Q-1802

前言  胃癌在癌症相关死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。在晚期或转移性胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，中位总生存期（mOS）不超过10个月。虽然人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经为特定人群带来福音，但在进展期胃癌中寻找其他靶点势在必行，claudin18.2（CLDN18.2）随之而来。 Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。广泛分布于胃、胰腺和肺组织，可用于诊断和治疗。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达，它就成为一种理想的靶点。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。最近发现在胰腺癌（50%）、食管癌和肺癌中的表达也显示了诊断和治疗其他肿瘤的潜力。 Claudin18.2的结构和生物学作用 Claudins是一个组成紧密连接（TJs）的完整膜蛋白家族，TJs是主要的细胞间连接，充当通透性屏障，通过划分膜上下区域赋予上皮细胞极性。目前，哺乳动物claudin家族由27种蛋白质组成，许多选择性剪接claudin蛋白在各种组织中表达。 Claudins是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构域（TM1-4）、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）。ECL1包含四条β链和一条胞外螺旋（ECH），ECL2包含一条β链和一个细胞表面暴露的部分跨膜结构域。 ECL参与claudin链之间相互作用的形成，并通过两个可变区域形成基于claudin的闸门功能。根据生理学研究，提出了两种闸门功能机制：“孔隙”机制，其中溶质或离子通过由TJ链形成的细胞旁通道，以及“泄漏”机制，溶质可能通过TJ链中的断裂。此外，通过与许多其他信号分子的相互作用，claudin主要作为抑制因子发挥作用，从而影响细胞生长、存活、增殖和分化。 Claudin18.2异常的致癌作用 包括claudins在内的紧密连接复合体被认为在致癌作用中具有抑制作用，类似于细胞粘附分子的肿瘤抑制功能。CDH1突变引起的钙粘蛋白表达不足已认为是肿瘤发生的机制之一。大约20-30%的胃癌claudin 18.2表达下调或缺失，claudin 18.2的下调也被认为与癌细胞侵袭和增殖水平的增加有关。然而，支持claudin 18.2下调与胃癌发生之间相关性的证据仍然有限。  除了claudin 18.2表达的变化外，在胃癌患者中还检测到涉及CLDN18的融合。在3%的胃癌患者和10%的扩散型胃癌患者中检测到CLDN18-ARHGAP融合基因。这些融合破坏了连接复合体，可能是由于C末端结构域的缺失以及由此导致的与肌动蛋白调节蛋白的相互作用的缺失，再加上ARHGAP的Rho-GTPase结构域的异位定位，这种破坏导致转化蛋白RHOA的下游失活，可能导致恶性转化。然而，目前仍然没有确凿的证据表明claudin 18.2的表达与致癌作用之间存在直接联系。 Claudin18.2阳性胃癌的临床病理特征 各种研究已经描述了claudin 18.2在胃癌中表达的临床病理特征和预后意义。在SPOTLIGHT和GLOW试验中使用了43-14A抗claudin 18抗体识别claudin 18.1和claudin 18.2的C末端。使用43-14A分析的样本的阳性标准被定义为IHC评分>2+和染色≥癌细胞表面积的75%。 在SPOTLIGHT和GLOW试验的联合分析中，38.4%的患者被认为患有claudin 18.2阳性肿瘤。当排除HER2阳性癌症患者时，这一百分比增加到42.3%。白人（42.3%）和亚裔（36.4%）患者的claudin 18.2阳性率存在统计学显著差异（P = 0.0004)。此外，根据对SPOTLIGHT和GLOW试验样本的生物标志物分析，中国大陆claudin 18.2阳性胃癌患者的百分比（35.0%）与北美（37.7%）相似，但低于欧洲和中东（44.0%）。claudin 18.2的表达与年龄或性别之间也存在统计学上显著的相关性。在≤65岁的患者（40.9%）中观察到的claudin 18.2阳性肿瘤比例高于>65岁的患者（34.3%），在≤75岁的患者中（39.0%）高于>75岁的患者（30.9%）。claudin 18.2阳性癌症的女性患者比例（43.7%）高于男性患者（36.9%）。在弥漫型组织学肿瘤中观察到claudin 18.2阳性的发生率（48.3%）高于肠型组织学（38.8%）。 值得注意的是，尽管已经报道了claudin 18.2状态与几个患者或临床特征之间具有统计学意义的相关性，但大多数组之间claudin 182阳性率的数字差异通常很小。此外，胃癌和GEJ癌之间claudin 18.2阳性率没有一致性差异。 Claudin18.2阳性胃癌的基因组和免疫学特征 分子表征方法的进展揭示了胃癌独特的分子特征。在TCGA分析中，研究人员提出了四种分子亚型：EB病毒（EBV）阳性、微卫星不稳定（MSI）、基因组稳定（GS）和染色体不稳定（CIN）肿瘤。一项研究的结果表明，Claudin18.2在EBV阳性癌症中的阳性率仅为26%。关于claudin 18.2在其他TCGA癌症亚型中表达率的数据有限，claudin 18.2在20.8%的错配修复缺陷（dMMR）癌症中表达。其他研究报道了claudin 18.2阳性与MSI-H之间的有限关联，特别是对于具有高水平claudin 18.2-表达的肿瘤。 claudin 18.2的表达与其他生物标志物之间的关系也有研究。三项独立的回顾性研究分析了claudin 18.2和HER2的重叠表达，患者的重叠阳性率约为3.4%-4.9%。对SPOTLIGHT和GLOW数据的探索性分析表明，17.2%的claudin 18.2阳性进展期胃癌（AGCs）也是PD-L1阳性（定义为CPS≥5）。 此外，还评估了claudin 18.2阳性胃癌及其肿瘤微环境（TME）的免疫学特征。自然杀伤（NK）细胞计数减少和中性粒细胞计数升高是claudin 18.2阳性胃癌的普遍特征。转录分析还表明，TME中调节性CD4+T细胞、CD8+T细胞和髓系树突状细胞数量有限，B细胞水平升高，而巨噬细胞存在的数据在各研究中不一致。对80个癌症标本的多重IHC分析显示，在claudin 18.2阳性肿瘤中，不表达免疫检查点和/或其相关配体（如PD-1、PD-L1、LAG3和TIM3）的CD8+T细胞比例较高。这些发现表明，claudin 18.2阳性胃癌可能具有“冷”免疫表型，具有有限的免疫细胞浸润和免疫抑制性TME。 Claudin18.2的靶向治疗 Claudin 18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。目前为止，国际国内20多家药企布局了claudin 18.2靶向药物的临床开发，大部分在研项目属于单靶点抗体药物，此外还包括claudin 18.2双抗药物、ADC和CAR-T等。 单克隆抗体 Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一种针对该靶点的开发药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。临床前研究已经成功地证实了它具有清除癌细胞和控制疾病的强大能力。随后，通过多个I/II期试验评估了其临床疗效和安全性。 第一项人体临床试验（NCT00909025）旨在确定剂量递增队列中Zolbetuximab的最大耐受剂量和推荐剂量，15名先前接受过治疗的进展期胃腺癌/GEJ腺癌患者进入评估。最后评估使用600 mg/m2的剂量为后续的推荐研究剂量。 IIa期临床试验（NCT01197885，MONO 2013）研究了其对54例难治性晚期或转移性CLDN18.2阳性胃腺癌患者的疗效和安全性。研究结果显示，中位无进展生存期（mPFS）提高到14.5周，受试者的平均响应时间延长至24.6周。10例患者获得临床改善，其中PR 4例（9%），SD 6例（14%），其中90%的患者CLDN18.2高表达。 2023年7月6日，根据SPOTLIGHT和GLOW的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）授予Zolbetuximab优先审评地位，作为不可切除、局部晚期或转移、HER2阴性、claudin 18.2阳性胃癌或GEJ腺癌患者的一线治疗。此外，其它进入临床研究的单克隆抗体还包括Osemitamab（TST001）、AB011、MIL93、ASKB589和ZL-1211等。 双特异性抗体 Gresonitamab、ASP2138、AZD5863和QLS31905都是设计用于结合claudin 18.2和CD3的双特异性抗体。Gresonitamab已在一项涉及AGC或PDAC患者的国际多中心I期研究中进行了测试（NCT04260191）。QLS31905在一项I期试验中进行了测试，该试验涉及经过大量预处理的晚期实体瘤患者，在接受剂量≥200μg/kg的27名患者中，ORR和DCR分别为11.1%和63.0%。在胃癌或GEJ癌患者中未观察到任何反应。测试ASP2138（NCT05365581）和AZD5863（NCT06005493）的I期研究正在进行中。 Q-1802是一种靶向claudin 18.2和PD-L1的人源化双特异性抗体。Q-1802正在一项开放标签单臂I期试验中进行测试（NCT04856150）。剂量递增阶段已经完成，未检测到剂量限制毒性，最高可达20 mg/kg剂量。恶心（62.1%）、呕吐（62.1%）和腹痛（27.6%）是最常见的任何级别的不良事件。在剂量扩展队列的9名患者中，2名患者出现部分响应，4名患者疾病稳定。 PT886是一种针对claudin 18.2和CD47的新型双特异性抗体。该药物正在一项开放标签的I期试验中进行测试，该试验涉及晚期胃癌和GEJ腺癌或PDAC患者。 Givastomig（TJ-CD4B/ABL111）是一种创新的双特异性抗体，同时靶向claudin 18.2和4-1BB。Givastomig目前正在美国和中国的中心进行一期试验（NCT04900818）。这项研究的初步数据表明，有三名患者（16.6%）出现部分反应。常见的毒性包括1-2级恶心（22%）、疲劳（14%）和呕吐（12%），共报告了7起3级事件。 CAR-T细胞 CT041是靶向claudin 18.2的第二代CAR-T细胞产品，包含CD8α铰链区、CD28共刺激结构域和CD3ζ信号结构域。临床前数据表明，在小鼠异种移植物模型中，具有强大的抗肿瘤活性，不会对非恶性胃组织或其他器官造成明显损伤。在一项I期研究中，CT041在转移性claudin 18.2阳性的胃腺癌或胰腺癌患者中显示出相当大的潜力（ORR 33.3%，中位PFS 130天）。在第二阶段试验中，所有癌症患者的ORR为48.6%，胃癌为57.1%；DCR所有癌症为73.0%，胃癌为75.0%。 其他几种claudin 18.2靶向CAR T细胞疗法目前正在早期研究中进行测试，包括配备有4-1BB共刺激结构域的第二代CAR LB1908以及第四代CAR-T，第四代的两种细胞都被设计为分泌特异性细胞因子和趋化因子RD07（NCT05284968）和CT048（NCT05393986）。 ADC SYSA1801（EO3021）是一种特异性靶向claudin 18.2的ADC，其使用药物抗体比（DAR）约为2的MMAE有效载荷。在一项正在进行的I期试验中，33名晚期、重度预处理的claudin 18.2阳性胃癌或胰腺癌患者接受了SYSA1801单药治疗。在21名可评估疗效的患者中，观察到ORR为38.1%，DCR为57.1%，AGC患者的ORR和DCR分别增加到47.1%和64.7%。大多数接受的患者出现恶心和呕吐，≥3级的反应为42.9%和28.6%。33名患者中有7名（21.2%）出现干眼症，这也被认为与治疗有关。 CMG901（AZD0901）是以一种人源化IgG1抗claudin 18.2抗体，该抗体通过DAR约为4的可裂解连接子与MMAE有效载荷偶联。CMG901显示出强大的临床前活性。在包含113名晚期、预处理的GEJ或胃癌患者的I期临床试验中，ORR为42%，最常见的不良反应为贫血和中性粒细胞计数减少。 此外，其他大多数ADC仍处于早期临床测试中，包括TPX-4589/LM-302（NCT05001516、NCT05934331）、RC118（NCT04914117、NCT05205850）、SKB315（NCT05367635）、SOT102（NCT05525286）、TORL-2-307-ADC（NCT05156866）和JS107（NCT05502393）。 其它疗法 BNT141是一种创新的基于RNA的治疗药物，编码包裹在脂质纳米颗粒中的抗claudin 18.2抗体，是该类治疗药物中首批进入临床测试的产品之一。BNT141的临床前评估表明，与传统抗体药物相比，剂量-暴露比更有利。一项测试BNT141的I/II期、开放标签、多中心试验（NCT04683939）于2020年12月启动，但申办方于2023年10月停止了这项研究，原因未披露。 CLDN18.2靶向治疗的未来 首先，CLDN18.2可能是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。在高表达的人群，它甚至超过了HER-2。FAST试验中OS的疗效不亚于HER-2。需要进一步研究以确定CLDN18.2水平的理想界限值，以获得最佳效益。 第二，联合治疗是值得期待的。随着Zolbetuximab联合化疗方案的兴起，与其他靶向药物联合治疗可能也值得研究。值得注意的是，联合应用Zolbetuximab和免疫治疗可刺激T细胞浸润，这与免疫检查点抑制剂相协调。 最后，更多的预测预后的意义需要进一步的调查。分子亚型在指导精确的药物治疗方面具有更大的潜力，如CLDN18-ARHGAP26/6融合，表明生存率和化疗抵抗力较差。更多的CLDN18.2的预测因子可以被探索和验证，从而使特殊人群受益。 CLDN18.2在HER-2阴性胃癌患者中是一个很有前途的靶点，不仅选择性高，而且在人群患病率方面也很有潜力，是胃癌靶向治疗的理想补充。新型抗体zolbtuximab，无论是单药治疗还是联合化疗，都显示出显著的优越疗效和安全性。CLDN18.2CAR-T细胞治疗最近以其优异的表现探索了另一种可能性。该策略将进展到第三阶段临床试验，当与其他疗法相结合时，将可能进一步的提升疗效。随着分子结构和临床试验的不断完善，抗CLDN18.2治疗将完美地回答各种疑问，并在未来带来更多惊喜。 参考文献： 1. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19 2. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr; 32(2): 263–270. 3. clinicaltrials.gov 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

本次活动以“面向临床 成就产业”为主题，设一场主论坛和四场主题论坛，从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发，加速细胞制药产业化进程。4月8日，来自张江的biotech启愈生物签约入驻位于湖南长沙的浏阳经开区，具体项目是双抗药物Q-1802的生产基地。该双抗靶向Claudin18.2/PD-L1，可用于治疗胃癌、胰腺癌、食管癌，目前处于临床Ⅱ期。按照新闻稿的说法，该项目的意义在于“将填补湖南生物创新药领域的空白”。的确，湖南属于创新药的洼地，甚至是荒地。在湖南的生物医药圈子里，叫得上名号的企业有药厂千金、九典、华纳、方盛，还有一家辅料厂尔康，以及几家CRO，包括正在IPO进程的都正，以及临床前的恒兴，做仿制药的晶易和慧泽，和做中药的易能。从中也可以看出来，湖南的生物医药产业还是十分传统的，化学仿制药和中药，没有企业作生物创新药，也没有营造出创新药环境。所以说，一个双抗项目入驻可以给与“填补空白”这么高的评价。不过，此次签约入驻还是带有诸多疑惑。启愈为什么愿意去创新药荒地播撒种子呢？是去“帮扶”的吗？在众多biotech都在为即将枯竭的账上资金而发愁之际，在多家biopharma变卖厂房维持生计的时候，启愈竟然还有钱为一个处于2期临床试验的项目去建设生产基地？启愈，一家张江的biotech到底是何来头？启愈生物于2017年获得维亚生物孵化器种子轮投资，之后获得多家知名资本的青睐。最近一次融资发生在2021年底B轮融资，拿到近2亿人民币。时至今日，已经有两年多没有新的融资进账，基本上可以说2亿元支撑到现在。这2亿元都干了些什么呢？Q-1802推进到临床试验，一个是2021年4月开启的首次人体试验招募实体瘤患者，2023年1月展示数据；还有一个是2023年7月开启的消化道肿瘤的Ib/II期。按新闻报道，CMC委托的是苏桥，当然也就是现在的药明生物。Q-1801在2022年和2023年分别拿到中美临床批件，并未开启临床试验。这么算算看，启愈还能有几个钱去建设生产基地呢？显然，公司将主要资金都放在Q-1802的临床试验上，并没有额外资金用于其他项目，这可能也是众多biotech的普遍情况。面对融资困境，或许选择湖南这片荒地便是启愈的自救手段吧，反倒是浏阳经开区伸出橄榄枝递给启愈的“帮扶措施”。只是，具体措施有哪些暂时不得而知。暂且不论启愈，倒是有张江biotech从二三线城市的园区拿到了实实在在的好处，但是作为交换需要付出些代价。同为维亚孵化，在张江专注于眼科新药研发的biotech维眸生物，也走出了一条自救之路。2023年10月，维眸宣布总部迁往温州瓯海区中国基因药谷，并正式启用。不久之后，公司注册地也从上海迁到了温州。是什么促成了维眸放弃张江大本营，而将注册地和总部都搬到了温州呢？2016年11月，维眸获得维亚天使投资孵化成立。公司管线已经有3款产品进入临床阶段，分别是用于治疗干眼症的VVN001同靶点全球第二，已经分别完成了中国和美国的临床II期研究，2024年4月开启3期临床试验；以及用于治疗青光眼、全球新首创的双靶点小分子药物VVN539完成美国II期临床试验，以及用于治疗非感染性眼前节葡萄膜炎、术后炎症等的VVN461，处于II期临床试验。公司在中美两地有三个项目的大型临床试验，是非常烧钱的时候，所以迫切需要资金。2023年5月，维眸宣布完成逾亿元D2轮融资。一村资本是领投方，确切来说叫做温州一村医疗产业投资合伙企业（有限合伙）。这家合伙机构其实来自两方，一是一村资本占股51%，另一方则是温州当地政府资金，占股49%。这就很好解释了维眸搬到温州的原因了。要想拿到温州当地的投资，条件之一就是搬到温州，成为一家温州当地企业。对于温州当地来说，拿出一部分资金，估计在这个投资标的上可能就不超过五千万元，从而获得了创新药企业、人才和项目，将来随着这家企业的成长可以获得招揽更多人才，创新药上市品种以及税收。对于维眸来说，选择温州也是一个不错的选择的。维眸拿到的不仅是钱，也能在以眼科医疗为重点扶持产业的温州当地找到不错的医疗资源合作方。这是一项双赢的合作。无独有偶，除了维眸之外，还有一家张江biotech是为了拿到当地政府资金，也已经将总部和注册地搬到当地。成立于2011年的康朴生物聚焦新一代分子胶-蛋白质泛素化降解小分子药物的研发。目前主要有两个项目处于临床试验阶段，KPG-818治疗系统性红斑狼疮美国IIa期临床试验已于2023年3月完成全部患者入组；KPG-121计划在美国启动治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的全球多中心II/III期注册性临床试验。此外还有多个管线即将陆续进入临床阶段。2023年8月，康朴宣布完成近亿元人民币B+轮融资，一村资本领投。是的，又是一村资本。就在一个月前的2023年7月，康朴已经悄然将注册地从上海变更到合肥。难道这是一村资本又一个类似手法的操作？是的。这次的一村资本确切来说是，合肥一村健康产业基金合伙企业（有限合伙），背后除了一村资本占股40%之外，还有安徽合肥当地政府资金占股60%。在这笔交易中，当地政府资金估计也不会超过五千万元。所以说，现在投资方LP主要来自当地政府和园区资金，一般都会要求被投企业将公司或者项目到当地落户，以及要求被投企业承诺招揽高层次人才，解决就业问题，以及到一定时间点上缴一定额度税收等等。可以看出来，这样的操作手法就是政府园区与知名风投机构合作一起出钱。政府园区需要风投机构评估及对接项目，而风投机构募资困难转而依靠政府资金，于是双方携手到张江等一线城市园区送温暖，将biotech招揽到当地园区，从而实现建设生物医药产业集群的目标。在前些年，biotech的创始人普遍都执着于长三角、珠三角以及北京、成都等这些创新药高地，生物医药产业的二三线城市园区招商的难度是不小的，如今资本寒冬就迎来了好机遇了。虽然biotech对一线城市十分留恋，但在面对生死存亡的时刻，biotech还是会愿意响应二三线城市园区的“帮扶政策”，总比破产清算强吧。不过，对于张江这样的一线城市园区来说，是不是就相当于为他人作嫁衣，让他人摘果实了呢？可是，光有想留的心是不够的，拿得出什么样的“帮扶政策”呢？更多优质内容，欢迎关注↓↓↓