/Menarini/赛诺菲全谱系 ⑤ 成本控制与运营效率 8 78 624 毛利率 90.3%（+6.5pct）✅；PCC 周期 12-18 个月 vs 行业 4.5 年、TNIK 项目仅合成测试 80 分子 ⑥ 战略并购与业务整合 8 62 496无并购动作 ；以 50/50 共同开发（衡泰）与基石绑定（礼来）替代——链条想象力有限 ⑦ 产品结构优化与高端转型 8 80 640 收入从单一里程碑 → 首付+里程碑+royalty+软件订阅+模型训练五层；MMAI Gym 第二曲线起步加权总分59 权重单位4,53477 / 100 → 看涨（≥60）；与科伦博泰 78 并列六家第一梯队2.2 逐链论证（正反证据并列） ① 研发与商业化 84 分：正面——Rentosertib III 期（GENESIS-IPF-3，NCT07687459/CTR20262475）2026-07-08 启动、09-10 协和医院+上海肺科医院同日完成首例给药 ✅，是全球第一个进入 III 期的"AI 发现靶点+AI 设计分子"；2026 年内 8 项临床进展、新增 9 款 PCC ✅；商业化端 2026H1 归母净利 3,554 万美元、经调整 5,123 万美元 ✅。反面——III 期入组 320 例需时约 1-1.5 年，2029 年才读顶线 📊；管线 10 项临床中 8 项仍处 I 期，中期的"数据真空"要靠 BD 补位；IIa 期 60mg 组仅 18 例，FVC +98.4mL 的置信区间宽，III 期扩大样本后效应量存在回归风险。 ② 政策规范 72 分：正面——Rentosertib 获 CDE 突破性治疗品种认定 ✅、FDA 孤儿药认定 ✅；ISM6331 获 FDA 快速通道资格 ✅；中国"人工智能+"列入国家战略、2026-04《关于"人工智能+药品监管"的实施意见》发布；FDA 2025-01 发布 AI 药物开发监管考量指南草案。反面——AI 设计药物的审评规则仍在完善中，可能面临额外的模型验证与可解释性审计要求，III 期到 NDA 的路径无先例可循；医保纳入维度（IPF 国内支付环境）对 PDuFA 式红利传导有限。 ③ 刚需增长 74 分：正面——IPF 确诊后中位生存仅 2-4 年、现有药物（尼达尼布/吡非尼酮）只能延缓 FVC 下降、无法逆转进程，刚需浓度"极高"；肥胖/代谢管线（GIPR 拮抗 ISM0676+GLP-1R 长效+APJ）卡位百亿美元赛道；2026H1 经营现金流转正 ✅。反面——收入波动是硬伤：2023 年 0.51 亿 → 2024 年 0.86 亿 → 2025 年 0.56 亿美元 ✅，-34.5% 的年度波动证明"BD 驱动收入"没有平滑性；2025 年管线开发收入中首付款 1,530 万 vs 2024 年 5,800 万美元，单笔交易的确认节奏足以扭转全年报表。 ④ 国际扩张 88 分：正面——截至 2026-08-14 累计签约合同总金额约 110 亿美元 ✅（其中 2026 年新签约 73 亿）；合作覆盖按 2024 年销售额计全球前 20 大药企中的 14 家 ✅；四笔 2026 年大型交易（施维雅 8.88 亿/礼来 27.5 亿/SK >25 亿/武田 6 亿美元）全部为海外 MNC 主导；软件平台服务全球订阅客户（订阅客户数 +18.3%/2025 ✅）。反面——地缘政治下跨境 BD 审查趋严、AI 技术出口管制可能限制平台海外授权；对单一客户礼来的依赖度上升（首付 1.15 亿+基石+平台订阅三层敞口）。 ⑤ 成本控制 78 分：正面——2026H1 毛利率 90.3%（同比 +6.5pct）✅，授权收入结构性抬升毛利率；研发开支 2025 年 8,140 万美元（同比 -1,050 万，CRO 成本收缩）✅；PCC 单个平均成本远低于传统路径（12-18 个月 vs 4.5 年；TNIK 项目合成测试 <80 个分子）✅。反面——毛利率的绝对水平由"收入构成"决定而非"成本纪律"：首付款确认占比高的季度毛利率自然高，软件业务放量反而可能摊薄；管理费用随全球布局扩张（2026H1 行政开支口径需年报核验）。 ⑥ 战略并购 62 分：正面——以"50/50 全球共同开发"（衡泰/ISM8969）与基石深度绑定（礼来）实现轻资产资源整合；WAIC 期间与保瑞（潜在 >25 亿美元）、腾讯健康、元码智药+沙丘量子构建生态联盟 ✅。反面——公司无并购历史与整合经验，该链条短期无兑现路径；"Buy-out 别人管线"与"被 MNC buy-out"两种终局都未发生。 ⑦ 结构优化 80 分：正面——收入结构从 2024 年"管线开发 89%"的单一形态，演进为 2026H1"药物研发与管线开发 97%（其中首付/里程碑/royalty 多层）+ 软件订阅 + MMAI Gym 模型训练/基准测试"的五层结构 ✅；Science MMAI Gym 与 Liquid AI 首单落地、会员制+训练服务探索增量变现 ✅；Longevity AI（衰老时钟论文+长寿疫苗项目）开辟叙事新域。反面——软件收入绝对值仍小（2026H1 仅 270 万美元，占 2.5%）✅，第二曲线"起步但未起飞"；五层结构中 royalty 层目前为零（尚无上市产品）。 打分解读——哪些链将被即将到来的事件改写：① 链②（政策）上修触发：ISM6331 于 10-25 ESMO 口头报告 I 期数据（已接收 ✅），若联合快速通道推进注册路径清晰化，可上修至 78（+6 分）；② 链③（刚需/基本面）下修触发：若 2026Q4 单季无新 BD 且里程碑确认低于 2,000 万美元，收入波动性证据强化，下修至 66（-8 分）；③ 链⑦（结构优化）上修触发：MMAI Gym 若在 2026 年报披露合同金额级客户（对标 Liquid AI 之后的 2-3 笔），软件收入占比突破 5%，可上修至 86（+6 分）。综合区间：69-83 分，看涨评级在可预见事件下稳健。 3七维拆解（买方深化层）找预期差：毛利率结构 / 刚需浓度 / 地理错位 / 量价归因 / 资金 / 估值 / 概念分层3.1 主营结构与毛利：授权收入脉冲 + 软件曲线起点 业务线 2024A 2025A 2026H1 占比（26H1） 驱动因素 药物发现 314.4 万美元 ✅ 2,495.2 万 ✅ 合并 1.03 亿美元 ✅（+331.3%） 97% BD 首付款确认（礼来 1.15 亿+施维雅 3,200 万+SK 1,800 万+武田 6,000 万的部分递延确认）+ 里程碑（海正/Menarini/太景/衡泰等） 管线开发 7,658.9 万 ✅ 2,388.5 万 ✅ 软件解决方案 400 万 ✅ 491.3 万 ✅（+23.8%） 269.7 万 ✅（+33.6%） 2.5% Pharma.AI 订阅（服务 13/20 大药企）+ MMAI Gym 会员/训练起步 其他发现（材料/农业） 210 万 ✅ 248.9 万 ✅ — — 先正达等跨行业合作长尾 毛利率单独分析（关键结构性事实）：2026H1 毛利率 90.3%（同比 +6.5pct；25H1 为 83.8%）✅——与晶泰的毛利率恶化相反，英矽毛利率上行是"授权收入占比跃升"的结构性结果，而非成本效率改善。这意味着毛利率本身不可作为独立跟踪指标（它随首付款确认节奏被动波动）；真正值得单列的先行指标是：① 软件收入占比（第二曲线验证，当前 2.5%）；② 里程碑收入/首付款收入之比（商业模式的"经常性"程度）。2025 年首付款 1,530 万 vs 里程碑其他部分的结构，是 2026 年报必看科目。3.2 下游需求：各治疗域刚需浓度 治疗域 / 管线 刚需浓度 依据（一句） IPF（Rentosertib） 极高 确诊后中位生存 2-4 年；现有一线药物仅延缓 FVC 下降、无逆转先例；全球患者约 300 万📊 肥胖/代谢（ISM0676 GIPR 拮抗 + GLP-1R 长效 + APJ） 极高 GLP-1 联合赛道弹性大：ISM0676+司美格鲁肽在小鼠模型最高 -31.3% 减重 ✅（临床前）；定位"叠加获益"而非替代 IBD（Garutadustat，肠道限制性 PHD1/2） 高 UC/CD 患者基数大且现有生物制剂应答不完整；口服肠道限制机制差异化 神经退行（ISM8969 NLRP3，帕金森） 高 NLRP3 炎症小体是神经炎症核心通路；脑穿透口服小分子稀缺 实体瘤（ISM6331 pan-TEAD / ISM3412 MAT2A / ISM6166 Pan-KRAS） 大 间皮瘤/KRAS 突变为难治人群；I 期数据待 ESMO 披露 非阿片疼痛（ISM9528 / Nav1.8） 大 阿片危机后监管友好；Target Z 为 AI 发现新机制靶点3.3 海外 vs 国内：地理结构与叙事基本一致（相对晶泰错位小） 收入地理：2026H1 收入的绝对主力是海外 MNC 首付款（礼来 1.15 亿+武田 0.6 亿+施维雅 0.32 亿+SK 0.18 亿美元四笔的期内确认）📊；国内合作（齐鲁 9.31 亿港元总额、康哲 ≤12 亿元人民币里程碑、衡泰 6,600 万美元）体量次之。叙事地理：全球 AI 制药龙头叙事，美国 CAMBRIDGE 总部+Nature 系列顶刊背书。结论：收入端与叙事端高度一致（都以美元计价的全球化故事），不存在"国内收入、海外估值"的错位折价。但错位的另一面是暴露：估值体系直接暴露于美元流动性与 AI 板块贝塔，以及中美 AI 技术出口管制的政策尾部——若出口管制波及平台授权（如 Chemistry42 海外订阅），估值叙事将从"全球化平台"收缩回"中国 AI 药企"（P/S 体系对应下修 30-40%📊）。3.4 收入利润归因（量价拆分）2026H1 收入 1.06 亿美元（+287.2%）拆解 ：≈ 首付款确认（四笔大型 BD 期内分摊，为主）+ 存量里程碑（ISM9682 I 期首例触发 500 万美元等）+ 软件订阅。量（交易笔数）：2026 年新签大额 BD 4 笔 vs 2025 年 2 笔；价（单笔体量）：礼来 27.5 亿总额创公司历史之最。性质判定：本季利润是"一次性事件确认"型，非经常性经营能力证明。归母净利 3,554 万 vs 经调整净利 5,123 万美元 ✅：差额约 1,569 万美元，主要为股权激励与上市相关一次性项目——经调整口径更能反映真实经营。账面亏损 ≠ 现金流失的正面教材 ：2025 年账面巨亏 3.52 亿美元，但其中 2.967 亿为优先股转换一次性公允价值变动 ✅（非现金），经调整亏损仅 4,380 万美元；2026H1 经营现金流转正 ✅。买方必须用"经调整+现金流"双口径过滤 IFRS 噪声。3.5 资金与产能：跑道充裕，无 CB、无再融资压力（24 个月内） 口径 数值 说明 现金及投资组合（2026-06-30） ✅ 5.85 亿美元 vs 2025 年末 3.933 亿 ✅——半年净增约 1.9 亿（礼来首付 1.15 亿+里程碑+利息） 有息负债 ✅ 0（2025A 短期/长期借款均为 0 📊兴业整理） 无 CB、无对冲做空结构（与晶泰本质不同） 官方跑道语言 ✅ 公司口径"为后续研发投入与业务拓展提供稳健财务基础" 无 going concern 保留 本报告测算跑道 📊 约 4-5 年 年研发 ~1.2 亿（2026E 📊兴业/太平洋）+ 管理 ~0.4 亿 − 里程碑回流；即便 BD 完全断档也可支撑至 2030 年 再融资摊薄 📊 24 个月内无股权再融资必要 计入基准情景的摊薄风险≈0；但注意"隐性摊薄"：股本 2026 年 1→9 月自 5.574 亿增至 5.827 亿股（+4.5%，归属/期权行使）✅，年化约 2-3% 的隐性稀释是常态3.6 估值与弹性：26 倍 2026E P/S，市场给"III 期期权"定价了约 87% 指标 2025A 2026E📊 2027E📊 2028E📊 收入（亿美元，四券商区间） 0.56 ✅ 1.63-1.89（均值 ~1.75） 2.19-2.46（均值 ~2.4） 2.92-3.45（均值 ~3.2） 归母净利（亿美元） -3.52 ✅（含一次性 2.97） -0.09 ~ +0.17（分歧区） +0.16 ~ +0.57 +0.35 ~ +1.06 隐含 P/S（市值 44.9 亿美元） 80×~26× ~19× ~14× 市值隐含拆解（校准工具📊）：市值 44.9 亿美元 = 净现金 5.85 亿（13%）+ 现有业务年化价值（收入 ~2 亿×10× ≈ 20 亿）+ 管线与平台期权 ≈ 39 亿美元（占市值 87%）。解读：市场已把 Rentosertib III 期成功概率隐含定价到相当乐观水平（III 期 rNPV 折算若给 IPF 峰值 30-50 亿美元销售📊×成功概率 30-40%×15% royalty ≈ 15-25 亿美元，加肿瘤/自免管线与平台价值基本对得上）——即 III 期失败情景下，市值支撑主要靠 5.85 亿现金+20 亿业务价值 ≈ 26 亿美元（约 29 港元/股），与本报告熊市情景 27 港元互洽。3.7 概念分层（强/中/弱，诚实标注） 概念 分层 依据 AI 制药 / AIDD强 主业即 AI 制药；全球首个 AI 全流程药物 III 期 ✅；PandaOmics/Chemistry42 平台 + 110 亿美元 BD 实绩 AI+医药应用（智能体）强 PSI 制药超级智能体、PandaClaw/LabClaw、MMAI Gym 已商业化（Liquid AI 首单）✅ 港股通标的 / 恒生综合指数强 2026-03-09 纳入 ✅ 长寿 / 抗衰老 中 六种蛋白质组学衰老时钟显示生物学年龄逆转（Nature Biotechnology 2026-09-07 ✅）+ Longevity AI 模块 + 长寿疫苗项目启动（09-15 ✅）；但无收入、无临床，属叙事期权 创新药出海 / BD强 累计签约 110 亿美元 ✅，四笔 2026 大额交易全部出海 MNC 小核酸 / RNA 药物弱（仅早期敞口） 2026-09-15 启动的长寿疫苗项目应用"可编程 RNA 药物"设计单次给药自限性 in vivo 细胞疗法 ✅——尚无分子、无 PCC、无临床，距收入极远；不得计入估值 英伟达/GPU 算力概念无 无公开合作披露，不蹭 4核心管线专题：Rentosertib 三部曲 + BD 授权经济学 + 小核酸敞口槽位：AI制药 · 小核酸（早期） · 海外合作BD4.1 Rentosertib（ISM001-055）：AI 制药第一个 III 期分子的"出身与数据" 分子设计与出身：PandaOmics 整合多组学/文献/临床数据锁定 TNIK 新靶点（AI aging 时钟六 hallmark 高分）→ Chemistry42 生成式设计（活性/选择性/ADMET/可合成性多约束）→ 18 个月完成靶点到 PCC、全程仅合成测试 <80 个分子✅（行业平均 4.5 年）。强效 ATP 竞争性 TNIK 抑制剂（KD=4.32nM），同时抑制 TGF-β 纤维化、NF-κB 炎症、YAP/TAZ 通路 ✅——"一个靶点打三条致病通路"的机制差异化是本分子的核心科学叙事。临床数据全景表（每行并列历史基准/竞品，非头对头） 药物 公司/阶段 12 周 FVC 变化（vs 安慰剂） 解读Rentosertib 60mg QD 英矽智能 / III 期+98.4 mL vs -20.3 mL（组间差 118.7 mL） ✅；未用标准疗法亚组 +187.8 mL ✅ 首个公开发表的 IPF"进程逆转"数据；2025-06 Nature Medicine（IF 58.7）+ATS 2025 口头 BI 1015550 18mg 勃林格 / III 期 +60.0 mL vs -183.5 mL 📊 跨试验最优竞品之一；安慰剂基线极差放大了组间差 Bexotegrast 320mg 勃林格 / II 期 +29.5 mL vs -46.8 mL 📊 INTEGRIS-IPF；整合素靶点 Taladegid 200mg — / II 期 安慰剂 -138.6 mL 📊 跨试验参考 吡非尼酮 / 尼达尼布（标准疗法） 已上市 仅延缓下降（安慰剂组 -62.3 / -114.7 mL 口径📊） 无逆转证据；为 Rentosertib 定义"超越延缓"的价值空间 安全性 TEAE 率各组与安慰剂相似（72.2-83.3% vs 70.6%）✅；SAE 罕见、停药后均缓解 ✅；另获 Nature Biotechnology（2026-09-07）六种蛋白质组学衰老时钟一致显示治疗生物学年龄逆转（30mg BID 组 Week 4 峰值 3-4 年，部分时钟达 6 年）✅注册路径与时间表（✅ 公司公告口径） 节点 状态 时点 IIa GENESIS-IPF（71 例，中国 22 中心） ✅ 完成，Nature Medicine 发表 2025-06-03 CDE 突破性治疗品种认定 ✅ 获得 2025 年 III 期 GENESIS-IPF-3（NCT07687459/CTR20262475）启动：320 例、47 中心、60mg QD（n=192）vs 安慰剂（n=128）3:2 随机、52 周、主终点 52 周 FVC 较基线变化 ✅ 启动 2026-07-08 III 期首例患者给药（协和+上海肺科医院同日） ✅ 完成 2026-09-10 吸入剂型中国 I 期 IND（约 80 例） ✅ CDE 批准（2026-01 提交） 2026 年 III 期顶线数据 📊 预计 2029 年 商业峰值（若获批） 📊 太平洋测算 30-50 亿美元（300 万全球患者×渗透率 15-25%×年费 1.5-2.5 万美元，参考尼达尼布定价；吸入剂型可再扩展） —4.2 海外 BD 授权经济学：四笔 2026 大额交易的"划算度坐标" 时间 对手方 资产/方向 首付款/近期款 潜在总额 结构要点 2026-03礼来 临床前潜在 BIC 新型口服药全球独家授权 + 多靶点研发合作1.15 亿美元最高约 27.5 亿美元 +分级 royalty；礼来"平台订阅→研发伙伴→基石→BD"三层关系升华 ✅ 2026-01 施维雅 Servier 多年期肿瘤靶点合作 最高 3,200 万美元 最高 8.88 亿美元 2026 年 BD"开门红" ✅ 2026-06 SK 生物制药 神经免疫 AI 研发合作 最高 1,800 万美元 >25 亿美元 +净销售额个位数分成 ✅ 2026-07 武田 Takeda AI 药物发现战略合作（英矽负责发现筛选、武田全球独家） 约 6,000 万美元（启动费+近期里程碑） 最高约 6 亿美元 +分级 royalty ✅ 2026-01 衡泰生物 ISM8969（NLRP3）50/50 全球共同开发 1,000 万美元（30 日内支付） 最高 6,600 万美元 共担风险型结构 ✅ 2023-09 Exelixis（历史坐标） ISM3091（USP1）全球授权 8,000 万美元 约 10 亿美元 2024-12 已触发 1,000 万里程碑 ✅ 2024/2025 Menarini/Stemline（历史坐标） ISM5043（KAT6）/ ISM9682（KIF18A） 1,200 万 / 2,000 万美元 >5 亿 / >5.5 亿美元 同客户复购 ✅ BD 划算度对标（坐标轴）📊：全球 AI 制药最大单笔授权为阿斯利康-石药（73.5 亿美元）——英矽礼来 27.5 亿居第二梯队头部；首付/总额比：礼来 4.2%、SK 0.7%、武田 1%——低首付高里程碑结构说明买方把风险后置、英矽保留了大部分上行，属于卖方友好型条款；对比 AI 平台同业，英矽是"高频+分层+复购"三者兼备的唯一标的（Menarini 两度回购、齐鲁三度合作、礼来四层递进）。累计签约 110 亿美元中，已实收现金约 3.5-4 亿美元（Exelixis 8,000 万+礼来 1.15 亿+各笔首付款近期款）📊——账面"合同总额"与现金入账之间隔着一个完整的临床周期，这是理解英矽报表的关键。4.3 次梯队管线与"小核酸"敞口（诚实标注） 管线 靶点/机制 阶段 下一个读数 Garutadustat（ISM5411） 肠道限制性 PHD1/2，IBD IIa BETHESDA（n=80，200/400/800mg）✅ 2025-12 首例入组 📊 2027 年顶线（临床缓解/内镜改善等） ISM6331 pan-TEAD，间皮瘤/实体瘤 全球多中心 I 期；FDA 孤儿药+快速通道 ✅2026-10-25 ESMO 口头报告 I 期数据 ✅（已接收）；Q4 剂量递增完成 📊 ISM8969 脑渗透 NLRP3，帕金森/代谢炎症 澳洲 I 期 SAD/MAD 首例给药 ✅；CDE IND 获批 ✅ 2027 年中国帕金森临床启动 📊 ISM3412 MAT2A，MTAP-/- 实体瘤 全球 I 期首例给药 ✅ Q4 剂量递增完成 📊 ISM0676 GIPR 拮抗，肥胖/代谢 PCC ✅（立项到 PCC 仅 14 个月、<200 分子）；临床前+司美格鲁肽 -31.3% 减重 IND 推进中；潜在重磅 BD 标的📊 长寿疫苗项目（2026-09-15 启动） 生成式 AI + 可编程 RNA 药物：单次给药、自限性 in vivo 细胞疗法清除衰老相关最早病变细胞立项阶段（无分子/PCC） ✅小核酸敞口=叙事期权 ：清惕任何把此项目计入估值的乐观口径；首个里程碑（若提名 PCC）最早 2027 📊 5风险清单（影响 × 概率排序）每项量化到市值与情景档位 # 风险 影响 概率 量化说明 1BD 收入波动与断档 高 中 2025 年收入 -34.5% 已实证 ✅；若连续两季无新 BD 且里程碑 <2,000 万美元/季，2027E 收入下修 20-30%📊，对应基准情景下修至熊市档（27-38 港元） 2Rentosertib III 期失败/不及预期 极高 低（2029 才读数） IIa 仅 18 例/组，效应量回归风险客观存在；失败情景市值支撑 = 现金 5.85 亿+业务价值 ≈ 26 亿美元 ≈ 29 港元📊（本报告熊市档 27 港元附近） 3解禁筹码二次释放 中 高 6 月大宗承接方 6 个月锁定期约 2027 年初到期📊；解禁股份基数 4.53 亿股（81.25%）✅——首次释放已消化，二次供给压低 2027H1 弹性，计入基准情景 4AI 板块估值系统性回调 中高 中 26× 2026E P/S 对利率与 AI 情绪高度敏感；若板块 P/S 中枢下修 30%，对应约 -30% 股价（60→42 港元）📊——与晶泰 40× 相比缓冲稍厚但同向 5MNC 自建 AI 替代外部平台 中 中 礼来近 5 年 17 笔 AI 交易并行自建 Isomorphic 式能力📊；平台订阅续约率与 MMAI Gym 新签是先行观察窗口 6地缘/AI 技术出口管制 中 低 平台海外授权（AWS Marketplace/Microsoft Discovery 渠道 ✅）受管制冲击则全球化叙事收缩，P/S 体系下修 30-40%📊 7 股权激励摊薄 低 高 2026 年股本 +4.5% ✅，年化隐性稀释 2-3%📊——非价格风险，是长期收益率摩擦项 6催化剂日历（未来 8-12 个季度）方向敏感度：极高/高/中/低；方向性事件加粗 窗口 事件 敏感度 方向 2026Q410-25 ESMO：ISM6331 首次人体 I 期口头报告 （已接收 ✅） 高 方向性 2026Q4 ISM6331 / ISM3412 剂量递增完成 📊 中 + 2026Q4年末 BD 窗口：JPM 前后的新签公告季 （2026 年节奏 = 施维雅/礼来/SK/武田四笔的惯性外推） 极高 方向性 2027-03 2026 年报：全年盈利与毛利率确认、软件收入占比、里程碑/首付款结构首度全年拆分 高 方向性 2027H1大宗承接筹码锁定到期（约 6-29 解禁 + 6 个月）→ 二次供给窗口 高 方向性（−） 2027H1 Garutadustat IIa BETHESDA 顶线 📊 高 方向性 2027 ISM8969 中国帕金森临床启动；ISM0676 IND/首例给药 中 + 2027-2028 武田/SK/施维雅里程碑确认；MMAI Gym 大客户放量 中 + 2028 Rentosertib III 期入组完成/数据库锁定 📊；里程碑密集年（1.3 亿美元预期 📊） 中 + 2029Rentosertib III 期 GENESIS-IPF-3 顶线数据极高方向性（终局） 7券商观点汇总TP 冲突处理：三家 TP 分布 73.23-86.50，取均值 80.5 作参考锚并显式并列，不静默择一 机构 日期 评级 TP 2026E-2028E 收入（亿美元） 核心观点 太平洋证券（谭紫媚/张懿） 2026-09-11 买入（首次） 86.50 港元（DCF：WACC 8.83%、g 2.0%，合理市值 64.3 亿美元） 1.74 / 2.42 / 3.45 稀缺 AI 制药平台；关键临床启动与高频 BD 共振；Rentosertib 峰值 30-50 亿美元 中信建投（袁清慧等，中英双语） 2026-09-01 覆盖 未披露 TP — Licensing partnerships drive a turnaround；1H26 收入 1.06 亿 +287.2% 国金证券（赵海春/甘坛焕） 2026-08-28 买入（维持） 未披露 TP 1.76 / 2.36 / 3.18（归母 0.03/0.28/0.60） BD 首付款驱动扭亏；平台管线双轮驱动；提示盈利可持续性风险 国盛证券（李慧瑶/张雪） 2026-08-14 买入（首次） 81.90 港元（35× 2026E P/S） — 生成式 AI 制药龙头步入加速期（40 页深度） 国泰君安（杨林/周航等） 2026-08-10 增持（首次） 73.23 港元（29× 2026E P/S） 1.89 / 2.46 / 3.26 AI 制药先行者，端到端全流程；MMAI Gym 平台化变现 兴业证券（孙媛媛等） 2026-08-05 增持（首次） 未披露 TP 1.63 / 2.19 / 2.92（归母 0.166/0.571/1.056） AIDD 平台提升效率、研发成果印证平台价值；附完整 BD 交易表 TP 冲突处理说明📊：三家明确 TP（73.23 / 81.90 / 86.50）分布区间 ±8%，均值 80.5 港元；三家 2026E 收入预测均值 1.75 亿美元（区间 1.63-1.89），离散度 ±7%——分歧主要在盈利拐点（国金 2026E 归母 +0.03 亿 vs 太平洋 0 vs 兴业 +0.17 亿美元），根源是 BD 确认节奏假设不同。本报告加权目标价 73 港元较券商均值低 9%，为买方兑现折扣（现价已反弹 +100% 自低点）。 8买方结论与情景估值（含跟踪清单）三情景 + 差异点 + 仓位属性 + 跟踪清单8.1 三情景（基准已含摊薄与二次供给） 情景 概率📊 关键假设 隐含市值 股价空间📊 牛 25% 2027 年再签 1-2 笔 ≥10 亿美元级 BD；软件收入破 2,400 万美元；III 期入组超前；AI 板块景气延续 ≈680 亿港元（87.5 亿美元，35× 2027E P/S） ≈117 港元（+95%） 基准 50% 券商收入预测兑现；毛利率 88-90%；已计入 2027 年初大宗筹码二次供给与 2-3%/年隐性摊薄 ≈440 亿港元（55-60 亿美元，22-25× 2027E） ≈75 港元（+25%） 熊 25% BD 断档两季+板块回调 30%；III 期入组正常但无数据读出（估值锚失守） ≈160 亿港元（20.4 亿美元，12× 2026E） ≈27 港元（-55%）概率加权目标价 ≈73 港元 （现价 60.1，+21%） 📊 与券商 TP 均值 80.5 的差异=买方兑现折扣8.2 仓位属性与操作框架（非投资建议） 仓位属性：弹性卫星仓（事件驱动型），组合占比上限 5%📊。理由：BD 脉冲式收入+III 期三年数据真空+2027 年初筹码二次供给，三者叠加使它不具备底仓属性；但现金 5.85 亿美元托底+全球首个 AI III 期稀缺性，值得在回调中做事件驱动。     ① 当前位置不追高——60.1 港元、YTD +62%、自低点翻倍，加权空间 +21% 不足以补偿 -55% 的尾部；② 介入参考区 48-56 港元（9 月初放量平台；发行价 24.05 的 2-2.3 倍溢价带；国泰君安 TP 之下）；③ 加仓锚：ESMO ISM6331 数据积极（10-25）／新签大额 BD（首付 ≥5,000 万美元）／2026 年报确认盈利+毛利率 ≥90%；④ 减仓/逻辑破坏信号：跌破 38 港元（6 月解禁后平台）＝大宗承接逻辑失效／毛利率连续两季 <85%／连续两季无新 BD；⑤ 决策节点：2027 年初大宗锁定到期前评估减仓 → 2027 Garutadustat IIa 顶线 → 2029 Rentosertib III 期顶线（终局）。   8.3 跟踪清单（编号）2026-10-25 ：ESMO 大会 ISM6331 I 期口头数据（ORR/安全性/剂量爬坡）——本季度最硬的验证点；2026Q4 每月 ：BD 新签公告监测（"连续两季无新 BD"为减仓信号）；2027-03 ：2026 年报三科目——里程碑/首付款收入比、软件收入占比（>5% 为第二曲线起飞）、全年归母口径（券商分歧 0~0.17 亿美元将首次定谳）；2027 年初 ：大宗承接方锁定到期前 1 个月的成交量与折价率监测；2027H1 ：Garutadustat IIa 顶线（临床缓解率/内镜改善 vs 安慰剂）；持续 ：竞品 III 期动态（BI 1015550、bexotegrast）——竞品失败=Rentosertib FIC 稀缺性上升的反向利好；持续 ：创始人 Alex Zhavoronkov 持股变动（当前方向增持 ✅，转向减持则为情绪预警）；2027 起 ：长寿疫苗项目是否提名 PCC（小核酸敞口从"弱"升级的观察点）。 9口径定义与数据来源含免责声明与"下次触发更新条件"9.1 口径定义✅ = 公司公告/财报/交易所/监管披露/顶刊论文 ：2026 中期业绩（2026-08-26）、2025 年度业绩（2026-03-29）、公司官网新闻（2026-09 系列）、III 期注册信息（NCT07687459/CTR20262475）、Nature Medicine 2025-06 / Nature Biotechnology 2026-09-07、港交所披露权益；📊 = 券商预测或本报告测算 ：太平洋（09-11）/国盛（08-14）/国金（08-28）/国泰君安（08-10）/兴业（08-05）/中信建投（09-01）六家研报；情景概率与加权目标价为本报告测算；行情基准 ：2026-09-30 盘中 60.1 港元（东财，市值 350.2 亿港元）；09-29 收盘 55.40 港元（市值 322.8 亿港元）；52 周区间 29.98-80.9 港元（东财与太平洋研报双源一致，无口径冲突）；汇率按 1 美元 = 7.80 港元换算；币种 ：收入/利润为美元（公司列报货币）；股价/市值为港元；康哲合作金额为人民币、齐鲁为港元，已按原币种标注；52 周区间口径说明 ：80.9 高点为 2026-02-20 盘中/收盘峰值 ✅（媒体与研报一致引用），29.98 低点为 2026-06 下旬解禁窗口极值——两者均为未复权口径。9.2 数据来源 券商研报全文（PDF）：output\insilico\ 目录（tpy_0917 / csc_0901 / gj_0828 / gs_0814）；行情与股本：东方财富数据浏览器（mx-ds）；中报与年报：公司公告及上证报/中证网/中国基金报转引；BD 全景：兴业证券整理表 + 公司公告；股东：MarketScreener / etnet / 雪球交叉核验；解禁：公司公告（经济观察报/财华社转引）。9.3 免责声明 本报告为乐盈投研内部研究框架下的个股深度分析，全部内容仅供研究交流，不构成任何投资建议、要约或承诺。情景估值与目标价为框架性测算而非预测承诺；创新药研发、BD 交易与 AI 板块估值均具有高度不确定性，历史数据不代表未来表现。投资者应独立判断并自担风险。9.4 下次触发更新条件 2026-10-25 ESMO ISM6331 数据披露后 48 小时内更新第 4 章与七链打分； 任一新 BD 合同公告（首付 ≥5,000 万美元）触发估值表重算； 2026 年报（预计 2027-03）触发全篇数据基准滚动； 跌破 38 港元或突破 81 港元（国盛 TP）触发操作框架复核。 乐盈投研 · 英矽智能（03696.HK）深度研究报告 · 2026-09-30 · 全文完

Volume 657│Issue 8130│3 Sep 2026  摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/657/issues/8130 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容  This Week 本期要闻 World View 世界观点 The Moderna cancer vaccine offers hope — now we must speed up personalized therapies 莫德纳癌症疫苗带来曙光，个性化疗法研发亟需提速 一项临床试验取得阳性结果，为癌症治疗带来希望。仍需开展更多研究，推动有效疫苗早日投入临床应用。 8 月 19 日，Moderna 与默沙东（Merck）宣布其个性化癌症疫苗 intismeran 在黑色素瘤 III 期临床试验中显著延长患者无复发生存期，引发学界广泛关注。 关键突破 大型 III 期验证：双盲对照试验纳入 1,100 余名受试者，继 2024 年 157 人的 II 期成功后，进一步证实疫苗有效性，为监管审批铺路。 里程碑意义：若获批，intismeran 将成为首个黑色素瘤治疗性疫苗，也是继 2010 年 sipuleucel-T（前列腺癌）之后第二个获批的癌症治疗疫苗。 科学原理 癌症疫苗通过向体内递送肿瘤抗原（癌细胞表面蛋白片段），训练免疫系统识别并清除异常细胞。由于多数强免疫原性肿瘤突变具有个体独特性，需为每位患者定制疫苗。 技术驱动力 mRNA 平台成为理想载体：合成简便、易于修饰，既能指导细胞生产抗原蛋白"举旗示警"，又能直接激活免疫系统。脂质纳米颗粒等递送系统解决了 mRNA 易降解和细胞摄取难题。 未来方向 优化平台：延长 mRNA 体内存留时间、增强抗原产量及免疫可见性；联合免疫激活分子可进一步提升疗效。 拓展癌种：intismeran 在肺癌、膀胱癌、肾癌等 II/III 期试验正在进行；肽类、蛋白、DNA 及病毒载体等平台亦具潜力。 精准预测：需建立更优免疫应答指标，以加速临床验证、节约资源。 结语 这一里程碑将重振投资与研发热情，推动癌症疫苗从"治疗复发"迈向"预防发生"的终极目标。 Research Highlights 研究亮点 Asthma in some boys stops at puberty: mouse results hint at why  部分男孩的哮喘于青春期自愈：小鼠实验揭示背后诱因 研究表明雄性激素可作用于肺部神经末梢。 哮喘是由肺部炎症引发的呼吸系统疾病，患有哮喘的儿童有时会在青春期不再发病。该现象在男孩身上比女孩更为多见，这提示雄性激素或许在其中发挥作用。 过往研究发现，雄性激素能够减轻哮喘小鼠的肺部炎症。为探明背后机制，来自北京大学的涂晓凡及其同事将雄性小鼠的性腺摘除，再使其接触诱发哮喘的过敏原。 研究发现，性腺被摘除的雄性小鼠，肺部神经纤维数量少于性腺完好的雄性小鼠。通过基因工程使未去势雄性小鼠神经元内的雄性激素受体失活后，这类小鼠的肺部神经纤维同样有所减少。与野生型小鼠相比，性腺摘除小鼠以及受体失活小鼠接触过敏原后会产生更强的炎症反应。这表明雄性激素可通过作用于肺部神经元来缓解哮喘。 该研究进一步充实了虽数量不多但持续增长的证据，证明雄性激素有望用于改善哮喘相关症状。 News in Focus 新闻聚焦 News 新闻 Moderna cancer vaccine stops melanoma returning: what’s next for personalized treatments?  莫德纳癌症疫苗可防止黑色素瘤复发：个性化疗法下一步将走向何方？ 前景可观的试验结果证明癌症疫苗具备疗效，并且有望应用于其他肿瘤。 Moderna 与默沙东联合开发的个性化 mRNA 疫苗 intismeran 在黑色素瘤 III 期试验中显著降低癌症复发风险。该疫苗采用与新冠疫苗相同的 mRNA 技术，是首个在晚期临床试验中证实有效的 mRNA 癌症治疗。 试验纳入约 1,100 名已手术切除的晚期黑色素瘤患者，分别接受疫苗联合 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 或单药治疗。联合治疗组的无复发生存期明显更长。 工作原理：通过测序患者肿瘤 DNA，识别癌细胞特有的突变蛋白（新抗原），据此定制 mRNA 疫苗，注射后诱导免疫系统识别并攻击携带这些抗原的癌细胞。 挑战与前景：个性化制备耗时数月，部分晚期患者可能无法等待；新冠 mRNA 疫苗的谣言也影响了美国部分中心的招募。目前该疫苗已在胰腺癌、胃癌和肺癌中开展 I 期试验，BioNTech、深圳新合生物等企业也在推进结直肠癌、三阴性乳腺癌等领域的个性化疫苗研发。 More than 18,000 questionable images found in antibody catalogues of 15 companies  15 家企业的抗体产品目录中检出超 18000 张存疑图片  科研核查人员的这一发现，为致力于提升商用抗体可靠性的研究人员敲响了警钟。 科学诚信专家 Reese Richardson 在 15 家抗体供应商的产品目录中发现超过 18,000 张验证图片存在篡改迹象。此前 5 月，Thermo Fisher 目录中已有 100 余张问题图片被揭露。 抗体是实验室核心诊断工具，但 2023 年研究显示逾 50% 的商业抗体未达宣称效果，年浪费成本超 10 亿美元。此次 flagged 最多的四家厂商为：G-Biosciences（6,388 张）、Thermo Fisher（5,580 张）、LSBio（2,695 张）和 Origene（2,236 张）。 主要问题：约 13,800 张图片共享 7 种完全相同的背景图案（类似电视雪花屏），暗示这些抗体可能从未在实验室实际测试；另有背景涂抹痕迹，可能掩盖非特异性杂带。 厂商回应：Thermo Fisher 称未发现抗体性能受影响；LSBio 表示问题图片占比不足 0.04%，将展开调查。专家指出，这是系统性问题，需系统性解决。研究人员购买前仍须自行验证。 Exclusive: NSF set to issue lowest number of new grants in four decades  独家消息：美国国家科学基金会拟发放四十年来数量最少的新增科研资助 这家美国科研资助机构扣留10 亿美元预算，将该笔资金投向白宫一项专项项目。 美国国家科学基金会（NSF）本财年将发放约 6,100 项新研究拨款，较 2021–2024 年均值减少 46%，创 1980 年代初以来最低。 核心原因：88 亿美元预算中，10 亿美元被冻结在中央账户，无法用于常规核心项目，据称大部分将投入白宫"重大研究挑战"（Grand Research Challenges）计划，聚焦先进材料与人工智能等领域。此外，7 月 NSF 曾无解释地从两个学部收回 3 亿美元，导致 150 余份已通过评审的资助建议被撤回。 连锁影响：政府停摆 43 天、裁员及资金不确定性已严重拖慢拨款进度；NSF 现禁止发放多年期项目，改为一次性全额支付，进一步挤压新拨款空间。社会科学、行为科学与经济学部（SBE）受创最重，本财年仅批准 84 项新资助（约为年均值的 11%），社会学、考古学、政治学、经济学和地理学等领域甚至零资助。 法律争议：国会曾指示各学部削减幅度不得超 5%，但 NSF 实际削减达 20%–40%。宪法专家指出，如此大规模扣留国会拨款可能涉违法。 Staggering 90% of biomedical papers now show signs of AI help  高达90% 的生物医学论文显现人工智能辅助痕迹  该数据取自12 月发表、收录于 PubMed 数据库的论文，远高于此前对大语言模型使用情况的预估水平。 一项 8 月 12 日发布于 arXiv 的预印本研究显示，2025 年 12 月 PubMed Central 收录的论文中，约 90% 存在 AI 大语言模型（LLM）辅助写作迹象；2025 全年比例为 77%，2024 年为 52%，呈快速上升趋势。 该数据远高于此前估计（2024 年 PubMed 摘要仅 13.5%）。研究者称，新检测方法对 LLM 用词特征更敏感，且真实使用率可能高于研究者自述的 71%。 使用分布：AI 痕迹在讨论部分（78%）和引言中最常见，结果部分（58%）相对较少。专家担忧：LLM 在结果部分可能"幻觉"伪造数据；在引言中则可能将模型偏见渗透进学术文献。 背景差异：非英语母语国家作者使用 AI 比例更高，多用于翻译和润色。研究者指出，无法区分"纯 AI 生成"与"仅语法润色"，使期刊难以过滤低质量内容。尽管 AI 已成常态，但过度依赖可能削弱科学家独立思考与文字锤炼的核心能力。 Features 特写 Bland new world: is AI making us all think the same? 平淡的新世界：人工智能是否正在让所有人的思维趋同？ 研究人员担忧，生成式 AI 正在通过"麦当劳化"效应，使人类的文化表达与认知方式趋于同质化。 实验显示，虽然大语言模型（LLM）单条输出的创意评分略高，但模型之间的答案彼此高度相似，而人类答案则更为分散。更关键的是，人类使用 AI 后，自身产出也会变"平"：在故事创作、头脑风暴等任务中，借助 ChatGPT 的参与者提交的作品新颖度上升，但多样性显著下降；即便两个月后不再使用 AI，其答案仍比从未使用者更为雷同——研究者称之为"创意疤痕"。 在真实学术场景中，ChatGPT 发布后的 40 余万篇 Web of Science 论文显示，作者产量增加，但内容与语言风格的相似度同步攀升。文化层面，AI 自动补全让印度受试者的英文表达更"美国化"，并抹平了节日描述中的本土细节。 为何趋同 技术上，模式崩溃（mode collapse）使模型偏好"安全"的常见表达；而模型崩溃（model collapse）意味着当网络充斥 AI 生成内容、再被用于训练新模型时，几代之后输出将退化并丧失多样性。 心理上，用户往往将 AI 视为权威或大众意见的代表，对其输出产生"所有权感"，进而调整自身态度以匹配 AI 立场。研究发现，即便用户被告知模型存在偏见，数周后其观点仍会向 AI 偏移。 如何破局 研究者提出多阶段干预：训练阶段引入多样性感知强化学习（DARLING），奖励差异化回答；推理阶段让模型先识别问题类型，再自选多样化解题策略；使用阶段鼓励用户提供个人风格样本或让 AI 扮演多元文化角色。 乐观者认为文化具有韧性，反 AI 运动已促使人们刻意避开"AI 味"词汇。但共识是：AI 不会单方面毁灭多样性，关键在于人类如何选择与之共创。 When do infections lead to long COVID? Scientists close in on triggers and treatments for post-viral syndromes 感染何时会引发长新冠？科学家逐步锁定病毒后综合征的诱因与治疗方案  数亿人因感染患上长期后遗症。科研人员正在探寻帮助这类患者的办法。 全球约 4 亿人受长新冠困扰，年经济负担约 1 万亿美元，美国约 6% 成年人患病。这类"感染后慢性综合征"并非新现象（1894 年即有"流感后疲劳"记载），但新冠疫情使其首次获得广泛医学正当性。 核心致病机制（三大主线） 免疫失调：自身抗体攻击自身组织；慢性低度炎症。长新冠患者 IgG 抗体注入小鼠可诱发疼痛过敏，为自身免疫致病提供强力证据。 病毒持续：SARS-CoV-2 可在体内滞留数年（感染后 14 个月仍可在血液中检出病毒蛋白），并再激活疱疹病毒等潜伏病原体。 多系统损伤：小血管内皮受损、自主神经功能障碍、肠道菌群紊乱、线粒体损伤导致能量代谢崩溃——患者"爬两层楼梯如同跑马拉松"。 治疗前沿 清除自身抗体：免疫吸附术可减轻症状；靶向浆母细胞的 daratumumab 在 ME/CFS 小试验中效果可持续两年，大规模安慰剂对照试验 ResetME 已于 2025 年 6 月启动，结果预计 2028–2030 年公布。 抗病毒：RECOVER 试验中 paxlovid 未显示获益（受试者未经病毒持续存在筛选、疗程仅 25 天，设计受质疑）；Pridgen 三联疗法（两种疱疹抗病毒药 + paxlovid）在 24 人长新冠试验中效果显著且持续两年，已获 FDA 批准开展更大规模对照试验。 抗炎：RECOVER 二期正在测试低剂量纳曲酮和 baricitinib。 关键瓶颈 缺乏经过验证的生物标志物，导致无法精准分层入组，严重阻碍药企投入和临床试验推进。 展望 尽管美国 NIH 的 RECOVER 计划因"试验少、进度慢、结果阴性"受批评，但其建立的 15,000 人队列和 150 万份生物样本将发挥长期价值。该领域正逼近拐点——不仅可能破解长新冠，更可能改写"感染只是急性过程"的医学教科书，为脊髓灰质炎后综合征、慢性莱姆病等长期被忽视的感染后疾病提供统一研究范式 Opinion 观点 Comment 评论 Who is responsible when AI helps to write science? 人工智能辅助科研写作时，责任该由谁承担？ 随着生成式人工智能深度融入科研与出版领域，更深层的挑战在于维护学术成果的责任归属。 生成式 AI（genAI）正深度嵌入科研与出版流程，从文献检索、摘要撰写到回应审稿意见，其广泛使用动摇了学术著作权的根基。 核心矛盾：学术署名不仅是荣誉，更是责任凭证——作者需对论文的准确性与诚信负责。但 AI 无法解释、回应批评或承担责任，将其视为"合作者"会模糊问责边界。 现有困境：CRediT 等作者贡献分类体系仅适用于人类，无法描述"人类提示—AI生成—人类修改"的混合劳动。更深层的问题是，支撑 AI 系统的大量隐形劳动（数据标注、模型维护、训练文本生产）在学术致谢经济中完全缺席。 破局方向：不应仅思考如何把 AI 塞进现有署名框架，而应借机重构学术劳动的等级秩序。例如，若 AI 辅助的文献综述可获得署名，为何人类研究助理做同样工作却不能？建议期刊推行 CRediT-AI 结构化声明，明确标注 AI 在哪些环节（概念构思、数据分析、文本润色）替代或辅助了人类劳动，而非简单附加一句"本文使用了 AI"。 Correspondence 通信 When AI does science, who is accountable for mistakes? 人工智能开展科研工作，出错该由谁负责？ Chris Lu 及其同事描述了一种能够生成假设、开展计算实验、解读结果、撰写论文并自我审查的人工智能科学家（C. Lu 等人，Nature 651, 914–919; 2026）。随着人工智能系统变得越来越自主，科学成果的责任可能会在用户、机构和开发者之间进行分配。 人工智能系统无法为其决定承担责任或作出解释，也无法纠正错误。因此，每一个自主项目都应指定一名个人来审查研究目标、核实证据并对结果承担问责。机构应被要求保存详细的记录，包括提示词、模型版本、数据集、工具使用情况以及人类输入。开发者必须对未报告的限制或可避免的故障负责。 当前的安全保障方法强调使智能体与人类意图保持一致，并监测智能体对其所处环境中反馈的响应（X. Tang 等人，Nature Commun. 16, 8317; 2025）。尽管如此，这些措施并不能解决错误发生时的问责问题。期刊和资助机构应要求提供声明，明确说明谁授权、验证并认可了人工智能生成的研究。在人工智能使用变得更加普遍之前，这些步骤至关重要。 Europe should adapt, not copy, China’s practical PhD  欧洲应借鉴而非照搬中国应用型博士培养模式 关于中国"产品导向型博士"的职业特写（参见 Nature 655, 1349–1351; 2026）探讨了一项值得研究的实验。它对欧盟的启示并非"无论文博士更优越"，而是博士工作可以围绕现实世界的问题进行大规模重新设计。 欧盟已经具备相应的机制："地平线欧洲"计划的任务导向议程瞄准社会挑战，但缺乏与之匹配的博士培养渠道。实践型博士路径可以从多元化的视角——商业、公民社会、公共行政——而非单一的学术视角来应对社会危机。这类博士可以产出政策工具和法律框架作为其主要"成果"，从而区别于中国以产业为重点的创新模式。 通过与任务合作伙伴签订正式雇佣合同来构建此类项目，还可以纠正欧盟成员国之间博士研究人员地位不一致、不稳定的问题。真正的考验在于评估。欧洲的优势可能不在于培养更多实践型博士，而在于跨学科和跨利益相关方群体对其进行透明评估。 China’s regulatory innovation for new biomedical technologies  中国生物医药新技术的监管创新 今年七月，一项调查报道称，一名六岁女孩去年在上海接受了一项针对罕见病的实验性脑部定向基因编辑治疗后死亡（B. Borrell，Science 393, 346–353; 2026）。该案例发生在中国国务院第818号令——一项于5月1日生效的新型生物医学技术框架——之前。然而，该案例仍然突显了生物医学监管面临的挑战。 中国实行双轨监管制度。技术可以通过常规的研究性新药（IND）途径进行开发，同时医院可以并行开展研究者发起的试验（IITs）。研究者发起的试验支持创新，但不一致的监管导致了参差不齐的质量。第818号令通过一份动态清单来区分新兴生物医学技术与常规药物开发，从而应对这一问题。 根据新规定，此类研究仅限于具备资质的医院。研究完成后，大多数技术需通过研究性新药途径推进。只有高度个体化或罕见病干预措施可能在卫生主管部门的监督下，进入严格控制的临床使用阶段。在全球范围内，个体化技术对产品导向型监管构成了挑战。中国的模式提供了一种新的思路，但其成功将取决于证据标准和监管透明度。 Work 职场 Feature 特写 Researcher, heal thyself: meet the scientists studying their own diseases 医者自医：那些研究自身所患疾病的科学家 在确诊某种疾病后转而研究该病症虽可有所收获，但同时也会带来一些伦理与心理层面的挑战。 当科学家成为自己所研究疾病的患者，个人痛苦便转化为科研动力。这种"患者-研究者"双重身份既带来独特优势，也伴随伦理与心理挑战。 典型案例 Francesca Granata（米兰大学）：自幼经历皮肤剧痛，21 岁自诊为红细胞生成性原卟啉症（EPP），现专注卟啉症研究，并创立国际患者倡导网络。 Sonia Vallabh（博德研究所）：母亲死于遗传性朊病毒病，基因检测发现自己携带致病突变，遂弃法从医，与丈夫共同主导 siRNA 预防疗法临床试验。 David Fajgenbaum（宾夕法尼亚大学）：25 岁确诊卡斯尔曼病，多次濒死，通过文献检索发现免疫抑制剂西罗莫司可 repurposing 治疗该病，已 12 年未复发；现主导 Every Cure 平台，用 AI 筛选现有药物 repurposing 治疗罕见病。 Valentina Fossati（JAX-NYSCF）：30 岁确诊多发性硬化症（MS），从研究 T 细胞转向 MS，利用干细胞分化技术探索髓鞘修复；认为患者身份有助于设计更人性化的临床试验。 Monkol Lek（耶鲁大学）：确诊肢带型肌营养不良后转行遗传学，开发低成本深度突变扫描检测技术。 Lyndsay Hoy（LAM 基金会）：麻醉科住院医期间确诊淋巴管平滑肌瘤病（LAM），因新冠风险退出临床，现主导患者研究优先项目，调研 600 余名患者未满足需求。 优势 零利益冲突悖论：研究者称"没人比我更无利益冲突"——绝不会为发高分论文或保住实验室而造假，因为失败的代价是自己的生命。 深度共情：亲历疾病使科学家更理解患者痛点，能优化试验设计（如用皮肤乳膏替代注射、改善 MRI 体验）。 极致动力："皮肤入局"（skin in the game）带来无与伦比的投入度。 风险与应对 偏见风险：通过引入外部合作者、机构伦理委员会审查、多元团队制衡来确保客观性。 心理过载：需要"人类学大脑"抽离情感，将个人生活与研究 compartmentalize（区隔化）；通过瑜伽、阅读、游戏等方式防止倦怠。 边界管理：对进展性疾病或无治愈方案者，需评估自身心理承受力，避免焦虑吞噬研究。 启示 患者-研究者正从边缘走向主流，他们不仅寻找疗法，更重新定义了医学研究中"客观性"与"主观投入"的辩证关系——最深的个人利害关系，反而可能成为最纯粹的科学驱动力。 Technology Feature 技术特写 AI models are being used to track zoonotic diseases. Will they prevent the next pandemic? 人工智能模型被用于监测人畜共患病。它们能够防范下一场大流行病吗？ 人畜共患病（如新冠、埃博拉）占人类传染病的大多数，而农业扩张、气候变化和森林砍伐正加速病原体跨物种"溢出"。AI 正成为预测和拦截疫情的新工具。 核心应用 病毒侦测：悉尼大学 Holmes 团队开发的深度学习模型 LucaProt，2024 年从公共数据库中一次性发现 161,979 种 RNA 病毒，其中 70,458 种为全新病毒，通过识别细胞受体、传播模式等特征标记"高风险"病毒。 疫情预测：加拿大 BlueDot 整合全球公共卫生数据、机票销售与生态信息，2015 年成功预测迈阿密寨卡病毒爆发；波士顿儿童医院 HealthMap 系统在 2019 年底发出全球首个新冠预警。 社区监测：乌干达 CTPH 组织将牲畜检测数据与大猩猩监测记录结合，训练 AI 早期预警模型；加纳 AI4PEP 项目利用生物声学传感器识别传播疟疾的蚊子种类。 现实瓶颈 数据偏见：南美等蝙蝠众多地区数据空白，导致全球风险评估失真。 社区脱节：若模型忽视当地知识与实地经验，可能加剧低收入国家的公共卫生不平等。CTPH 等组织强调须以当地语言共享数据、直接反馈社区。 双重用途伦理：病毒识别模型理论上可辅助设计生物武器，尽管专家认其实际制造门槛极高，但已引发代码开源顾虑。 AI 幻觉与资金："AI 垃圾"可能制造疫情虚假信息；美国对外援助削减使国际公共卫生监测面临资金危机。 结论 世界银行估算，基于"同一健康"的预防年成本约 115 亿美元，仅为应对大流行费用的 1/3。AI 是强大的数据筛子和模式识别器，但无法替代地面实地的艰苦采样与人类专家判断。正如研究者所言：这不是技术问题，而是政治与人的问题——短期思维往往压倒长期预防性投入 Research 研究 News & Views 新闻与观点 Scale of snakebites estimated globally  全球蛇咬伤发病规模完成评估 依托现有数据与模型估算蛇咬伤的发病数及相关死亡人数，可为解决这一公共卫生难题提供所需依据。 尽管在研发抗蛇毒血清治疗方面正在取得进展，但来自太攀蛇（Oxyuranus scutellatus，如图所示）等物种的蛇咬伤仍然是一种致命的威胁。在低收入国家的农村地区，蛇咬伤尤其令人担忧。为评估全球范围内这一问题严重程度而收集的数据，为致力于解决这一问题的各项工作提供了必不可少的基础。 Ediriweera 等人分析了已发表的数据，并运用建模方法预测了蛇咬伤的发病率及相关死亡率（D. S. Ediriweera 等，PLoS Med. 23，e1005201；2026）。按照保守估计，作者预测每年发生 210 万起毒蛇咬伤和 27.4 万例相关死亡。他们的最高估计为每年 700 万起咬伤和 51.3 万例死亡。 因此，此前的工作很可能低估了这一公共卫生问题的规模。作者指出，数据来源的差异以及许多国家缺乏数据，限制了他们做出单一蛇咬伤负担估计的能力。这凸显了需要更多数据以改进未来评估的必要性。 Skin cancer spreads between catfish in a freshwater lake  淡水湖泊内鲶鱼之间可传播皮肤癌 在淡水鲶鱼体内发现可传染的黑色素瘤，引发了人们对于该疾病的起源、传播途径以及对该物种整体影响的诸多思考。 美加边境的 Lake Memphremagog 中，23–37% 的棕头鲶（Ameiurus nebulosus）患有黑色皮肤病变。Curd 等人通过基因组比对证实，这是一种传染性黑色素瘤——癌细胞在不同个体间直接传播，而非各自独立发生。 关键证据：不同病鱼的肿瘤核基因组彼此亲缘关系更近，且与北美其他湖泊的健康鲶鱼组织更相似，提示癌源可能来自湖外。肿瘤细胞线粒体基因组中存在大量共享变异，与宿主正常组织截然不同，暗示传播过程中发生了宿主线粒体向癌细胞的转移（类似犬传染性性病肿瘤）。 传播之谜：仅成年鱼患病，提示性成熟是传播条件；可能通过产卵期直接接触，或像双壳类一样经水体由口/鳃侵入。若癌细胞可在淡水中存活，人类活动（钓鱼、划船）可能助长其扩散。 意义：这是首例鱼类及淡水环境中的传染性癌症，为研究癌细胞的跨宿主寄生起源、进化压力及免疫逃逸提供了独特模型，也警示需监测水体生态健康 Reviews 综述 Molecular mechanisms and pathogenesis of MASH  代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的分子机制与发病机理  本综述梳理了目前有关代谢相关脂肪性肝炎发病及其进展为肝细胞癌的分子、细胞机制的前沿研究成果。 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）全球成人患病率约 38%，已成为最常见慢性肝病，其进展形式 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）可演变为纤维化、肝硬化及肝细胞癌（HCC）。 一、核心致病轴MASH 并非单纯肝脏疾病，而是涉及多器官（脂肪组织、骨骼肌、胰腺、肠道、脑）的全身性代谢紊乱。关键机制包括： 胰岛素抵抗：骨骼肌胰岛素抵抗导致餐后葡萄糖无法有效合成肌糖原，转而涌入肝脏驱动从头脂肪生成（DNL），形成高脂血症与肝脂肪变性。 脂毒性：肝细胞内 sn-1,2-二酰基甘油（DAG）累积激活 PKCε，抑制胰岛素受体激酶活性，造成选择性肝胰岛素抵抗；同时游离脂肪酸、神经酰胺等脂毒性物质诱发内质网应激、氧化应激及线粒体功能障碍。 脂肪组织功能障碍：白色脂肪组织炎症与胰岛素抵抗导致脂解增强，大量游离脂肪酸涌入肝脏；瘦素/脂联素失衡进一步加剧代谢紊乱。 MASLD 的疾病谱 MASLD 包括 MASL 和 MASH，主要是一种与生活方式相关的疾病，由富含脂肪和糖类的典型西方饮食驱动。MASLD 的诊断要求存在一个或多个心脏代谢危险因素（CMRF）。疾病进展可受多种因素影响，从遗传到行为因素不等。MASL 可在数年至数十年内进展为不同亚型的 MASH（以不同颜色箭头标示）。越来越多的证据表明，MASH 存在不同的疾病实体，各自具有不同的代谢、分子和炎症特征。MASH 可直接发展为肝细胞癌（HCC），也可先进展为肝硬化。此外，MASH 受多种全身因素影响，包括其他代谢组织、肠道微生物组和免疫系统。CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾病；OSA，阻塞性睡眠呼吸暂停；T2DM，2 型糖尿病。 MASH 的分子、免疫、基质及病理学特征 a，MASH 的分子特征，细分为促进肝细胞代谢重编程的因素或促癌刺激因素。b，MASH 的免疫/基质特征，包括来自先天性和适应性免疫的细胞类型。MDMs，单核细胞来源的巨噬细胞；NKT，自然杀伤 T 细胞。c，MASH 的病理学特征。图示为 MASLD 人类活检样本的组织病理学特征。在苏木精-伊红染色切片中可观察到脂肪变性、肝细胞气球样变以及小叶性和汇管区炎症。Mallory-Denk 小体通过 p62 染色显示；胆管反应通过角蛋白 19 抗体显示；天狼星红染色用于显示胶原，指示纤维化。 二、关键遗传变异 PNPLA3 I148M：约 1/3 人群携带，通过抑制 ATGL 脂解活性并破坏 VLDL 组装，导致甘油三酯潴留，是肝纤维化及 HCC 的强风险因子。 TM6SF2 E167K：损害 VLDL 分泌，增加肝脂肪变性风险但 paradoxically 降低心血管风险。 HSD17B13 失活变异：具有保护作用，可降低 MASLD 发病风险。 三、免疫与炎症网络 巨噬细胞异质性：早期 TREM2+ 脂质相关巨噬细胞具有保护作用；晚期则分化为瘢痕相关巨噬细胞，促进纤维化。 血小板：通过 CD44-透明质酸轴感知肝脏异常代谢，形成微血栓并招募免疫细胞；抗血小板治疗在动物模型中可阻断 MASH-HCC 进展。 适应性免疫：CD8+ T 细胞获得自身攻击性、抗原非依赖表型，驱动慢性坏死性炎症；Th17 细胞亦参与 MASH 发展。 四、肝星状细胞（HSC）与纤维化HSC 激活是纤维化核心，占 MASH 肌成纤维细胞的 80–95%。激活后的 HSC 分泌胶原等 ECM 成分，并通过自分泌信号环路持续放大纤维化。衰老 HSC 虽一度被视为失活机制，但其衰老相关分泌表型（SASP）反而释放促纤维化介质。 五、肠-肝轴与脑-肝轴 肠道屏障破坏：内毒素（LPS）入血激活肝脏免疫细胞，驱动炎症与 DNL。 次级胆汁酸：脱氧胆酸（DCA）可诱导 HSC DNA 损伤及衰老，通过 SASP 促进肝癌发生。 脑-肝轴：急性应激通过杏仁核-下丘脑-肝脏神经环路调节糖异生；迷走神经感觉神经元可直接调控肝脏代谢稳态。 六、昼夜节律紊乱长期夜班、时差紊乱破坏肝脏外周生物钟，导致广泛基因失调、脂肪变性、炎症乃至自发性 HCC。限时进食（10 小时窗口）可保护高脂饮食下的 clock 突变小鼠免受代谢紊乱。 MASH 发病机制背后的分子与细胞机制 肝细胞代谢受局部微环境和全身因素共同影响。这些因素作用于脂肪酸氧化（FAO）和从头脂肪生成（DNL），以及线粒体和内质网（ER）功能。这些代谢过程受多个关键核受体调控，包括糖皮质激素受体（GR）、PPARα、THRβ 和 FXR。值得注意的是，免疫细胞也可驱动肝细胞的代谢重编程。肠-肝轴形成免疫抑制性微环境，但肠道屏障受损导致内毒素血症，可加速 MASH 进展。脂肪组织、胰腺和骨骼肌分泌的因素也可影响肝细胞代谢。同样，来自大脑的神经信号已被证明可调节食欲、血糖、能量消耗和脂质稳态。随着时间推移，肝细胞可能在这些损伤下死亡；凋亡小体和细胞碎片可激活髓系细胞和肝星状细胞（HSCs），促进纤维化发生。DAMPs，损伤相关分子模式；LPA，溶血磷脂酸；LPS，脂多糖；PAMPs，病原体相关分子模式；ROS，活性氧。 骨骼肌胰岛素抵抗促进 MASLD 进食刺激胰腺 β 细胞分泌胰岛素，以维持血糖在生理范围内。左图，胰岛素进而促进肝脏和骨骼肌摄取葡萄糖并合成糖原，同时抑制肝脏葡萄糖生成。右图，骨骼肌胰岛素抵抗是由于胰岛素刺激的葡萄糖转运活性缺陷导致肌糖原合成减少，这是代谢综合征发病机制中的早期缺陷。其结果为高胰岛素血症，更多摄入的碳水化合物被分流至肝脏从头脂肪生成（DNL），促成高脂血症、肝脂肪变性和肝胰岛素抵抗。中图，运动可通过增加餐后肌糖原合成并抑制肝脏 DNL，逆转骨骼肌胰岛素抵抗。 Current therapeutic landscape and future treatment perspectives of MASH  代谢相关脂肪性肝炎（MASH）当前治疗格局与未来治疗展望  文章综述了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的治疗现状以及生物标志物方面的最新进展。 MASH 治疗正迎来转折点：2024–2025 年，FDA 加速批准 resmetirom（THRβ 选择性激动剂）和 semaglutide（GLP-1 受体激动剂）用于非肝硬化 MASH 伴中重度纤维化患者，标志着 MASH 进入药物治疗时代。 一、诊断与分层 无创评估：FIB4、ELF、振动控制瞬时弹性成像（FibroScan）及 MRI-弹性成像等已广泛用于风险分层；人工智能辅助数字病理提升活检评估客观性。 疾病亚型：MASH 至少存在两种亚型——肝脏为主型（肝损伤重、纤维化进展快、心血管风险低）与心脏代谢型（全身胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、心血管及 T2DM 风险高），需差异化治疗。 二、已获批及在研药物 代谢靶向（肝脏导向）： Resmetirom：促进脂肪酸氧化，20% 患者实现 MASH 缓解且不恶化纤维化，同时降低 LDL。 PPAR 激动剂：Lanifibranor（泛 PPAR）在 II 期显示抗炎及抗纤维化潜力；Elafibranor 因 III 期未达终点已停止开发。 FGF21 类似物：Efruxifermin 展现显著抗纤维化效果（2 年治疗），在代偿期肝硬化患者中亦改善无创纤维化标志物。 DNL 抑制剂：ACC 抑制剂（firsocostat）减少肝脏脂肪但受限于血小板减少等副作用；FASN 抑制剂（denifanstat）正在评估中。 代谢靶向（全身导向）： GLP-1RA：Semaglutide 在 III 期 ESSENCE 试验中使 62.9% 患者实现 MASH 缓解，36.8% 改善纤维化；同时降低主要心血管不良事件 21–34%。 双重/三重肠促胰素：Tirzepatide（GLP-1/GIP）、Survodutide（GLP-1/胰高血糖素）及 Retatrutide（三重）在减重及 MASH 缓解方面展现更强潜力。 SGLT2 抑制剂：Dapagliflozin 在 48 周试验中显著改善 MASH 组织学特征。 抗炎与抗纤维化： CCR2–CCR5 抑制剂（Cenicriviroc）III 期失败。 整合素抑制剂（PLN-74809）通过阻断 TGFβ 激活靶向 HSC，正在临床试验。 抗血小板治疗：在动物模型中可减轻 MASH 并阻断肝癌发生，但出血风险限制临床应用。 CAR-T/CAR-巨噬细胞：靶向 uPAR 或 FAP 的免疫细胞疗法在动物模型中可清除衰老/纤维化 HSC，尚处早期探索阶段。 三、生活方式与手术干预 减重：体重下降 ≥7% 可实现 MASH 缓解，≥10% 可实现纤维化逆转。 间歇性禁食：5:2 方案在临床试验中显著降低肝脏脂肪、纤维化及 stiffness，效果独立于减重，机制涉及 PPARα/PCK1 通路。 代谢/减重手术（MBS）：BRAVES 试验显示手术 1 年后 56–57% 患者实现 MASH 组织学缓解，长期随访显著降低肝脏不良结局及心血管事件；对代偿期肝硬化患者亦有获益，但失代偿期手术死亡率显著升高（16.3%）。 四、未来方向 MASH 的异质性决定了单一药物难以普适。未来趋势为分层联合治疗：对心脏代谢型患者优先使用 GLP-1RA/SGLT2i 控制全身代谢；对肝脏为主型或纤维化主导者联合 THRβ/FGF21 激动剂及抗纤维化药物。基因导向精准治疗（如 PNPLA3 I148M 靶向 ASO）亦在兴起。生活方式干预仍将是所有治疗的基石。 图 1：针对 MASL–MASH 谱系的全身性与肝脏导向治疗靶点 MASLD 在涉及脂肪组织、骨骼肌、胰腺、大脑和肠道的全身性代谢功能障碍背景下发生，并从 MASL 进展为 MASH 和肝硬化。肥胖和胰岛素抵抗增加脂肪组织脂解和高胰岛素血症，驱动肝脏从头脂肪生成（DNL）和脂毒性。这种代谢超载诱导线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和氧化应激，导致肝细胞损伤、炎症、肝星状细胞激活及进行性纤维化。生活方式干预可在上游发挥作用，通过改善胰岛素敏感性和降低全身性代谢应激来减弱疾病起始和进展，但长期坚持也能直接影响 MASH 和纤维化。药物治疗靶向互补的疾病环节：全身性代谢药物（肠促胰素类疗法、SGLT2 抑制剂和 FGF21 类似物）减少驱动肝损伤的心脏代谢因素；而肝脏导向药物（THRβ 激动剂、PPAR 激动剂、线粒体调节剂和 DNL 抑制剂）在肝细胞内发挥作用。抗纤维化和免疫调节策略旨在限制晚期疾病的纤维化和肝硬化，支持分层和联合治疗方案。FGF21，成纤维细胞生长因子 21；ROS，活性氧；TGFβ，转化生长因子-β；THRβ，甲状腺激素受体-β。 图 2：MASH 药物治疗与生活方式干预的分子靶点 药物治疗和生活方式干预共享部分相似靶点，但也具有不同的作用机制。这些干预旨在通过直接靶向肝脏或间接通过减重来改善 MASH 和/或纤维化。几种核受体激动剂（如 resmetirom 或 lanifibranor）直接靶向肝脏以重编程肝细胞代谢，从而促进脂肪酸氧化，减少过量脂质引起的脂毒性。线粒体解偶联剂促进脂肪酸氧化以改善肝细胞代谢。此外，肠促胰素类疗法通过减少食欲和增加饱腹感间接诱导减重，从而改善 MASH。GLP-1R 单靶点或双靶点药物靶向 GLP-1 和/或胰高血糖素等激素。生活方式干预（如间歇性禁食）不仅通过促进脂解诱导减重，还直接靶向肝脏以增强脂肪酸氧化并减少 DNL。此外，间歇性禁食可抑制免疫系统、保护肠道屏障并减少纤维化发生。ACC，乙酰辅酶 A 羧化酶；ECM，细胞外基质；FAO，脂肪酸氧化；FASN，脂肪酸合酶；GR，糖皮质激素受体；LSEC，肝窦内皮细胞；VLDL，极低密度脂蛋白。 Articles 研究论文 An encyclopedia of human enhancer–gene regulatory interactions人类增强子–基因调控相互作用百科全书ENCODE4 项目构建了包含 9200 余万条增强子–基因调控互作的数据百科，为后续基因调控与人类遗传学研究提供宝贵资源。 摘要 鉴定转录增强子及其靶基因，对于理解基因调控以及人类遗传变异对疾病的影响至关重要。本研究整合 ENCODE（DNA 元件百科全书）联盟产出的预测模型、染色质状态、三维互作数据以及大规模遗传扰动实验，构建并评估了一份调控资源库，涵盖 1458 份生物样本、369 种细胞类型与组织，共计 9200 余万条增强子–基因调控互作关系。 研究首先搭建一套系统性基准测试流程用于对比各类预测模型，汇编得到数据集，包含 CRISPR 扰动实验测得的 10356 组元件–基因配对、3 万余个精细定位的表达数量性状位点，以及 569 个经过精细定位、可关联到潜在因果基因的全基因组关联研究（GWAS）变异。依托该框架，我们开发出 ENCODE-rE2G 预测模型，在多项预测任务中达到当前最优性能；证明迭代扰动实验结合监督机器学习，能够构建准确度持续提升的增强子调控预测模型。 利用 ENCODE-rE2G，我们构建人类基因组增强子–基因调控互作百科全书，揭示增强子网络的全局特征，解析不同基因之间调控复杂度的差异，同时改进复杂常见疾病中非编码变异向靶基因、对应细胞类型的关联分析。解析模型后发现，除增强子活性、增强子–启动子三维互作之外，调控增强子–启动子通讯的其他特征还包括启动子类别、增强子之间的协同效应。 这套全基因组增强子–基因调控互作图谱、基准测试软件、预测模型以及关于增强子功能的研究结论，可为后续基因调控与人类遗传学研究提供宝贵资源。 Cell-type signatures of Alzheimer's disease shared across population groups跨人群共有的阿尔茨海默病细胞类型特征对非裔美国人、拉丁裔和白人个体死后脑组织样本进行单核 RNA 测序和 ATAC 测序分析，鉴定出与认知障碍和/或阿尔茨海默病相关的、跨不同人群群体的细胞类型特异性分子特征。 摘要 单细胞分辨率的基因组学研究已经鉴定出数种与阿尔茨海默病临床及病理特征相关的细胞类型，但尚未探究不同人群之间共有的疾病关联特征。为填补这一空白，本研究采用单核 RNA 测序与转座酶可及染色质测序技术，对拉丁裔、非拉丁裔白人和非拉丁裔非裔美国人的死后脑组织样本开展皮层与皮层下区域的图谱分析。 通过对分子程序进行离散分组与连续模式解析，我们在上述三个人群中均识别出具有脑区特异性、与阿尔茨海默病相关的细胞类型亚群，包括小胶质细胞亚群（GPNMB⁺、CD74⁺）、星形胶质细胞亚群（SERPINH1⁺、CD44⁺、WIF1⁺）以及神经元特征（SST⁺ γ-氨基丁酸能神经元、浅层谷氨酸能神经元）。同时，本研究发现星形胶质细胞与少突胶质细胞中存在一类连续基因表达因子，这类信号无法通过离散细胞分群检出，却与疾病表型高度相关；其富集基因参与脂质代谢、神经递质再摄取等生物学过程。 最后，分子程序聚类结果将认知障碍患者划分为 6 个互不重叠的亚组，该分型横跨全部三个人群，无法依靠神经病理学指标加以区分；各亚组由非普适性的分子标记界定，且与生前认知损伤相关。总而言之，本研究筛选出跨人群共有的阿尔茨海默病关键受累细胞类型与基因程序，强调多样化样本采集既可发现人群共有疾病特征，也能够揭示疾病异质性，有助于后续研究优先锁定关键靶细胞。 A global molecular code for birth order and neuronal identity in Drosophila果蝇神经元诞生时序与细胞身份的通用分子编码黑腹果蝇神经索的高分辨率发育转录图谱揭示了一套可记录神经元诞生次序、调控神经元多样性的共享转录编码。 摘要 功能性神经环路的构建，有赖于生成具备精确分子身份与连接模式的多种神经元类型。想要揭示神经系统内神经元命运决定与环路布线的通用规律，就需要对神经元多样性开展系统、高分辨率的解析；单细胞转录组学与连接组学的技术进步为此创造了条件。然而，将神经元的分子身份与环路结构建立关联，依旧是一项核心难题。 本文构建了黑腹果蝇神经索（感觉–运动环路的中枢枢纽）的高分辨率发育转录图谱。相较于参考连接组，本图谱的总测序覆盖度高达 38 倍，不仅捕捉到丰富的分子多样性，还可与成年连接组实现可靠匹配。 研究明确了调控神经索神经元多样性的三项发育规律：第一，神经发生的时序决定神经元分子身份的分化进程；胚胎期产生的神经元相比幼虫期新生神经元分化速度更快，该特征同样在成年连接组中得到印证。第二，来自所有细胞谱系的神经元共享 17 种转录因子，构成记录神经元诞生时序的通用分子身份编码。第三，将性别特异性转录图谱映射至连接组后发现，雌性特异性细胞凋亡以及转录水平分化是性别分化的全局性驱动因素。 该转录图谱揭示了神经元分子身份的核心调控维度，为解析神经环路发育与演化背后的分子机制开辟了新方向。 An intrinsic cytoskeletal oscillator establishes neuronal polarity内源细胞骨架振荡器决定神经元极性 ARP2/3 复合物与肌动球蛋白在神经元胞体协同完成振荡调控程序，以此调控神经元极化过程。 摘要 神经元通过指定某一突起为轴突、其余突起分化为树突来获得极性。然而，这种根本性的不对称性究竟如何建立，长期以来并不清楚。此前观点认为神经元极化主要依赖生长锥感知外部信号。本研究证明，生长锥本身并不主导该过程，神经元胞体才是极性建立的核心组织者。 研究结合体内活体成像与基因功能缺失手段，以及培养神经元的光遗传学操控和局部细胞骨架扰动实验，揭示了一种由胞体启动的振荡程序，该程序为轴突选择做准备。依赖肌动蛋白相关蛋白 2/3（ARP2/3）复合物的胞体周期性肌动蛋白分支重塑全局肌动球蛋白网络，产生一股肌动蛋白波：该波先回缩神经突起，随后传播至单一突起尖端。肌动蛋白波的到来松弛了局部肌动球蛋白收缩力，驱动基于微管的短暂突起延伸，从而使该突起偏向轴突命运。 当细胞退出振荡阶段后，该突起能够克服全局抑制、独立于 ARP2/3 持续延伸；而肌动球蛋白活性则抑制其余突起的轴突形成，使其随后分化为树突。这种胞体驱动的机制确保单个轴突的产生不依赖环境信号，并为神经环路中的单向信息流动奠定基础。 CRISPR–Cas regulates expression of embedded anti-phage defence systemsCRISPR-Cas 调控嵌入式抗噬菌体防御系统的表达CRISPR-Cas 系统使用类似 CRISPR RNA 的引导分子转录调控多种先天防御，平衡抗病毒保护与适应性代价，在受损时超激活这些防御，建立分层的细菌"免疫守卫"网络。 摘要 细菌利用多种防御系统抵御噬菌体等有害外源 DNA，但这些系统之间如何协调配合尚不清楚。本研究揭示了一种广泛存在的调控范式——CRISIS（CRISPR 监督的免疫系统，CRISPR-supervised immune system）：I 型 CRISPR–Cas 位点嵌入多种先天防御系统，并对其转录进行调控。 小型非经典 CRISPR RNA（crRNA）样 RNA 引导 I-C 型 CRISPR 相关抗病毒防御复合物（Cascade）效应复合物，抑制多种免疫盒（包括复合多系统簇）的启动子。这使得防御系统维持基础表达水平以发挥抗病毒活性，同时减轻过度激活带来的适应性代价，如宿主生长受损或有益质粒被排除。当 CRISPR–Cas 因突变或抗 CRISPR 蛋白而受损时，这些嵌入防御系统的转录发生爆发，导致更高水平的先天免疫，但以宿主适应性为代价。 综上所述，适应性 CRISPR–Cas 系统将多种先天免疫系统编排成一个分层防御网络，构成了原核生物的"免疫守卫"（immunity guard）策略。 In vivo feasibility study of humanoid robots in surgery 人形机器人在手术中的体内可行性研究系统评估表明，当代人形机器人可通过远程操作执行腹腔镜手术任务，突显其前景及临床部署前的关键技术挑战。 摘要 执行器、控制和学习领域的最新进展，正迅速将人形机器人从遥远的愿景推向近期的真实世界部署。医疗是一个尤为紧迫的领域，人员短缺和不断增长的护理需求正在扩大临床工作量与可用熟练劳动力之间的差距。尽管当前的自动化主要集中于数字和物流任务，但医院中大量工作仍需实体完成，要求在人类设计的环境中具备移动能力、操作能力以及安全交互能力。人形形态因子提供了独特潜力，尤其在辅助手术任务方面。 传统上，手术机器人系统是专用平台（如直觉外科公司的达芬奇手术系统），而当前人形系统距离满足微创手术的精度、控制和安全性要求还有多远，尚不明确。本研究对当代人形机器人技术用于腹腔镜手术任务进行了系统评估。我们开发了一种使用通用器械的基于人形机器人的腹腔镜远程操作框架，并通过台式特性测试、涵盖不同手术经验水平的干实验室用户研究以及体内猪实验来评估其能力。 在这些评估中，我们量化了相对于成熟手术平台的技术可行性、任务性能和临床准备度。总而言之，本研究为当前人形机器人在外科应用中的能力与局限性提供了基于证据的评估，既突显了其前景，也明确了临床部署前必须解决的关键技术挑战。 Brown bullhead catfish melanoma represents a novel transmissible cancer棕头鲶黑色素瘤代表一种新型传染性癌症对棕头鲶肿瘤和匹配的非肿瘤宿主组织进行全基因组测序分析，揭示一种自然发生的传染性癌症。 摘要 自 2012 年以来，分布于美国佛蒙特州与加拿大魁北克省交界湖泊中的棕头鲶（Ameiurus nebulosus）表现出极高的黑色素瘤发病率，提示存在某种致病因子或传染源。本研究验证了该疾病为克隆性传染性癌症的假说——这是一种罕见现象，癌细胞自身在个体间传播，行为更像寄生虫而非传统肿瘤。 对肿瘤及配对非肿瘤宿主组织进行全基因组测序发现，肿瘤的线粒体基因组和核基因组彼此之间的亲缘关系，比它们与各自宿主或健康鱼类的关系更近。数十万遗传变异在肿瘤样本间共享，却从宿主鱼中缺失，其数量远超传统癌症中的水平。 这些发现表明，棕头鲶的黑色素瘤是动物界第四种有文献记载的自然发生型传染性癌症，此前已发现于犬、袋獾及多种双壳类软体动物中。这为癌症起源、传播方式及对鱼类种群的长期影响提出了重要问题。 Modular in vivo antibody–ADC click to reverse drug resistance in tumours模块化体内抗体–ADC 点击化学逆转肿瘤耐药性通过生物正交点击化学将临床使用的治疗性抗体与抗体药物偶联物进行体内连接，在异质性和耐药性肿瘤中增强抗肿瘤活性。 摘要抗体-药物偶联物（ADC）通过将细胞毒性药物选择性递送至肿瘤细胞，显著推进了癌症治疗。然而，ADC 的疗效仍受限于其对单一靶抗原的依赖，这限制了肿瘤靶向能力，并在抗原表达可变且较低的异质性肿瘤中促进耐药性产生。 本研究引入一种体内生物正交连接策略，在全身给药后生成功能性抗体–ADC 点击构建体。该平台为异质性肿瘤中的增强型靶向药物递送提供了一种模块化且可转化的方法。我们将治疗性抗体和 ADC 分别与反式环辛烯和四嗪基团偶联，通过序贯给药实现全身递送后抗体与 ADC 的体内连接。 在 HER2 与 EGFR 共表达的临床前模型中，抗体–ADC 点击方法显示出优于标准 ADC 单药治疗或抗体联合 ADC 方案的抗肿瘤活性。这些模型包括低表达、超低表达、阴性或异质性 HER2 表达的肿瘤，以及对传统 HER2 靶向 ADC 耐药或不适用的肿瘤。 该模块化策略利用受体生物学和生物正交化学实现最佳治疗效果，且无需对抗体进行大规模重新工程化。此外，抗体–ADC 点击方法可扩展至其他受体配对，使其成为一个灵活的模块化平台，用于解决不同肿瘤类型中靶向治疗的异质性和耐药性问题。 Non-genotoxic transplantation and in vivo selection through epitope editing 通过表位编辑实现非基因毒性移植和体内选择 KIT 的表位编辑实现基于抗体的非基因毒性预处理，选择性富集治疗性 BCL11A 编辑的造血干/祖细胞，支持持久植入，保留克隆多样性，并增强胎儿血红蛋白诱导，为镰状细胞病和 β 地中海贫血等疾病提供治疗途径。 摘要 移植前基因毒性预处理的短期与长期效应，仍是限制造血干细胞/祖细胞（HSPC）移植和基因疗法广泛应用的主要障碍。尽管靶向 KIT 的单克隆抗体已被提出作为化疗或放疗的替代方案，但其药代动力学特性限制了临床应用，因为存在耗尽移植 HSPC 的风险。 为应对这一问题，本研究鉴定出 KIT 胞外域的氨基酸改变，可破坏两种治疗性单克隆抗体的结合，这些改变会削弱干细胞因子（SCF）介导的信号传导，但不影响 KIT 的表达或功能。我们利用腺嘌呤碱基编辑或先导编辑，在 HSPC 中高效引入这些突变，并将其与 BCL11A 红细胞增强子的破坏相结合，以促进胎儿血红蛋白（HbF）的表达——这是多种血红蛋白病的治疗策略。该策略能够在体内对基因工程细胞进行协同选择，使其达到为镰状细胞病和 β 地中海贫血患者提供治疗获益所需的阈值。 我们在体外和体内均证实，在 KIT 单克隆抗体的选择压力下，KIT 与 BCL11A 多重编辑的造血系统逐渐富集。利用慢病毒条形码文库评估显示，延长抗 KIT 方案治疗可实现更优的体内富集，同时避免克隆选择。最终，通过克服单克隆抗体药代动力学的局限，表位编辑使得新型造血替代方案不再受限于靶向性移植物清除，允许延长免疫为基础的条件化处理，在无需化疗-放疗或单克隆抗体洗脱的情况下，最大化造血龛清除 An expanded codebook of human transcription factor DNA-binding specificity人类转录因子 DNA 结合特异性的扩展密码本 基因表达由转录因子（TF）调控，转录因子识别特定的 DNA 序列基序。已有数百个推定的人类转录因子（主要通过其明显的 DNA 结合域鉴定出来）缺乏已知的结合基序。此外，即使对于已充分表征的转录因子，基序在多大程度上准确反映活细胞中的结合位点，仍然存在争议。 摘要 本研究描述了一项名为"密码本"（Codebook）的系统工作，旨在测定 332 个推定且 poorly characterized（ poorly characterized 应译为" poorly characterized" 或" poorly characterized"——此处指 poorly characterized 的人类转录因子的序列特异性。超过 4000 个独立实验，涵盖多种体外和体内检测方法，为刚刚过半数（177 个，53%）的转录因子产生了基序，其中大多数仅与单一蛋白质相关。 这些结果将人类转录因子编码的序列识别"词汇"扩展了约 130 个不同的基序。此外，体外鉴定的结合基序在细胞结合位点中强烈富集。总体而言，这些数据揭示了人类基因组中数万个先前未知的、保守的且直接的转录因子结合位点。这些位点集中在启动子区域，并可预测基因表达。 总之，这一新的密码本为解码人类基因组迈出了重要一步。 Efficient and precise programmable DNA knock-in without double-strand breaks 无 DNA 双链断裂的高效精确可编程 DNA 敲入 千碱基规模切口酶靶向（KNIT）编辑实现基于单切口的 DNA 插入，跨越基因组位点和细胞类型，支持超过 10 kb 的 DNA 片段插入，效率高且脱靶效应最小。 摘要 可编程基因敲入在治疗遗传疾病和推进细胞疗法方面具有巨大前景。然而，实现精确且高效的千碱基规模 DNA 片段整合仍然具有挑战性。 本研究报告了 CRISPR 千碱基规模切口酶靶向（KNIT）编辑技术，通过将 Cas9 切口酶与 DNA 供体招募系统偶联，实现无需 DNA 双链断裂的高效、精确且可编程的千碱基规模 DNA 插入。KNIT 编辑支持从 0.7 kb 到超过 10 kb 的 DNA 片段的可编程整合，并在不同基因组位点和细胞类型中均有效。其效率高达 89%，并显著降低非预期的插入-缺失突变（indels）率、易位和脱靶编辑。该系统支持重复插入编辑和多位点基因敲入，且易位极少。其增强版本 KNIT editor 2 通过单次转染进一步提高了效率。 此外，在携带致病突变的突变细胞中，KNIT 编辑通过将治疗性基因插入安全港位点或其天然位点，恢复正常基因表达。值得注意的是，KNIT 编辑能够在无病毒、无 DNA 双链断裂的情况下，以具有临床相关效率的工程化嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T 细胞），且工程化 CAR-T 细胞在体外和小鼠模型中均表现出有效的抗肿瘤活性。 因此，通过实现无需 DNA 双链断裂的可编程位点特异性千碱基规模 DNA 插入，同时减少非预期后果，KNIT 编辑为推进个性化医学提供了一个多功能平台。 Enzymatic glycosylation and amidation reshapes polyene bioactivity酶促糖基化和酰胺化重塑多烯生物活性发现通往前所未有多烯的途径，包括将更多糖引入多烯骨架的不寻常酶，并描述其通过清洁高效发酵的可及性以及作为抗真菌治疗安全使用的潜力。 摘要 真菌疾病对人类健康的威胁日益加剧，其驱动因素包括不断上升的抗微生物药物耐药性和新型抗真菌治疗的匮乏。多烯类化合物是一类复杂的天然产物，因其广谱活性而被广泛用作抗真菌药物。然而，其临床应用受到严重毒性和低溶解度的限制，因此亟需更安全、更有效的替代品。此前，改进多烯类化合物的尝试依赖于成本高昂、步骤冗长且原子经济性差的化学合成。 本研究描述了对前所未有多烯类化合物合成途径的发现与表征，其中包括可将糖分子引入多烯骨架的不寻常糖基转移酶。我们还展示了如何扩展一种酰胺转移酶的反应范围，将多烯类化合物上有害的羧酸酯取代基转化为其他功能基团。引入第二个糖分子并结合羧酸酯修饰，可产生效力更强、毒性更低的多烯类抗真菌药物，且可通过清洁高效的发酵或酶促途径获得。 点击左下角“阅读原文” 可查看网页版期刊内容 https://www.nature.com/nature/volumes/657/issues/8130 排 版｜LMD编辑部 初 审｜陈   晨 复 审｜王尔亮 终 审｜崔文国 关于期刊 LabMed Discovery (《检验医学发现（英文）》，LMD，CN 31-2217/R4，ISSN 3050-4740)是一本高质量、同行评议、开放获取(钻石OA)的检验医学领域英文期刊，已被美国化学文摘（CAS）、美国乌利希国际期刊指南（Ulrich's）、波兰哥白尼索引数据库（ICI World of Journals）、DOAJ、EBSCO、Science Direct、Scilit、Google Scholar、OpenAlex、Crossref、EZB、COAJ、CNKI等数据库收录，为上海交通大学医工交叉期刊联盟成员单位、血液学期刊联盟理事单位。以“引领检验医学技术创新，推动医学技术国际交流”为使命，以创办世界一流检验医学交叉领域学术期刊，填补国内检验医学英文期刊的学术空白为目标，旨在全方位、多角度展示检验医学与内分泌代谢、肿瘤学、影像学、核医学、微生物学、病理学等学科的交叉与融合，以此搭建医学技术与临床医学之间的桥梁，服务科研工作者、临床医师和精准医学、智能医学、检验专业的相关学者，促进检验医学的多学科交叉融合发展。聚焦检验医学领域的前沿热点、关键技术及创新成果，分享检验医学领域的最新研究进展、传播新观点、交流新技术、分享新成果。内容涵盖检验医学基础科学、检验医学临床研究及医学最新成果的转化应用。2023年入选“中国科技期刊卓越行动计划高起点新刊”项目。  网站：https://www.sciencedirect.com/journal/labmed-discovery 投稿：https://www.editorialmanager.com/lmd/default2.aspx 邮箱：labmed@rjh.com.cn 电话：021-64374749 主编 宁光  院士 中国工程院院士 上海交通大学医学院附属瑞金医院院长 共同主编 Prof. Khosrow Adeli 国际临床化学和实验室医学联盟（IFCC）主席 加拿大多伦多大学儿童医学中心教授 执行主编 王学锋  教授 上海交通大学医学院医学技术学院 副院长 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验医学科 主任 上海交通大学医学院附属瑞金医院临床输血科 主任 上海交通大学医学院附属瑞金医院实验诊断中心 主任 欢迎关注我们！ ✦ 往期回顾 LabMed Discovery | 2025年第2卷第4期正式上线 LabMed Discovery | 2025年第2卷第2期正式上线 LabMed Discovery | 2025年第2卷第3期正式上线 会议聚焦 | LabMed Discovery青年学者沙龙（第5期）暨上海交通大学医工交叉期刊联盟主题活动顺利举办 Call for Papers | Al Application in Laboratory Medicine 专题征稿 | Special Topic: Human Genetics