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中国创新药经过近些年的发展，产品数量已经可以与美国相媲美，license out 交易金额更是屡创新高，甚至开始被誉为「反哺全球创新药管线」，着实令人欣喜！ 根据 Insight 数据库，CLDN18.2 赛道除已获批的佐妥昔单抗外，全球仍有 70 多款药物处于临床不同开发阶段（活跃状态），其中国产药物占比近 90%，自然也就让国产创新药成为授权交易的「概率池」。 近日，美国 FDA 已批准安斯泰来佐妥昔单抗（Vyloy，zolbetuximab）联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性、HER2 阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。同时，Insight 数据库预测，佐妥昔单抗也有望于今年 Q4 在国内获批上市。 随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，标志着 CLDN18.2 赛道将从药物 Modality 和速度的竞争，转向临床价值的商业化比拼。毕竟，CLDN18.2 的疾病领域远不及 PD-1 广泛，后来者不会有多样性的适应症选择以实现在速度上的弯道取胜。因此，佐妥昔单抗的获批，不仅开启了 CLDN18.2 的靶向治疗先河，更是为后来者竖起临床治疗的新标杆。 单抗先发，竖起一线标杆 佐妥昔单抗在代号为 GLOW 和 SPOTLIGHT 的两项研究中，分别与不同的化疗方案联合使用，临床结果均显示其在胃癌一线治疗中的显著有效性。 截图来源：2024 ESMO PPT GLOW 研究中，佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 为 53.8%，mPFS（8.21 vs 6.80m,HR=0.687）和 mOS（14.39 vs 12.16，HR=0.771）均获得显著延长，降低疾病死亡风险 23%。 SPOTLIGHT 研究中，尽管佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 略低于安慰剂联合化疗（60.7% vs 62.1%）, 但并没有影响佐妥昔单抗的临床价值，分别延长了 mPFS（10.61 vs 8.67m,HR=0.751）和 mOS（18.23 vs 15.54m，HR=0.750）约 2 个月。当然，可能佐妥昔单抗的成功并不是那么耀眼，但起码也是为后来者竖起了新的疗效标杆。 更重要的是，在这两项研究中，将佐妥昔单抗添加至化疗方案中并没有增加严重的不良事件挑战，足以证明佐妥昔单抗联合化疗在临床治疗上的可接受安全性。 截图来源：2024 ESMO PPT 在 CLDN18.2 赛道，国产单克隆抗体药物也是紧随佐妥昔单抗之后，创胜集团、明济生物、奥赛康的相关产品均已进入临床 III 期研究，位列全球前列。 其中，创胜集团的 Osemitamab (TST001) 联合 CAPOX (卡培他滨和奥沙利铂) 化疗方案一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌在 2023 年的 ESMO 会议上更新了 TranStar102-Cohort C 研究疗效数据。结果显示，Osemitamab 联合 CAPOX 一线治疗的 mPFS 为 14 个月，而 mOS 尚未达到。 不过，在 2024 年 ASCO 和 ESMO 会议上公布的 Osemitamab 联合纳武利尤单抗与 CAPOX 作为晚期胃癌或胃食管连接部癌一线治疗的 I/IIa 期 TranStar102-Cohort G 队列数据却显示，联合方案在最有效人群的 mPFS 也为 14 个月左右，反倒是在 PD-L1 低表达的 CLDN18.2 阳性患者中获得更长的 mPFS 获益，完全媲美了 PD-1 单抗在 PD-L1 高表达、Her2 阴性患者中的表现。 截图来源：创胜集团官网 2024 年 ESMO 会议上，明济生物也公布了 FG-M108 联合 CAPOX 一线治疗局部晚期不可切除或者转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌的最新临床试验结果。结果显示：在 CLDN18.2 中高表达的患者中 ，ORR 高达 81%，mPFS 为 11.0 月；而在 CLDN18.2 低表达的患者中， ORR 和 mPFS 则分别为 66.7% 和 5 个月。 截图来源：2024 ESMO 遗憾的是，这两款药物上述公布的仅是单队列数据，没有化疗对照组的数据难以评价药物绝对增益和安全性潜质。仅从数字上来看，明济生物 FG-M108 联合 CAPOX 的 ORR 相对较高，但从 mPFS 评价并未较 Osemitamab 联合 CAPOX 在同样人群中更优。当然，如果还是仅从数字来看，这两款药物的 mPFS 数据均已媲美佐妥昔单抗的 mOS 数据。 我们知道解读药物并不能如此粗暴，毕竟不是头对头的临床研究。然而，我们也要知道，佐妥昔单抗早在 10 多年前就已经开始了临床研究。10 年来，新技术、新认知、新理论也是不断发展和涌现，尤其依仗火热的 ADC 技术强势入局的后来者，着实应该表现的更加优秀。 ADC 直追，兵临后线城下 ADC 药物从机制上来说，也可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，甚至可以说 ADC 药物在机制和组成上可能优于单抗联合化疗的组合方案。然而，ADC 药物却没有像佐妥昔单抗那般立足在一线治疗，反而还是期望从后线中稳步向前。 CMG901（AZD0901）是一款由康诺亚和乐普生物（美珂雅）共同开发的 CLDN18.2 ADC 药物，由 CLDN18.2 单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成。2023 年 2 月，阿斯利康该药物全球独家开发权益，将负责 CMG901 的全球研发、制造和商业化。 阿斯利康与第一三共在 ADC 领域的成功合作，绝对增强了其布局和开发 ADC 的魄力与热情。正是因为追求了速度，阿斯利康也只能选择了一款印有 ADC 时代发展痕迹的药物，就像荣昌生物 RC118 那般，均是以 MMAE 为载荷。 2024 年 ESMO 会议上，RC118 公布了一项初步临床数据，显示在 CLDN18.2 中高表达的患者末线治疗 ORR 为 54.5%。 截图来源：Insight 数据库 而相似组成的 CMG901（AZD0901），ORR 却达到了 75%。 截图来源：2024 ASCO 德曲妥珠单抗的成功，令一众模仿者开始以 DXd 为模版开启追随之路，甚至在载荷的名字上依然走着「me-too」方案。根据 Beacon 数据，2022 年以来， ADC 药物以 TOP1 抑制剂为载荷的药物占据临床药物的 43%，俨然已经成为新型 ADC 的发展趋势。 不过，以 信达 IBI343、恒瑞 SHR-A1904 和科伦博泰 SKB315 为代表的 CLDN18.2 ADC 尚未在临床中研究中取得压倒性优势，却还发生了默沙东退回科伦药业 SKB315 权益的事件。 从目前的数据来看，SHR-A1904 拥有更优秀的 ORR 表现。然而，在两个剂量拓展队列中（6.0 mg/kg、8.0 mg/kg），低剂量治疗组（6.0 mg/kg）却表现了更高的 ORR 数据。 截图来源：Insight 数据库 但是，SHR-A1904 在 6.0 mg/kg 队列中剂量降低事件的发生率也达到了 20%，这不免引发对其疗效持久性的担忧。毕竟，ORR 只是代表短期内患者对治疗药物的响应，mPFS 和 mOS 才是更重要的疗效评价标准，而能够更长时间接受有效剂量的药物治疗会是疗效的绝对保障。同时，SHR-A1904 还在 4.8 mg/kg 和 6.0 mg/kg 队列发生了剂量限制性毒性（DLT），这一点也不应忽视。 截图来源：2024 ESMO IBI343 在 ORR 的表现上要弱于 SHR-A1904。2024 ESMO GI 会议上公布的数据显示，IBI343 在 CLDN18.2 (2+/3+≥75%) 阳性患者中，ORR 分别为 46.7% (6 mg/kg) 和 52.9%（8 mg/kg)，mPFS 也是低剂量组更长（6.8 个月 vs 5.5 个月）；在 CLDN18.2 (2+/3+≥40%) 中表达患者，两种剂量组下 mPFS 获益相似，均为 5.5 个月左右。 可以说，在德曲妥珠单抗之后，「万物皆可偶联」、「万般最优 ADC」的论调在各方的热议中被有意或无意地过度推崇。至少，在 CLDN18.2 中尚未看到 ADC 药物的绝对优势，毕竟各家都铆钉在后线治疗，且最优数据多数也是发生在 CLDN18.2 中高表达患者群体。 试问，当佐妥昔单抗及其他 CLDN18.2 单抗药物成为一线标准疗法之后，患者历经单抗药物治疗并发生耐药导致疾病进展后，是否还具备 CLDN18.2 的高表达（阳性）或者说高表达的患者比例还有多少？ 恐怕，CLDN18.2 ADC 的临床价值还有待分析 CLDN18.2 单抗治疗后的耐药机制。正如：究竟在一线、还是二线治疗时使用奥希替尼，也直接决定了是否还存在针对 EGFR C797S 突变为概念的 4 代 EGFR 抑制剂。 双抗势弱，前途依然待表 有佐妥昔单抗「珠玉」在前、ADC 药物「响声」在后，双抗药物在 CLDN18.2 赛道并没有受到太多关注。究其原因，一方面从开发速度来看，双抗药物的临床开发滞后于单抗和 ADC 药物，从而导致其临床声音相对较弱。另一方面从疗效数据来说，目前公开的 CLDN18.2 双抗药物的研究结果似乎并不是那么瞩目。 PM1032 是普米斯生物开发的一款 4-1BB/CLDN18.2 双抗，在一项针对实体瘤的临床 I/II 期研究中，亚组分析显示其在表达 CLDN18.2 的 GC/GEJ 患者中的 ORR 仅为 20%。安全性方面，值得关注度的是在所有用药人群中发生了 1 例死亡事件。 截图来源：Insight 数据库 IBI389 则是信达生物布局的一款靶向 CLDN18.2/CD3 差异化双抗药物，从 2024 ASCO 会议上公开的数据来看，IBI389 在 CLDN18.2 表达患者中的 ORR 为 30.8%，mPFS 为 3.5 个月。 截图来源：信达官网 安全性方面，IBI389 同样需要关注治疗相关性不良事件和死亡事件。 截图来源：信达官网 在 CLDN18.2 赛道，不乏多种药物 Modality 全线布局的代表性企业，足见国内企业对 CLDN18.2 靶点的关注度，信达生物便是其中之一。不难预见，对于多线布局的国内企业，最终也不得不根据临床研究进展和竞争潜力，在不同药物形态中做出抉择，有所取舍。 CAR T 光环，难掩临床弊端 毫无疑问，CLDN18.2 靶点将是国产创新药下一站「熔炉」，单抗、双抗、ADC、CAR-T 等形态上药物百花齐放，自然也各有千秋。然而，CAR T 药物目前仍然没有解决其天然弊端，包括不能现货、临床治疗费用高于常规药物类型、对实体瘤的治疗差强人意等。尤其，对于目前的国内支付环境和患者经济承受能力，CAR-T 疗法的高昂费用和研发成本将是不得不考虑的重要因素。 作为 CLDN18.2 CAR-T 临床领域最快的代表，科济药业曾在 2021 年就公布过舒瑞基奥仑赛（CT041）的初步临床疗效数据，彼时的结果显示，在主要是 CLDN18.2 中高表达的 GC/GEJ 患者中，ORR 达到了 61.1%，mPFS（5.6 个月）和 mOS(9.5 个月) 的成绩甚至也可比肩某些 ADC 药物。 2024 年，科济药业在 ASCO 会议上更新了舒瑞基奥仑赛临床 I 期研究的最终结果，数据显示在 GC/GEJ 群体中，ORR 为 55%，相较于 2021 年的数字有所下降。 在亚组分析中，舒瑞基奥仑赛最优疗效人群同样也是 CLDN18.2 高表达患者，且不具有肝、骨转移的患者生存期更长。 截图来源：2024 ASCO 然而，末线治疗或是 CAR T 疗法的应许之地，即要 CLDN18.2 高表达又要不携带疾病转移，未免要求高了些。在不具备上述条件的患者中，mPFS 约为 4 个月左右，恐怕与 ADC 的比拼中，势微了些。 结语 国产创新药能够「反哺」MNC，恐怕更多的因素仍是工程师红利下的「速度争先」，真正能够在全球市场中凭借「头对头」优势拼杀主要适应症的产品仍屈指可数，至今恐怕也只有泽布替尼、西达基奥仑赛等少数代表孤身奋战。因此，如果仅是因为产品数据和交易金额的屡创记录便认为国产创新药质量已经足以全球「秀肌肉」，不免傲睨一世……。毕竟，权利退回的事件也是频发。 以 Claudin18.2（CLDN18.2）为例，这里不仅齐聚了单抗、双抗、ADC、CAR T、融合蛋白等各类药物形态，更是在产品数量上绝对实现了「傲视全球」。但是，临床价值才是验证创新药质量的金标准，在 CLDN18.2 靶点上，又有哪些药物能够像泽布替尼那般，以绝对的临床优势获得全球认可，让我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司财报、公告、官微 2.Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

扫描二维码即可下载 《数图药讯》2024年第31期 目   录 政策解读 1. 国务院办公厅：关于健全基本医疗保险参保长效机制的指导意见 2. 国家医保局办公室 国家卫健委办公厅：关于加快推进村卫生室纳入医保定点管理的通知 3. 国家药监局：关于同意在北京上海开展优化创新药临床试验审评审批试点的批复 4. 上海市人民政府办公厅：关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见 5. 江西省药监局 江西省卫健委 江西省市监局：关于印发《江西省医药代表从业行为管理办法（试行）》的通知 行业动态 1. 药讯动态：重磅获批 2. 药讯动态：重磅临床 3. 药企动态：市场动态 零售品类数据洞见 1. 哮喘治疗药品销售品种分析 2. 沙丁胺醇零售放大市场销售分析 3. 沙丁胺醇零售放大市场销售企业分析 政策解读 1、 国务院办公厅：关于健全基本医疗保险参保长效机制的指导意见 国务院办公厅日前印发《关于健全基本医疗保险参保长效机制的指导意见》，以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的二十大和二十届二中、三中全会精神，完整准确全面贯彻新发展理念，加快构建新发展格局，着力推动高质量发展，坚持以人民为中心的发展思想，深入实施全民参保计划，强化部门联动，加快补齐短板，分类精准施策，优化参保结构，提高参保质量，维护群众依法参保权益，在高质量发展中增进民生福祉，切实解决好群众看病就医的后顾之忧。具体信息请登录国务院官网查看。 2、国家医保局办公室 国家卫健委办公厅：关于加快推进村卫生室纳入医保定点管理的通知 国家医保局联合国家卫生健康委发布《关于加快推进村卫生室纳入医保定点管理的通知》，确保2024年底前将符合条件的村卫生室纳入医保定点管理，有行政村存在多个村卫生室的，至少保障1个村卫生室纳入医保定点管理。为推动更多村卫生室纳入医保定点管理，通知从明确导向、分类施策、规范行为、完善配套、加强领导等方面对推进村卫生室纳入医保定点管理作出部署。 附件：国家医保局办公室 国家卫生健康委办公厅关于加快推进村卫生室纳入医保定点管理的通知.txt 相关文件请扫描上方二维码查看 3、国家药监局：关于同意在北京上海开展优化创新药临床试验审评审批试点的批复 国药监局发出批复（国药监药注函〔2024〕55号），同意在北京上海开展优化创新药临床试验审评审批试点，要求两地药监局严格按照《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》要求组织开展试点工作。创新药将在临床试验审评审批阶段，获得审评时间实质性的提速，助力加快创新药的上市。 4、上海市人民政府办公厅：关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见 7月30日，《上海市人民政府办公厅关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》发布，针对生物医药产业全链条释出重大支持。在上海市内登记注册的，从事药品、医疗器械、生物技术和生命科学科研仪器等领域研发、生产、专业服务的企事业单位或民办非企业单位均有机会享受支持政策。该意见自2024年8月1日起实施，有效期至2029年7月31日，为期5年。具体信息请登录上海市人民政府官网查看。 5、江西省药监局 江西省卫健委 江西省市监局：关于印发《江西省医药代表从业行为管理办法（试行）》的通知 7月29日，江西省药监局、省卫健委、省市场监管局联合印发《江西省医药代表从业行为管理办法（试行）》，自2024年9月1日起实施。《办法》就药品上市许可持有人、医疗机构对医药代表备案、学术推广活动和接待医药代表管理的责任进行了明确。并要求建立双重登记管理制度，否则不得从事相关活动。具体信息请登录江西省药监局官网查看。 附件：关于印发《江西省医药代表从业行为管理办法（试行）》的通知.pdf 相关文件请扫描上方二维码查看 行业动态 01 药讯动态：重磅获批和重磅临床 最近重磅获批 罗氏（Roche）阿替利珠单抗注射液（皮下注射）上市申请已获得CDE受理。  信达生物玛仕度肽注射液的新适应症上市申报获得CDE受理，本次申报的新适应症为 2 型糖尿病。  正大天晴盐酸安罗替尼胶囊和贝莫苏拜单抗注射液的新适应症上市申请获得CDE受理。  迈威生物申报申报的9MW2821拟纳入突破性治疗品种，适应症为既往铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌。  翰森制药申报的甲磺酸阿美替尼片拟纳入突破性治疗品种，用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌患者的治疗。  勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）申报的BI 1810631片拟纳入突破性治疗品种，用于治疗携带人表皮生长因子受体-2（HER2）既往接受过全身治疗的晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。 最近重磅临床 普米斯生物PM1032注射液获得CDE临床试验默示许可，拟联合化疗治疗局部晚期/转移性胰腺癌。  华普生物全资子公司赋生康研发的靶向肿瘤微环境的双抗产品（项目代号FS-8002）在中国获得临床试验许可，拟用于晚期实体瘤的治疗。  南京正大天晴（正大天晴子公司）申报的1类新药NTQ5082胶囊获得CDE批准临床，拟用于补体参与介导的溶血性疾病，包括但不限于阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒症综合征、免疫性血小板减少症和冷凝集素病等。  第一三共登记了一项 B7-H3 靶向抗体偶联药物（ADC）DS-7300a 的 Ⅲ 期临床试验，该研究旨在复发性小细胞肺癌（SCLC）受试者中比较 DS-7300a 与医生所选治疗的安全性和有效性。  阿斯利康与 Alexion 启动了一项国内 III 期临床试验，旨在评估瑞利珠单抗（Ravulizumab）在初治成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者中的有效性、安全性、药代动力学、药效学和免疫原性。  02 药企动态：市场动态 7月29日，勃林格殷格翰（BI）宣布，以高达13亿美元的总价收购了Nerio Therapeutics，获得了一项PTPN1/2抑制剂临床前项目。 7月29日，迈巴制药（Myrobalan Therapeutics) 完成900万美元的A2轮融资。 7月29日，眼科龙头爱尔眼科公告，公司拟收购虎门爱尔、运城爱尔等35家医院的部分股权，交易合计金额为8.98亿元。本次收购标的中，除福州爱尔以外，其余34家标的医院皆为地市级、县级医院项目。这35家医院正处于盈亏平衡或扭亏为盈的阶段，2023年整体收入为7.49亿元，相较于2022年，2023年整体收入增速达到35.31%，预计未来业绩将持续增长。 7月30日，杭州聚海恒创科技有限公司完成3000万元天使轮融资。本轮融资由杭州泰煜投资咨询有限公司领投，嘉兴得时健创股权投资合伙企业（有限合伙）跟投，医然资本担任独家财务顾问。 零售品类数据洞见 01 哮喘治疗药品销售品种分析 图1：2019-2023年哮喘治疗药品零售（放大市场）品种销售额 数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据 中国医药工业信息中心 哮喘是一种慢性气道疾病，以气道出现慢性炎症反应为主要特征。由于城市化和生活方式的改变，哮喘患病率呈逐年上升趋势。根据RPDB数据库，2019-2023年哮喘治疗药品零售销售额不断增加，药品种类繁多。  02 沙丁胺醇零售放大市场销售分析 图2: 2019-2023年沙丁胺醇零售（放大市场）销售额 数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据 中国医药工业信息中心 沙丁胺醇是一种β2受体激动剂临床上主要用于各型支气管哮喘以及伴有支气管痉挛的各种支气管及肺部疾病。近年来，沙丁胺醇零售销售额波动不大，市场规模维持在2.5亿元左右。  03 沙丁胺醇零售放大市场销售企业分析 图3: 2019-2023年沙丁胺醇零售（放大市场）企业销售额 数据来源： 中国药品零售数据库RPDB药店数据 中国医药工业信息中心 沙丁胺醇零售销售额排名靠前的企业有GlaxoSmithKline SA/Spain（葛兰素史克）、山东京卫制药有限公司、Boehringer Ingelheim SComm（勃林格殷格翰）、江苏亚邦爱普森药业有限公司等，整体而言，国内企业占有率正逐步提高。 来源：医药地理、国家药监局、腾讯、新浪等。 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001