Bexotegrast

自2014年以来，吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）这两种药物的出现，无疑是隧道尽头的一束光。它们确实延缓了肺功能——也就是医生常说的用力肺活量（FVC）——的下降速度，为患者争取了宝贵的时间。尼达尼布的应用范围甚至扩展到了更多类型的进行性肺纤维化（PPF），让更广泛的病友群体看到了希望。 然而，这束光并不足以照亮全部的道路。许多患者和家属心中都有一个共同的感受：这两种药物更像是踩下了疾病进展的刹车，但车子依然在缓慢前行，无法真正停下，更不用说倒车逆转已经形成的纤维化了。 同时，腹泻、恶心、肝功能异常等副作用，也让一部分患者难以耐受，不得不在疗效和生活质量之间做出艰难的权衡。长期的治疗过程，伴随着对疾病信息了解不充分的焦虑、对未来的恐惧以及巨大的经济和社会压力，更是许多家庭不能言说的痛 。 正因为如此，全球的医学界在过去几年里，从未停止过寻找更优答案的脚步。人们迫切地需要一种，或者一批新的治疗选择——它们不仅要更有效，最好能让肺功能稳定甚至改善；还要更安全，让患者能够长期坚持治疗。 过去的一年，正是这样一个充满期待与变革的时期。虽然没有革命性的新药在这一期间正式摆上药房的货架但一系列激动人心的临床试验结果，正预示着肺纤维化治疗即将迈入一个多靶点、多机制的后双药时代。这份报告，将梳理这些正在发生的新变化，看看科学的进步究竟能为现实的困境带来哪些新的解答。 新药研发 以Nerandomilast为代表的新机制药物，在III期临床试验中取得了决定性的成功，预示着十多年来首个真正意义上的新选择即将到来。这不仅为患者提供了新的希望，也验证了靶向PDE4等新通路的可行性。 与此同时，Bexotegrast、Admilparant等后期在研药物，以及AI设计的创新分子药物，从不同角度攻击纤维化的核心机制，为未来的个体化治疗和联合用药奠定了坚实的基础。 Nerandomilast 现在在肺纤维化研究领域，如果说有一个名字最能点燃人们的希望，那无疑是勃林格殷格翰公司研发的Nerandomilast（研发代码BI 1015550）。这款药物之所以备受瞩目，是因为它可能成为十多年来首个具有全新作用机制的肺纤维化治疗药物，直接挑战了吡非尼酮和尼达尼布的双雄格局。 要理解Nerandomilast的新，得先知道它攻击的靶点——磷酸二酯酶4（PDE4）。这是一种在人体内广泛存在的酶，尤其在免疫细胞和结构细胞中非常活跃。简单来说，PDE4的作用就像一个刹车片，它会分解细胞内一种叫做环磷酸腺苷（cAMP）的信号分子。cAMP是个好东西，它能帮助抑制炎症和纤维化。当PDE4过于活跃时，cAMP被过度分解，炎症和纤维化的油门就被踩下去了。 Nerandomilast作为一种PDE4抑制剂，它的作用就是精准地松开这个刹车片，让细胞内的cAMP水平升高，从而同时起到抗炎和抗纤维化的双重作用。这一点与现有药物有本质不同。 吡非尼酮的作用机制尚不完全明确，但被认为有多重抗纤维化、抗炎和抗氧化的效果；尼达尼布则是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过阻断与成纤维细胞增殖、迁移和转化相关的信号通路来发挥抗纤维化作用。Nerandomilast独特的机制，让它有望为那些炎症反应比较显著的患者提供一个更具针对性的选择。 一款新药好不好，最终要靠大规模的临床试验证据说话。Nerandomilast的III期临床试验项目名为FIBRONEER™，它包含了针对特发性肺纤维化（IPF）的FIBRONEER-IPF研究（NCT05321069）和针对其他进行性纤维化间质性肺病（ILD）的FIBRONEER-ILD研究。 在2025年5月于旧金山举行的美国胸科学会（ATS）国际会议上，FIBRONEER™项目的数据公布成为了全场的焦点。根据多份同行评审期刊（如《新英格兰医学杂志》）发表及会议报告的数据，结果令人振奋： 显著延缓肺功能下降：在FIBRONEER-IPF研究中，经过52周的治疗，使用安慰剂的患者用力肺活量（FVC）平均下降了约183.5毫升。而接受18毫克每日两次Nerandomilast治疗的患者，FVC的下降幅度显著减缓。与安慰剂组相比，其年化下降率减少了约38%绝对数值上少下降了约68.8毫升。 甚至可能改善肺功能：更让人惊喜的是，早在II期临床试验中，Nerandomilast就曾展现出稳定甚至改善部分患者肺功能的潜力，这在以往的肺纤维化药物研究中是极为罕见的积极信号。虽然III期试验的主要目标是验证延缓下降，但这种改善的可能性，为未来的治疗带来了无限遐想。 广泛的适用性：在FIBRONEER-ILD研究中，Nerandomilast同样达到了其主要终点，证实了它对于除IPF以外的其他进行性肺纤维化疾病同样有效。这意味着，它有望成为继尼达尼布之后，又一个能够造福更广泛PPF患者群体的药物。 这些坚实的数据，促使美国食品药品监督管理局（FDA）授予了Nerandomilast突破性疗法认定这是一个旨在加速重要新药审评的特殊通道。业界普遍预测，它很有可能在不久的将来获批上市，成为肺纤维化患者的新希望。 总的来说，Nerandomilast的出现，标志着肺纤维化治疗思路的一次重要拓宽。它不仅提供了一个强有力的新武器，其独特的抗炎与抗纤维化双效机制，也开启了根据患者不同病理特征（例如炎症水平）进行精准选药的可能性。 整合素抑制剂Bexotegrast 如果说纤维化是一场愈演愈烈的火灾，那么转化生长因子-β（TGF-β）就是那个最关键的纵火犯。它是目前公认的、最核心的促纤维化因子。过去有很多药物尝试直接抑制TGF-β，但效果不佳，副作用也很大，因为TGF-β在人体正常的免疫功能等方面也扮演着重要角色，不能一棍子打死。 Pliant Therapeutics公司开发的Bexotegrast（PLN-74809）则另辟蹊径。它不去直接攻击TGF-β本人，而是瞄准了激活它的上游开关——整合素（Integrin）蛋白，特别是αvβ6和αvβ1这两个亚型。在肺里，TGF-β平时是以一种潜伏的状态存在的，正是整合素蛋白把它唤醒，才启动了后续一系列的纤维化反应。Bexotegrast通过抑制这两个整合素，相当于从源头上就阻止了TGF-β的活化，这种策略被认为更加精准，也可能更安全。 Bexotegrast的IIb期BEACON-IPF研究（NCT04752044）已经显示出令人鼓舞的结果。在2025年，随着这项研究的最终数据分析完成和III期临床试验计划的全面启动，Bexotegrast正成为继Nerandomilast之后，另一个备受期待的后期候选药物。它的成功，将验证这种精准阻断上游激活策略的有效性。 LPA1受体拮抗剂 除了TGF-β通路，科学家们还发现了另一条在肺纤维化中兴风作浪的信号通路，那就是由溶血磷脂酸（LPA）介导的通路。LPA是一种强效的促纤维化信号分子，它通过与细胞表面的LPA1受体结合，驱动成纤维细胞的增殖和迁移。 百时美施贵宝（BMS）公司正在积极推进其LPA1受体拮抗剂Admilparant（BMS-986278）的III期临床试验。这项研究预计在2026年左右会有关键数据读出。靶向LPA1通路代表了另一条独立的抗纤维化策略，为未来的联合用药提供了新的可能。试想一下，如果能同时阻断TGF-β和LPA这两条主要的纤维化驱动通路，治疗效果是否会大大增强？这正是研究者们努力探索的方向。 AI设计的首款药物 近期一个具有里程碑意义的事件，是全球首款完全由生成式人工智能（AI）设计的抗纤维化候选药物——INS018-055，进入了II期临床试验阶段。 这款由Insilico Medicine公司开发的药物，从发现全新的药物靶点，到设计出能够精准作用于该靶点的分子结构，整个过程都由AI平台驱动，将传统可能需要数年的早期研发周期，极大地缩短到了几个月。这听起来像科幻小说，但它已经成为现实。 INS018-055在2025年及之后公布的II期临床数据，其意义将超越药物本身。它不仅是在检验一个新药的疗效，更是在检验一种全新的、由AI赋能的新药研发模式。如果成功，这将为未来快速、高效地发现更多抗纤维化新药开辟一条全新的道路，也意味着面对肺纤维化这种复杂的疾病，我们寻找答案的速度可能会呈指数级增长。 老药新用-安罗替尼 除了开发全新的药物，科学家们也在积极探索老药新用的可能性。安罗替尼（Anlotinib）就是这样一个例子。它是一种国产的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在中国已经获批用于治疗多种癌症。它的作用靶点包括VEGFR、PDGFR、FGFR等，而这些信号通路不仅与肿瘤血管生成有关，也和纤维化的病理过程密切相连。 基于这种理论上的双重潜力，安罗替尼治疗IPF的II期临床研究正在进行中。大家熟悉的尼达尼布其实也属于TKI类药物，但安罗替尼的靶点谱与之不完全相同，这可能带来疗效或安全性上的差异。这项研究的结果，将为我们提供重要的证据，看看能否从现有的药物库中，挖掘出更多对抗肺纤维化的潜力股。 治疗新思路 面对肺纤维化这样一个由多种细胞、多条信号通路共同参与的复杂疾病，仅仅依靠一种药物单打独斗，效果往往有限。那么，将不同作用机制的药物联合起来，形成组合拳，会不会产生1+1>2的效果？这正是当前肺纤维化治疗领域探索的核心方向之一。 现有标准疗法的强强联合？ 一个最直接的想法是，既然吡非尼酮和尼达尼布的作用机制不同，那把它们俩一起用效果会不会更好？一些小规模的临床研究，比如INJOURNEY试验，已经初步探索了这两种药物联合使用的安全性，结果显示联合用药是可行的，但副作用（尤其是胃肠道反应）的发生率也会相应增加。 截至2026年初，由于缺乏大规模试验证据来证明联合用药能在疗效上带来明确的额外获益，目前的临床指南并不常规推荐双药联合。然而，相关的真实世界研究数据仍在不断积累中。未来或许能够筛选出特定的患者群体，比如疾病进展非常迅速的患者，他们可能从这种强强联合中获益更多。 标准疗法+新药或成未来主流 更具前景的联合治疗模式，是将未来的新药与现有的标准疗法结合起来。这方面的探索已经在积极布局中。例如： 抗炎+抗纤维化：将具有强大抗炎作用的Nerandomilast与抗纤维化作用明确的尼达尼布联用。一个主要负责灭火（抑制炎症），一个主要负责清障（抑制纤维化），理论上可以从不同维度协同作用。 上游+下游：将靶向TGF-β上游激活环节的Bexotegrast，与作用于下游多个激酶的尼达尼布联用。这种组合相当于在一条关键的纤维化通路上，同时设置了上、下游两道关卡，阻断效果可能更彻底。 许多正在进行或正在设计的II/III期临床试验，已经将这种标准疗法+新药的组合作为探索目标之一。例如，一些III期临床试验的设计就允许患者在接受现有标准抗纤维化药物治疗的基础上，再加用试验新药。这些研究的结果，将直接告诉我们，未来的肺纤维化治疗，是否会像高血压或糖尿病一样，进入一个以联合用药为基础的个体化治疗时代。 新技术前瞻 除了不断涌现的新药，一些更前沿、更具颠覆性的技术平台，也在悄然改变着我们对抗肺纤维化的格局。这些技术或许离常规临床应用还有一段距离，但它们代表了未来治愈的希望，为我们描绘了一幅科幻般的蓝图。 细胞与基因疗法 目前的药物治疗都聚焦于延缓或抑制，但患者心中最深切的渴望是修复和再生——让已经纤维化的肺组织重新恢复正常结构和功能。细胞与基因疗法，正是承载着这种终极希望的再生医学技术。 干细胞疗法： 间充质干细胞（MSCs）是目前研究最广泛的一种细胞疗法。当通过静脉输注或直接吸入的方式进入体内后，这些干细胞仿佛自带导航，能够精准地迁移到受损的肺部。它们在那里并不一定直接变成新的肺细胞，而是更多地扮演着指挥官的角色，通过分泌大量的抗炎因子、免疫调节因子和生长因子，来营造一个有利于修复的微环境。 它们能给过度活跃的免疫系统降降温，减少成纤维细胞的破坏活动，并鼓励肺部自身的上皮细胞进行修复和再生。 截止到2026年初，全球有多项I/II期临床试验正在评估MSCs治疗IPF的安全性和初步效果。研究的焦点在于如何筛选出最优质的干细胞（比如从骨髓、脂肪或脐带中提取），以及如何通过一些技术手段（如基因改造）来增强它们的战斗力。虽然距离成为标准疗法还有很长的路要走，但对于那些现有药物无效或不耐受的重症患者，干细胞疗法无疑提供了一个充满希望的探索方向。 基因疗法： 对于那些由特定基因突变引起的家族性肺纤维化患者来说，基因疗法提供了一种从根源上解决问题的可能性。利用CRISPR-Cas9等先进的基因编辑技术，理论上可以像修改电脑代码一样，精准地修复或敲除掉那个致病的基因突变。 当然，基因疗法的挑战也巨大。 如何安全、高效地把基因剪刀或治疗性基因（如抑制TGF-β表达的基因片段）准确地送到肺部的目标细胞里，同时又不误伤其他健康细胞或引起免疫排斥，是目前亟待解决的核心难题。 尽管主要还停留在实验室研究阶段，但一些动物模型试验已经取得了可喜的成果，预示着这项革命性技术未来可能实现对部分遗传性肺纤维化的一次性治愈。 人工智能（AI） 人工智能技术正以前所未有的深度和广度，渗透到肺纤维化研究和临床实践的每一个环节。它就像一个不知疲倦、算力无穷的超级大脑，帮助我们更快地发现问题、更准地分析问题、更优地解决问题。 加速新药发现：前面提到的AI设计药物INS018-055就是一个绝佳的例子。AI能够瞬间分析海量的生物学数据，从复杂的生命网络中快速锁定新的药物靶点，并设计出全新的分子结构，这是人类科学家难以企及的速度和效率。 革新影像诊断：高分辨率CT（HRCT）是诊断肺纤维化的金标准，但判读结果往往带有医生的主观性。AI深度学习模型则可以客观、精准、可重复地识别和量化CT图像上的纤维化病变，比如蜂窝肺、网格影等，其准确性甚至已经可以媲美资深放射科专家。更重要的是，AI能从图像中提取出人眼无法察觉的深层特征（即影像组学），结合临床数据，构建出强大的疾病预测模型。这些模型可以更准确地预测患者未来的肺功能变化趋势、急性加重的风险和生存期，帮助医生制定更加个性化的治疗方案。一些前沿研究甚至显示，AI有潜力在CT图像出现明显纤维化特征之前，就通过分析肺部纹理的细微变化识别出极早期的病变，为早发现、早干预提供了可能。 优化临床试验：AI还能通过分析海量的电子病历和真实世界数据，帮助研究人员更高效地招募到合适的临床试验受试者，甚至可以模拟出虚拟对照组，从而提高新药研发的效率和成功率。 不过，尽管AI在研究领域高歌猛进，但在日常临床实践中，用于患者实时监测的AI驱动平台或可穿戴设备仍处于起步阶段。 目前，虽然有一些电子健康平台和家用的肺功能仪可以帮助患者进行自我监测，但将这些数据与AI算法实时结合，为患者提供个性化预警和管理建议的成熟产品，在2026年还未广泛普及。这仍是未来需要努力的方向。 纳米技术 一个好药，不仅要能治病，还要能被精准地送到需要它的地方。纳米技术和新型药物递送系统（DDS）正在扮演药物的智能导航角色，目标是让药物直达病变的肺部，同时减少对身体其他器官的误伤。 靶向递送：研究人员正在开发各种智能纳米载体，比如脂质体、聚合物纳米粒等。它们可以被装上特殊的雷达（如抗体或多肽），专门识别并结合纤维化肺组织中的特定细胞（如活化的成纤维细胞）。这样一来，包裹在里面的药物就能被精准地释放在病灶区域，大大提高局部药物浓度和疗效，同时因为减少了全身暴露，副作用也可能相应减轻。 吸入给药：对于肺部疾病，最直接的给药途径莫过于吸入。将吡非尼酮等药物制成适合通过吸入器给药的干粉或气雾剂，可以让药物直接作用于肺部，避免了口服药物经过肝脏代谢的首过效应，理论上也能减少全身副作用。Avalyn Pharma公司开发的吸入式吡非尼酮（AP01）的临床研究数据，就备受业界关注。 智能响应释放：更前沿的方向是开发能够响应疾病微环境的智能递送系统。比如，纤维化区域的微环境往往偏酸性，或者有特定的酶比较活跃。这些智能载体在正常组织中保持稳定，只有到达病灶，感受到这些特殊信号后，才会解锁并释放药物，实现真正的按需给药。 回归当下，除了等待新药 我们还能做什么？ 了解前沿进展能带来希望，但对每一位正在与疾病抗争的患者而言，如何管理好当下的生活，同样至关重要。医学的进步不仅仅体现在新药上，也体现在对疾病的全方位管理理念上。除了药物治疗，一系列非药物的综合管理措施，已被证实能够有效改善症状、提高生活质量，是整个治疗计划中不可或缺的一部分。 肺康复 肺康复是一套经过科学设计的、综合性的干预方案，绝非简单的体育锻炼。它通常由呼吸治疗师、物理治疗师、营养师和心理咨询师等多学科团队共同指导，核心内容包括： 运动训练：包括耐力训练（如步行、固定自行车）和力量训练，旨在改善心肺耐力、增强肌肉力量（特别是呼吸肌和四肢肌肉），从而减轻活动时的呼吸困难感，提高运动能力。 呼吸技巧训练：学习如何通过缩唇呼吸、腹式呼吸等技巧来控制呼吸节奏，缓解气短症状。 教育与自我管理：全面了解疾病知识、药物使用、氧疗设备操作、营养需求以及如何应对急性加重等，增强患者自我管理疾病的能力。 心理支持：通过与病友和专业人士的交流，缓解焦虑、抑郁等负面情绪，建立对抗疾病的信心。 尽管部分临床指南因现有研究证据强度的关系，将其列为弱推荐，但肺康复在改善患者功能状态和生活质量方面的价值，已得到广泛认可。 氧疗 随着疾病进展，许多患者会出现低氧血症，即血液中的氧气含量不足。这不仅会加重呼吸困难，还会对心脏等重要器官造成损害。氧疗的目的就是纠正低氧血症，保证身体重要器官的氧气供应。是否需要吸氧、何时吸氧（静息、活动或睡眠时）、吸多少流量，都需要在医生的指导下，通过血氧饱和度监测或血气分析来精确确定。规范的氧疗可以显著改善患者的活动耐量和生活质量。 营养支持 肺纤维化是一种消耗性疾病，呼吸本身就需要消耗大量能量。许多患者还可能因为气短、食欲不振等原因导致营养不良和体重下降，这会进一步削弱肌肉力量（包括呼吸肌），形成恶性循环。因此，保证充足、均衡的营养至关重要。建议咨询营养师，制定个性化的饮食计划，适当增加优质蛋白质和热量的摄入，维持健康的体重。 疫苗接种与感染预防 呼吸道感染对于肺纤维化患者来说，可能是诱发急性加重的扳机，后果非常严重。因此，预防感染是重中之重。强烈建议患者按时接种流感疫苗和肺炎球菌疫苗，并在日常生活中注意个人卫生，勤洗手，避免去人群拥挤、空气不流通的场所。 症状管理与姑息治疗 顽固性干咳、呼吸困难、焦虑等症状是影响生活质量的主要因素。积极的症状管理，包括使用镇咳药物、学习节能技术、必要时使用抗焦虑药物等，对于提升舒适度非常重要。姑息治疗的理念应尽早介入，其核心目标是最大限度地缓解患者的身体和心理痛苦，提高生命质量，而不仅仅是临终关怀。 肺移植 对于符合条件的晚期肺纤维化患者，肺移植是目前唯一能够显著延长生命、根本性改善肺功能的治疗方法。这是一个重大且复杂的决策，需要尽早与主治医生和移植中心进行沟通，进行全面的评估。 前路依然漫长，但曙光已然可见 这些研究进展无疑带来了新的希望。虽然目前还没有能够彻底治愈肺纤维化的方法，但新药和新疗法的不断涌现，正在逐步改善患者的生存质量和预后。 患者们应该保持乐观的心态，积极配合医生的治疗建议，同时关注最新的研究进展，为自己争取更多的治疗选择和更好的生活质量。