Prospective, Randomized, Double- Masked Study to Evaluate the Effect of Rhopressa Versus Placebo on Intraocular Pressure (IOP) in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension Post-Selective Laser Trabeculoplasty (SLT)

The purpose of this study is to collect data about how Rhopressa affects IOP in patients who have had an SLT procedure in both eyes.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

East Coast Institute For Research LLC

[+2]

NCT06033703

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

Topical Netarsudil for the Prevention of Proliferative Vitreoretinopathy in Patients with Primary Rhegmatogenous Detachments and Retinal Detachment Due to Proliferative Vitreoretinopathy or Open-Globe Injury: a Phase I/II Clinical Trial

This study has two main objectives. The first objective is to study the pharmacokinetics of topical netarsudil administration in the posterior segment of the eye, where netarsudil must exert its effect in order to prevent formation of tractional membranes.
The second objective is to assess the safety profile of topical netarsudil in the pre- and post-operative periods. A secondary objective of the study is to begin to assess signs of efficacy in preventing formation of tractional membranes post-operatively.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Massachusetts Eye & Ear Infirmary, Inc.

100 项与甲磺酸奈舒地尔相关的临床结果

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100 项与甲磺酸奈舒地尔相关的转化医学

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100 项与甲磺酸奈舒地尔相关的专利（医药）

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184

项与甲磺酸奈舒地尔相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability

Article

作者: Awasthi, Mansi ; Sreekumar, Easwaran ; Sobha, Archana ; Modak, Ayan ; Mishra, Srishti Rajkumar

Severe dengue often presents as shock syndrome with enhanced vascular permeability and plasma leakage into tissue spaces. In vitro studies have documented the role of Src family kinases (SFKs) and RhoA-kinases (ROCK) in dengue virus serotype 2 (DENV2)-induced endothelial permeability. Here, we show that the FDA-approved SFK inhibitors Bosutinib, Vandetanib and Ponatinib, as well as the ROCK inhibitors, Netarsudil and Ripasudil significantly inhibit DENV2-induced endothelial permeability. In cultured telomerase immortalized human microvascular endothelial cells (HMEC-1), treatment with these inhibitors reduced the phosphorylation of VE-Cadherin, Src and myosin light chain 2 (MLC2) proteins that were upregulated during DENV2 infection. It also prevented the loss of VE-Cadherin from the inter-endothelial cell junctions induced by viral infection. In in-vivo studies using DENV2-infected AG129 IFN receptor-α/β/γ deficient mice, ponatinib, when administered 24 h post-infection onwards, demonstrated significant benefits in improving body weight, clinical outcomes, and survival rates. While all virus-infected, untreated mice died by day-10 post-infection, 80% of the ponatinib-treated mice survived, and approximately 60% were still alive at the end of the 15-day observation period. The treatment also significantly reduced disease severity factors such as vascular leakage, thrombocytopenia; mRNA transcript levels of proinflammatory cytokines such as IL-1β and TNF-α; and restored liver function. Comparable effects were observed even when ponatinib treatment was initiated after symptom onset. The results highlight ponatinib as an effective therapeutic option in severe dengue; and also a similar potential for other FDA- approved SFK and ROCK inhibitors.

2025-06-01·Experimental Eye Research

Ripasudil does not induce phospholipid accumulation in human corneal epithelial cells

Article

作者: Kasano, Atsushi ; Watanabe, Yuichiro ; Kanazawa, Mizuho ; Tazoe, Fumiko ; Inoue, Toshihiro ; Inoue, Noriyuki

Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase (Rho kinase; ROCK) inhibitors represent a novel class of glaucoma medications that lower intraocular pressure by enhancing aqueous humor outflow through the conventional outflow pathway. Netarsudil, a ROCK inhibitor, is known to induce cornea verticillata as an adverse effect in clinical settings. Unlike systemic amiodarone and antimalarials, topical agents do not typically induce the development of this corneal condition. This study investigated whether ripasudil, another ROCK inhibitor, induces cornea verticillata using a Chinese hamster-derived ovary cell line (CHO-K1), SV40 transformed human corneal epithelial cell line (HCE-T), and normal human primary corneal epithelial cells (HCEC-2). CHO-K1, HCE-T, and HCEC-2 were treated with ripasudil, netarsudil, or Y-27632 with varying concentrations (0.1, 0.3, 1, 3, 10, or 30 μM). Ripasudil and Y-27632 did not alter intracellular phospholipid levels at any concentration tested. Conversely, intracellular phospholipid accumulation was observed in cells treated with netarsudil. Netarsudil possesses chemical characteristics similar to those of cationic amphiphilic drugs, which are known to cause phospholipidosis. In contrast, ripasudil and Y-27632 lack these structural features. Our results suggest that ripasudil has a low likelihood of inducing cornea verticillata.

2025-06-01·Pharmacological Research

Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2025 update

Review

作者: Roskoski, Robert

Because of the deregulation of protein kinase action in many inflammatory diseases and cancer, the protein kinase family has become one of the most significant drug targets in the 21st century. There are 85 FDA-approved protein kinase antagonists that target about two dozen different enzymes and four of these drugs were approved in 2024 and a fifth was approved in 2025. Of these drugs, five target dual specificity protein kinases (MEK1/2), fourteen inhibit protein-serine/threonine protein kinases, twenty-one block nonreceptor protein-tyrosine kinases, and 45 target receptor protein-tyrosine kinases. The data indicate that 75 of these drugs are prescribed for the treatment of neoplasms. Seven drugs (abrocitinib, baricitinib, deucravacitinib, deuruxolitinib, ritlecitinib, tofacitinib, upadacitinib) are prescribed for the management of inflammatory diseases (atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, psoriasis, alopecia areata, and ulcerative colitis). Of the 85 FDA-approved agents, about two dozen are used in the treatment of multiple diseases. The following four drugs received FDA approval in 2024 - deuruxolitinib (alopecia areata), ensartinib and lazertinib (non-small cell lung cancer), and tovorafenib (pediatric glioma) while mirdametinib was approved in 2025 for the treatment of type I neurofibromatosis (von Recklinghausen disease). Apart from netarsudil, temsirolimus, and trilaciclib, the approved protein kinase blockers are orally bioavailable. This article summarizes the physicochemical properties of all 85 FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors including the molecular weight, number of hydrogen bond donors/acceptors, ligand efficiency, lipophilic efficiency, polar surface area, and solubility. A total of 39 of the 85 FDA-approved drugs have a least one Lipinski rule of 5 violation.

项与甲磺酸奈舒地尔相关的新闻（医药）

2024-12-05

·医药速览

评估眼科药物代谢稳定性：体外模型的建立和应用

前言随着人口老龄化的加剧及人们生活方式的改变，眼部疾病的发病率愈发增高，且呈现低龄化患病趋势。屈光不正、干眼症、白内障、青光眼、黄斑病变等眼部疾病极大地影响人们的视力和生活质量。为改变这一现象，诸多科学家致力于进行眼科药物的研发，而在该类药物研发过程中，目前主要面临以下挑战，一是眼部各组织的复杂结构造成了许多生理屏障，二是眼部各组织中的代谢酶，使药物经过眼部各个组织到达病变部位发挥药效受到影响。本文将分别从眼球的基本结构、眼部组织代谢酶的表达与分布、眼科药物的给药方式等方面进行阐述，并介绍眼科药物的体外代谢稳定性研究体系的建立。眼球的基本结构及眼部组织代谢酶眼组织是身体最复杂的器官之一。其中眼球以晶状体为界被分为两部分，即眼前段和眼后段，晶状体及晶状体之前的眼结构被称为眼前段，约占眼球的1/3，主要由角膜、房水、虹膜、睫状体、结膜和晶状体组成，眼前段疾病主要有干眼症、白内障、青光眼等；晶状体之后的眼结构为眼后段，约占眼球的2/3，主要由玻璃体腔、视网膜、脉络膜、巩膜和视神经组成，眼后段疾病主要有年龄相关性黄斑变性、视网膜疾病如色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病变等[1]。图1. 眼球的基本结构[2] 眼球的复杂结构造成许多眼部屏障，如泪液流出、不同眼层的亲脂性差异、角膜前排泄、房水逆流、结膜吸收、玻璃体内的扩散、消除性分泌物以及通过角膜上皮、视网膜色素上皮和其他膜的通透性等，使得可能发生的病变部位多且复杂。同时，药物经过眼部各组织时，也会被其中的代谢酶所代谢[1,3,4]。这些屏障在正常情况下可以保护眼组织免受外部刺激，但当眼部病变时，则有可能阻碍药物到达病变部位发挥药效。与肝脏相比，虽然眼组织的代谢能力较弱，很少会被认为是药物的代谢器官，但在眼部各种结构中含有多种I相和II相代谢酶。表1. 不同眼部组织I相和II相代谢酶的表达与分布[5-6] 通过检测药物在眼组织的代谢情况，可以帮助化学家优化药物设计，以改善药物疗效和减少药物的副作用，此外还可以通过代谢激活改善眼科药物递送的潜力。眼部代谢酶目前已得到较好的表征，这使得它们成为眼科药物设计和开发中不可或缺的考虑因素，因此在进行眼科药物的设计时，可考虑通过眼部代谢酶作用来优化设计，如前药和联合药物等方法[7]。眼科药物的给药方式目前眼科药物有2种给药途径，即系统给药和眼组织局部给药。系统给药患者依从性高，但由于血脑屏障，常难以发挥药效。因此，对于眼科药物，临床上主要采用眼组织局部给药方式。眼组织局部给药又分为眼表给药、眼内给药和眼周给药。眼表给药是最常用的眼部给药方式，大约90%的药物以滴眼液的形式给药，主要用于治疗眼前段疾病，患者能够自行给药，但需要突破角膜屏障；眼内给药方式的生物利用度高，但由于是侵入性给药，患者依从性不高。其中玻璃体注射，主要用于治疗眼后段疾病，也可扩散到眼前段组织；前房注射主要用于治疗眼前段疾病，无法治疗眼后段疾病；眼周给药作用持久，可扩散到眼前段和眼后段，但有出血风险，且对眼后段的疾病治疗效果不如玻璃体注射[3,8]。图2. 眼部不同给药方式[2] 所以，用于治疗眼前段疾病的药物常采用眼表给药方式，其中以滴眼液形式给药最多。治疗眼后段疾病的药物常采用眼内给药和眼周给药方式，其中玻璃体注射是常用的方法。表2. 不同眼部给药方式的优势与局限性眼科药物的体外代谢稳定性研究体系的建立 1 实验体系和测试化合物选择眼表给药和眼内给药中的玻璃体注射分别是常用于治疗眼前段和眼后段疾病的给药方式。眼表给药需要突破角膜屏障，角膜由上皮、Bowman层、基质、后弹力层和内皮五个不同的层组成，角膜上皮是角膜屏障最重要的部分，约占角膜的10%，它具有多层角膜上皮细胞，会严重限制药物的眼部渗透，尤其是许多类型的亲水分子，基质约占角膜的90%，限制疏水分子的通过，角膜中表达多种代谢酶，分布在角膜各个组织层，其中角膜上皮和内皮细胞内代谢酶的种类和含量较多，眼表给药会受到角膜生理屏障和清除机制的双重影响[9,10]。图3. 角膜组织各层示意图[11] 玻璃体是半固体结构，在眼组织的前段和后段之间提供屏障，它是凝胶状结构，所以玻璃体中的药物分布模式是异质的，药物分布在很大程度上取决于药物的分子量和玻璃体病理生理状况，小分子可以在玻璃体中迅速扩散，而分子量超过40 kDa的线性分子或大于70 kDa的球状分子在玻璃体中的保留时间较长，且药物的消除和分布与药物通过玻璃体的扩散速率及其半衰期成正比。玻璃体内注射可以使玻璃体和眼内组织，包括脉络膜和视网膜中的局部药物浓度较高，有助于药物扩散至病变部位发挥药效[10]。对于在眼组织局部起效的药物，需要在眼组织进行代谢研究，针对眼表给药和玻璃体注射给药的眼科药物，药明康德DMPK对眼科药物在角膜组织和玻璃体液中的体外稳定性进行了研究。角膜组织和玻璃体液中均含有酯酶，Rhopressa（奈他地尔）会在角膜组织和玻璃体液中产生代谢，此外，我们选取了3个眼部用药的酯类前药Latanoprost（拉坦前列素）、Dipivefrin（地匹福林）、Mycophenolate mofetil（霉酚酸酯）进行验证。Rhopressa 是Rho激酶抑制剂，可用于治疗青光眼和角膜内皮损伤；Latanoprost为异丙酯化的前药，可被角膜中的酯酶水解转化为具有生物活性的拉坦前列素酸，可用于治疗青光眼；Dipivefrin是肾上腺素的双特戊酸二酯盐，角膜是地匹福林眼内水解的主要部位，其进入眼组织后在酶的作用下迅速水解成肾上腺素，可用于治疗青光眼[12]；Mycophenolate mofetil是霉酚酸的酯类前体药物，可用于治疗对甲状腺相关性眼病。这些测试化合物分别在不同种属的角膜组织和玻璃体液中进行稳定性验证实验。 2 测试化合物在不同种属角膜组织匀浆中的代谢将测试化合物Dipivefrin、Latanoprost、Mycophenolate mofetil、Rhopressa分别在兔子、猴、大鼠的角膜组织匀浆中，经37℃水浴孵育6小时后，所得实验结果如图4所示。所有测试化合物均有明显代谢趋势；其中Dipivefrin、Latanoprost、Mycophenolate mofetil在兔子和大鼠的角膜组织匀浆中的代谢速度明显快于猴的角膜组织匀浆；Rhopressa在兔子的角膜组织匀浆中的代谢速度稍快于猴和大鼠的角膜组织匀浆。图4. 测试化合物在不同种属角膜组织匀浆中的代谢稳定性 3 测试化合物在不同种属玻璃体液中的代谢将测试化合物Dipivefrin、Latanoprost、Mycophenolate mofetil、Rhopressa分别在兔子、猴、大鼠的玻璃体液中，经37℃水浴孵育6小时后，所得实验结果如图5所示，所有测试化合物在兔子、猴、大鼠的玻璃体液中均有明显代谢趋势，其中Dipivefrin、Mycophenolate mofeti、Rhopressa在兔子玻璃体液的代谢速度明显快于大鼠和猴的玻璃体液；Latanoprost在大鼠玻璃体液的代谢速度明显快于兔子和猴的玻璃体液。图5. 测试化合物在不同种属玻璃体液中的代谢稳定性以上结果表明，Rhopressa在兔子的角膜组织匀浆和玻璃体液中有明显代谢趋势，说明其可以被角膜组织和玻璃体液中的代谢酶所代谢；酯类前药Latanoprost、Dipivefrin、Mycophenolate mofetil在角膜组织匀浆和玻璃体液中均有明显代谢趋势，说明Latanoprost、Dipivefrin、Mycophenolate mofetil可以通过角膜组织和玻璃体液中的酯酶代谢，其中在角膜组织中的代谢速度明显快于玻璃体液，说明角膜组织中酯酶的表达可能高于玻璃体液，且这4个化合物在角膜组织和玻璃体液中代谢均具有种属差异，可能因为不同种属酶的表达与含量有所区别[6]。综上所述，我们分别建立了角膜组织匀浆代谢稳定性模型和玻璃体液代谢稳定性模型，用于评估眼科药物的体外代谢。对于眼表给药的药物和玻璃体注射给药的眼科药物，可在体外角膜组织和玻璃体液进行代谢研究，可选动物种属包括小鼠、大鼠、兔子、犬和猴。结语对于在眼组织局部起效的药物，需要在房水、玻璃体液、角膜等部位进行分布、代谢和消除过程的评估，体内代谢研究动物实验操作复杂，样品生物分析难度大，因此体外模型评估眼科药物的代谢稳定性有着更为直接和高效的优势。针对眼表给药和玻璃体注射给药的眼科药物，药明康德DMPK建立了评估眼科药物体外代谢稳定性的研究体系，可在体外角膜组织和玻璃体液中进行研究。该研究体系可针对眼科药物的研发进行早期化合物筛选、指导结构修饰、开发药物构效关系，还可以提供通过代谢激活以改善眼科药物递送的潜力。参考文献： [1] Fang G, Yang X, Wang Q, et al. Hydrogels-based ophthalmic drug delivery systems for treatment of ocular diseases. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2021,127:112212. [2] https://dmpkservice.wuxiapptec.com/cn/brochures/16-id/ [3] Amrutkar CS, Patil SB. Nanocarriers for ocular drug delivery: Recent advances and future opportunities. Indian J Ophthalmol. 2023,71(6):2355-2366. [4] Zhao L, Song J, Du Y, et al. Therapeutic applications of contact lens-based drug delivery systems in ophthalmic diseases. Drug Deliv. 2023,30(1):2219419. [5] Duvvuri S, Majumdar S, Mitra AK. Role of metabolism in ocular drug delivery. Curr Drug Metab. 2004,5(6):507-15. [6] Argikar UA, Dumouchel JL, Dunne CE, et al. Ocular non-P450 oxidative, reductive, hydrolytic, and conjugative drug metabolizing enzymes. Drug Metab Rev. 2017,49(3):372-394. [7] Al-Ghananeem AM, Crooks PA. Phase I and phase II ocular metabolic activities and the role of metabolism in ophthalmic prodrug and codrug design and delivery. Molecules. 2007,12(3):373-88. [8] Wei D, Pu N, Li SY, et al. Application of iontophoresis in ophthalmic practice: an innovative strategy to deliver drugs into the eye. Drug Deliv. 2023,30(1):2165736. [9] Melnyk S, Bollag WB. Aquaporins in the Cornea. Int J Mol Sci. 2024,25(7):3748. [10] Weng Y, Liu J, Jin S, et al. Nanotechnology-based strategies for treatment of ocular disease. Acta Pharm Sin B. 2017,7(3):281-291. [11] Price MO, Mehta JS, Jurkunas UV, et al. Corneal endothelial dysfunction: Evolving understanding and treatment options. Prog Retin Eye Res. 2021,82:100904. [12] Guo SS, Li C, Zhao ZG. Research progress of ocular prodrug and its pharmacokinetics. Chin Pharm J. 2022,57(9):684-690. （下滑查看更多）作者：何慧，唐登辉，秦雷磊，刘海娟，王翔凌，陈根富编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟设计：倪德伟，张莹莹推荐阅读往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

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·精准药物

综述｜(2016–2020)上市药物中的分子手性中心构建

Asymmetric Synthesis of US - FDA Approved Drugs over Five Years (2016–2020): A Recapitulation of Chirality” 由 Rekha Tamatam 和 Dongyun Shin 撰写。论文强调了 2016 - 2020 年期间 FDA 批准的手性药物的合成方法，特别关注通过手性诱导、拆分或手性池进行的不对称合成。手性药物具有多种优势，包括：（1）由于更好的药代动力学和药效学性质，手性药物与非手性对应物相比可能具有更高的效力；（2）通过分离特定的对映体，手性药物可以减少不必要的副作用；（3）手性药物可以通过靶向特定的酶或受体来增强药物传递；（4）使用单一异构体可以降低生产成本，从而降低患者的药品价格。一个手性中心的药物的合成方法 1.1. Lifitegrast (2016) ： Lifitegrast 由美国加利福尼亚州布里斯班的 SARcode Bioscience 公司研发，用于治疗干眼症。Lifitegrast 的全合成从市售的手性底物3-溴-L-苯丙氨酸开始，经过10步反应完成，产率为 88%。 1.2. Acalabrutinib (2017)：阿卡拉布替尼由阿塞塔制药公司研发，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。从 4-溴苯甲酸（）出发，经过四步反应得到中间体。市售的手性脯氨酸衍生物与通过酰氯进行酰胺化反应，以 86% 的产率生成阿卡拉布替尼。 1.3. Pemafibrate (2017) ：培米贝特由兴和制药公司研发，用于治疗高脂血症。手性片段由对映体纯的（S）-2-羟基丁内酯（）在三甲基硅基碘存在下通过开环反应合成。的氢化还原以及使用2,6-二甲基吡啶进行的三氟甲磺酸酯加成生成。在碳酸钾和乙腈作用下发生构型翻转，以 75%的产率生成培米贝特。 1.4. Letermovir (2017) AiCuris公司开发了莱特莫韦用于治疗巨细胞病毒感染。在尿素环化步骤中，莱特莫韦中引入了一个手性中心。尿素在金鸡纳碱类相转移催化剂存在下，于磷酸钾水溶液和甲苯的双相混合物中发生环化反应，生成喹唑啉酮外消旋体（A12）。 1.5. Netarsudil(2017）艾尔建制药公司开发了奈他舒地尔用于治疗高眼压症。Evans噁唑烷酮（A15）作为手性助剂，随后在过氧化氢存在下被去除。二酯A14进行区域选择性水解，接着通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。用LiHMDS和Boc保护的苯并三唑基甲胺处理Evans噁唑烷酮化合物生成A17，奈他舒地尔的关键立体化学结构通过A17构建。 1.6. Niraparib (2017) 默克公司发现并由泰萨罗公司开发的尼拉帕利，通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。尼拉帕利用于治疗腹膜癌。具有一个手性中心的尼拉帕利从哌啶亚单元获得，由溴苯（A19）合成。亚硫酸氢盐加合物在ATA-302酶催化和吡哆醛-5-磷酸（PLP）共催化下进行转氨酶反应，生成手性哌啶A22。 1.7. Lorlatinib (2018）洛拉替尼由辉瑞公司研发，是一种肿瘤药物。洛拉替尼是一种大环化合物，由手性醇中间体A25构建而成。这个关键步骤涉及使用生物催化剂进行对映选择性还原。 1.8. Elobixibat Hydrate (2018) EA制药公司和持田制药公司开发了依洛昔巴特水合物，用于治疗慢性特发性便秘。在TBTU和甲基（R-2-氨基-2-苯基乙酸A28存在下，通过酸酯偶联生成单一手性碳。 1.9. Tezacaftor (2018) 由Vertex 制药公司发现和开发，特扎卡福是一种广泛作用的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。它的规模化合成（方案9）从3-氟-4-硝基苯胺A31开始。其区域选择性溴化从3-氟-4-硝基苯胺开始，与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）反应生成中间体A32。市售的（R）-缩水甘油基苄基醚A33通过酸催化开环在苯胺上诱导手性，接着还原硝基得到A34。后续步骤，包括Sonogashira偶联、Larock型环化和酸 - 胺偶联，以84%的产率得到特扎卡福。 1.10. Pyrotinib Maleate (2018) 恒瑞制药研发了马来酸吡咯替尼，它是一种泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌。马来酸吡咯替尼的千克级合成下图所示。手性片段A37由N-Boc-D-脯氨醇A36经过四步反应合成。 1.11. Encorafenib (2018) 康奈非尼与比美替尼（binimetinib）联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤。目前，康奈非尼由辉瑞公司销售。手性的引入方式如下：在碱的存在下，用氯甲酸苄酯和氯甲酸甲酯处理(S)-(−)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐A39，生成氨基甲酸酯衍生物A40。经过氢化后，得到手性亚基A41。 1.12. Duvelisib Monohydrate (2018) Duvelisib一水合物最初由因泰利金（Intellikine）公司开发，后来授权给维瑞斯姆肿瘤公司（Verastem Oncology），用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。因泰利金公司公布的Duvelisib一水合物的千克级合成方法在方案12中进行了讨论。用正己基锂处理的韦恩瑞布酰胺（Weinreb amide）A44与苯甲酰胺A43结合，经过四步反应形成手性异喹啉A45。在最后一步中，在甲醇中用D-酒石酸进行盐析，然后用氨水提高A45的对映体纯度。 1.13. Elagolix sodium(2018) 艾拉戈利克斯钠用于治疗子宫内膜异位症女性患者，由艾伯维和神经分泌生物科学公司开发。与度维利塞一水合物类似，在尿嘧啶与甲磺酸酯衍生物进行烷基化的过程中引入手性；后者化合物是由(−)-N-叔丁氧羰基-D-α-苯甘氨醇与甲磺酰氯反应合成。 1.14. Tegoprazan (2018) 泰戈泊扎兰最初由辉瑞公司发现，后由乐化制药和CJ医疗进一步开发，用于治疗胃食管反流病（GERD）。泰戈泊扎兰的可扩展合成方法如方案14所示。在三正丁基膦和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶（ADDP）存在下，在苯并咪唑环上引入对映纯的苯并二氢吡喃醇侧链A53是合成的关键步骤。然后，3,5-二氟苯酚（A50）与丙炔酸甲酯发生缩合反应，生成E式和Z式（1:1混合物）的烯醇醚（A51）。接着进行氢化，随后进行分子内傅克酰基化反应，并用硼杂噁唑烷催化剂（A52）进行不对称还原，生成苯并二氢吡喃醇（A53）。最后，对后者进行重结晶，得到对映纯的手性亚基A53。 1.15. Alpelisib (2019) 诺华制药开发了阿培利司。它用于治疗转移性乳腺癌。在合成的最后一步中，在三乙胺存在下，通过L-脯氨酸酰胺A56在A55的咪唑环上引入手性中心（方案15）。 1.16. Solriamfetol (2019) 索利氨酯由 SK 生物制药公司开发，用于治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和发作性睡病相关的埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）。索利氨酯的千克级合成如方案16所示。在酸的存在下，由D-苯丙氨醇（A58）和氰酸钠一步合成索利氨酯，产率为89%。 1.17. Pretomanid (2019) 普瑞玛尼是一种抗分枝杆菌药物，用于治疗结核病（TB）。它是结核病联盟开发的首个抗结核药物。环氧化物A61在二异丙基乙胺存在下与前手性硝基咪唑A60偶联，发挥其作为手性底物的作用，生成A62。 1.18. Zanubrutinib (2019) 百济神州开发了泽布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤。与上述的手性库方法不同，泽布替尼是首个通过手性拆分方法生产的药物。泽布替尼通过用L-二苯甲酰酒石酸（LDBTA）处理，以拆分方法获得其纯对映体形式。 1.19. Darolutamide (2019) 达罗他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。它由奥立安集团和拜耳医药保健有限公司开发。达罗他胺不对称合成的关键步骤是将手性异丙胺片段插入到的联芳基骨架中，然后通过酸介导脱除片段上的 Boc 保护基，生成中间体A68。 1.20. Cenobamate (2019) SK制药公司开发了西诺巴胺，用于治疗部分性发作癫痫。方案20中展示的酶催化过程概述了其在胶红酵母（一种氧化还原酶）存在下的不对称催化氢化。 1.21. Avapritinib (2020) 通过手性拆分（Chiralresolution）A73。Blueprint医药开发了阿伐替尼（avapritinib），用于治疗转移性胃肠道癌症。通过超临界流体色谱分离中间体A73进行手性拆分，以68%的产率生成对映纯的阿伐替尼。 1.22. Berotralstat (2020) 贝罗司他用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。与阿伐替尼的合成方法相同，在最后一步通过超临界流体色谱法以纯对映体形式合成贝罗司他。 1.23. Lonafarnib (2020) 洛那法尼用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰症综合征（HGPS）。与贝罗司他不同，洛那法尼的手性是通过手性分离获得的。中间体A77经二异丁基氢化铝（DIBAL）还原后进行手性分离，生成具有一个立体中心的手性亚基A78。这些连续的步骤产生洛那法尼。 1.24. Osilodrostat (2020）奥西卓司他用于治疗库欣病，是一种11β-羟化酶抑制剂。手性奥西卓司他的生成方式与贝罗司他类似。中间体A80通过手性高效液相色谱（HPLC）分离直接生成药物。 1.25. Oliceridine (2020) 奥利塞林，一种中枢神经系统（CNS）药物，用于治疗中度至重度急性疼痛。在奥利塞林的全合成中，手性中间体A83通过A82的脱羧反应获得，随后进行超临界流体色谱（SFC）手性分离。 1.26. Remimazolam (2020) Acacia制药公司开发了瑞马唑仑，一种超短效苯二氮䓬类药物。在氯仿中用手性底物A86处理A85，生成了取代产物，该产物经过碱促进的F-moc脱保护和乙酸促进的缩合反应，经过三步生成环化中间体A87。 1.27. Ozanimod (2020) 奥扎尼莫德用于治疗复发型多发性硬化症。手性亚磺酰胺片段A90作为手性辅助基团，通过在A91的茚上插入一个手性中心来发挥作用（方案27）。片段A90与茚衍生物A89作为手性辅助基团，通过在茚上插入一个手性中心来发挥作用。奥扎尼莫德由中间体通过连续步骤合成A91. 两个手性中心的药物的合成方法未完待续！声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

申请上市上市批准

2024-02-06

·BioSpace

Nicox announces presentations at the upcoming Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting 2024

February 6, 2024 – release at 7:30 am CET Sophia Antipolis, France Nicox SA (Euronext Growth Paris: FR0013018124, ALCOX), an international ophthalmology company, today announced presentations on NCX 470 and NCX 1728 at the upcoming Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting 2024, a key ophthalmology conference which will be held from May 5 to May 9, 2024 in Seattle, WA, United States. Abstract/Presentation Title: Tolerability and intraocular pressure (IOP)-lowering efficacy following 5-day repeated dosing with NCX 470 0.1% ophthalmic solution, Lumigan® and Rhopressa®: a comparative head-to-head study in rabbits and dogs Type: Poster Session Session Title: Tools and advancements in glaucoma diagnosis, monitoring, medications, and lasers Date: May 6, 2024 from 8:30 am to 10:15 am (U.S. local time) Presenter: Francesco Impagnatiello, PhD, Nicox Research Institute NCX 470, a novel NO-donating bimatoprost eye drop, is currently in Phase 3 clinical development for the lowering of intraocular pressure (IOP) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Results of Mont Blanc, the first of the two Phase 3 clinical trials, have been announced in October 2022. The second Phase 3 clinical trial, Denali, is currently ongoing, and the results are expected in 2025, based on current recruitment rates. Abstract/Presentation Title: NCX 1728, a novel nitric oxide (NO)-donating avanafil: Formulation development and in vivo testing in a rabbit model of ischemia/reperfusion injury of the optic nerve head and retina Type: Poster Session Session Title: Neuroprotection, blood flow, ischemia-reperfusion and aqueous humor dynamics Date: May 5, 2024 from 3:15 pm to 5:00 pm (U.S. local time) Presenter: Corinna Galli, PhD, Nicox Research Institute NCX 1728 is an NO-donating phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitor, the lead compound in a new class of NO-donating molecules based entirely on NO-mediated activity. NCX 1728 is currently under preclinical evaluation for development in retinal conditions. Nicox Corporate Status Update The Company estimates it is financed until June 2024, based exclusively on the development of NCX 470. The Company is pursuing licensing and other business development discussions, exploring multiple strategic options and is also discussing with its creditors to restructure its debt. About Nicox Nicox SA is an international ophthalmology company developing innovative solutions to help maintain vision and improve ocular health. Nicox’s lead program in clinical development is NCX 470, a novel nitric oxide-donating bimatoprost eye drop, for lowering intraocular pressure in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Nicox generates revenue from VYZULTA® in glaucoma, licensed exclusively worldwide to Bausch + Lomb, and ZERVIATE® in allergic conjunctivitis, licensed in multiple geographies, including to Harrow, Inc. in the U.S., and Ocumension Therapeutics in the Chinese and in the majority of Southeast Asian markets. Nicox, headquartered in Sophia Antipolis, France, is listed on Euronext Growth Paris (Ticker symbol: ALCOX) and is part of the CAC Healthcare index. For more information . Analyst coverage Bryan, Garnier & Co Eric Yoo Paris, France H.C. Wainwright & Co Yi Chen New York, U.S. The views expressed by analysts in their coverage of Nicox are those of the author and do not reflect the views of Nicox. Additionally, the information contained in their reports may not be correct or current. Nicox disavows any obligation to correct or to update the information contained in analyst reports. Contacts Nicox Gavin Spencer Executive Vice President, Chief Business Officer & Head of Corporate Development T +33 (0)4 97 24 53 00 communications@nicox.com Forward-Looking Statements The information contained in this document may be modified without prior notice. This information includes forward-looking statements. Such forward-looking statements are not guarantees of future performance. These statements are based on current expectations or beliefs of the management of Nicox S.A. and are subject to a number of factors and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those described in the forward-looking statements. Nicox S.A. and its affiliates, directors, officers, employees, advisers or agents, do not undertake, nor do they have any obligation, to provide updates or to revise any forward-looking statements. Risks factors which are likely to have a material effect on Nicox’s business are presented in section 2.7 of the “Rapport Annuel 2022” and in section 4 of the “Rapport semestriel financier et d’activité 2023” which are available on Nicox’s website ( ). Nicox S.A. Drakkar 2 Bât D, 2405 route des Dolines 06560 Valbonne, France T +33 (0)4 97 24 53 00 F +33 (0)4 97 24 53 99 Attachment EN_ARVO 2024_ABSTRACTS_ 20240206_F

临床3期引进/卖出

100 项与甲磺酸奈舒地尔相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11031	甲磺酸奈舒地尔	S01EX05	DB13931

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
开角型青光眼	美国	Alcon Laboratories, Inc.	2017-12-18
高眼压症	美国	Alcon Laboratories, Inc.	2017-12-18

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
青光眼	临床1期	日本	Santen Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-08-30
高眼压症	临床1期	日本	Santen Pharmaceutical Co., Ltd.	2021-07-08
开角型青光眼	临床1期	日本	Aerie Pharmaceuticals, Inc.	2020-11-30
角膜水肿	临床1期	美国	Price Vision Group	2019-08-05
Fuchs内皮营养不良	临床1期	美国	Price Vision Group	2019-07-22
低眼压	临床1期	美国	Aerie Pharmaceuticals, Inc.	2017-10-20
Fuchs内皮营养不良	临床前	美国	Price Vision Group	2019-07-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04620135 (CTgov)	临床3期	开角型青光眼	245	Netarsudil ophthalmic solution 0.02% (Netarsudil Ophthalmic Solution 0.02% and Netarsudil Ophthalmic Solution Vehicle)	(顧願糧憲築餘憲簾願鑰) = 憲觸鹹顧齋鬱淵醖築衊築鏇觸齋醖淵壓餘醖壓 (壓齋網餘夢獵簾範選鏇, 願廠顧襯範選壓構夢遞 ~ 遞襯艱艱鏇壓廠壓鑰鏇) 更多	-	2023-02-27
				Ripasudil hydrochloride hydrate ophthalmic solution 0.4% (Ripasudil Hydrochloride Hydrate Ophthalmic Solution 0.4%)	(顧願糧憲築餘憲簾願鑰) = 願齋觸衊窪遞廠醖鹹鑰築鏇觸齋醖淵壓餘醖壓 (壓齋網餘夢獵簾範選鏇, 憲艱製觸顧窪製鬱觸鑰 ~ 齋繭蓋醖鹹鑰製齋構淵) 更多
NCT03971357 (CTgov)	临床2/3期	Fuchs内皮营养不良	19	Netarsudil (Netarsudil)	積廠鑰鹽鑰製糧衊憲憲(醖壓構糧範蓋壓膚築簾) = 襯遞壓繭鬱鏇繭築繭夢壓夢窪選壓顧夢構蓋襯 (網構壓窪鬱鑰蓋築遞廠, 願顧餘鹽艱夢衊鑰醖艱 ~ 簾選衊齋製壓膚夢壓餘) 更多	-	2023-02-06
				Placebo (Placebo)	積廠鑰鹽鑰製糧衊憲憲(醖壓構糧範蓋壓膚築簾) = 範鏇膚獵製夢衊齋願積壓夢窪選壓顧夢構蓋襯 (網構壓窪鬱鑰蓋築遞廠, 窪壓艱壓築糧鏇積衊憲 ~ 顧選窪願鑰衊繭夢鬱製) 更多
NCT04498169 (Pubmed) 人工标引	临床2期	角膜水肿 \| Fuchs内皮营养不良	40	Netarsudil (QD)	構襯範餘網鏇鏇壓鹽糧(壓艱簾餘襯繭觸鹹憲衊) = 艱壓艱獵夢糧壓廠淵憲鏇選夢構鏇蓋糧廠蓋醖 (醖願壓齋膚淵廠膚壓齋, 7.99) 更多	积极	2022-11-03
				Netarsudil (BID)	構襯範餘網鏇鏇壓鹽糧(壓艱簾餘襯繭觸鹹憲衊) = 壓構願壓蓋壓遞鬱鏇餘鏇選夢構鏇蓋糧廠蓋醖 (醖願壓齋膚淵廠膚壓齋, 8.75) 更多
NCT04498169 (Fuchs, CTgov)	临床2期	角膜水肿 \| Fuchs内皮营养不良	40	Netarsudil Ophthalmic (Once Daily Netarsudil Ophthalmic Solution)	觸齋鏇鹹夢齋獵簾觸鑰(醖壓獵醖積憲選範艱艱) = 願鹹繭膚蓋醖壓夢鏇築醖築齋醖艱窪齋遞醖窪 (膚窪夢遞鏇鬱顧製廠壓, 顧窪鹽餘簾蓋顧衊積襯 ~ 蓋糧遞窪膚窪窪壓遞淵) 更多	-	2022-09-01
				Netarsudil Ophthalmic (Twice Daily Netarsudil Ophthalmic Solution)	觸齋鏇鹹夢齋獵簾觸鑰(醖壓獵醖積憲選範艱艱) = 艱鏇製夢鏇築廠構簾糧醖築齋醖艱窪齋遞醖窪 (膚窪夢遞鏇鬱顧製廠壓, 衊艱齋窪築淵積襯觸艱 ~ 繭選醖憲鏇鬱齋醖齋積) 更多
ARVO2022	N/A	青光眼	105	Rhopressa	(艱網窪壓鏇範顧鹹選艱) = Discontinuations rates were 4.9-8.8% and were more likely in secondary glaucomas 鬱鬱觸築醖襯醖艱餘積 (獵範構鬱獵製鬱簾鏇簾 ) 更多	-	2022-06-01
				Rocklatan
AAO2021	N/A	青光眼	29	Netarsudil	(蓋遞壓壓鬱構齋鑰膚衊) = 積糧築網遞製襯醖網鹽膚壓範糧窪蓋選獵膚範 (網積範廠構選構築糧壓, 4.80)	积极	2021-11-13
NCT04620135 (Biospace) 人工标引	临床3期	开角型青光眼 \| 高眼压症	245	Netarsudil	(簾製觸製構繭憲膚選襯) = 鹹窪選餘醖觸艱築遞鬱鹹壓餘繭鬱襯襯獵獵壓 (築築簾網壓繭壓襯襯築 )	积极	2021-10-12
				Ripasudil Hydrochloride Hydrate Hydrochloride Hydrate	(簾製觸製構繭憲膚選襯) = 齋構觸繭獵製蓋壓蓋齋鹹壓餘繭鬱襯襯獵獵壓 (築築簾網壓繭壓襯襯築 )
NCT04051463 (CTgov)	临床2/3期	角膜水肿 \| Fuchs内皮营养不良	29	Netarsudil Ophthalmic Solution (Netarsudil)	簾淵艱憲製齋簾齋憲鏇(繭鬱鬱願製積鹹淵積積) = 積夢艱壓鹽構鹹艱醖簾鑰獵範網齋繭積衊鑰觸 (壓膚糧壓齋遞構獵鏇構, 廠醖蓋壓夢製糧糧艱願 ~ 糧網餘蓋構鹹簾願遞蓋) 更多	-	2021-09-24
				Placebo (Placebo)	簾淵艱憲製齋簾齋憲鏇(繭鬱鬱願製積鹹淵積積) = 襯鹽鏇壓願製範鑰願積鑰獵範網齋繭積衊鑰觸 (壓膚糧壓齋遞構獵鏇構, 鬱構衊窪憲齋構艱窪網 ~ 顧齋簾簾遞觸構膚積構) 更多
2021 ARVO Annual Meeting (ARVO2021)	N/A	青光眼	45	Netarsudil	(蓋鹽獵窪構窪艱網願膚) = 鹹積鑰獵願繭鏇觸製餘壓網膚淵艱艱願顧襯窪 (鬱憲遞顧鹽糧簾鹹網壓 ) 更多	积极	2021-06-01
2021 ARVO Annual Meeting (ARVO2021)	N/A	青光眼	202	Netarsudil	(醖構獵齋獵顧鬱顧衊憲) = 壓廠艱淵鹽簾鏇齋衊製願淵範鬱鏇憲糧範襯膚 (鹽壓膚窪餘鏇範鏇製壓 )	积极	2021-06-01