Varespladib

脓毒症是一种全身性的炎症性疾病，由宿主对感染的免疫反应失调所引发，其发病率和死亡率都很高。在美国，每年约有150万患者罹患脓毒症，每年导致25万人死亡。在全球范围内，脓毒症估计占所有死亡病例的20%。在美国，脓毒症最常见的病因是细菌性肺炎、尿路感染和腹腔感染。脓毒症期间全身性失调的免疫反应会导致宿主组织损伤、器官衰竭和死亡。脓毒症引发的器官损伤和死亡的核心因素是血液细胞、微生物和内皮之间的复杂相互作用，从而导致多器官微循环衰竭。在脓毒症中，激活的内皮细胞会促进血小板黏附，并导致通透性屏障功能障碍加剧。此外，凝血级联反应会全身性激活，而内源性抗凝因子无法充分匹配增加的需求，从而无法适当地控制凝血。血小板不仅促进炎症信号的传播，还会促成微血栓的形成。总的来说，脓毒症中内皮细胞和微血管环境的这些变化会导致流向靶器官的含氧血液量减少，从而引发器官衰竭。 除了缺氧性损伤之外，组织还可能因毒性白细胞衍生的促炎介质的释放而直接受损。在脓毒症中，功能失调的中性粒细胞具有过度炎症反应的特点，其定位和运输存在显著缺陷，并且对调节性凋亡信号通路具有抵抗性。这些功能失调的改变进一步通过释放活性氧物质和蛋白酶导致组织损伤和器官损伤。脓毒症的治疗方法仅限于针对感染源的抗生素治疗以及对器官功能障碍的支持性护理。阐明脓毒症引起的微循环崩溃和失调的免疫反应的机制，可能会带来更有效的治疗干预措施以及新的能指示早期脓毒症和器官特异性风险的生物标志物。脂质代谢的改变和脂质信号通路的激活是脓毒症病理生理后果背后的复杂环境的组成部分。脂质介质在脓毒症微血管中的促炎和反调节的抗炎变化中起着重要作用。其中一些脂质具有显著的内在生物活性，而其他一些则可能是副产物，反映了脓毒症患者重要的代谢变化。对各种脂质种类、其生成和代谢过程以及其生物活性有更深入的了解，有可能促使开发脓毒症的早期生物标志物和治疗靶点。本综述重点探讨了脓毒症期间脂质的变化及其为改善脓毒症预后提供新的生物标志物和治疗靶点的潜力。 环氧脂肪酸和特异性抗炎介质 白细胞会聚集到感染和炎症发生的部位，参与多因素的促炎反应，其中一部分表现为促炎细胞因子和类固醇介质的释放。这一最初的促炎级联反应会激活旨在消灭病原体的抗菌系统。然而，这种反应需要自我限制，以防止过度的免疫反应损害宿主组织。因此，促炎反应与由抗炎细胞因子和一类被称为特殊促消退介质（specialized proresolving mediators，SPM）的脂质所介导的抗炎反应相平衡。促炎类固醇是源自花生四烯酸（AA）的一系列具有生物活性的脂质。AA由磷脂酶A2（PLA2）酶从膜磷脂中释放出来。释放出的AA然后由多种酶（包括环氧合酶（COX）、脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP450）家族）氧化成类固醇。以类似的方式，包括DHA、二十二碳五烯酸（n-3DPA）和EP 在内的ω-3脂肪酸存在于膜磷脂中的酯化池中，并同样由PLA2释放出来。这些释放出的ω-3脂肪酸随后会进行代谢，从而生成SPMs（如图1所示）。 图1 脓毒症中的脂类物质与分泌型磷脂酶A2（SPM）：脓毒症会导致脂类物质（包括前列腺素和血栓素）的生成量增加或减少（用红色箭头表示）。分泌型磷脂酶A2（sPLA2）的活性增强，从而从血浆磷脂中释放出花生四烯酸（AA），随后诱导型环氧化酶2（COX2）的活性导致环氧化酶衍生的脂类物质生成量升高。脂类物质是脓毒症期间促炎机制的介质。促炎机制由分泌型磷酯酶A2（SPM）所调节，有助于脓毒症的恢复。由EPA、DHA、DPA构成的分泌型磷酯酶A2产物会增加，从而减少炎症损伤。COX1/2：环氧化酶1/2；CYP450：细胞色素P450；cys-LT：半胱氨酰白三烯；DHET：二羟基花生四烯酸；EET：环氧花生四烯酸；LOX：脂氧合酶；LTB4：白三烯B4；PGD2：前列腺素D2；PGE2：前列腺素E2；PGF2α：前列腺素F2α；RvD1-6：消退素D 1-6；RvE1-3：消退素E 1-3；RvT1-4：消退素T1-4；sPLA2：分泌型磷脂酶A2；TXB2：血栓素B2。 环氧烷类物质和小分子前体物质在脓毒症及炎症过程中的作用已得到研究。在脓毒症模型（结肠结扎穿刺）中，小鼠体内会积累血栓素B2（源自具有生物活性的血栓素A2）以及12-羟基二十碳五烯酸（12-HETE），这两种主要的由血小板产生的脂质物质能够通过诱导血小板活化、血小板聚集和血管收缩来促进血栓形成。在CLP脓毒症模型中，这些促血栓形成的脂质物质的积累随后会导致肺毛细血管中血栓形成的增加以及单核细胞、中性粒细胞和血小板聚集的增强。脓毒症患者中常见的并发症包括血栓形成和血小板减少症，这是因为血小板过度消耗用于聚集或与内皮细胞和白细胞结合。其他研究也表明，在不同病因脓毒症中，环氧烷脂质介质也会出现类似的升高。人类脓毒症患者的前列腺素PGE2和PGD2的血清水平几乎翻倍。人类脓毒症中这种源自花生四烯酸的环氧烷脂质生成的增加，伴随着分泌型PLA2组IIA和COX-2活性的增加。同样地，接受CLP治疗和脂多糖（LPS）处理的小鼠其血浆中PGE2和PGE2的水平均有所升高。在脓毒症中，前列环素的水平也有所增加，这可通过脓毒症大鼠血浆和血管周脂肪组织中6-酮-PGF1α的稳定代谢物水平的升高来体现。这些研究还表明，前列环素在脓毒症引起的血管麻痹和心血管衰竭中起作用。在小鼠中，LPS的给药和CLP脓毒症会导致血浆中各种羟基脂肪酸、二羟基脂肪酸和环氧脂肪酸类固醇物质的水平出现不同反应。血浆中的二羟基脂肪酸物14，15-DiHETE和14，15-DiHETrE水平升高，这表明CYP450分别靶向了EPA和AA酸，然后通过环氧酶发挥作用。环氧二十碳烯酸（EETs）通过可溶性环氧水解酶（sEH）代谢为二羟二十碳烯酸（DHETs），而通过这一途径靶向EETs可能对脓毒症具有重要意义，因为EETs具有抗炎特性。在CLP小鼠中，脑组织中的sEH蛋白表达增加，主要在内皮细胞中，并与脓毒症相关脑病的认知缺陷有关。 在患有脓毒症的小鼠体内，使用N-[1-(1-氧丙基)-4-哌啶基]-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]-脲（TPPU）对血清脂肪酸羟化酶（sEH）进行药理学抑制，能够改善血脑屏障功能和认知功能。TPPU已被证明是sEH的强效抑制剂，能提高EET水平并减轻炎症。最近的研究表明，对CLP小鼠使用TPPU可以提高EET水平、减少多器官功能障碍以及减轻炎症。虽然TPPU或其他sEH抑制剂尚未在临床试验中推进，但这种治疗方法似乎是一个有前景的潜在治疗方案，值得进一步探索。 白三烯B4（LTB4）是一种强大的中性粒细胞趋化因子，可增强吞噬作用。在患有真菌脓毒症的小鼠中，补体激活会诱导LTB4引发的血管内中性粒细胞聚集。在脓毒症小鼠中，升高的LTB4和半胱氨酰白三烯均与肺出血、低氧血症、中性粒细胞浸润、肺损伤以及不良临床结局相关。在脓毒症模型中，通过基因敲除LTB4受体或5-脂氧合酶来降低白三烯的生物活性。这些操作可减轻脓毒症小鼠肺部的炎症和中性粒细胞募集以及相关的肺损伤。此外，药理学抑制LTB4受体可增加脓毒症小鼠肺部和血浆中抗炎细胞因子IL-10的产生。脓毒症中SPM代谢存在显著变化，表明急性炎症消退期存在缺陷。消退素（Resolvins，Rvs）是一类SPM，可分为几个亚类：源自DHA的D系列消退素（RvD1-RvD6）、源自EPA的E系列消退素（RvE1-RvE3）以及源自n-3DPA的T系列消退素（RvT1-RvT4）（图1）。 在脓毒症死亡患者，消退素浓度发生显著变化，可能具有预后价值。脓毒症患者的血浆 RvD1-RvD6和Maresin-1浓度升高，且RvD5浓度显著升高与脓毒症非存活相关。脓毒症患者的血浆RvT1-RvT4和RvE1-RvE3浓度也显著升高。 Riche等人研究了脓毒症患者体内消退素的时变情况。在脓毒症发作时，血浆中的RvD1和RvD5浓度较低，并伴有促炎状态的上调。经过重症监护治疗以及长期恢复后，消退素水平升高，这可能反映了对持续炎症的一种平衡尝试。此外，脓毒症患者血浆中保护素D1异构体10(S)，17(S)二羟基二十二碳六烯酸（10S，17SdiHDHA）水平的上调与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发展相关。除了潜在的预后/诊断作用外，消退素可能还在一定程度上介导脓毒症的病理生理过程，因为对CLP脓毒症小鼠补充RvD2可增强细菌清除，防止脓毒症引起的死亡，减少中性粒细胞向腹腔的浸润，并抑制促炎细胞因子的产生。在感染大肠杆菌的小鼠中腹腔内给予RvT可保护小鼠免受体温过低的影响，减少中性粒细胞向炎症部位的聚集，并增加细菌吞噬作用。综合来看，已有充分证据表明，在人类和动物脓毒症模型中会产生源自n-3和n-6脂肪酸的氧化产物。这些氧化产物具有促炎和抗炎的双重作用，并且在驱动脓毒症病理生理学的复杂生化过程中发挥着重要作用。脓毒症期间炎症平衡的复杂性在于，早期出现的促炎状态随后会引发一种补偿性的免疫抑制反应，这使得这些氧化脂质的作用成为进一步研究的关键目标，因为它们很可能在这种平衡中起着关键的机制作用。图文总结了这些与脓毒症炎症和消退相关的抗炎和促炎作用。 溶血酸磷脂酰胆碱（LPC） 磷脂酶A2的活性产物是脂肪酸和溶血磷脂。磷脂酰胆碱（PC）通过（LPC）水解产生。LPC的水平受到磷脂酶A2活性和几种溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（LPCAT）异构体的严格调控，这些酶负责LPC的再酯化。或者，LPC可以进一步被磷脂酶D或自分泌素（ATX）水解生成溶血磷脂酸（LPA）（图2）。LPC通过增加趋化因子的产生并激活内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞来促进炎症。人类脓毒症患者血清中的总LPC水平显著降低，其他研究还表明，脓毒症患者血清和血浆中的主要LPC分子种类（16：0LPC、18：0LPC、18：1LPC和18：2LPC）降低了50%（42，43）。包括15：0LPC、18：3LPC、20：3LPC、20：4LPC和20：5LPC在内的较少种类也在脓毒症患者血浆和红细胞中降低。血清LPC浓度可能有助于预测脓毒症的严重程度。在患有脓毒症的人类患者中，存活者的血清和血浆中脂多糖（LPC）浓度会随着时间的推移而升高，而未存活者的这一浓度则不会升高；同时，血浆中持续较低的LPC水平与28天和90天的死亡率相关。值得注意的是，患者在第7天血浆中的24：0LPC水平较低，是90天死亡率的强预测指标。此外，与健康受试者相比，脓毒症患者的血浆和红细胞中的LPC/PC摩尔比显著降低。而且，与存活者相比，脓毒症未存活者的血浆LPC/PC水平显著降低，该比值可以预测30天的死亡率。血清LPC可能能够预测脓毒症的感染源，从而有助于指导适当的抗菌治疗。例如，26：1LPC水平升高可将因社区获得性肺炎而患病的患者与因其他原因患病的患者区分开来。此外，非细菌性脓毒症患者的LPC水平远低于细菌性脓毒症患者。 图2脓毒症会导致脂质的变化。 脓毒症会引发脂质信号机制的改变（灰色框内）。红色箭头表示上调或下调的脂质（大红箭头）以及与相应脂质生物合成相关的酶（小红箭头），这些在脓毒症中明显可见。2-AG：2-花生四烯酰甘油；2-ClFA：2-氯脂肪酸；2-ClFALD：2-氯脂肪醛；AA：花生四烯酸；AEA：花生四烯酰乙醇胺；ATX：自分泌素；CB1/2：大麻素受体 1/2；CDase：神经酰胺酶；CE：胆固醇酯；Cer：神经酰胺；CerS：神经酰胺合酶；CETP：胆固醇酯转移蛋白；DAG：二酰甘油；FC：游离胆固醇；FFAH：脂肪酸酰胺水解酶；GCS：糖基神经酰胺合酶；Gly-Cer：糖基化神经酰胺；HOCl：次氯酸；LPA：溶血磷脂酸；LPC：溶血磷脂酰胆碱；LPCAT：溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶；LPD：溶血磷脂酶 D；LPS：脂多糖；LTA：脂磷壁酸；MPO：髓过氧化物酶；NAPE：N-酰基磷脂酰乙醇胺；PA：磷脂酸；PC：磷脂酰胆碱；PE：磷脂酰乙醇胺；PLTP：磷脂转移蛋白；S1P：鞘氨醇-1-磷酸；SMase：鞘氨醇酶；SMS：鞘氨醇合酶；Sph：鞘氨醇；Sphk1/2：鞘氨醇激酶1/2；sPLA2：分泌型磷脂酶 A2；SPPase：S1P水解酶。 Ahn等人通过研究CLP小鼠血浆中溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平下降的潜在机制，评估了其前体物质、代谢产物以及相关酶的情况。在这些研究中，唯一被检测到降低的脂质就是LPC，而CLP小鼠的磷脂酰胆碱（PC）和溶血磷脂酰丝氨酸（LPA）水平则有所升高。负责血浆中LPC生成的酶——卵磷脂胆固醇酰基转移酶和溶血磷脂酶A2的活性在这些小鼠体内显著减弱。血浆中LPCAT1-3的活性增强，同时PC浓度升高，这表明脓毒症引发了LPC向PC的转化。值得注意的是，脓毒症小鼠的血浆凝血酶原激活物（ATX）水平降低，而血浆LPA水平升高，这表明与LPC重酰化相关的机制并未被激活，与其他LPC重酰化机制不同。 外源性LPC能够增强中性粒细胞对细菌的杀伤能力，并促进单核细胞的趋化作用。外源性LPC通过G蛋白偶联受体G2A发挥作用，能够抑制促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α的产生。在体内，外源性LPC与单一抗菌剂或与抗菌剂联合使用时，能够提高脓毒症小鼠和大鼠的细菌清除率，减少器官损伤，并提高存活率。LPC在脓毒症中的作用需要进一步研究，因为血浆和血清中的LPC水平可能为人类脓毒症提供更优的预后生物标志物。尽管动物研究表明通过外源性给药增加血浆LPC可在脓毒症中提供保护作用，但这一现象仍需在动物模型中进一步仔细研究，以确定具有治疗优势的关键水平。或者，可以确定LPC作用下游的途径，以复制LPC在脓毒症中的潜在有益作用，因为LPC也具有许多不良后果，包括促炎、动脉粥样硬化和心律失常效应。 磷脂酶A2 分泌型磷脂酶A2（sPLA2）和胞质型磷脂酶A2（cPLA2）均在调节花生四烯酸释放以及后续的氧化脂质，诸如溶血磷脂生成和降解方面发挥着作用。多项研究表明，脓毒症患者的血清和血浆中sPLA2和cPLA2的水平升高。从脓毒症患者外周血中分离出的中性粒细胞中cPLA2活性比对照组中性粒细胞高出两倍。脓毒症缓解后，这种中性粒细胞cPLA2活性会恢复至正常水平。通过在小鼠中采用基因敲除的方法，已证实脓毒症模型中cPLA2-α基因敲除的小鼠对脓毒症的炎症反应减弱。与对照CLP小鼠相比，这些小鼠腹腔灌洗液中的PGE2、LTB4和6-酮-PGF1α水平更低。然而，在这些脓毒症研究中，cPLA2-α的基因缺失并未提高存活率。还应认识到，cPLA2-α具有溶血磷脂酶活性，可调节溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平，并可能对脓毒症产生不利影响。在两类磷脂酶A2中，Ⅱ类中的A亚型（即sPLA2-IIA）已被证实与脓毒症有关。成人患者早期脓毒症诊断与血清sPLA2-IIA活性呈正相关，且与细菌病因有关。同样，在新生儿脓毒症患者血浆中，sPLA2活性升高，而患有呼吸窘迫综合征的婴儿sPLA2活性更高。此外，sPLA2-IIA被证实能促进抗菌活性。在其他研究中，使用针对sPLA2-IIA和cPLA2-α的寡核苷酸降低sPLA2和cPLA2活性，可提高脓毒症大鼠的存活率。尽管sPLA2-IIA抑制剂在脓毒症动物模型中有一些有益效果，但sPLA2-IIA抑制剂LY315920NA/S-5920的临床试验未能改善人类脓毒症的预后。 血小板活化因子 血小板活化因子（PAF）也可能对脓毒症的病理过程产生影响。PAF可通过一种重塑途径或从头合成途径生成。促炎信号如脂多糖（LPS）和凝血酶会促使中性粒细胞和内皮细胞产生PAF。许多细胞和组织都表达PAF受体，包括单核细胞、中性粒细胞、B细胞、血小板、内皮细胞和肺组织。PAF能够与白细胞和血小板结合、激活它们并诱导其聚集，还能引发活性氧物质的产生、NET细胞凋亡以及血小板黏附。考虑到其对微血管环境中的细胞的影响，PAF及其代谢相关的酶在脓毒症中被牵涉其中也就不足为奇了。在内毒素血症模型中，PAF水平与不良的临床预后相关。PAF受体的过度表达会增加LPS诱导的死亡率，而是在LPS注射后直接给予PAF也会产生同样的效果。相反，增强PAF的代谢则会改善预后。PAF由PAF乙酰水解酶代谢，该酶在许多组织中表达，并与血浆脂蛋白相关。 重组PAF-乙酰水解酶能够提高CLP模型中的细菌清除率，并在CLP及内毒素血症后提高存活率。此外，PAF 受体阻断能够改善CLP后的存活率、白细胞迁移以及病原体清除情况。来自患有脓毒症的患者的数据显示，脓毒症患者的血小板上PAF含量高于其他患者。一项研究表明，脓毒症死亡患者体内的PAF在血浆中的半衰期比脓毒症幸存者或健康个体更长。同一研究还表明，脓毒症患者体内的血浆PAF-乙酰水解酶活性降低，血浆PLA2活性增加，血浆溶脂PAF浓度降低。PAF-乙酰水解酶活性降低与多器官衰竭有关。然而，不幸的是，在一项Ⅲ期临床试验中，重组PAF-乙酰水解酶并未改善脓毒症的治疗效果。 鞘脂类 鞘脂在细胞信号传导和调节炎症反应方面具有重要作用。由鞘脂调控的细胞过程包括淋巴细胞迁移、介导促炎和抗炎效应以及维持内皮屏障的完整性。关于鞘脂在脓毒症中的作用的研究主要集中在鞘氨醇（SM）、神经酰胺（Cer）和 1-磷酸鞘氨醇（S1P）这些作为脓毒症预后标志物的物质上。多项研究表明，脓毒症患者血浆中SM水平降低，脓毒症合并急性肺损伤的患者血浆中SM水平也降低。使用结合血清22:3 SM和24:0 LPC浓度的统计模型能够区分脓毒症与全身性炎症反应综合征（SIRS），这是一种非特异性全身性炎症状态，不需要感染源。其他研究显示，脓毒症诊断后28天内的非存活者血浆中20：2 SM水平显著低于存活者。然而，CLP小鼠的血浆SM水平并未降低。相反，在CLP 24h后，小鼠的血浆SM水平升高。这只是人类与啮齿动物脓毒症之间差异的众多例子之一。这些差异使得在啮齿动物体内研究生物化学机制并将其应用于人类变得困难重重，并引发了关于啮齿动物脓毒症模型适用性的争议。还有人对脓毒症中的鞘磷脂酶产物——丝磷脂（Cer）进行了评估。在脓毒症患者的血浆中，总丝磷脂含量以及包括16：0、18：0、20：0、22：1和 24：1在内的单个分子种类的丝磷脂均有所升高。此外，从脓毒症患者分离出的外周血单个核细胞中丝磷脂水平的升高与多器官功能障碍的发生率相关。丝磷脂/鞘磷脂的比例也已被证明在人类脓毒症死亡患者中从第1天到第11天会逐渐升高。 S1P是一种脂质介质，能够调节多种生理和病理过程。脓毒症患者的血清或血浆中S1P的水平与较健康对照组大约低50%，并且S1P浓度与鞘脂（Cer）浓度以及序贯器官衰竭评估（SOFA）评分（用于评估重症患者病情严重程度的评估指标）呈负相关。在血液中，S1P与高密度脂蛋白颗粒上的apo-M和白蛋白结合。在脓毒症患者和脓毒症动物模型中，均可观察到高密度脂蛋白和apo-M的显著丢失，这可能是血浆S1P水平降低的原因之一。S1P水平的降低可能在脓毒症期间对肺损伤产生影响，因为使用S1P或其类似物FTY720的治疗已被证明能够改善屏障功能。脓毒症患者血小板中的血酸鞘磷脂酶和中性鞘磷脂酶活性增加，这表明脓毒症期间鞘磷脂代谢增加。用脓毒症患者的血清处理内皮细胞会导致内皮细胞鞘磷脂的丢失，并伴随着Cer的迅速大量生成，随后Cer进一步代谢为糖基化的Cer。然而，Goeritzer等人并未观察到上述结果。他们发现，在使用脓毒症患者血清进行治疗后，脑内皮细胞中Cer的水平有所下降，并且屏障功能也出现了相应丧失。人类脓毒症中S1P水平的降低很可能是由于鞘氨醇激酶（Sphk1和 Sphk2）活性降低所致。脓毒症引起的心脏功能障碍、肺水肿以及抗炎反应减弱等现象，可以通过在脓毒症小鼠中进行基因消融或药物抑制鞘磷脂磷酸二酯酶（SMPD1）和鞘氨醇激酶（Sphk）来逆转。总的来说，这些研究表明，鞘磷脂和Cer的稳态失调在脓毒症的发病机制中起着重要作用。 脂蛋白、胆固醇和甘油三酯 高密度脂蛋白（HDL）能够与脂多糖（LPS）结合，并调节感染和炎症反应。脂多糖对高密度脂蛋白的亲和力比对极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）的亲和力更强。有人提出，磷酸盐和LPS的双糖胺骨架（即其功能基团）会与高密度脂蛋白颗粒相互作用。Henning等人证明，脂多糖会与高密度脂蛋白中的主要蛋白质apo-A1结合。HDL还能与脂质壁酸（LTA）结合，LTA是革兰氏阳性细菌细胞壁的组成部分。HDL与脂多糖或脂质壁酸的结合会干扰其与巨噬细胞中的Toll样受体（TLRs）结合的能力。HDL还通过干扰脂质筏以及诱导ATF3（一种关键的先天免疫反应转录调节因子）来抑制TLR信号传导。HDL通过激活ATF3形成负反馈回路，以下调由TLR驱动的炎症反应。除了其内毒素解毒功能外，HDL还能调节免疫细胞的反应。HDL可抑制单核细胞和中性粒细胞中的整合素CD11b和细胞因子，还能抑制中性粒细胞的黏附、扩散和迁移。 高密度脂蛋白（HDL）通过调节内皮型一氧化氮合酶（eNOS）依赖性的血管张力、减少白细胞与内皮的黏附以及促进环氧化酶2（COX2）和前列环素的生成以抑制血栓形成来保护内皮细胞。Nofer等人证明，HDL与鞘氨醇1-磷酸（S1P）结合，并与内皮细胞上的S1P受体相互作用，以一种依赖于Akt的方式激活eNOS；而Yuhanna等人则证明，HDL与清道夫受体B1结合，从而刺激eNOS活性，导致血管舒张。最近的一项研究表明，脓毒症患者和动物模型中HDL-S1P水平与内皮功能障碍呈负相关。HDL-S1P的给药还减少了脂多糖（LPS）诱导的大鼠急性肺损伤。总的来说，HDL对内皮细胞的保护作用以及对内毒素的隔离作用表明，在脓毒症期间，HDL具有保护作用。然而，人类脓毒症患者的血浆HDL水平会降低。在入院当天（通常定义为第0天），脓毒症患者血浆HDL水平与健康对照组相比下降约30%。降低的HDL水平与脓毒症死亡率增加有关，并可预测多器官功能障碍。此外，纵向研究显示，在脓毒症未存活者中，血清高密度脂蛋白（HDL）在第0天、第3天和第10天的水平持续低于存活者。入院时血清HDL浓度低于25.1mg/dl的脓毒症患者极易出现不良后果，如需要重症监护治疗、出现多器官或单器官功能障碍（呼吸、循环、肝或肾）以及死亡。低HDL与脓毒症相关急性肾损伤的发生以及估计肾小球滤过率的长期下降有关，这表明HDL可作为脓毒症中肾功能障碍的生物标志物。脓毒症患者的HDL水平与促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）呈负相关。这种HDL水平的降低似乎是由于感染引起的全身性炎症所特有，因为在创伤、局部感染或全身炎症反应综合征（SIRS）中并未观察到这种降低。即使在脓毒症临床康复后，HDL仍处于较低浓度，并且抗炎特性显著降低，使患者更容易受到继发性感染的侵袭。小的高密度脂蛋白（HDL）颗粒具有抗炎和抗氧化的特性，而HDL颗粒的大小在脓毒症中会发生变化。在人类经历低剂量内毒素血症后，小和中等大小的HDL颗粒数量会减少。患有脓毒症的患者会从中等和小的HDL颗粒转变为大尺寸的HDL颗粒。这种转变是由于HDL成熟受损以及小和中等大小的HDL颗粒的分解代谢增加所致。在内毒素血症期间，HDL颗粒的重塑与内皮脂酶和sPLA2的增加以及血浆胆固醇酯转移蛋白（CETP）和卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性的降低有关。此外，携带CETP稀有变异的个体具有更高的CETP活性和更低的HDL水平，同时脓毒症的死亡率也更高。 多项研究还对脓毒症期间的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TGs）以及载脂蛋白的含量进行了检测。脓毒症未存活者体内的LDL-C、TC、载脂蛋白A-1和载脂蛋白B显著降低，而载脂蛋白A-1的降低预示着脓毒症相关的30天死亡率增加。在脓毒症患儿中，从第1天到第7天，TC、极低密度脂蛋白（VLDL）和载脂蛋白A-1的浓度显著升高。此外，TC与C反应蛋白呈负相关，CRP是脓毒症的已知炎症生物标志物。另一项研究表明，TG水平降低与脓毒症未存活者有关。此外，将TG水平添加到SOFA评分中可提高28天死亡率的预测准确性。然而，血浆TG作为预后标志物的实用性存在争议，因为Sharma等发现，在脓毒症幸存者、脓毒症未存活者和健康对照者之间，甘油三酯浓度没有变化。LDL和HDL都是能够清除毒素和生物活性脂质的重要物质，这些物质可以被肝脏摄取以提供保护。肝脏对LDL的摄取取决于膜表面的LDL受体，而在存在前蛋白转化酶枯草溶菌素/激肽释放酶 9（PCSK9）的情况下，这种受体会减少。Walley及其同事的研究表明，在患有脓毒性休克的人类PCSK9功能缺失患者中，患者的生存率有所提高，炎症细胞因子的生成也有所减少。此外，在小鼠脓毒症模型中，抑制PCSK9的作用提高了存活率并减轻了炎症反应，而类似实验在缺乏LDL受体的小鼠身上并未观察到这种效果。高密度脂蛋白（HDL）也已在动物模型中被测试作为脓毒症的治疗手段。用含有apoA-1米兰多蛋白的重组高密度脂蛋白（rHDL）给实验性内毒素刺激的大鼠注射，可减轻肝脏和肾脏功能障碍，并增强抗炎和抗氧化能力。Tanaka等人证明，HDL在动物模型中提高了存活率、减少了炎症反应，并增强了细菌清除能力。此外，apoA-1仿生肽4F在脓毒性大鼠中提高了存活率和心脏功能。实验性内毒素中毒的人类患者注射rHDL显示血浆中HDL水平显著升高。 尽管这些表明HDL在脓毒症中具有保护作用的研究前景乐观，但迄今为止尚未有使用rHDL或仿生肽进行人类脓毒症研究的案例。然而，目前还有一项相关的I/Ⅱ期临床试验正在进行中，该试验旨在通过使用含有鱼油的脂质混悬液来稳定脓毒症和脓毒性休克患者的胆固醇水平（鱼油治疗脓毒症的“神话”已被大型临床试验打破，这包括ODISSEY研究[2016]，FISH研究[2019]，OMEGA研究[2021]，EPANIC研究[2011]）。 氯化脂质 中性粒细胞是脓毒症期间宿主免疫反应的早期介质。中性粒细胞活化过程中产生的氧化剂对于杀灭细菌十分重要，同时它们还会通过释放活性氧物质导致器官损伤。这些活性氧物质会攻击宿主组织中的脂质。氯化脂质组是中性粒细胞衍生的活性氧物质产生的重要脂质类别。中性粒细胞衍生的髓过氧化物酶（MPO）会产生次氯酸（HOCl），这是一种强卤化和氧化剂，能与微生物和宿主分子发生反应。Ford团队发现，MPO衍生的HOCl会攻击磷脂醇脂质sn-1位置的乙烯基醚键。HOCl对磷脂醇乙烯基醚的氧化会释放出2-氯脂肪醛（2-ClFALD），这是氯化脂质组中其他成员（包括2-氯脂肪酸（2-ClFA）和2-氯脂肪醇）的前体。氯化脂质已在动物和人类脓毒症中得到研究。Pike等人使用了大鼠脓毒症盲肠灌洗液（CS）模型，该模型模拟了人类脓毒症早期阶段，包括抗生素治疗和液体复苏。在进行氯仿处理后，与存活的脓毒症大鼠相比，脓毒症死亡大鼠的血浆游离2-氯十五二烯酸（2-ClFA）水平更高。在氯仿处理的大鼠中，肾脏、肝脏、肺、脾、结肠和回肠中的游离和酯化2-ClFA水平均有所增加。此外，给大鼠外源性给予2-ClFA 会导致肾屏障功能丧失。在大鼠内毒素血症中，血浆2-ClFA水平也升高。另外，在给予脂多糖（LPS）的大鼠中，2-ClFA经过ω氧化和随后的β氧化产生的尿代谢清除产物2-氯己二酸水平也升高。在小鼠内毒素血症中，脑和心脏的2-ClFALD水平也升高。 2-ClFA还被研究作为人类脓毒症的生物标志物。在重症监护病房脓毒症分子流行病学队列研究中，评估了人类脓毒症患者血浆中游离和酯化2-氯棕榈酸（2-ClPA）和2-氯硬脂酸（2-ClSA）的水平。与健康对照组相比，脓毒症存活者和脓毒症死亡者的2-ClSA和2-ClPA游离和酯化形式的血浆水平均显著升高。此外，在发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的患者中，血浆2-氯脂肪酸（2-ClFA）水平升高，且2-ClFA水平与30天死亡率相关。当血浆游离2-氯硬脂酸（2-ClSA）水平与急性生理与慢性健康评估（APACHE）Ⅲ评分相结合时，ARDS的预测显著改善。有趣的是，在脓毒症中性粒细胞减少症患者中，血浆 2-ClFA 水平降低，这表明氯化脂质的产生依赖于髓过氧化物酶（MPO）。已对 2-氯脂肪酸乳酸脱氢酶（2-ClFALD）和 2-ClFA 在脓毒症中的潜在作用以及其在循环系统中的促炎作用进行了研究。早期研究表明，2-ClFALD是中性粒细胞趋化因子，并诱导内皮细胞P-选择素表面表达。随后的研究表明，2-ClFALD可抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性。2-ClFA与内皮Weibel-Palade小体相关，并使这些颗粒移动，导致P-选择素表面表达、血管性血友病因子释放和血管生成素2释放。这些颗粒内容物的移动导致中性粒细胞和血小板黏附增加，以及内皮屏障功能丧失。2-ClFA还诱导中性粒细胞胞外陷阱形成。经2-氯-4-氟苯甲酸（2-ClFA）处理的人单核细胞会发生内质网应激并产生活性氧。2-ClFALD还被证明会引发脑内皮屏障功能障碍。然而，2-ClFALD对内皮功能障碍和黏附分子表面表达的影响是异质性的，并且会因内皮血管床的组织来源不同而有所变化。2-ClFA还会诱导内皮细胞中COX-2的表达，并在脑内皮细胞中引发内质网应激和线粒体功能障碍。利用活体显微镜观察到2-ClFA与药物干预相结合在肠系膜微循环中的体内效应。在肠系膜循环的灌注过程中，2-ClFALD和2-ClFA均会引发白细胞滚动和黏附。此外，在CLP脓毒症大鼠中，使用药物抑制剂KYC抑制髓过氧化物酶（MPO）可降低2-ClFA水平、白细胞滚动和黏附以及急性肺损伤。 与本文中所评述的其他脂质相比，氯化脂质在脓毒症中的作用是一个相对较新的研究领域。2-氯脂肪酸似乎是脓毒症预后的良好生物标志物，但还需要进一步的多中心评估和纵向研究。此外，除了氯化脂质作为生物标志物外，它们在血液-血管界面层面具有深远影响，若作为预防微循环衰竭、器官衰竭和死亡的治疗靶点，这还需要从机制上进行探索。 总结 脓毒症是住院患者死亡的最常见原因。感染的来源多样，免疫和血管反应的差异性，以及多器官衰竭使得脓毒症在进行生物化学分析以改进治疗方面极其困难。此外，迫切需要改进脓毒症的早期检测，因为每延迟1小时诊断脓毒症，其死亡率就会增加4%。了解脓毒症期间脂质生物学的作用有可能为脓毒症的病理生理机制提供新的见解，并提供新的治疗靶点。本综述重点讨论了脂质信号分子、脂肪酸和胆固醇代谢及其通过大分子复合物的转运，以及由于与活性氧物质相互作用而产生的新类脂质。随着我们对未来关于脓毒症脂质生物学的研究的推进，重要的是要考虑动物模型的局限性，并考虑包括人类细胞或器官的研究。在基因组以及先天免疫和适应性免疫反应方面，不同物种之间存在着显著的差异；而在人类群体内部，也存在着显著的个体差异以及多种并存疾病的情况。尽管动物模型可能无法完全重现人类的败血症，但它们在理解败血症的致病性方面一直是一个关键工具。不同动物模型之间（例如CLP模型、LPS注射模型、肺炎模型）的差异、感染剂量策略以及任何临床干预措施（如抗生素或液体复苏）都可能影响脂质介导的病理机制和脂质生物标志物的识别。此外，脓毒症的来源、免疫反应和结果的多样性需要大规模样本量和多中心研究，以便推进涉及脂质的转化研究。最后，将脂质组学与其他组学平台以及来自患者研究的大型数据集相结合，再结合人工智能和计算模型，应该能为败血症中的脂质生物学提供新的见解。 云注 本文系统梳理了从环氧脂肪酸、白三烯、溶血磷脂酰胆碱，到鞘脂、血浆脂蛋白乃至氯化脂质等多种脂质分子在脓毒症中的动态变化及其功能，充分说明脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是调控炎症、凝血、内皮功能与免疫反应的关键信号分子。例如，促炎类固醇与特异性促消退介质之间的平衡、LPC水平的下降与预后的关联、S1P与HDL的保护作用丧失等，都提示脂质代谢紊乱是脓毒症微循环衰竭与器官损伤的重要驱动因素。脂质分子有望成为早期诊断、预后评估乃至风险分层的生物标志物。例如，RvD5、LPC/PC比值、2-氯脂肪酸等的变化与患者结局密切相关，具有显著的临床预测潜力。此外，针对脂质代谢通路的关键酶（如sEH、Sphk、PAF-乙酰水解酶）或受体进行干预，可能成为新的治疗策略。TPPU、外源性LPC、rHDL等在动物模型中已显示出保护作用，尽管其临床转化仍面临挑战，却为药物研发提供了新靶点。 研究应更加注重物种差异与临床异质性。文中多次提到人类与啮齿动物在脂质反应上的不一致，提示我们在依赖动物模型的同时，必须结合人类样本、类器官或多组学数据，以提高研究的临床相关性。脓毒症的病因多样、个体差异大，未来需要大规模、多中心的队列研究，结合脂质组学与人工智能，建立更具普适性的脂质代谢图谱。 脂质不仅参与炎症与免疫调节，还与凝血、内皮屏障、器官功能密切相关。未来应进一步探索脂质与其他分子网络（如蛋白质组、代谢组）之间的交互作用，从而全面揭示脓毒症的分子机制。 推荐阅读 安全机构警告：脓毒症的诊断存在“紧急和持续的安全风险” 脓毒症诱导的ARDS的护理要点 脓毒症诱导肺损伤的抗炎策略 FDA批准Abionic的IVD CAPSULE PSP用于早期脓毒症检测 宏基因测序用于ICU重症感染的精确诊断 推荐阅读 编辑、一审：吴春兰 二审：付豹 三审：傅小云